專利名稱：3,5－二氟聯(lián)苯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的3，5-二氟聯(lián)苯衍生物的制備方法，更具體地涉及以二氟鹵代苯和苯硼酸為原料制備3，5-二氟聯(lián)苯衍生物的方法。
背景技術(shù)3，5-二氟聯(lián)苯衍生物是重要的液晶材料中間體，以其為原料可生產(chǎn)多種具有良好的黏滯系數(shù)、介電系數(shù)和光學(xué)向差值，中間相區(qū)范圍廣且紫外線和熱穩(wěn)定性好的液晶材料。
制備聯(lián)苯衍生物的方法有很多，其中較常用的是Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)(N.Miyaura，T.Yanagi and A.Suzuki.，Synth.Commun.1981，11(7)，513-519)，其反應(yīng)式和條件如下。
Suzuki反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、能容忍多種活性官能團(tuán)、對水不敏感、硼酸毒性低的特點(diǎn)，因此廣泛用于聯(lián)苯類化合物的制備。此外，眾多研究者在Suzuki反應(yīng)的基礎(chǔ)上，開發(fā)出更多各具特點(diǎn)的催化體系，例如氮雜環(huán)卡賓(Gereon Altenhoff，Richard Goddard，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，3690-3693和Oscar Navarro，Roy A.Kelly，III，and Steven P.Nolan，J.AM.CHEM.SOC.2003，125，16194-16195)，鎳-菲咯啉(Jianrong(Steve)Zhou andGregory C.Fu，J.AM.CHEM.SOC.2004，9，126(5)，1341)，二烷基膦基聯(lián)苯(Joseph R.Martinelli and Stephen L.Buchward，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，1871-1876)，膦鈀(徐寧等，Merrifield樹脂負(fù)載的膦鈀催化劑制備及其在Suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用，有機(jī)化學(xué)2005年第25卷第4期458-461頁)和納米鎳(陳新兵等，新穎的納米鎳催化芳基硼酸與芳基溴的偶聯(lián)反應(yīng)，化學(xué)通報(bào)2002年第65卷第1期36-40頁)等等。
美國專利第6,200,654號報(bào)道了合成3，5-二氟聯(lián)苯衍生物的方法，其反應(yīng)式如下。
該方法使用價(jià)格較昂貴的3，5-二氟苯硼酸為原料，且催化劑用量較大，因此成本較高。本文將涉及的所有文獻(xiàn)全文引入作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了制備通式I化合物的新方法，該方法采用廉價(jià)原料，并且大幅降低了催化劑的用量，從而降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明方法包括在催化劑作用下使通式II化合物與通式III化合物反應(yīng)，
其中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C8烴基和吸電子基；R4和R6獨(dú)立地選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基、C6-C20芳基和吸電子基；R5選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基和C6-C20芳基；X為鹵素。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C6烴基和OR8、COR8、CHO、CN及NO2，且每一R8獨(dú)立地選自C1-C8烴基。更優(yōu)選地，每一R8獨(dú)立地選自C1-C6烴基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、OR8、COR8和CHO，其中每一R8獨(dú)立地選自C1-C6烷基。特別優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地選自氫、OCH3和CHO，且R3和R7均為氫。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4和R6獨(dú)立地選自氫、C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基、C6-C10芳基和OR9、COR9、CHO、CN及NO2，且每一R9獨(dú)立地選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基和C6-C20芳基。更優(yōu)選地，每一R9獨(dú)立地選自C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基和C6-C10芳基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R6獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、OR9、COR9和CHO，其中每一R9獨(dú)立地選自C1-C6烷基。特別優(yōu)選地，R4和R6均為氫。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5選自C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基和C6-C10芳基。更優(yōu)選地，R5為C1-C6烴基，特別優(yōu)選R5為C1-C6烷基。
在本發(fā)明的再一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為氯、溴或碘。更優(yōu)選X為溴或碘，最優(yōu)選X為溴。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所用催化劑為Pd催化劑。更優(yōu)選地，所用催化劑選自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd/C。所述催化劑的用量與通式II化合物用量的摩爾比優(yōu)選為0.06％～0.1％∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。更優(yōu)選地，所述堿為堿金屬氫氧化物、堿性堿金屬鹽或其混合物。更優(yōu)選地，所述堿為堿金屬碳酸鹽，最優(yōu)選為K2CO3。優(yōu)選地，所述堿的用量與通式II化合物用量的摩爾比為為2～3∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如腈類、烴類、醚類、醇類或其混合物，或其與水的混合溶劑中進(jìn)行。更優(yōu)選地，所述反應(yīng)在甲苯-水-乙醇混合溶劑中進(jìn)行。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在惰性氣氛中進(jìn)行。
具體實(shí)施例方式
如上所述，本發(fā)明涉及通式I所示的3，5-二氟聯(lián)苯衍生物的制備方法，包括在催化劑作用下使通式II的二氟鹵代苯與通式III的苯硼酸反應(yīng)， 其中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C8烴基和吸電子基；R4和R6獨(dú)立地選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基、C6-C20芳基和吸電子基；R5選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基和C6-C20芳基；X為鹵素。
本文所用的術(shù)語“吸電子基”指可使苯環(huán)上的電子云向其偏移，從而使苯環(huán)上的電子云密度降低的基團(tuán)，包括但不限于NO2、CN、SO3H、CHO、COOH、COR、CONH2、COOR、Cl、Br、OR、SR、SOR、SO2R基團(tuán)。優(yōu)選地，所述吸電子基為NO2、CN、OR、CHO、COR，更優(yōu)選為OR、CHO和COR。
本發(fā)明所述的“烴基”通常指飽和或不飽和的脂肪族烴基，包括烷基、烯基和炔基。優(yōu)選為C1-C8烴基，即C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基。
本發(fā)明所述的“烷基”通常指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基，優(yōu)選為C1-C8烷基，更優(yōu)選為C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等等。
本發(fā)明所述的“烯基”通常指包含一個(gè)或多個(gè)C＝C雙鍵的直鏈或支鏈不飽和脂肪烴基，優(yōu)選為C2-C8烯基，更優(yōu)選為C2-C6烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
本發(fā)明所述的“炔基”通常指包含一個(gè)或多個(gè)C≡C三鍵的直鏈或支鏈不飽和脂肪烴基，優(yōu)選為C2-C8炔基，更優(yōu)選為C2-C6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等等。
本發(fā)明所述的“環(huán)烴基”通常指飽和或不飽和的脂環(huán)烴基，包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選為C3-C8環(huán)烴基，更優(yōu)選為C3-C6環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丁炔基、環(huán)戊二烯基等等。
本發(fā)明所述“芳基”指芳香族烴基，優(yōu)選為C6-C20芳基，更優(yōu)選為C6-C10芳基，例如苯基和萘基，更優(yōu)選為苯基。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C6烴基和OR8、COR8、CHO、CN及NO2，且每一R8獨(dú)立地選自C1-C8烴基。更優(yōu)選地，每一R8獨(dú)立地選自C1-C6烴基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、OR8、COR8和CHO，其中每一R8獨(dú)立地選自C1-C6烷基。一方面，考慮到空間位阻對反應(yīng)的影響，優(yōu)選R1、R2、R3、R7均為氫。另一方面，R1和/或R2為吸電子基時(shí)可使通式II化合物的反應(yīng)活性增強(qiáng)，因此R1和R2也可優(yōu)選為OCH3和CHO。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4和R6獨(dú)立地選自氫、C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基或C6-C10芳基和OR9、COR9、CHO、CN及NO2，且每一R9獨(dú)立地選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基和C6-C20芳基。更優(yōu)選地，每一R9獨(dú)立地選自C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基和C6-C10芳基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R6獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、OR9、COR9和CHO，其中每一R9獨(dú)立地選自C1-C6烷基。特別優(yōu)選地，R4和R6均為氫。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5選自C1-C6烴基、C3-C6環(huán)烴基和C6-C10芳基。更優(yōu)選地，R5為C1-C6烴基，特別優(yōu)選R5為C1-C6烷基。
在本發(fā)明的再一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為氯、溴或碘。當(dāng)X為氯時(shí)，通式II化合物的反應(yīng)活性相對較低，因此更優(yōu)選X為溴或碘，最優(yōu)選X為溴。
在本發(fā)明方法中，可采用各種公知的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)催化劑，優(yōu)選為Pd催化劑。更優(yōu)選地，所用催化劑選自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd/C。最優(yōu)選地，所用催化劑為Pd(PPh3)4。所述催化劑用量與通式II化合物用量的摩爾比優(yōu)選為0.05％～3％∶1，更優(yōu)選為0.06％～0.1％∶1，最優(yōu)選為約0.085％∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可加入堿來促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，其中堿金屬離子的促進(jìn)作用更強(qiáng)。因此，更優(yōu)選所述堿為堿金屬氫氧化物、堿性堿金屬鹽，如堿金屬碳酸鹽、堿金屬醋酸鹽和堿金屬磷酸鹽，或其混合物。特別優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽，最優(yōu)選為K2CO3。優(yōu)選地，所述堿的用量與通式II化合物用量的摩爾比為1～4∶1，更優(yōu)選為2～3∶1，特別優(yōu)選為約2.5∶1。
本發(fā)明反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行。所述惰性溶劑包括但不限于腈類如乙腈，烴類如苯或甲苯，醚類如DME、THF或醇類如乙醇等，還包括這些溶劑的混合物，或其與水的混合溶劑。更優(yōu)選地，所述反應(yīng)在烴類、醇類和水的混合溶劑中進(jìn)行，特別優(yōu)選在甲苯-水-乙醇混合溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選甲苯、水和乙醇的摩爾比為甲苯∶水∶乙醇＝1.5～2∶5～6∶1。溶劑用量的要求不是很嚴(yán)格，優(yōu)選乙醇與通式II化合物的摩爾比為約8～10∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式II化合物與通式III化合物用量的摩爾比為約1∶1～2，更優(yōu)選為約1∶1～1.5，特別優(yōu)選為約1∶1.4。
為了排除空氣中的氧氣對反應(yīng)的影響，本發(fā)明反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中進(jìn)行，更優(yōu)選在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明反應(yīng)在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為約10小時(shí)。
以下通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例在裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器和氮?dú)馔ㄈ肟诘乃目跓恐惺紫冗M(jìn)行氮?dú)庵脫Q。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-丙基苯硼酸68g(0.42摩爾)，甲苯427g(4.63摩爾)，碳酸鉀105g(0.76摩爾)，水269g(14.93摩爾)，3，5-二氟溴苯58g(0.3摩爾)和乙醇126g(2.74摩爾)。加入催化劑Pd(PPh3)40.3g(2.6×10-4摩爾)后加熱回流反應(yīng)10小時(shí)。冷卻至室溫后分層，用甲苯萃取水層，隨后合并有機(jī)層。有機(jī)層減壓蒸除溶劑后，截取128-132℃/1mmHg的餾份55g，純度99.4％，收率78.6％。
紅外光譜(cm-1)3080，3028，2960，2931，2872，1907，1790，1624，1595，1452，1338，1116，989，862，839，682。
質(zhì)譜(m/z)232，203，188，183，164，138，91，75，63，51，39。
以上描述以示例性的方式對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了說明。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明基本精神和范圍的條件下可對其做出各種修改或替換，而這些實(shí)施方案仍應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式I所示化合物的制備方法，包括在催化劑作用下使通式II化合物與通式III化合物反應(yīng)， 其中，R1、R2、R3和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C8烴基和吸電子基；R4和R6獨(dú)立地選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基、C6-C20芳基和吸電子基；R5選自C1-C8烴基、C3-C8環(huán)烴基和C6-C20芳基；X為鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、OR8、COR8及CHO，且每一R8獨(dú)立地選自C1-C6烷基；R5選自C1-C6烷基；X為溴或碘。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、OCH3和CHO，且R3、R4、R6和R7均為氫。
4.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述催化劑選自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd/C。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述催化劑的用量與通式II化合物用量的摩爾比為約0.06％～0.1％∶1。
6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述反應(yīng)在K2CO3存在下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述K2CO3的用量與通式II化合物用量的摩爾比為約2～3∶1。
8.如權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述反應(yīng)在甲苯-水-乙醇的混合溶劑中進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述反應(yīng)在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式II化合物與通式III化合物用量的摩爾比為約1∶1～1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的3，5－二氟聯(lián)苯衍生物的制備方法，包括在催化劑作用下使式II所示的二氟鹵代苯與式III所示的苯硼酸反應(yīng)。本發(fā)明方法采用廉價(jià)原料，減少了催化劑用量，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C1/26GK1903813SQ20051008883
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者陳榮業(yè), 楊群山 申請人:大連綠源藥業(yè)有限責(zé)任公司