專利名稱：膽固醇的合成方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾族化合物的制備方法，具體涉及一種膽固醇的合成方法，以及在該合成方法中獲得的中間體。
背景技術(shù)：
膽固醇具有甾體骨架，是合成甾體類化合物的重要原料。日本馬氏用分歧桿菌使膽固醇降解4-雄甾烷-3，17-二酮(4AD)和雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)再轉(zhuǎn)化成睪丸素，乙炔睪酮、雌二醇、炔諾酮來生產(chǎn)性激素、育肥激素、分娩助劑和口服避孕藥；人造牛黃成分中含2％的膽固醇；制藥中膽固醇作為乳化劑和藥物制劑的助劑，由于它可以增加藥劑中藥用油脂的乳化和滲和，也是一種親水性和吸水性軟膏基質(zhì)，另外也可用作載體材料制造脂質(zhì)體；化妝品中保濕劑；光電材料中液晶體的原料。另外維生素D3、膽維丁、牛黃酸的合成原料也是膽固醇。
目前膽固醇的來源是動(dòng)物，主要是將豬、牛、羊的腦和脊椎腱皂化后，利用有機(jī)溶劑萃取。由于現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的許多疾病都是動(dòng)物傳播給人類的，尤其是上世紀(jì)末歐洲的瘋牛病的發(fā)現(xiàn)，以及本世紀(jì)初的豬鏈球菌感染，使人們對傳統(tǒng)制法的膽固醇的安全性產(chǎn)生懷疑。人們需要一種安全系數(shù)大的膽固醇。
因此，人們開始研究采用合成或半合成的方法來生產(chǎn)膽固醇。由于膽固醇的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，雖然人們早在1815年就發(fā)現(xiàn)了膽固醇，但對于甾體類化合物的合成一直到上世紀(jì)50年代才有了突破。1951年，伍德沃德(R.B Woodward)完成了膽固醇的全合成，然而，其采用的方法反應(yīng)途徑要30多步，產(chǎn)率很低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
薯蕷苷元可以從薯蕷科植物(如穿山龍、黃山藥、盾葉薯蕷等)中提取制備，研究表明，薯蕷苷元的結(jié)構(gòu)中甾體環(huán)部分與膽固醇一致，它們的區(qū)別在于前者17位上的支鏈兩個(gè)含氧環(huán)。因而，本發(fā)明的發(fā)明人希望以薯蕷苷元為原料，通過合成的方法來獲得膽固醇，以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種工藝簡單、產(chǎn)率較高的膽固醇的合成方法，同時(shí)提供該合成方法的中間體。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種膽固醇的合成方法，以薯蕷苷元為原料，進(jìn)行如下處理(1)羥基的保護(hù)將薯蕷苷元用氫化鈉或氫化鉀處理，獲得薯蕷苷元醇鈉或薯蕷苷元醇鉀，反應(yīng)摩爾比為1∶1.2～2.0；再與硫酸二甲酯反應(yīng)，獲得薯蕷苷元-3-甲醚，反應(yīng)摩爾比為1∶1.0～2.0；(2)開環(huán)反應(yīng)將獲得的薯蕷苷元-3-甲醚用鹽酸-鋅體系還原開環(huán)成16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚，薯蕷苷元-3-甲醚、鹽酸和鋅的摩爾比為1∶50～150∶50～150；(3)磺?；磻?yīng)16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶劑中，冷卻到5℃以下，緩慢加入甲磺酰氯或甲磺酸酐，反應(yīng)摩爾比1∶2.5～5，室溫?cái)嚢柽^夜，萃取獲得16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯還原16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用鋅-碘化鈉-水體系加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，反應(yīng)溫度？，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取獲得膽固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚、鋅和碘化鈉的摩爾比為1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙?；瘜⑸鲜霁@得的膽固醇-3-甲醚進(jìn)行甲醚基乙酰化，獲得乙酸膽固醇酯；(6)皂化反應(yīng)乙酸膽固醇酯在甲醇-四氫呋喃混合溶劑中用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，反應(yīng)摩爾比為1∶5～8，獲得膽固醇。
上述技術(shù)方案中，所述的步驟(1)羥基的保護(hù)和步驟(2)開環(huán)反應(yīng)在現(xiàn)有技術(shù)中有報(bào)導(dǎo)，主要用于制備激素類化合物的研究；步驟(5)甲醚基乙?；筒襟E(6)皂化反應(yīng)亦有報(bào)導(dǎo)，為研究者在研究膽固醇的轉(zhuǎn)化時(shí)報(bào)道的一些研究成果，是以膽固醇為原料進(jìn)行轉(zhuǎn)化，再反向轉(zhuǎn)化為膽固醇的一些研究性報(bào)導(dǎo)，由于原料不能獲得，上述研究并不能用于制備膽固醇。本發(fā)明通過兩個(gè)中間體成功地把上述過程連結(jié)起來，以自然界能提取獲得的原料為基礎(chǔ)，制備出了膽固醇。
上述技術(shù)方案中的合成路線可表達(dá)如下
也就是第一步將3位上的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸?，即生成薯蕷苷元甲醚進(jìn)行羥基的保護(hù)。
第二步進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，生成16和26位各含有一個(gè)羥基的化合物。
第三步對16，26位的羥基進(jìn)行磺?；磻?yīng)，生成二磺酸酯化合物。
第四步二磺酸酯化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，脫去磺?；赡懝檀技酌?。
第五步膽固醇甲醚的乙酰化反應(yīng)，生成乙酸膽固醇酯。
第六步乙酸膽固醇酯的皂化反應(yīng)，生成膽固醇。
本發(fā)明同時(shí)給出了上述合成方法中產(chǎn)生的兩個(gè)中間體，其一為16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚，其結(jié)構(gòu)式為， 式中，Me為甲基。
其二為16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚，其結(jié)構(gòu)式為， 式中，Me為甲基，Ms為甲磺?；?。
由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明以薯蕷苷元為原料經(jīng)過羥基的保護(hù)、開環(huán)反應(yīng)、磺?；磻?yīng)、磺酸酯還原、甲醚基乙?；鸵阴；猓椒磻?yīng)成功合成了目標(biāo)分子3-β-羥基膽固醇。反應(yīng)工藝簡單，產(chǎn)率高，總產(chǎn)率為60.6％。
2.本發(fā)明選擇甲磺酰氯或甲磺酸酐進(jìn)行磺?；瓦€原反應(yīng)，因而能獲得高產(chǎn)率的膽固醇甲醚。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述實(shí)施例一膽固醇的合成方法，包括下列步驟[羥基的保護(hù)]6.0克(0.15mol)60％的氫化鈉置于1L的三頸瓶中，加入500ml無水處理過的四氫呋喃，攪拌下將41.6克(0.1mol)薯蕷苷元分批加入其中，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)15分鐘，然后向混合液中加入18.9克(0.15mol)的硫酸二甲酯，反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜，向反應(yīng)體系中滴加甲醇分解過量的氫化鈉，直到加入甲醇無氣體產(chǎn)生，混合液倒入2L水中，冷卻過濾，粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體40.6克。熔點(diǎn)184.5-185.0℃，產(chǎn)率95.3％。
20克(0.046mol)薯蕷苷元3-甲醚和300克(4.6mol)優(yōu)質(zhì)鋅粉置于2L的三頸瓶中，加入1L的無水乙醇，懸濁液加熱回流。同時(shí)向反應(yīng)體系中滴加380ml濃鹽酸，約1.5小時(shí)滴完，加完后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后趁熱除去未反應(yīng)的鋅粉，濾渣用少量乙醇漂洗，濾液倒入1.5L水中冷卻，析出白色固體，抽濾，粗產(chǎn)品用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶。得18.05克16，26-二羥基膽固醇，熔點(diǎn)150.8-151.5℃，產(chǎn)率92.2％。
20.05克(0.046mol)16，26-二羥基膽固醇置于500ml圓底燒瓶中，加入300ml吡啶溶解，冷卻到5℃以下，向體系中慢慢加入甲磺酰氯22.91(0.20mol)克，室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸去大部分的吡啶，用600ml的1，2-二氯乙烷溶解產(chǎn)物，用10％鹽酸洗滌兩次，再水洗滌兩次，溶液用無水硫酸鈉干燥后除去溶劑，得16，26-二甲磺酰氧基膽固醇油狀液體27克。
27克(0.046mol)16，26-二甲磺酰氧基膽固醇溶于500ml乙二醇二甲醚中，加入34.5克(0.23mol)碘化鈉和35克(0.54mol)優(yōu)質(zhì)鋅粉，再加入30ml水，混合物加熱回流反應(yīng)4-6小時(shí)，體系冷卻后2L異丙醚稀釋，抽濾，濾液分別用500ml水、500ml 15％鹽酸、500ml水、500ml飽和碳酸氫鈉、500ml10％硫代硫酸鈉各洗一次，最后用300ml水洗兩次。溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后除去溶劑得一粘稠狀液體。用丙酮-甲醇混合溶劑重結(jié)晶得片狀晶體16.5克。熔點(diǎn)83.2-83.4℃，產(chǎn)率80.8％[膽固醇甲醚乙酰化]采用參考文獻(xiàn)(Bruce Ganem and Vernon R.Small，J.Org.Chem，39(25)，3728～3730(1974))給出的方法，得一白色片狀固體。熔點(diǎn)110.1-111.8℃，產(chǎn)率87.0％。
具體操作過程為6.0克(0.015mol)膽固醇甲醚置于500ml圓底燒瓶中，加入50ml乙酸乙酯，全部溶解后再加入等量乙酸酐，然后加入0.5克(0.003mol)無水三氯化鐵，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)體系中加石油醚500ml轉(zhuǎn)移至分液漏斗用水萃取1次，再用10％的碳酸氫鈉液洗滌兩次，最后用水洗兩次，無水硫酸鈉干燥后除去溶劑，剩余物用石油醚-乙酸乙酯(10∶1)在硅膠柱上層析除去少量低極性物，得白色固體5.8克。
2.1克(0.005mol)乙酸膽固醇酯置于500ml圓底燒瓶中，加入5mol/L氫氧化鈉甲醇溶液100ml和200ml四氫呋喃，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)體系中加入150～200ml水，用300ml二氯甲烷分三次萃取，少量水洗后無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體1.9克。熔點(diǎn)148.3～148.9℃，產(chǎn)率98.1％。最終產(chǎn)物即為膽固醇。
實(shí)施例二一種膽固醇的合成方法，以薯蕷苷元為原料，進(jìn)行如下處理(1)羥基的保護(hù)在有機(jī)溶劑存在的條件下，將薯蕷苷元用氫化鈉或氫化鉀處理，獲得薯蕷苷元醇鈉或薯蕷苷元醇鉀，反應(yīng)摩爾比為1∶1.2～2.0；再與硫酸二甲酯反應(yīng)，反應(yīng)摩爾比為1∶1.0～2.0，用甲醇去除過量的氫化鈉或氫化鉀，在水中冷卻過濾，重結(jié)晶，獲得薯蕷苷元-3-甲醚；(2)開環(huán)反應(yīng)將獲得的薯蕷苷元-3-甲醚與鋅粉一起加入無水乙醇中，懸濁液加熱回流，緩慢滴加濃鹽酸，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)抽濾、重結(jié)晶后，獲得16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚，薯蕷苷元-3-甲醚、鹽酸和鋅的摩爾比為1∶50～150∶50～150；(3)磺酰化反應(yīng)16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶劑中，冷卻到5℃以下，緩慢加入甲磺酸酐，反應(yīng)摩爾比1∶2.5～5，室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸去大部分溶劑，用二氯乙烷萃取，以鹽酸和水洗滌、干燥后獲得16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯還原16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用鋅-碘化鈉-水體系加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后經(jīng)多次萃取獲得膽固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚、鋅和碘化鈉的摩爾比為1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙?；瘜⑸鲜霁@得的膽固醇-3-甲醚進(jìn)行甲醚基乙?；@得乙酸膽固醇酯；(6)皂化反應(yīng)乙酸膽固醇酯在甲醇-四氫呋喃混合溶劑中用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，反應(yīng)摩爾比為1∶5～8，獲得膽固醇。
權(quán)利要求
1.一種膽固醇的合成方法，其特征在于，以薯蕷苷元為原料，進(jìn)行如下處理(1)羥基的保護(hù)將薯蕷苷元用氫化鈉或氫化鉀處理，獲得薯蕷苷元醇鈉或薯蕷苷元醇鉀，反應(yīng)摩爾比為1∶1.2～2.0；再與硫酸二甲酯反應(yīng)，獲得薯蕷苷元-3-甲醚，反應(yīng)摩爾比為1∶1.0～2.0；(2)開環(huán)反應(yīng)將獲得的薯蕷苷元-3-甲醚用鹽酸-鋅體系還原開環(huán)成16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚，薯蕷苷元-3-甲醚、鹽酸和鋅的摩爾比為1∶50～150∶50～150；(3)磺?；磻?yīng)16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶劑中，冷卻到5℃以下，緩慢加入甲磺酰氯或甲磺酸酐，反應(yīng)摩爾比1∶2.5～5，室溫?cái)嚢柽^夜，萃取獲得16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯還原16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用鋅-碘化鈉-水體系加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取獲得膽固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚、鋅和碘化鈉的摩爾比為1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙?；瘜⑸鲜霁@得的膽固醇-3-甲醚進(jìn)行甲醚基乙?；?，獲得乙酸膽固醇酯；(6)皂化反應(yīng)乙酸膽固醇酯在甲醇-四氫呋喃混合溶劑中用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，反應(yīng)摩爾比為1∶5～8，獲得膽固醇。
2.權(quán)利要求1合成方法的中間體，為16，26-二羥基膽固醇-3-甲醚，其結(jié)構(gòu)式為， 式中，Me為甲基。
3.權(quán)利要求1合成方法的中間體，為16，26-二甲磺酰氧基膽固醇-3-甲醚，其結(jié)構(gòu)式為， 式中，Me為甲基，Ms為甲磺酰基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種膽固醇的合成方法，以薯蕷苷元為原料，進(jìn)行如下處理羥基的保護(hù)、開環(huán)反應(yīng)、磺?；磻?yīng)、磺酸酯還原、甲醚基乙酰化和皂化反應(yīng)，獲得膽固醇。本發(fā)明同時(shí)公開了上述方法中獲得的兩種中間體，即16，26－二羥基膽固醇－3－甲醚和16，26－二甲磺酰氧基膽固醇－3－甲醚。本發(fā)明以薯蕷苷元為原料，六步反應(yīng)成功合成了膽固醇。反應(yīng)工藝簡單，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J9/00GK1772760SQ20051009476
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月8日
發(fā)明者朱永明, 秦烈娜, 劉蕊 申請人:蘇州大學(xué)