專利名稱：醛、酮、肟、胺、異羥肟酸和α,β－不飽和羧酸及醛化合物的固相合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為1997.12.17申請的國際專利申請No.PCT/US97/23920的部分繼續(xù)，該申請要求1996.12.19申請的美國專利申請系列No.60/032453和1996.12.24申請的美國專利申請系列No.60/033881為優(yōu)先權(quán)；同時本發(fā)明為1998.2.23申請的美國專利申請系列No.08/928943的部分繼續(xù)，而該申請又是1997.1.2申請的國際專利申請No.PCT/US97/00264的繼續(xù)。
本發(fā)明涉及醛、酮、肟、胺、異羥肟酸和α，β-不飽和羧酸及醛化合物的固相合成方法，以及適用于該方法的聚合的羥胺樹脂化合物。
固相合成技術(shù)是制備酰胺、肽和異羥肟酸的重要合成手段，固相合成中反應(yīng)物在對反應(yīng)物和所用反應(yīng)條件呈惰性的聚合物材料上不移動，并且它不溶于所用介質(zhì)中。對于固相肽的合成，可在下述文獻(xiàn)中找到許多技術(shù)的總結(jié)J.M.Stewart and J.D.Young，Solid PhasePeptide Synthesis，2nd. Ed.，Pierce ChemicalCo.(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，Hormonal Proteins andPeptides，vol.2，p.46，Academic Press(New York)，1973；以及E.Atherton and R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide SynthesisAPractical Approach，IRL Press at Oxford UniversityPress(Oxford，1989)。對于在非肽分子的制備中固相合成工藝的使用，參見Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11，327-333(1978)。
許多聚合物反應(yīng)物在簡單官能團的轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)了合成上的用途。參見A.Akelah和D.C.Sherrington，Application of FunctionalizedPolymers in Organic Synthesis，Chem Rev.，81，557-587(1981)和W.T.Ford和E.C.Blossey，Polymer Supported Reagents，Polymersupported Catalysts，和Polymer Supported Coupling Reactions，in Preparative Chemistry using Supported Reagents，Pierreaszlo，ed.，Academic Press，Inc.，193-212(1987)。對于聚合物反應(yīng)物在氧化反應(yīng)中的應(yīng)用，參見J.M.J.Frechet et al.，J.Org.Chem.，43，2618和G.Cainelli et al.，J.Am.Chem.Soc.，98，6737(1976)。對于聚合物反應(yīng)物在鹵化反應(yīng)中的應(yīng)用，參見J.M.J.Frechet et al.，J.Macromol.Sci.Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington et al.，Eur.Polym.J.，13，73，(1977)。對于聚合物反應(yīng)物在環(huán)氧化反應(yīng)中的應(yīng)用，參見J.M.J.Frechet et al.，Macromolecules，8，130(1975)和C.R.Harrison et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1009(1974)。對于聚合物反應(yīng)物在乙?；磻?yīng)中的應(yīng)用，參見M.B.Shambhu et al.，Tet.Lett.，1627(1973)和M.B.Shambhuet al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，619(1974)。對于聚合物在維悌希(Wittig)反應(yīng)中的應(yīng)用，參見S.V.McKinley et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，134(1972)。
還發(fā)現(xiàn)聚合物反應(yīng)物在組合合成和制備組合物質(zhì)中有者廣泛的應(yīng)用。參見 F.Balkenhohl et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson et al.，ChemRev.，96，555-600(1996)。
聚合物反應(yīng)物所具有的優(yōu)點是，容易通過過濾或選擇沉淀從低分子量反應(yīng)物或產(chǎn)物中分離。還可以過量使用聚合物反應(yīng)物以進(jìn)行快速和定量的反應(yīng)，例如在乙?；磻?yīng)中，或者可以使用大大過量的反應(yīng)物以促使反應(yīng)平衡向著形成產(chǎn)物以使產(chǎn)物轉(zhuǎn)化基本上定量的方向進(jìn)行，如在固相肽的合成中。載體反應(yīng)物和催化劑的另一個優(yōu)點是，它們是可循環(huán)使用的，并且較容易借助自動化操作。此外，有毒和有氣味反應(yīng)物的載體化類似物在使用上是安全的。
PCT申請No.WO96/26223公開了使用固相羥胺基質(zhì)的異羥肟酸化合物的合成。
Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公開了O-甲基羥胺-聚苯乙烯樹脂化合物。
Fehrentz et al.，Tet.Lett.，1995，36，7871-7874和Dinh etal.，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164公開了樹脂-連接的類似于Weinreb的酰胺。
Wipf et al.，J.Org.Chem.，1997，62，1586和Johnson et al.，Tetrahedron Lett.，36，9253公開了聚合物Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)物。
本發(fā)明涉及一種通式如下的酮化合物的制備方法， 其中Rc和Ra獨立地為脂族或芳族基團，該方法包括(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物 與通式為RcM的有機金屬試劑反應(yīng)，其中·為固體載體，L不存在或者為一連接基團，Rb為脂族或芳族基團，Rc為脂族或芳族陰離子，M為金屬陽離子；和(b)從樹脂中釋放出酮化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式為RaCHO的醛化合物的制備方法，其中Ra如上所定義，該方法包括(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物
與一種還原劑反應(yīng)，其中·、L、Ra和Rb如上所定義；和(b)從樹脂從釋放出醛化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物的制備方法， 其中·、L、Ra和Rb如上所定義，該方法包括(a)使通式為RaCOOH的羧酸化合物與通式如下的聚合的異羥肟酸樹脂化合物偶合， 形成通式如下的聚合的異羥肟酸樹脂化合物；和 (b)使該聚合的異羥肟酸樹脂化合物與通式為RbLG的烷基化試劑反應(yīng)，其中LG為一離去基團。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物的制備方法， 其中·、L、Ra和Rb如上所定義，該方法包括(a)使通式如下的N-保護的聚合的異羥肟酸樹脂化合物 與通式為RbLG的烷基化試劑反應(yīng)，其中P為胺保護基團，LG如上所定義，形成通式如下的N-保護的N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物； (b)除去胺保護基團，形成通式如下的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物；和
(c)使該聚合物N-烷基化的羥胺樹脂化合物與通式為RaCOOH的羧酸化合物偶合。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的異羥肟酸化合物的制備方法， 其中A2為一個直接鍵、亞烷基或NR13；R13為氫或烷基；R9為-L1-R14或-L2-R15；L1為一個直接鍵或亞烷基；R14為氫、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)氨基甲?；?、環(huán)亞氨基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-NH-C(＝O)-NH2、(N-氨基甲?；?環(huán)胺、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NHR13或-OR13；L2為亞鏈烯基或亞炔基；R15為氫、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜芳基；R10和R12獨立地為氫或烷基；或者R10和R12一起形成一個鍵，或者R10和R9與一個碳原子一起形成螺環(huán)烷基，其中R10和R9連接成雜環(huán)烷基；R11為基團-L3-R16，或者R11和R9與它們所連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基，或者R11和R12與它們所連的碳原子一起形成螺環(huán)烷基；L3為一個直接鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；R16為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)基雜芳基、-NH-C(＝O)-NH2、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝0)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NR13、-SR13或-OR13；Y1和Y2獨立地表示氫、烷基、芳烷基和芳基，或者Y1和Y2與連在YY1和Y2上的氮原子一起形成氮雜環(huán)烷基；Ar選自下述通式 R17為烷基，或者當(dāng)Z3為一個直接鍵時，R17為氫、烷基、鏈烯基或炔基；R18為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、稠合烷基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)基雜芳基；R19為R20、-OR20、-SR20、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR20R21、-NR20SO2R21、-NR20R21、-O(C＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-N(OH)C(＝O)R20、或-C(＝O)N(OH)R21，R20和R21獨立地表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、稠合烷基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)基雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R20和R21與連在R20和R21上的氮原子一起形成氮雜環(huán)烷基；A3為一個直接鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；
Z1和Z3獨立地表示一個直接鍵、氧、硫或NH；Z2為一個直接鍵、氧或硫；B、C、D和E獨立地表示CH或選自O(shè)、S、N、NOR22或NR22的雜原子，或者B、C、D或E中的三個獨立地表示CH或選自O(shè)、S、N或NR22的雜原子，且B、C、D或E中的另一個為一個直接鍵；相鄰位置上的B、C、D和E中的兩個不是O或S；R22為氫、烷基、芳基、低級芳烷基、雜芳基或低級雜芳烷基；Q1、Q2和Q3獨立地不是CH、CX1或N；X1為鹵素；和n為0、1或2；或者本發(fā)明涉及其藥物前體、其酸等排物、其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物的制備方法，該方法包括用酸處理通式如下的聚合的異羥肟酸樹脂化合物 另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的聚合的肟醚樹脂化合物的制備方法 其中·和L如這里所定義，Rd和Re獨立地表示H、脂族或芳族基團，該方法包括使通式如下的聚合的羥胺樹脂化合物
與通式如下的羰基化合物反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α-胺化合物的制備方法， 其中Rd和Re獨立地表示H、脂族或芳族基團，條件是Rd和Re不都是H，該方法包括還原性地解離通式如下的聚合的肟醚樹脂化合物， 其中·和L如上所定義。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的取代的α-胺化合物的制備方法，
其中Rd和Re獨立地表示H、脂族或芳族基團，條件是Rd和Re不都是H，Rf為脂族或芳族基團，該方法包括(a)使通式如下的聚合的肟醚化合物 其中·和L如上所定義，與通式為RfM的有機金屬試劑反應(yīng)，其中Rf為脂族或芳族陰離子，M為金屬陽離子，形成通式如下的聚合物α-取代的羥胺樹脂化合物， 和(b)還原性地解離α-取代的羥胺樹脂化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的內(nèi)酯化合物的制備方法， 其中Rg、Rh和Ri為脂族或芳族基團，Ph為苯基，該方法包括
(a)用苯硫酚和自由基引發(fā)劑處理通式如下的α，β-不飽和聚合的異羥肟酸酯樹脂化合物， 其中·和L如這里所定義，形成通式如下的聚合的肟基內(nèi)酯化合物， 和(b)用含水酸處理該聚合的肟基內(nèi)酯化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α，β-不飽和聚合的異羥肟酸酯樹脂化合物的制備方法， 其中·、L、Rg、Rh和Ri如這里所定義，該方法包括使通式如下的聚合的羥胺樹脂化合物 與通式如下的α，β-不飽和羧酸酯化合物反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α-環(huán)羥胺化合物的制備方法， 其中Rj和Rk為脂族或芳族基團，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物， 其中·和L如這里所定義，形成通式如下的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物， 和(b)用含水酸處理該聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α-環(huán)氨基化合物的制備方法， 其中Rj和Rk為脂族或芳族基團，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原性地解離通式如下的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物， 其中·和L如這里所定義。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α-環(huán)羥胺化合物的制備方法， 其中Rj、Rk和R1為脂族或芳族基團，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物，
其中·和L如這里所定義，形成通式如下的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物， 和(b)用含水酸處理該聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的α-環(huán)氨基化合物的制備方法， 其中Rj、Rk和R1為脂族或芳族基團，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原性地解離通式如下的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物， 其中·和L如這里所定義。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的N-保護的羥胺樹脂化合物，
其中·和L如這里所定義，P為胺保護基團，條件是P不是4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通式如下的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物， 其中·、A、R3和R4如這里所定義，P1為胺保護基團，R28、R29和R30為環(huán)系取代基，或者R28和R29與連接它們的碳原子一起形成6元芳基或5～6元雜芳基。
另一方面，本發(fā)明涉及一種α，β-不飽和鏈烯酸酯樹脂化合物的制備方法， 其中·和L如這里所定義，Rm為H或脂族基團；Rn為脂族或芳族基團，該方法包括(a)在反應(yīng)器中用過量的堿處理第一溶劑和通式如下的聚合物膦酰基乙酰氧基樹脂化合物的混合物，
其中R20和R21為烷基；(b)從反應(yīng)器中排出溶劑；和(c)加入在弱極性第二溶劑中的通式為RnCHO的醛的溶液。
另一方面，本發(fā)明涉及通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物， 其中·為含有一個或多個氟原子的固體載體。
另一方面，本發(fā)明涉及通式如下的N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物的應(yīng)用， 其中·為含有一個或多個氟原子的固體載體，對于醛、酮、肟、胺、異羥肟酸和α，β-不飽和羧酸化合物的固相合成，其中含有一個或多個氟原子的固體載體易于通過19F NMR檢測并使固相反應(yīng)量化。通過19FNMR使固相反應(yīng)量化的方法，以及氟化樹脂合成的詳細(xì)內(nèi)容公開于1998.12.14申請的PCT/US98/26512中，這里將其內(nèi)容引為參考。
術(shù)語的定義如上所述并將貫穿于本發(fā)明中的下述術(shù)語，除非另加說明，應(yīng)理解為含義如下。
“固體載體”是指對這里所描述的反應(yīng)物和反應(yīng)條件呈惰性、并且基本上不溶于所用介質(zhì)中的基質(zhì)。代表性的固體載體包括無機基質(zhì)，如硅藻土、硅膠和孔徑受控的玻璃；有機聚合物包括聚苯乙烯，包括1～2％二乙烯基苯的共聚聚苯乙烯(凝膠形式)和20～40％二乙烯基苯的共聚聚苯乙烯(大孔形式)、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纖維素等；以及復(fù)合無機/聚合物組合物，如在硅藻土粒子基質(zhì)內(nèi)承載的聚丙烯酰胺。參見J.M.Stewart和J.D.Young，Solid Phase PeptideSynthesis，2nd，Ed.，Pierce Chemical Co.(Chicago，IL，1984)。固體載體在本發(fā)明中通常用“·”表示。
此外，“固體載體”包括固定在第二惰性載體上的如上所述的固體載體，其中第二惰性載體例如為Technical Manual，MultipinTMSPOC，Chiron Technologies(1995)及其參考文獻(xiàn)中所描述的針狀物，該針狀物包括接枝有氨基官能化的甲基丙烯酸酯共聚物的、基于聚乙烯或聚丙烯的、可分離的頭(head)，和惰性的干(stem)。
此外，“固體載體”包括聚合物載體，如由Janda等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，6419-6423(1995)和S.Brenner在WO 95/16918中公開的聚乙二醇載體，它們可溶解在許多溶劑中，但通過加入沉淀溶劑可被沉淀出來。
此外，“固體載體”包括如上所述的聚合物載體，它們含有一個或多個氟原子。用本領(lǐng)域公知的方法通過聚合，以在固體載體內(nèi)并入一個或多個含氟的單體，可以制備含有一個或多個氟原子的聚合物載體。代表性的含氟單體的例子包括4-氟苯乙烯、4-三氟甲基苯乙烯、2-氟-4-乙烯基芐基氯等。例如通過共聚合4-氟苯乙烯、苯乙烯、1，4-二乙烯基苯和4-乙烯基芐基氯的混合物，可以容易地制備出含一個或多個氟原子的聚合物載體。合成氟化樹脂方法的詳細(xì)說明公開于1998.12.14申請的PCT/US98/26512中，這里將其內(nèi)容引為參考。本發(fā)明中，含有一個或多個氟原子的固體載體可表示為“·”或者“O-F”。
“聚合的羥胺樹脂化合物”是指如本領(lǐng)域公知被化學(xué)改性結(jié)合了多個羥胺(-ONH2)或保護的羥胺(-ONHP)基團的、如上所定義的固體載體。羥胺或保護的羥胺基團直接共價鍵連在固體載體上，或者通過經(jīng)連接基團的共價鍵連接在固體載體上。按照本發(fā)明方法部分的聚合的羥胺樹脂化合物這里表示為 或 ，其中·為如這里所定義的固體載體，L不存在或者為一連接基團，P為胺保護基團。
“連接基團”和“連接部分”是指通過該基團，氨基或氨基甲基官能團被共價地連接到固體載體上。連接基團對這里所述的反應(yīng)物和反應(yīng)條件通常呈惰性。
“胺保護基團”是指本領(lǐng)域公知的容易除去的基團，它在合成過程中防止氨基進(jìn)行不期望的反應(yīng)，并且可選擇性地被除去。使用N-保護基團以防止基團在合成過程中進(jìn)行不期望的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，許多這類保護基團也是公知的。例如參考T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd edition，Johnwiley & Sos，New York(1991)，這里將其引為參考。優(yōu)選的N-保護基團為?；?，包括甲酰基、乙?；⒙葞б阴；?、三氯乙?；⑧徬趸交阴；⑷阴；?、乙酰乙?；?、4-氯丁?；惗□；⑧徬趸夤瘐；⒓状拎；?picolinoyl)、?；惲蚯杷猁}、氨基己?；捅郊柞；龋约磅Ｑ趸?，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙烯氧基羰基、芐氧基羰基(CBZ)、對硝基苯基亞硫酰基、對硝基芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基和烯丙氧基羰基(Alloc)等。
“羧酸保護基團”和“酸保護基團”是指本領(lǐng)域公知的容易除去的基團，它在合成過程中防止羧酸(-COOH)基團進(jìn)行不期望的反應(yīng)，并且可選擇性地被除去。使用羧酸保護基團以防止基團在合成過程中進(jìn)行不期望的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，許多這類保護基團也是公知的。例如參考T.H.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1991)，這里將其引為參考。羧酸保護基團的實例包括酯類，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、芐氧基甲基、取代的和非取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、取代的和非取代的芐基、三甲基甲硅烷基和烯丙基酯等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基二氫吲哚基、酰肼和N-苯基酰肼等。特別優(yōu)選的羧酸保護基團為叔丁基和芐基。
“羥基保護基團”是指本領(lǐng)域公知的容易除去的基團，它在合成過程中防止羥基進(jìn)行不期望的反應(yīng)，并且可選擇性地被除去。使用羥基保護基團以防止基團在合成過程中進(jìn)行不期望的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，許多這類保護基團也是公知的。例如參考T.H.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2ndedition，John Wiley & Sons，New York(1991)，這里將其引為參考。羥基保護基團的實例包括醚類，如甲基醚；取代的甲基醚，如甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二(2-氯代乙氧基)甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基醚等；取代的乙基醚，如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、鄰硝基芐基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基(三苯甲基酮)醚等；甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基(TMS)、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基醚等；酯類如甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯(adamantoate)、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯等；以及碳酸酯如甲基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、對硝基苯基、芐基、對硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯等。
“氨基酸”是指選自如這里所定義的天然和非天然氨基酸的氨基酸。
“天然氨基酸”是指α-氨基酸，它們選自丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸鹽、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”是指沒有核酸密碼子的氨基酸。非天然氨基酸的實例包括例如，如上所述的天然α-氨基酸的D-異構(gòu)體；氨基丁酸(Aib)、3-氨基異丁酸(bAib)、正纈氨酸(Nva)、β-Ala、2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(bAad)、2-氨基丁酸(abu)、v-氨基丁酸(Gaba)、6-氨基己酸(Acp)、2，4-二氨基丁酸(Dbu)、α-氨基庚二酸、三甲基甲硅烷基-Ala(TMSA)、同分異構(gòu)的異亮氨酸(alle)、正亮氨酸(Nle)、叔-Leu、瓜氨酸(Cit)、鳥氨酸(Orn)、2，2’-二氨基庚二酸(Dpm)、2，3-二氨基丙酸(Dpr)、α-或β-Nal、環(huán)己基-Ala(Cha)、羥基脯氨酸、肌氨酸(sar)等；環(huán)狀氨基酸；Nα-烷基化的氨基酸，如Nα-甲基甘氨酸(MeGly)、Nα-乙基甘氨酸(EtGly)和Nα-乙基天冬酰胺(EtAsn)；以及其中α-碳原子上帶有兩個側(cè)鏈取代基的氨基酸。
“等價的氨基酸”是指在肽中被另一個氨基酸替代，同時按照本發(fā)明又不喪失任何適宜功能的氨基酸。在這些改變中，類似氨基酸的取代是基于側(cè)鏈取代基的相對類似性，例如如這里所所述的涉及大小、電荷、親水性、水療性(hydropathicity)和疏水性。
“肽”和“多肽”是指一種聚合物，其中作為單體的天然或非天然氨基酸殘基通過酰胺鍵連接在一起。術(shù)語“肽主鏈”是指一系列酰胺鍵，氨基酸殘基通過它們而連接在一起。術(shù)語“氨基酸殘基”是指組成肽或多肽的單個氨基酸單元。
“脂族”是指通過除去氫原子而從非芳族C-H鍵得到的基團。如這里所述，脂族基團還可以進(jìn)一步被其它的脂族或芳族基團所取代。代表性的脂族基團包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、雜芳烯基、雜芳烷基、雜芳烷氧基烯基、雜芳烷氧基烷基、雜芳炔基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基等。這里所用的“脂族”還包括殘基、如這里所定義的天然和非天然氨基酸的非羧基部分。
“芳族”是指通過除去氫原子而從芳族C-H鍵得到的基團。如這里所定義，芳族包括芳基和雜芳環(huán)。如這里所定義，芳基或雜芳環(huán)可以進(jìn)一步被其它脂族或芳族基團所取代。代表性的芳族基團包括稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基等。
“酸生物等排物(Acid bioisostere)”意為一種具有產(chǎn)生大致相同生物性質(zhì)的化學(xué)和物理等同性的基團(參見Lipinsky，藥物化學(xué)年度報告(Annual Reports in Medical Chemistry)1986，21，283頁“藥物設(shè)計中的生物等排性(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579頁“生物等排性在新藥物設(shè)計中的應(yīng)用(Application of Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，p34-38“藥物設(shè)計中的生物等排取代與先導(dǎo)化合物的展開，”Graham，理論化學(xué)(Theochem)，1995，343，105-109頁“應(yīng)用于藥物設(shè)計中的理論研究生物等排中的從頭開始電子分布(Theoretical Studies Applied To Drug Designab initioElectronic Distributions In Bioisosteres)”)。適當(dāng)?shù)乃嵘锏扰盼锏睦影?C(＝O)-NH-OH，-C(＝O)-CH2OH，-C(＝O)-CH2SH，-C(＝O)-NH-CN，磺基，膦?；?，烷基磺?；被柞；?，四唑基，芳基磺?；被柞；?，雜芳基磺酰基氨基甲?；琋-甲氧基氨基甲?；?-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或雜環(huán)酚類例如3-羥基異茋唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“?；敝窰-CO-或烷基-CO-，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的?；械图壨榛ｕ；睦影柞；?，乙?；；?，2-甲基丙?；?，丁?；妥貦磅；?。
“酰氨基”指?；?NH-基團，其中?；绫疚乃x。
“ 鏈烯?；笔侵告溝┗?CO-，其中鏈烯基如本文所定義。
“鏈烯基”指含至少一個碳-碳雙鍵的、含2至大約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選鏈烯基具有2至大約12個碳原子，更優(yōu)選具有2至大約4個碳原子。鏈烯基可任選地被如本文所定義的一個或多個烷基所取代。代表性的鏈烯基包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“鏈烯氧基”是指鏈烯基-O-基團，其中鏈烯基如這里所定義。代表性的鏈烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基如本文所定義。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基等。
“烷氧基烷基”指烷基-O-亞烷基-，其中烷基和亞烷基各自獨立地如本文所定義。代表性的烷氧基烷基包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“烷氧基烷氧基”是指烷基-O-亞烷基-O-基團。代表性的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基等。
“烷氧基羰基”是指酯基基團；即烷基-O-CO-基團，其中烷基如本文所定義。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指烷基-O-CO-亞烷基基團，其中烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的烷氧基羰基烷基包括甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基等。
“烷基”指鏈上具有1至大約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選烷基鏈上具有1至大約12個碳原子。支鏈意為線性烷基鏈上連有一或多個低級烷基，如甲基，乙基或丙基。“低級烷基”指鏈上有1至大約4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可任選地被一個或多個“烷基取代基”取代，這些烷基取代基可以是相同或不同的，并包括鹵素、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、氨基甲?；?、酰胺基、芳酰胺基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或雜芳烷氧基羰基。代表性的烷基包括甲基，三氟甲基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，甲氧基乙基，羧甲基、甲氧基羰基乙基、芐氧基羰基甲基和吡啶基甲氧基羰基甲基。
“亞烷基”是指含有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。亞烷基可任選地被一個或多個“亞烷基取代基”所取代，這些亞烷基取代基可相同或不同，且包括鹵素、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基甲?；?、羧基、氰基、芳基、雜芳基或氧。亞烷基可任選地被-O-、-S(O)m(其中m為0～2)、亞苯基或-NR’-(其中R’為低級烷基)隔斷，也就是它的一個碳原子被上述基團取代。優(yōu)選的亞烷基為具有1至約4個碳原子的低級亞烷基。代表性的亞烷基包括亞甲基、亞乙基等。
“亞烯基”是指含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基。亞烯基可任選地被一個或多個如這里所定義的“亞烷基取代基”所取代。亞烯基可任選地被-O-、-S(O)m(其中m為0～2)、亞苯基或-NR’-(其中R’為低級烷基)隔斷，也就是它的一個碳原子被上述基團取代。代表性的亞烯基包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
“亞炔基”是指含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈二價烴基。亞炔基可任選地被一個或多個如這里所定義的“亞烷基取代基”所取代。亞炔基可任選地被-O-、-S(O)m(其中m為0～2)、亞苯基或-NR’-(其中R’為低級烷基)隔斷，也就是它的一個碳原子被上述基團取代。代表性的亞烯基包括--CH≡CH--，--CH≡CH-CH2--，--CH≡CH-CH(CH3)--等。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?SO-基團，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基亞磺?；型榛鶠榈图壨榛?。
“烷基磺?；笔侵竿榛?SO2-基團，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基磺?；型榛鶠榈图壨榛?。
“烷基磺?；被柞；笔侵竿榛?SO2-NH-CO-基團，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基磺?；被柞；型榛鶠榈图壨榛?。
“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷硫基中烷基為低級烷基。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基等。
“炔基”是指含至少一個碳-碳三鍵、具有2至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的炔基具有2至約12個碳原子。更優(yōu)選的炔基含有2至約4個碳原子。“低級炔基”是指具有2至約4個碳原子的炔基。炔基可以被一個或多個如這里所定義的烷基取代基所取代。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“炔氧基”是指炔基-O-基團，其中炔基如本文所定義。代表性的炔氧基包括丙炔氧基和3-丁炔氧基等。
“炔氧烷基”是指炔基-O-亞烷基基團，其中炔基和亞烷基如本文所定義。
“脒基”或“脒”是指通式 所表示的基團，其中R25為氫；R27O2C-，其中R27為氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基；R27O-；R27C(O)-；氰基；烷基；硝基；或氨基，R26選自氫；烷基；芳烷基；和雜芳烷基。
“氨基”是指通式Y(jié)1Y2N-表示的基團，其中Y1和Y2獨立地表示氫；?；?；或烷基，或者Y1和Y2與連接Y1和Y2的N一起形成4～7元氮雜環(huán)基。代表性的氨基包括氨基(H2N-)、甲基氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
“氨基烷基”是指氨基-亞烷基-基團，其中氨基和亞烷基如本文所定義。代表性的氨基烷基包括氨基甲基、氨基乙基、二甲氨基甲基等。
“芳烯基”是指芳基-亞烯基基團，其中芳基和亞烯基如本文所定義。優(yōu)選的芳烯基含低級亞烯基部分。代表性的芳烯基為2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基包括芐氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指芳烷基-O-亞烷基基團，其中芳烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基烷基為芐氧基乙基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基團，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基羰基為芐氧基羰基。
“芳烷氧基羰基烷基”是指芳烷氧基羰基-亞烷基-基團，其中芳烷氧基羰基和亞烷基如本文所定義。代表性的芳烷氧基羰基烷基包括芐氧基羰基甲基和芐氧基羰基乙基。
“芳烷基”是指芳基亞烷基。優(yōu)選的烷基磺酰基氨基甲?；型榛鶠榈图壨榛?yōu)選的芳烷基含有低級烷基部分。代表性的芳烷基包括芐基、2-萘乙基和萘甲基等。
“芳烷氧基烯基”是指芳烷基-O-亞烯基-基團，其中芳烷基和亞烯基如本文所定義。代表性的芳烷氧基烯基為3-芐氧基烯丙基。
“芳烷基磺?；笔侵阜纪榛?SO2-基團，其中芳烷基如本文所定義。
“芳烷基亞磺?；笔侵阜纪榛?SO-基團，其中芳烷基如本文所定義。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如本文所定義。代表性的芳烷硫基為芐硫基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基團，其中芳基如本文所定義。代表性的芳?；ū郊柞；?、萘-1-?；洼?2-?；?。
“環(huán)烷基”是指約3～10個碳原子，優(yōu)選約5～10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5～6個碳原子。環(huán)烷基可任選地被一個或多個如本文所定義的、可相同或不同的“環(huán)系取代基”所取代，或者其中R18為取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基被一個或多個(例如1、2或3個)選自下述的取代基所取代，這些取代基為OR23、SR24、SOR24、SO2R24、NH2、NR22R24、＝NOR24、＝NOH、＝NNHR24、＝NOCONHR24、＝NCO2R24、SOR24、NHCOR24、NHSO2R24、SO2NR22R24、R23、CONHR24、CONHCH2CO2R22、CONR24R22、N3或氮雜環(huán)烷基；其中R23如這里所定義；R23為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R24為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。代表性的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烷基之前的螺是指一個碳原子上成對的取代基被替換形成1，1-環(huán)烷基?！碍h(huán)亞烷基”是指具有約4～8個碳原子的二價環(huán)戊基。優(yōu)選的環(huán)亞烷基包括1，2-、1，3-或1，4-順式或反式環(huán)亞己基。
“環(huán)烯基”是指約3～10個碳原子，優(yōu)選約5～10個碳原子的、含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5～6個碳原子。環(huán)烯基可任選地被一個或多個如本文所定義的、可相同或不同的“環(huán)系取代基”所取代。代表性的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。代表性的多環(huán)環(huán)烯基為降冰片烯基。
“環(huán)氨基甲?；榛笔侵竿ㄊ饺缦碌幕衔铮?其中環(huán)氨基甲?；裳醮蹼s氮雜雜環(huán)基環(huán)部分組成，且亞烷基如本文所定義。亞烷基部分可通過氨基甲?；糠值奶荚踊虻舆B接在氨基甲?；稀４硇缘沫h(huán)氨基甲?；榛鶠镹-草唑烷基丙基。
“環(huán)酰亞胺基烷基”是指通式如下的化合物， 其中酰亞胺基由氧代二氮雜雜環(huán)基環(huán)部分組成，且亞烷基如本文所定義。亞烷基部分可通過氨基甲?；糠值奶荚踊虻舆B接在氨基甲?；?。代表性的環(huán)酰亞胺基烷基為N-鄰苯二甲酰亞胺丙基。
“雜環(huán)烯基”是指約3～10個環(huán)原子，優(yōu)選約5～10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子為非碳原子，如氮、氧或硫原子，并且它含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5～6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選地被一個或多個環(huán)系取代基所取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)氮雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧雜雜環(huán)烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。代表性的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。代表性的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫硫雜苯基、二氫硫雜吡喃基等。
“雜環(huán)基”是指約3～10個環(huán)原子，優(yōu)選約5～10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子為非碳原子，如氮、氧或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5～6個環(huán)原子。雜環(huán)基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選地被一個或多個相同或不同的環(huán)系取代基所取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義，或者其中R18取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基被一個或多個(例如1、2或3個)選自下述的取代基取代了環(huán)上的碳原子，這些取代基為氧、氰基、CO2R22、CONHCH2CO2R22、芳基、芳烷基、烷基或羥烷基，或者在環(huán)氮原子上被選自下述的取代基取代，這些取代基為R22、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOR24、(CH2)nCONR22R24、(CH2)nCOR24、CONH2、CONHR24、COR24、SO2R24或OR24，其中R22和R24如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫硫代苯基、四氫硫代吡喃基等。
“芳基”是指含6～約14個碳原子，優(yōu)選約6～10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系。芳基可任選地被一個或多個相同或不同的、如本文所定義的“環(huán)系取代基”所取代。代表性的芳基包括苯基和萘基。
“雜基”是指約5～14個環(huán)原子，優(yōu)選約5～10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子為非碳原子，如氮、氧或硫原子。優(yōu)選的雜芳基含有約5～6個環(huán)原子。雜芳基可任選地被一個或多個相同或不同的、如本文所定義的“環(huán)系取代基”所取代。雜芳基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑[1，2-a]吡啶、咪唑[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、二氫吲哚基、氮雜二氫吲哚基、唑基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶、異喹啉基、苯并氮雜二氫吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“稠合芳環(huán)烯基”是指通過從環(huán)烯基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的芳基和環(huán)烯基得到的基團。優(yōu)選的稠合芳環(huán)烯基中芳基為苯基，且環(huán)烯基由約5～6個環(huán)原子組成。稠合芳環(huán)烯基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。代表性的稠合芳環(huán)烯基包括1，2-二氫亞萘基、茚等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烯基芳基”是指通過從芳基部分除去氫原子而如本文所定義的稠合芳環(huán)烯基得到的基團。代表性的稠合環(huán)烯基芳基如本文所描述的稠合芳環(huán)烯基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合芳環(huán)烷基”是指通過從環(huán)烷基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的芳基和環(huán)烷基得到的基團。優(yōu)選的稠合芳環(huán)烷基中芳基為苯基，且環(huán)烷基由約5～6個環(huán)原子組成。稠合芳環(huán)烷基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。代表性的稠合芳環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫萘基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烷芳基”是指通過從芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的芳環(huán)烷基得到的基團。代表性的稠合環(huán)烷芳基如本文所描述的稠合芳環(huán)烷基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合芳雜環(huán)烯基”是指通過從雜環(huán)烯基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的芳基和雜環(huán)烯基得到的基團。優(yōu)選的稠合芳雜環(huán)烯基中芳基為苯基，且雜環(huán)烯基由約5～6個環(huán)原子組成。稠合芳雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合芳雜環(huán)烯基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合芳雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)烯基芳基”是指通過從芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合芳雜環(huán)烯基得到的基團。代表性的稠合雜環(huán)烯基如本文所描述的稠合芳雜環(huán)烯基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合芳雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的芳基和雜環(huán)基得到的基團。優(yōu)選的稠合芳雜環(huán)基中芳基為苯基，且雜環(huán)基由約5～6個環(huán)原子組成。稠合芳雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合芳雜環(huán)基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合芳雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳雜環(huán)基包括鄰苯二甲酰亞胺、1，4-苯并二氧六環(huán)、二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、1H-2，3-二氫異吲哚基、2，3-二氫苯并[f]異吲哚基、1，2，3，4-四氫[g]異喹啉基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)基芳基”是指通過從雜環(huán)基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合芳雜環(huán)基得到的基團。代表性的稠合雜環(huán)基芳基如本文所描述的稠合芳雜環(huán)基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合雜芳基環(huán)烯基”是指通過從環(huán)烯基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烯基得到的基團。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基中雜芳基和環(huán)烯基分別含有約5～6個環(huán)原子。雜芳基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烯基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫喹喔啉基、4，5-二氫-1H-苯并唑基、4，5-二氫苯并噁唑基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烯基雜芳基”是指通過從雜芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合雜芳基環(huán)烯基得到的基團。代表性的稠合環(huán)烯基雜芳基如本文所描述的稠合雜芳基環(huán)烯基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合雜芳基環(huán)烷基”是指通過從環(huán)烷基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烷基得到的基團。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基中其雜芳基由約5～6個環(huán)原子組成，環(huán)烷基由約5～6個環(huán)原子組成。雜芳基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烷基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并唑基、4，5，6，7-四氫苯并噁唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烷基雜芳基”是指通過從雜芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合雜芳基環(huán)烷基得到的基團。代表性的稠合環(huán)烷基雜芳基基如本文所描述的稠合雜芳基環(huán)烷基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合雜芳基雜環(huán)烯基”是指通過從雜環(huán)烯基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的雜芳基和雜環(huán)烯基得到的基團。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基中其雜芳基由約5～6個環(huán)原子組成，雜環(huán)烯基由約5～6個環(huán)原子組成。雜芳基或雜環(huán)烯基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基雜環(huán)烯基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合雜芳基雜環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。代表性的稠合雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]二氮雜萘基、1，2-二氫[2，7]二氮雜萘基、6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氫-1，5-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，6-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，7-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，8-二氮雜萘基、1，2-二氫-2，6-二氮雜萘基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)烯基雜芳基”是指通過從雜芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合雜芳基雜環(huán)烯基得到的基團。代表性的稠合雜環(huán)烯基雜芳基如本文所描述的稠合雜芳基雜環(huán)烯基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“稠合雜芳基雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合的雜芳基和雜環(huán)基得到的基團。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基中其雜芳基由約5～6個環(huán)原子組成，雜環(huán)基由約5～6個環(huán)原子組成。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基之前的氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基雜環(huán)基可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合雜芳基雜環(huán)基包括2，3-二氫-1H-吡咯[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜鎓并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜鎓并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜鎓并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，7]二氮雜萘基、2，3-二氫[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，6]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，6]二氮雜萘基等，其中連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)基雜芳基”是指通過從雜芳基部分除去氫原子而由如本文所定義的稠合雜芳基雜環(huán)基得到的基團。代表性的稠合雜環(huán)基雜芳基如本文所描述的稠合雜芳基雜環(huán)基，所不同的是連接到母核部分的鍵是經(jīng)過一芳族碳原子。
“芳炔基”是指芳基-亞炔基-基團，其中芳基和亞炔基如本文所定義。代表性的芳炔基包括苯基乙炔基和3-苯基-2-丁炔基。
“芳基二偶氮”是指芳基-N＝N-基團，其中芳基如本文所定義。代表性的芳基二偶氮基團包括苯基二偶氮和萘基二偶氮。
“芳基氨基甲?；笔侵阜蓟?NHCO-基團，其中芳基如本文所定義。
“芐基”是指苯基-CH2-基團。取代的芐基是指苯環(huán)被一個或多個環(huán)系取代基所取代的芐基。代表性的芐基包括4-溴芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基等。
“氨基甲酰基”是指通式Y(jié)1Y2NCO-表示的基團，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性的氨基甲酰基包括氨基甲?；?H2NCO-)、二甲基氨基甲?；?Me2NCO-)等。
“羧基”是指HO(O)C-基團(即羧酸)。
“羧烷基”是指HO(O)C-亞烷基-基團，其中亞烷基如本文所定義。代表性的羧烷基包括羧甲基和羧乙基。
“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-基團，其中環(huán)烷基如本文所定義。代表性的環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基等。
“二偶氮”是指二價-N＝N-基團。
“亞乙烯基”是指-CH＝CH-基團。
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“雜芳烯基”是指雜芳基-亞烯基-基團，其中雜芳基和亞烯基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級亞烯基部分。代表性的雜芳烯基基團包括4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-亞烷基-基團，其中雜芳基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級亞烷基。代表性的雜芳烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜芳烷氧基”是指雜芳烷基-O-基團，其中雜芳烷基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基為4-吡啶基甲氧基。
“雜芳烷氧基烯基”是指雜芳烷基-O-亞烯基-基團，其中雜芳烷基和亞烯基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基烯基為4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“雜芳烷氧基烷基”是指雜芳烷基-O-亞烷基-基團，其中雜芳烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的雜芳烷氧基烷基為4-吡啶基甲氧基乙基。
“雜芳炔基”是指雜芳基-亞炔基-基團，其中雜芳基和亞炔基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳基炔基含有低級亞炔基部分。代表性的雜芳基炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶乙炔基等。
“雜芳酰基”是指雜芳基-CO-基團，其中雜芳基如本文所定義。代表性的雜芳?；虼窖趸?、煙酰基、吡咯-2-基羰基、吡啶酰基等。
“雜芳基二偶氮”是指雜芳基-N＝N-基團，其中雜芳基如本文所定義。
“雜芳基磺?；被柞；笔侵鸽s芳基-SO2-NH-CO-基團，其中雜芳基如本文所定義。
“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-亞烷基-基團，其中雜環(huán)基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基含有低級亞烷基部分。代表性的雜環(huán)基烷基為四氫吡喃基甲基。
“雜環(huán)基烷氧基烷基”是指雜環(huán)基烷基-O-亞烷基-基團，其中雜環(huán)基烷基和亞烷基如本文所定義。代表性的雜環(huán)基烷氧基烷基為四氫吡喃基甲氧基甲基。
“雜環(huán)基氧基”是指雜環(huán)基-O-基團，其中雜環(huán)基如本文所定義。代表性的雜環(huán)基氧基包括奎寧環(huán)基氧基、五亞甲基硫化物氧基、四氫吡喃基氧基、四氫硫代苯氧基、吡咯烷氧基、四氫呋喃基氧基、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]庚氧基、羥基四氫吡喃基氧基、羥基-7-氧雜二環(huán)[2，2，1]庚氧基等。
“羥烷基”是指被一個或多個羥基取代的如本文所定義的烷基。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。代表性的羥烷基包括羥甲基和2-羥乙基。
“N-氧化物”是指基團。
“氧代”是指通式＞C＝O所表示的基團(即羰基)。
“笨氧基”是指苯基-O-基團，其中苯環(huán)可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。
“亞苯基”是指-苯基-，其中苯環(huán)可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。
“苯硫基”是指苯基-S-基團，其中苯環(huán)可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。
“吡啶基氧基”是指吡啶基-O-基團，其中吡啶環(huán)可任選地被一個或多個如本文所定義的環(huán)系取代基所取代。
“環(huán)系取代基”是指連接到芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，包括氫、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、腈、NO2、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基二偶氮、雜芳基二偶氮、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地表示氫、烷基、芳基和芳烷基，或者是其中取代基為Y1Y2N-或Y1Y2N-烷基-，Y1和Y2中的一個為酰基或芳?；?，另一個為氫、烷基、芳基和芳烷基。當(dāng)環(huán)系為飽和或部分飽和時，“環(huán)系取代基”還可含有亞甲基(H2C＝)、氧代(O＝)和硫代(S＝)。優(yōu)選的環(huán)系取代基為氫、CF3、氟、烷基、烷氧基、腈或NO2。
“氨磺?；笔侵竿ㄊ結(jié)1Y2NSO2-表示的基團，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性的氨磺?；鶠榘被酋；?H2NSO2-)和二甲基氨磺?；?Me2NSO2-)。
根據(jù)本發(fā)明，流程1概述了制備醛和酮的方法，其中Ra和Rb獨立地表示任何脂族基團或芳基，這些基團適合于所述方法中用到的溶劑和試劑。Ra和Rb基團可進(jìn)一步被取代，并可含有在與羥胺樹脂連接時適于進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化的官能團。這些官能團可被適當(dāng)?shù)乇Ｗo起來，以防止干擾下述的反應(yīng)。關(guān)于常見官能團保護與去保護方面的專著，參見T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，JohnWiley & Sons，紐約(1991)，(合并于此作為參考)。Rc表示適于用作有機金屬試劑的脂族或芳族基團。
方案1 按照以上方案1，聚合的羥胺樹指化合物1與式RaCO2H表示的羧酸衍生物偶合，形成聚合的異羥肟酸樹脂化合物2。該偶合反應(yīng)在活化劑存在下進(jìn)行，這種活化劑在肽合成領(lǐng)域中為人所知。有代表性的活化劑包括氯甲酸異丙酯，二異丙基碳化二亞胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，1-羥基苯并三唑(HOBT)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三((二甲氨基)鏻)的六氟磷酸鹽(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBROP)，溴代-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBOP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽(HBTU)，2-[2-氧代-1-(2H)-吡啶基-1，1，3，3-二亞戊基脲鎓四氟硼酸鹽(TOPPipU)，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等。用于偶合反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ燃淄?，DMF，DMSO，THF等。根據(jù)所欲偶合的樹脂和羧酸衍生物、活化劑、溶劑和溫度，偶合時間范圍為大約2至大約24小時。偶合反應(yīng)在大約-10℃到大約50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
偶合反應(yīng)優(yōu)選在DMF中使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽于室溫下反應(yīng)12個小時完成。
然后用式RbLG所示的烷基化試劑將聚合的異羥肟酸樹脂化合物2烷基化，其中LG為離去基團，反應(yīng)在非親核性堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性有機溶劑，如甲苯中進(jìn)行，形成N-烷基化聚合的異羥肟酸樹脂化合物3。烷基化試劑RbLG的用量可以是等摩爾當(dāng)量到過量的約25摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約使用15摩爾當(dāng)量。非親核性堿的用量可以是等摩爾當(dāng)量到過量的約10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約5摩爾當(dāng)量。離去基團LG為任何在上述反應(yīng)條件下，易于被聚合的異羥肟酸樹脂化合物2的氮原子親核取代的基團。優(yōu)選的離去基團為鹵原子。可以將N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物酸解使取代的異羥肟酸解離，以確定反應(yīng)進(jìn)行得是否令人滿意。
將聚合的N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3與式RcM的有機金屬試劑反應(yīng)，其中Rc為脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽離子，然后水解得到酮4。優(yōu)選的有機金屬試劑為式RcLi的有機鋰試劑和式RcMgX的格利雅試劑，其中X為鹵素。根據(jù)本發(fā)明的酮的優(yōu)選制備方法中，在室溫下，于乙醚中用RcMgX將聚合的異羥肟酸樹脂化合物3處理大約18小時，然后用鹽酸或KHSO4水溶液終止反應(yīng)，游離出酮4。
醛的制備是通過用氫化物還原劑處理聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3，然后如流程1所示，經(jīng)酸解而制得。有代表性的氫化物還原劑包括LiAlH4，(iso-Bu)2AlH，LiAlH(O-t-Bu)3，LiAlH4-EtOH，LiAlH4-MeOH等。優(yōu)選的還原劑為LiAlH4和LiAlH4-MeOH。優(yōu)選用KHSO4水溶液進(jìn)行酸解。
如方案1所示，N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物3是一種類Weinreb酰胺，并可用于醛和酮的合成(S.Nahm和S.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)。這種N-烷基化的聚合的異羥肟酸樹脂化合物比以前的與樹脂鍵合的類Weinreb酰胺更具優(yōu)越性(J.-A.Fehrentz，M.Paris，A.Heitz，J.Velek，C.-F.Liu，F(xiàn).Winternitz和J.Martinez，Tet，Lett.，1995，36，7871-7874。b)T.Q.Dinh的R.W.Armstrong，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164)，其中它可用大體積的親油性基團，例如對優(yōu)化固相反應(yīng)所必需的芐基、取代的芐基、萘基或任何烷基，進(jìn)行烷基化。例如N-苯基-O-甲基聚苯乙烯基部分很適于形成穩(wěn)定的金屬螯合中間體。據(jù)信親油性芐基有助于屏蔽增加其穩(wěn)定性的螯合物。
方案2概括了制備醛和酮的一個優(yōu)選方法，方案2中，“P”表示這里所定義的胺保護基。
方案2 如以上方案2所示，聚合的羥胺樹脂化合物被胺保護基保護，形成N-保護的聚合的羥胺樹脂化合物6。然后，按照以上方案1所述，將N-保護的聚合的羥胺樹脂化合物烷基化，形成N-烷基化N-保護的聚合的羥胺樹脂化合物7。將胺保護基去除，得到單N-烷基化的聚合的羥胺樹脂化合物8。將8與以上所述的式RaCO2H的羧酸化合物偶合，得到聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3，它可按照以上方案1所述的方法轉(zhuǎn)化為酮4或醛5。
優(yōu)選的胺保護基“P”包括烯丙氧羰基(Aloc)，芐氧羰基(Cbz)，對-甲氧基芐氧羰基(Moz)，對-硝基芐氧羰基(4-NO2-Z)，三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，2，4-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基芐氧羰基，鄰-硝基芐基磺酰基(o-Nbs)，對-硝基芐基磺酰基(p-Nbs)，以及2-硝基-4-三氟甲基苯磺?；?。
最優(yōu)選的胺保護基為烯丙氧羰基。
在上述方案1和2所述方法的優(yōu)選方案中，Ra表示天然或非天然氨基酸或肽的殘余非羧基部分。因此，上述方法提供了相對于目前較困難的、一條較容易的獲得氨基酸或肽的醛類化合物的途徑。
在按照本發(fā)明的制備氨基酸或肽氨基酸的醛類化合物的方法中，優(yōu)選用這里表示為P”的適宜的胺保護基團，將氨基酸或鈦起始原料的N-端基氮原子保護起來。而且，可適當(dāng)?shù)貙诎被峄螂膫?cè)鏈中的任何官能團進(jìn)行保護，以防止干擾所述的反應(yīng)。
在上述的制備氨基酸或肽的醛類化合物的優(yōu)選方案中，Rb為芐基或取代的芐基。
在上述的制備氨基酸或肽的醛類化合物的更優(yōu)選的方案中，Rb為芐基或被鹵素、鹵代烷基或烷氧基取代的芐基，且P”為叔丁氧基羰基(BOC)。
此外，其中Ra為天然氨基酸或肽的殘余非羧基部分的、N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3，為氨基酸或肽的醛類化合物的等價物，它可以被儲存并用來生成相應(yīng)的氨基酸或肽的醛類化合物，需要時如上所述，用氫化物還原劑處理并用酸水解。
優(yōu)選的聚合的N-保護的羥胺樹脂化合物包括N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，N-烯丙氧羰基-4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-樹脂。
N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。
N-烯丙氧羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-樹脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-樹脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，以及N-烯丙氧羰基-3-羥基-呫噸氫醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂。
最優(yōu)選的聚合的N-保護的羥胺樹脂化合物是N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。
根據(jù)本發(fā)明，方案3概括了制備胺的一種方法。在方案3中，Rd和Re獨立地代表H或任何從屬于本文所述方法中所用溶劑和試劑的脂族或芳基，前提是Rd和Re不能都是H。Ra，Rb和Rc可以被進(jìn)一步取代，并可含有當(dāng)與羥胺樹脂結(jié)合時適于進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化的官能團。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)這些官能團具有可能與下述反應(yīng)相沖突的反應(yīng)性時，它們應(yīng)該適當(dāng)?shù)乇槐Ｗo起來。關(guān)于常見官能團的保護與去保護的許多專著，參見T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，合并于此作為參考。Rf表示任何適合用于有機金屬試劑的脂族或芳族基團。
方案3 根據(jù)以上方案3，將聚合的羥胺樹脂化合物1與醛或酮9反應(yīng)，得到聚合的肟醚樹脂化合物10。肟的形成優(yōu)選在大約室溫下，通過將聚合的羥胺樹脂化合物1溶脹于適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C溶劑，如二氯甲烷中，再加入過量的醛或酮來完成。將該樹脂還原解離，如通過與NaCNBH3或BH3·THF反應(yīng)，再與LiAlH4反應(yīng)，得到胺11。將聚合的肟醚樹脂化合物10與金屬有機試劑RfM反應(yīng)，其中Rf為如本文所述的脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽離子，得到聚合物α-取代的羥胺樹脂化合物12。將α-胺13從樹脂上解離出來，如使用BH3·THF或LiAlH4來解離。參見Y.Ukaji等，Chem.Lett.，173，(1991)和R.P.Dieter等，Can.J.Chem.71，814(1993)。優(yōu)選的金屬陽離子為Li和MgX，其中X為鹵素。借助于手性輔助劑，如手性芐基羥胺連接基，將得到手性α-取代的胺。
方案4表示通過自由基環(huán)化制備內(nèi)酯的方法。方案4中，Rg，Rh和Ri為本文所定義的脂族基團或芳基。
方案4 如以上方案4所示，該聚合的羥胺樹脂化合物1與α，β-不飽和羧酸酯化合物14反應(yīng)，形成聚合的肟基樹脂化合物15，將15進(jìn)行自由基環(huán)化，例如在惰性有機溶劑如苯中，在偶氮二異丁腈(AIβN)和苯硫酚存在下加熱，得到聚合物g-內(nèi)酯樹脂化合物16。將16酸解，如用10％的HCl水溶液酸解，得到內(nèi)酯17。參見O.Miyata等.，Tet.Lett.，37，229-232，(1996)。
方案5顯示了通過自由基環(huán)化制備碳環(huán)或雜環(huán)化合物的方法。在方案5中，Rj，Rk和Rl為本文所述的脂族基團或芳基。方案1中描述的方法可用于制備5-，6-或7-元環(huán)。當(dāng)酚氧原子被碳原子取代時，可得到碳環(huán)。
方案5
根據(jù)以上方案5，聚合的羥胺樹脂化合物1與苯乙酮化合物18和溴代烯烴化合物或鄰-溴芐化合物反應(yīng)，形成聚合的苯乙酮肟化合物19或23。將19或23進(jìn)行自由基環(huán)化，例如在惰性有機溶劑如苯中，在AIBN和氫化三正丁基錫存在下加熱，形成聚合物N-環(huán)基羥胺樹脂化合物20或24。將20或24用酸，優(yōu)選用三氟乙酸處理，形成環(huán)異羥肟酸化合物21或25。將20或24進(jìn)行還原解離，如按照以上方案3所述用LiAlH4還原解離，可得到環(huán)胺化合物22或26。參見S.E. Booth等，J.Chem.Soc.Commun.，1248-1249，(1991)。
通式29的異羥肟酸化合物， 其中Ar、A2、R9、R10、R11、R12和n如本文所定義，公開在WO97/24117中，這里將其引為參考。通式29的化合物抑制了腫瘤壞死因子(TNF)生成或生理作用，并適用于處理由病理條件所給病人帶來的痛苦，例如由TNF的生理有害過量所表征的炎癥或自身免疫的疾病。
方案6顯示了制備異羥肟酸化合物29的方法，其中n以及Ar，A2，R9，R10，R11和R12等基團定義如上。
方案6
i)3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸(5當(dāng)量)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，5當(dāng)量)；DMF；25℃，12小時。
ii)50％TFA(100當(dāng)量)的CH2Cl2溶液；30分鐘。
根據(jù)以上方案6，按照以上方案1所述將羧酸化合物27與聚合的羥胺樹脂化合物1偶合，形成聚合的異羥肟酸樹脂化合物28。然后在惰性溶劑如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸(TFA)處理該聚合的異羥肟酸樹脂化合物28，以釋出異羥肟酸化合物29。與Rink型樹脂相比，將異羥肟酸化合物從Wang型樹脂解離需要更高百分比的TFA(三氟乙酸)和更長的反應(yīng)時間。在通過蒸發(fā)TFA分離純化異羥肟酸的后處理過程中，發(fā)現(xiàn)在濃縮時加熱樣品會產(chǎn)生大量來自母體異羥肟酸的N，O-二?；亩垠w副產(chǎn)物。為使這種副反應(yīng)降至最低程度，反應(yīng)混合物應(yīng)在室溫或室溫以下濃縮，并以甲苯作為共沸物。
按照本發(fā)明制備聚合物α，β-不飽和鏈烷酸酯化合物54的方法顯示于方案7中。在方案7中，Rm為H或脂族基團，Rn為脂族或芳族基團，R20和R21為烷基。Rm和Rn可含有其它的官能團。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些官能團可被適當(dāng)?shù)乇Ｗo起來，以防止干擾下述的反應(yīng)。
方案7 按照上述的方案7，聚合的羥基樹脂30與膦酰基乙酸化合物51的偶合得到聚合物膦?；阴Ｑ趸鶚渲衔?1。偶合的完成優(yōu)選使用預(yù)先形成的對稱酸酐(下述方法i)，或使用Sieber，P.，Tetrahedron Lett.，1987，28，6147-6150(下述方法ii)公開的2，6-二氯苯甲酸酐。
i)51(6當(dāng)量)二異丙基碳化二亞胺(3當(dāng)量)；二氯甲烷；0℃ 30分鐘，然后8，4-二甲氨基吡啶(0.2當(dāng)量)；12小時。
ii)51(3當(dāng)量)2，6-二氯苯甲酰氯(3當(dāng)量)；吡啶(6當(dāng)量)；DMF；12小時。
然后通過在0至約25℃下，在有機溶劑如THF或甲苯中，用過量的堿，如叔丁氧基鉀、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰處理31，實現(xiàn)聚合物膦?；阴Ｑ趸鶚渲衔?1和醛RnCHO的Horner-Emmons縮合。將混合物攪拌或振動足夠長的時間，通常約15分鐘至2小時，以定量生成鍵連在樹脂上的陰離子。然后加入醛RnCHO，并攪拌混合物上至3天，以生成聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32。
在特別優(yōu)選的制備聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32的方法中，在0至約25℃下，在有機溶劑如THF中，用過量的堿如叔丁氧基鉀或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰處理聚合物膦?；阴Ｑ趸鶚渲衔?1。將混合物攪拌或振動足夠長的時間，通常約15分鐘至2小時，以定量生成鍵連在樹脂上的陰離子。然后從反應(yīng)器中除去溶劑和過量的堿，并在室溫下加入于弱極性溶劑混合物中的醛溶液，該溶劑混合物包括在制備鍵連在樹脂上的陰離子中所用的溶劑，以及第二種弱極性溶劑，并攪拌混合物上至3天，以生成聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32。
優(yōu)選的弱極性溶劑為鏈烷，如戊烷、己烷或庚烷，或者環(huán)烷烴，如環(huán)己烷、環(huán)戊烷或環(huán)庚烷。特別優(yōu)選的弱極性溶劑混合物為60％環(huán)己烷-THF。
與用極性溶劑中的強堿生成陰離子并用醛進(jìn)行縮合相比，在上述的Horner-Emmons縮合中使用弱極性溶劑具有許多優(yōu)點。需要強堿來定量生成鍵連在樹脂上的陰離子。然而，在強堿和相對極性溶劑的反應(yīng)條件下，發(fā)生樹脂連接的水解，導(dǎo)致聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32的產(chǎn)率較低。然而，在基本上定量生成了鍵連在樹脂上的陰離子之后除去溶劑和過量的堿，并加入醛RnCHO在弱極性溶劑混合物中的溶液，對樹脂連接向水解方向的進(jìn)行起到了穩(wěn)定作用，由此意外地獲得了聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32的高產(chǎn)率。
如方案8所述，聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32可被用來進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，或者用本領(lǐng)域公知的方法從樹脂上解離掉α，β-不飽和鏈烷酸酯化合物54，例如用酸在適宜的有機溶劑，如二氯甲烷、二氯乙烷或二氧六環(huán)中處理聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物53。優(yōu)選地，在室溫下用三氟乙酸(TFA)-二氯甲烷溶劑混合物，經(jīng)大約1小時完成解離。
方案8顯示了固相合成羧酸化合物27的方法，該化合物為適用于制備異羥肟酸化合物29的中間體，其中Ar，A2，n和R11如本文所定義，R9，R10，和R12為H。
方案8 在大約0℃的條件下，于惰性溶劑如甲苯中，用堿例如二(三甲基甲硅烷基)氨合鉀處理聚合的二乙基膦?；阴Ｑ趸鶚渲衔?1，再在大約室溫下，用醛R11CHO(其中R11定義如上)處理，得到聚合物鏈烯酸酯樹脂化合物32。
按照上述的方案8，如方案7中所述制備的聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物32a與通式Ar-A2-SH反應(yīng)，得到聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33，其中Ar和A2如本文所定義。該加成可容易地在溫和的堿性條件下進(jìn)行，例如在約室溫下在氫氧化鋰存在下進(jìn)行。
然后如上述方案7所述，可以用酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33，將其水解解離，以制備羧酸化合物27，其中n為0。
或者，也可以在室溫下于惰性溶劑如二氧六環(huán)中，用氧化劑例如間-氯過苯甲酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33，得到該聚合物的亞砜(n＝1)或砜(n＝2)樹脂化合物34。如上述方案7所述將34進(jìn)行酸性水解，得到羧酸化合物35。
方案9a概括了制備聚合的羥胺樹脂化合物1的方法。
方案9a 根據(jù)以上方案8，通過如下方法可將聚合的羥基樹脂化合物30轉(zhuǎn)化為聚合的N-羥基苯鄰二甲酰亞氨基樹脂化合物36即在Mitsunobu條件下(Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)1981，1)，將30與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合。可通過將所述羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，如甲磺酸酯，再進(jìn)行親核取代，或在酸例如苯磺酸存在下，將該聚合的羥基樹脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)。除去鄰苯二甲酰亞胺基，即可得到所述的聚合的羥胺樹脂化合物1。
例如，當(dāng)30為4-(羥甲基)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-樹脂(Wang樹脂)時，在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下，在DMF中將該樹脂與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合。在40℃下THF中，通過甲氨解將苯鄰二甲酰亞胺基保護基除去，反應(yīng)經(jīng)大約2小時完成。與通常使用的肼解方法(Wolf等，Can.J.Chem.，1970，48，3572)相比，用甲胺解離苯鄰二甲酰亞胺保護的方法具有顯著的優(yōu)越性。
當(dāng)使用4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-樹脂(Rink樹脂)時，優(yōu)選通過如下方法制備1即在DMF中，在催化的苯磺酸存在下，聚合的羥基樹脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)，形成聚合的N-羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物36。在約60℃下于叔丁醇中，用水合肼與之反應(yīng)，除去苯鄰二甲酰亞胺基保護，得到相應(yīng)的聚合的羥胺樹脂化合物。
方案9b概括了制備聚合物N-保護的羥胺樹脂6的另一種路線。
方案9b 根據(jù)以上方案9，聚合的羥基樹脂化合物30與N，N-雙保護的羥胺化合物37偶合，其中P和P′為方案8中所述的胺保護基，形成聚合物N，N-雙保護的羥胺樹脂化合物38。然后選擇性除去胺保護基P′，形成聚合物N-保護的羥胺樹脂化合物6。
在方案9所述合成的一個優(yōu)選實施方案中，P為芐基，P’為烯丙氧基羰基。通過用四(三苯基膦)鈀(O)處理，可選擇性地除去烯丙氧基羰基保護基團。
通過向O-保護的通式為H2NOP2的羥胺化合物中引入保護基團P和P’，其中P2為羥基保護基團，可制備N，N-二保護的羥胺化合物37。優(yōu)選的羥基保護基團為烷基。然后使用有機合成領(lǐng)域公知的試劑和反應(yīng)條件，引入胺保護基團P和P’。例如，O-叔丁基羥胺與烯丙氧基氯代甲酸酯反應(yīng)，形成N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羥胺，該化合物再與芐基溴反應(yīng)形成N-芐基-N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羥胺。用三氟乙酸處理N-芐基-N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羥胺，得到N-芐基-N-烯丙氧基羰基羥胺。
方案10顯示了制備聚合物4-(O-甲基羥胺)-2-氟苯氧基甲基樹脂化合物的方法。
方案10 根據(jù)以上方案10，在堿存在下，聚合的氯甲基樹脂如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield樹脂)與4-羥基-2-氟乙酰苯甲酮反應(yīng)，形成4-(1-羥乙基)-2-氟苯氧基甲基樹脂化合物40。酮基的還原，例如在THF存在下用硼氫化鋰，得到4-(1-羥乙基)-2-氟苯氧基甲基樹脂化合物41。將41轉(zhuǎn)化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物42，再除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂化合物43。
方案11顯示了制備聚合物4-(O-甲基羥胺)-氟苯氧基甲基樹脂化合物的方法。
方案11 按照上述方案11，在堿存在下使聚合物氯甲基樹脂化合物如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield樹脂)與4-羥基-2，3，5，6-苯甲酸反應(yīng)，形成4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物44。用還原劑，例如LiAlH4，氫化二異丁基鋁，或BH3-THF還原羧基，得到4-羥甲基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物45。將45轉(zhuǎn)化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物46，再除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂化合物47。
方案12顯示了制備聚合的4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物的方法。
方案12 根據(jù)以上方案12，在堿存在下，聚合的氯甲基樹脂化合物與4-苯氧基-2，3，5，6-四氟苯基-2，4-二甲氧基苯基酮48反應(yīng)(如以上方案11所述)，形成4-(2′，4′-二甲氧基苯基羰基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物49。將羰基還原(如用LiBH4)，得到4-(羥甲基-2′，4′-二甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物50。將50轉(zhuǎn)化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物51，然后除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物52。
優(yōu)選的聚合的羥胺樹脂化合物如式1所示，其中L為連接基團。
優(yōu)選的連接基團L的通式如下
其中A不存在或為式-X1-Z-的基團，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨立地為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨立地為-H，烷基，苯基，或被一個或多個選自烷基，烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子一起形成如下式所示的連接基 其中R1’為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8獨立地選自-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
更優(yōu)選的連接基團的通式如下 其中R1和R2獨立地為H或F；
R1a和R2a獨立地為環(huán)系取代基；以及R3和R4之一為H，另一個為H或2，4-二甲氧基苯基。
有代表性的優(yōu)選的聚合的羥胺樹脂化合物包括4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-樹脂，表示如下 4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下
O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，表示如下 O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-樹脂，表示如下 5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，表示如下
4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，表示如下 3-羥基呫噸基羥胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯樹脂，表示如下 4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-(1-甲基-1-酮)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-(1-甲基-1-羥胺)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下
4-(1-甲基-1-羥基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-羧基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-(羧基醛)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 4-(甲醇基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下
以及4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，表示如下 最優(yōu)選的聚合的羥胺樹脂化合物為4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(1-甲基-1-酮)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(1-甲基-1-羥胺)-2-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(1-甲基-1-羥基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-羧基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，4-(O-甲基羥胺)苯氧甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂4-甲醛基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，和4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。
Rink處理(H.Rink，Tet.Lett. 28，3787-3790，1987年)的優(yōu)點在于可以用溫和的酸解在短時間內(nèi)完成解離(即在DCM中10％TFA，10～15分鐘)。然而，由于該樹脂的成本較高，希望在Wang固體載體上合成相應(yīng)的功能樹脂((a)S.S.Wang，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328.b)Lu等，有機化學(xué)雜志(J.org.Chem.)，(1981)，46，3433)。
其中R1a和R1b為氟的聚合的羥胺樹脂化合物尤其有用，因為它可以使其自身易于對樹脂加載定量并可用氟NMR監(jiān)測在樹脂上進(jìn)行的反應(yīng)。
這里描述的方法還可用于制備肽醛，酮和異羥肟酸。通常，該方法包括將適當(dāng)N-保護的第一種氨基酸的羧基與樹脂偶合，形成聚合物N-保護的氨基酸異羥肟酸樹脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護基，將未保護的聚合物氨基酸異羥肟酸樹脂化合物與第二種適當(dāng)N-保護的氨基酸偶合。然后重復(fù)此過程，直到所需氨基酸殘基均聯(lián)到該肽中。
作為一種替代方法，也可以通過以下途徑制備含有多個氨基酸的肽，將含兩個或更多個氨基酸的適當(dāng)N-保護的肽亞單位(subunit)偶合，形成聚合物N-保護的肽的異羥肟酸樹脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護基，將未保護的聚合物肽的異羥肟酸樹脂化合物與第二種適當(dāng)?shù)腘-保護的氨基酸或肽偶合。這樣，除順序引入上述的單個氨基酸亞單位之外，也可以通過偶合肽亞單位來制備多肽。
一旦所需氨基酸都已并入肽中，將聚合的肽異羥肟酸化合物與金屬有機試劑反應(yīng)，然后進(jìn)行酸解，形成肽酮化合物；還原解離形成肽醛化合物；或用酸解離形成肽的異羥肟酸化合物。任何殘余的保護基均可在將肽從樹脂上解離前或解離以后除去。
可用于以上所述的肽合成的適當(dāng)?shù)腘-保護基應(yīng)具有如下性質(zhì)，即它在偶合到聚合的羥胺樹脂化合物的條件下穩(wěn)定，并且還可以容易地除去而且不破壞增長的肽鏈或不會將任何所含的手性中心外消旋化。適當(dāng)?shù)谋Ｗo基為9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)，芐氧羰基(Cbz)，聯(lián)苯基異丙氧羰基，叔-戊氧羰基，異冰片氧基羰基，(a，a)二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基苯亞磺?；?-氰基叔丁氧羰基等。
另外，這種樹脂作為組合庫合成試劑可用于構(gòu)造醛，酮或胺的組合庫系統(tǒng)(arrays)或醛類和酮類的系統(tǒng)(arrays)如用作Ugi 4-組分縮合的試劑(Ivar Ugi，in isonitrile Chemistry(Ivar Ugi，在異腈化學(xué)中)，1971年，145頁，學(xué)術(shù)出版社(Academic press)。羥胺鍵合的樹脂不僅可用于單個官能團的轉(zhuǎn)化，還可以用于多步的固相合成，以形成組合庫。
本發(fā)明的官能化樹脂還可用于平行合成眾多不同醛，酮或胺終產(chǎn)物，方案12a和12b概括了這些酮化合物。方案12a和12b中，Rb和Rc定義如上。n為代表欲制備的不同醛，酮或胺產(chǎn)物總數(shù)的整數(shù)，Ra1-Ran獨立地代表這里所定義的脂族基團或芳基。
方案13a
方案13a顯示了使用眾多羧酸化合物Ra1CO2H-RanCO2H和單個金屬有機化合物RcMgX的眾多酮化合物的平行合成。根據(jù)方案13a，按方案2中所述制備的N-烷基化的羥胺樹脂化合物8，分成n份。每份樹脂與不同的羧酸化合物偶合，得到n份的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與格利雅試劑RcX反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到n份衍生自單個金屬有機試劑的酮。
方案13b 以上方案13b概括了衍生自單一羧酸化合物RaCO2H和n種不同的金屬有機化合物Rc1MgBr到RcnMgBr的n種不同的酮化合物的平行合成。根據(jù)方案13b，聚合的N-烷基化的羥胺樹脂化合物與羧酸化合物RaCO2H偶合，然后將所得聚合物N-烷基化異羥肟酸樹脂化合物分成n份，每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與不同的格利雅試劑Rc1-RcnMgBr反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到n種不同的得自單一羧酸化合物的酮化合物。
本發(fā)明的官能化樹脂也可用于構(gòu)造酮或胺的組合庫，方案14概括了衍生自4種羧酸化合物和4種格利雅試劑的酮庫。
方案14

根據(jù)以上方案14，將聚合的N-烷基化的羥胺樹脂化合物8分為4份，每份與不同羧酸化合物偶合，制備出4種不同的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將4份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物混合在一起，形成一份，然后再將其分為4份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物，其中每份包含大致等量的各聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將4份中的每一份與不同格利雅試劑Rc1-Rc4MgBr反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到4份的酮化合物，每份含有4種化合物，代表4種不同聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與同一格利雅試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。用這種方法，可以迅速建立起包含多種酮化合物的組合庫。
通過同樣方法，對每種氨基酸或肽構(gòu)建單元，重復(fù)分組-再組合過程，可建立肽的組合庫。
通過參考以下實施例，可以更好的理解以上描述，這些實施例僅作為示例而不應(yīng)看作是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例14-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 在室溫下，于DMF(10ml)中，將Rink酸樹脂(1g；0.63mmol)溶脹15分鐘。將N-羥基苯鄰二甲酰亞胺(514mg，3.15mmol)加入到該樹脂懸浮體中，再加入苯磺酸(19mg；0.13mmol)。所得混合物用機械攪拌裝置攪拌并加熱至50℃，保持5小時。然后將混合物冷卻至室溫并再攪拌12小時，之后將樹脂過濾并順序用DMF(5×25ml)；DMF∶H2O(70∶30；5×25ml)；THF(10×25m1)和乙醚(10×25m1)充分洗滌。然后將樹脂在40℃、高真空下干燥過夜。IR譜顯示出在1733cm-1的羰基吸收，對應(yīng)于苯鄰二甲酰亞胺羰基的伸縮振動。元素分析計算值0.28％N。測定值0.26％N。加載量0.18mmol/g。
將該樹脂在20ml叔丁醇中溶脹10分鐘。將水合肼(10ml)加入到該混合物中，并在機械攪拌的條件下升溫至60℃并保持12小時。隨后將反應(yīng)體系降至室溫。過濾該樹脂并順序用DMF(10×25ml)，THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗滌，然后將樹脂在40℃、高真空下干燥過夜。樹脂III的IR譜表明1733cm-1處的起始原料中存在的羰基伸縮振動峰消失了。元素分析％N測定值＝0.43；0.42(對應(yīng)于0.3mmol/g加載量)。
實施例2N-[3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-基羰基]4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(200mg)溶脹于DMF(3ml)中。在室溫下，向懸浮液中加入3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸(610mg；2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI；477mg；2.5mmol)。用Vortex振蕩儀將反應(yīng)混合物在室溫下振蕩12小時，然后過濾樹脂，再依次用DMF∶H2O(80∶20；5×5ml)、DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和乙醚(5×5ml)充分洗滌。所得樹脂IV在40℃高真空下干燥12小時。IR譜顯示對應(yīng)于連接的異羥肟酸脂的1675cm-1處的羰基吸收。
實施例3N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺將實施例2制備的干燥的N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基-丙-1-基羰基〕4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(200mg)在3ml二氯甲烷中溶脹10分鐘，在室溫下向混合物中滴加入三氟乙酸(TFA；0.3ml)并將所得混合物振蕩30分鐘。加入TFA后，樹脂變?yōu)樯钏{(lán)色。然后將混合物過濾并用二氯甲烷洗滌每次5ml。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所得濾液，得到20mg粗產(chǎn)物。粗反應(yīng)混合物的LC/MS分析表明它含有多于75％(面積)的目標(biāo)產(chǎn)物，3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸為6％(面積))。1H NMR (MeOH- d4)δ 2.45 (t，2H)；3.45(t，2H)；3.90(s，3H)，7.15(d，2H)；7.85(d，2H)。
實施例44-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(100-200目) 向一個具有底閥和頂攪拌的1升套層反應(yīng)器(Ace目錄#8090)中加入Wang樹脂(18.35g，20meq)和無水四氫呋喃(THF，450ml)。將此混合物溫和攪拌15分鐘，然后經(jīng)裝有多孔玻璃的試管通過真空吸氣盡可能地除去溶劑。加入新鮮的THF，再加入三苯基磷(15.74g，60mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(16.31g，100mmol)。所得混合物攪拌并冷卻至-5-0℃。緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(11.8ml，60mmol)使溫度保持在＜5℃。加料完畢后，攪拌混和物，緩慢升至室溫并攪拌過夜。然后經(jīng)上述浸漬管通過真空吸氣盡可能地除去反應(yīng)液。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200ml)并將混合物攪拌3-5分鐘來洗滌樹脂，然后通過吸氣盡可能除去洗滌液。同樣地，順序用另外的DMF和甲醇(兩次)，THF(兩次)和甲醇(一次)洗滌樹脂。取出一部分樹脂用于分析IR 1734cm-1(C＝O)。
向反應(yīng)器內(nèi)剩余樹脂中加入THF(400ml)和200ml甲胺(2.31mol)的40％水溶液。反應(yīng)混合物在40℃下溫和攪抖2小時，然后冷卻至室溫(混合物可在此溫度下保持過夜)。通過吸氣盡可能多地除去反應(yīng)液，所得樹脂用上述溶劑順序洗滌。用甲醇最后一遍洗滌后，再加入甲醇將樹脂從反應(yīng)器底部沖洗轉(zhuǎn)移出來，通過過濾分離。分離出的樹脂在40℃真空下干燥。產(chǎn)量18-18.5g樹脂胺加載量1.02meq/g(基于用對甲苯磺酸在THF懸浮液中的電位滴定)；IR(顯微數(shù))3316cm-1(w，-NH2)。元素分析測定值C，87.07％；H，7.77％；N，1.58％，對應(yīng)1.13氮原子/克樹脂。
測定4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的制備。
將200mg干燥樹脂樣品(大約0.2mmol)加入到5或10ml的樹脂反應(yīng)器(裝有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器筒)中。樹脂在無水的DMF中溶脹大約15分鐘，然后加入115mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，0.6mmol)。然后向此混合物中加入4-硝基苯基乙酸(115mg，0.6mmol)。將反應(yīng)器蓋上，混合物緩慢振動過夜(用搖擺床(rocker bed)設(shè)備)。真空過濾除去反應(yīng)液(樹脂反應(yīng)器插入一個小橡膠真空燒瓶接口(Vacuum Flask adapter))，再用幾種少量(2-3ml)以下溶劑洗滌該樹脂DMF(4-5份)，MeOH或50％DMF水溶液(3-4份)，THF(3-4份)和MeOH(2-3份)。樹脂(仍留在注射反應(yīng)器中)在40℃真空下干燥至少4小時。
向此干燥的樹脂中加入2ml二氯甲烷，再加入2ml三氟乙酸(TFA)。另外，再加入20ml水(確信可減少由異羥肟酸產(chǎn)物生成“酐”)。使混合物反應(yīng)約1小時，將反應(yīng)液排入配衡收集器0所得樹脂用1-2份每份1ml二氯甲烷洗滌，再用1-2份每份1ml甲苯洗滌。合并的濾液在30℃下濃縮至約2ml，加入另外的2ml甲苯，所得溶液在真空下濃縮至干(在30℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，再用真空烘箱烘干；注意，在TFA存在下加熱能促進(jìn)“酐”雜質(zhì)的生成)。所得殘余物稱重并分析其純度(重量％)(HPLC，用羧酸作為標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子)。4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的典型結(jié)果為29-30mg固體，60-70wt％純度，90-97A％純度(261nm)；1H NMR(CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.25(d，2H)，4.85(寬峰，OH，NH)，3.55(s，2H)；13C NMRδ169.4，144.3，131.3，124.6，40.2。以上反映出由1meq/q樹脂得到的加載/夾載化學(xué)收率為50-55％。
實施例5N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將實施例4制備的干燥的4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2g，1.5mmol)在DMF(8ml)中溶脹10分鐘，然后用4-苯基丁酸和EDC(0.86g，4.5mmol)處理。所得混合物振蕩24小時然后過濾。樹脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥，得到N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2.2g)。IRC＝O 1670cm-1。元素分析計算值；N，1.05％。測定值N，1.07％。
實施例6N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
將實施例4制備的干燥4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(4g，3mmol)在DMF(32ml)中溶脹10分鐘，然后用4-溴-3-甲基苯甲酸和EDC(1.725g，9mmol)處理?；旌衔镎袷?4小時然后過濾。所得樹脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃下真空干燥，得到N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(4.5g)。IRC＝O 1677.5cm-1。元素分析計算值Br，5.2％；N，1.05％。測定值Br，5.3％；N，0.91％。
實施例7N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺將實施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時。過濾樹脂并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺。LCMSm/z 230/232(Br)〔M+H〕+面積＝78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.4(寬峰J＝7.89，1H)7.58(寬峰J＝7.89 1H)，7.62(寬峰，1H)。
實施例8N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
將實施例5制備的N-4-苯基丁-1-?；?4-6-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1.46g，1.095mmol)在甲苯(26ml)中懸浮10分鐘。加入DBU(0.83ml，5.5mol)，混合物在腕式式振動器(Wrist Shaker)上攪動2小時。加入溴代芐基溴(4.1g，16.425mol)，所得混合物激烈攪拌4天。過濾樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(1.4g)。IRC＝O1668cm-1。元素分析計算值Br，5.3％；N，0.94％。測定值Br，5.4％；N，0.85％。
實施例94-苯基丁醛將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.2g，0.6mmol/g0.12mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，在軌道搖動器(orbital Shaker)中冷卻至5℃。用LiAlH3OMe(0.46M在乙醚中，0.22ml，0.1mmol)處理該懸浮液并在該溫度下攪拌30分鐘。加入酒石酸鉀鈉并再攪拌該混合物10分鐘。加入硫酸鈉并使該混合物經(jīng)過硅膠柱過濾，用二氯甲烷充分洗滌。濃縮濾液得到4-苯基丁醛。GC面積＝91％；1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.05-7.30(5H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.41-2.50(2H，t)，2.91-2.02(2H，m)；MS(EI)m/z＝149[M+H+]。
實施例106-苯基己-3-酮將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.15g，約0.75mmol/g 0.11mmol)懸浮于乙醚(1ml)中，并用1M的乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.34ml，0.34mmol)處理。反應(yīng)混合物攪拌8小時，再加入2M鹽酸終止反應(yīng)(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，所得混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用二氯甲烷充分洗滌，濃縮得到6-苯基己-3-酮。GCMS(EI)面積＝97.1％，m/z176.2(M)+；MS(EI-LRP)m/z 176(M)-；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.9(m，2H)，2.4(m，4H)2.6(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)。
實施例11N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將實施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂懸浮于甲苯(27ml)中并將所得混合物攪拌10分鐘。加入DBU(1.6g，10.5mmol)，所得混合物在腕式振動器上攪動2小時。加入氯代芐基溴(6.47g，31.5mmol)，將反應(yīng)混合物激烈攪抖3天。過濾樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(3g)。IR C＝O 1644cm-1；元素分析計算值Br，4.2％；Cl，1.9％；N，0.8％。測定值Br，3.8％；Cl，2.0％；N，0.9％。
實施例12N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺將如實施例11中制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時。過濾樹脂，并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 354/356(Cl/Br)〔M+H〕+面積64％；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ2.3(寬峰，3H)，4.65(寬峰，2H)，7.2-7.6(m，7H)。
實施例134-溴-3-甲基苯甲醛將按實施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.2g，0.5mmol/g 0.1mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，然后在軌道搖動器(orbital shaker)中冷卻至5℃。所得懸浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.2ml，0.092mmol)并在此溫度下攪拌30分鐘。加入2M鹽酸水溶液終止反應(yīng)，旋渦攪動30分鐘。加入酒石酸鈉鉀，并再將反應(yīng)混合物旋渦攪動10分鐘。加入硫酸鈉，混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮所得濾液，得到4-溴-3-甲基苯甲醛。GC MSEI面積＝99.5％，m/z 179/199(Br)〔M〕+；1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)7.70(2H，d)，7.52(1H，d)，2.45(3H，s)；MS(EI)m/z＝199〔M+H〕+。
實施例141-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮將按實施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.23g，0.5mmol/g 0.115mmol)懸浮于乙醚(1ml)中并用乙基溴化鎂(1.0 M THF溶液，0.23ml，0.23mmol)處理。所得反應(yīng)混合液攪拌18小時，然后加入2M鹽酸終止反應(yīng)(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，混合物通過硅膠塞過濾，再用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮殘余物得到1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮、GC面積＝78.7％；MS(EI)m/z 226 Br〔M+-H〕；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(tJ＝7.89，3H)，2.96(qJ＝7.89，2H)7.6(寬峰，2H)，7.8(s，1H)。
實施例15N-3-溴代苯甲醛肟-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(105mg；0.08mmol)在二氯甲烷(DCM)(@ml)中溶脹10分鐘。向樹脂中加入原甲酸三甲酯(1ml)和3-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol；34當(dāng)量)，將混合物搖動過夜。然后將淤漿過濾，依次用二氯甲烷(5ml)，DMF(5ml×3)，H2O(5ml×4)，THF(5ml×10)和乙醚(5ml×10)淋洗。所得樹脂在40℃下真空干燥12小時。IR肟伸縮振動1602cm-1。元素分析計算值Br，5.52％；N，1.04％。測定值Br，5.76％；N，1.08％。
實施例16N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1g，0.73mmol)在DMF中溶脹10分鐘，然后用3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.658g，3.65mmol)和DIC(0.46g，3.65mmol)處理。所得混合物振播24小時，然后過濾，殘余物用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃真空下干燥，得到N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。IRC＝O 1698cm-1。元素分析計算值N，1.02％。測定值N，1.21％。
實施例17N-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺用N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂和TFA按照實施例7的步驟制備N-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。1H NMR 300MHz(CDCl3/CD3OD)δ2.25(t，2H)，2.78(t，2H)，3.68(s，3H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)。
實施例18N-2-(4-溴芐基)乙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-其聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴苯基乙酸，制備標(biāo)題樹脂。IR C＝O 1713.9cm-1。元素分析計算值Br，5.8％；N，1.02％。測定值Br，8.29％，8.18％；N，0.97％，0.96％。
能譜(EDS)凈X-射線計數(shù)
實施例19N-4-溴肉桂酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴肉桂酸制備標(biāo)題樹脂，IRC＝O 1671.1cm-1(寬峰)。元素分析計算值Br，5.8％；N，1.02％。測定值Br，4.45％，4.54％。
能譜(EDS)凈X-射線計數(shù)
實施例20N-羥基-4-溴內(nèi)桂酰胺按實施例7的步驟，用TFA處理N-溴肉桂酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，制備N-羥基-4-溴肉桂酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br〔M+〕，面積＝84％；1H NMR(300Mhz，CDCl3/CD3OD)δ3.23(s，1H)，6.35(d，J＝15.8)，7.3(d，J＝7.9)，7.4(d，J＝7.9)，7.6(d，J＝15.8)。
實施例21N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-氯苯甲酸，制備標(biāo)題樹脂。IRC＝O 1678cm-1。元素分析計算值Cl，2.66％；N，1.05％。測定值Cl，2.39％；N，1.02％。
實施例22N-羥基-4-氯苯甲酰胺按照實施例7的步驟，用TFA處理N-(4-氯苯甲?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，制備N-羥基-4-氯苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 172，174(Cl)〔M+H〕+，面積＝96％；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.48(d J＝9.42，2H)，7.69(d J＝9.42，2H)，8.9-9.2(寬峰，H)，11.28(s，1H)。
實施例23N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.1g，0.075mmol，0.75mmol/g)懸浮于甲苯(2ml)中并冷卻至5℃。所得混合物先用碘甲烷(1.5mmol，0.21g，93μl)，再用DBU(0.22ml，0.228g，1.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物置于渦流器(Vortexer)上并升到室溫。在幾分鐘內(nèi)形成大量白色沉淀，所得混合物再用甲苯(2ml)稀釋。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌18小時。過濾N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥。
實施例241-(4-氯苯基)丙-1-酮將N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂懸浮于乙醚(0.7ml)中，然后用乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.225ml，0.225mmol)處理。反應(yīng)混合物在腕式振動器上攪動18小時。加入HCl的5％乙醇溶液終止反應(yīng)。再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將所得混合物用小硅膠塞過濾以除去無機物。濃縮所得濾液得到1-(4-氯苯基)丙-1-酮。MS(EL-LRP)m/z 168/170 Cl〔M+〕，169/171 Cl〔M+H〕+；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.98(q，2H)，7.42(d，2H)，7.9(d，2H)。
實施例25N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 按照實施例16的方法，用3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸代替3-(4-甲氧基苯基)丙酸，制備N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。IR C＝O 1691.6cmm-1(寬峰)。元素分析計算值N，1.02％；S，2.34％。測定值N，1.03％；S，2.5％。
實施例26N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺按照實施例7的方法，用TFA處理N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，制備N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺酰)丙酰胺。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ2.25(t，2H)，3.42(t，2H)，3.85(s，3H)，7.13(d，2H)，7.79(d，2H)；LC MS(離子噴霧)m/z 259〔M+〕，面積＝44％。
實施例27N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂
將4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2g，2mmol)懸浮于15ml二氯甲烷中并在腕式振動器上振搖10分鐘，并加入284mg(383μl，2.2mmol)二異丙基乙胺。將所得混和物搖動30分鐘。再加入氯甲酸烯丙酯(265mg，233μl，2.2mmol)。混合物搖動過夜。15ml二氯甲烷，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，然后真空干燥。
實施例28N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將實施例27制備的N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂懸浮于15ml甲苯中。加入DBU(1.522g，1.5ml，10mmol〕和4-溴代芐基溴，所得混合物搖動70小時。用15ml DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷洗滌N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，然后真空干燥。
實施例29
N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將按實施例28制備的N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂溶脹于6ml THF，6ml DMSO，3ml的0.5n HCl中。再加入Pd(Ph3P)4(347mg，15％(重量))，所得混合物振搖5分鐘。加入嗎啉(4.3ml)，將所得混合物振搖過夜。倒出試劑，并用DMF(2×)，THF(2×)，二氯甲烷(2×)，0.5％二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液(3×)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸鈉的DMF溶液(3×)，DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，然后真空干燥過夜。
實施例30N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將按實施例29制備的N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1.17g，1mmol)懸浮于150ml DMF中。再加入吲哚-2-甲酸(483mg，3mmol)和575.1mg(3mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-二乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時。倒出N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，并用15ml DMF(3×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥。
實施例31吲哚-2-甲醛將干燥的N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂溶脹于12ml THF中，振搖并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4(0.62ml，3當(dāng)量)，混合物在0℃振搖30分鐘。然后加入飽和KHSO4溶液(0.5ml)和0.3ml酒石酸鈉鉀溶液，所得混合物升至室溫同時搖動30分鐘。加入無水的Na2SO4并再搖動15分鐘除去過量H2O?；旌衔镌诘蛪旱獨庀逻^濾，并用8ml二氯甲烷滌洗3次，然后過濾，濾液用Na2SO4干燥，再通過硅膠60短柱(1英寸)柱色譜(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過濾兩次，真空除去溶劑，得到吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，s)，9.22(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.14-7.48(4H，m)；MS(EI)m/z＝146〔M+H+〕。
實施例32N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-樹脂 4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1g，1mmol)用DMF(15ml)洗滌，然后將其懸浮于15ml DMF中，并加入624.6mg(3mmol，3位過量)3，4-二甲氧基肉桂酸和575.1mg(3mmol 3倍過量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時。倒出所得樹脂并用15ml DMF(1×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)，二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥過夜。
實施例33N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)樹脂 將干燥的N-(3，4-二甲氯基肉桂酰)-4-O-甲基羥胺)苯氧甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-樹脂在15ml甲苯中振蕩10分鐘，然后加0.9ml(6mmol，6×過量)DBU，并振蕩混合物2小時。加入對溴芐基溴(1.5g，6mmol，6×過量)，振蕩混合物3天。真空干燥該樹脂。
實施例343’-4-二甲氧基肉桂醛將干燥的N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂溶脹于12ml無水THF中，搖蕩并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4的THF溶液(0.5ml，2當(dāng)量)，所得混合物在0℃搖動30分鐘。加入飽和KHSO4水溶液(0.5ml)和酒石酸鈉鉀溶液(0.3ml)，混合物升至室溫同時搖動30分鐘。加入無水Na2SO4并搖動15分鐘以除去過量H2O?；旌衔镌诘蛪旱獨庀逻^濾，并用8ml二氯甲烷洗滌3次，然后過濾，濾液用Na2SO4再次干燥，并通過短(1英寸)硅膠60色譜柱(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過濾，真空除去溶劑，得到3，4-二甲氧基肉桂醛。1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12(1H，d)，7.06(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.90(6H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H〕+。
實施例35-42
實施例35-42的化合物根據(jù)實施例32-34的步驟，由所需羧酸起始原料制備。
實施例35鄰氨基苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.52-7.58(1H，d)，7.11-7.38(7H，m)，6.81(1H，t)；MS(EI)m/z＝198〔M+H+〕。
實施例362-聯(lián)芐醛1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，7.83(1H，d)，7.14-7.52(8H，m)，3.30(2H，t)，2.87(2H，t)；MS(EI)m/z＝211〔M+H+〕。
實施例374-甲氧基-2-喹啉甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，8.27(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.62(1H，t)，7.38(1H，s)，4.12(3H，s)；MS(EI)m/z＝188〔M+H+〕實施例383-乙酰氨基苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，2.21(3H，s)。MS(EI)m/z＝164〔M+H+〕。
實施例394-(4-N-丙基苯基)苯甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，s)，7.92(2H，d)，7.72(2H，d)，7.53(2H，d)，7.26(2H，d)，2.65(2H，t)，1.68(2H，dt)，0.95(3H，t)；MS(EI)m/z＝225〔M+H+〕。
實施例403-喹啉甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，s)，9.38(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(1H，d)，7.98(1H，t)，7.89(1H，t)，7.65(1H，t)；MS(EI)m/z＝158〔M+H+〕。
實施例413-(3，4-亞甲二氧基)丙醛1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.60-7.74(3H，m)，5.92(2H，s)，2.88(2H，t)，2.74(2H，t)；MS(EI)m/z＝179〔M+H+〕。
實施例422-苯基-4-喹啉甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，9.00(1H，d)，8.19-8.30(4H，m)，7.82(1H，t)，7.70(1H，t)，7.47-7.59(3H，m)；MS(EI)m/z＝234〔M+H+〕。
實施例434-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將Merrifield樹脂(2mmol/g，1.2mmol)溶漲在無水DMF(20ml)中。加入2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸水合物(2.28g，10mmol)和碳酸銫(3.26g，10mmol)，并在溫和的攪拌下將反應(yīng)混合物在85℃下加熱12小時。過濾反應(yīng)混合物，用DMF(5x)、20％含水DMF(5x)、THF(5x)和二氯甲烷洗滌4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，并在真空下干燥過夜。IR(顯微鏡，cm-1)1640(C＝O)；19F NMR(納米探針)-144.4ppm，-160.2ppm。
實施例44
N-4-芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 將實施例4中制備的4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2g，2mmol)溶漲在DCM(15ml)中，加入DIEA(0.383ml，2.2mmol)，并將該混合物振蕩1小時。加入氯代甲酸烯丙酯(0.234ml，2.2mmol)，并將混合物振蕩過夜。排出樹脂并用DCM、THF和DCM分別洗滌三次，真空下干燥。將干燥的樹脂溶漲在無水甲苯(18ml)中，加入DBU(1.5ml，10mmol)，并將該混合物振蕩1小時。加入芐基溴(1.19ml，10mmol)，并將該混合物振蕩3天。排出樹脂并用DCM、DMF、THF和DCM分別洗滌三次，真空下干燥過夜。向樹脂中加入THF(6ml)、DMSO(6ml)、0.5N HCl(2.5ml)、四(三苯基膦)鈀(0)(347mg，15mol％)和嗎啉(4.3ml)，并將該混合物振蕩過夜。然后將樹脂排出，分別用DMF、THF、DCM、二乙基二硫代氨基甲酸鈉在DMF中的0.5％的溶液、DMF、THF和DCM洗滌三次，然后在真空下干燥。在室溫下用過量的1∶1的TFA/DCM對樹脂樣品進(jìn)行解離1小時，然后用解離混合物洗滌三次，蒸發(fā)并在真空下干燥。1H NMR(CD3OD)δ7.44(m，5H)，4.36(s，2H)；MS(EI)m/z＝124[M+H]+。
實施例454-(1-乙酮)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂 的制備向氯甲基聚苯乙烯(Merrifield樹脂)(5.0g，8.9mmol，樹脂含量1.78mmol/g)和碳酸銫(29.0g，90mmol，10當(dāng)量)在干燥DMF(100ml)的懸浮液中加入4-羥基-2-氟苯乙酮(6.9g，45mmol，5當(dāng)量)(在20ml干燥的DMF中)。該混合物在80℃下機械攪拌24小時。冷卻溶液，用THE∶1N HCl溶液(3∶1，x3)、THE∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將4-(1-乙?；?-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1682cm-1，d19F(CDCl3)-108ppm。理論含量1.47mmol/g。分析發(fā)現(xiàn)C，80.04；H，6.47；F，2.92，對應(yīng)于1.53氟原子/g；1.47計作100％含量。
實施例464-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 向4-(1-乙酮)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.25g，0.37mmol)在干燥THF的懸浮液中加入硼氫化鋰(在THF中的2.0M的溶液0.93ml，1.85mmol，5當(dāng)量)。該混合物在室溫下振蕩4小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將4-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-121ppm。理論含量1.47mmol/g。分析發(fā)現(xiàn)C，78.02；H，6.79；F，2.76，對應(yīng)于1.45氟原子/g；1.47算作100％含量。
實施例474-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 0℃下向4-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2.0g，2.9mmol)、三苯基膦(2.3g，8.7mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.4g，14.5mmol，5當(dāng)量)在THF(30ml)中的懸浮液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.7ml，8.7mmol，3當(dāng)量)。經(jīng)過大約30分鐘將該溶液加熱至室溫。振蕩該混合物24小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用DFM(x3)、MeOH(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將羥基鄰苯二甲酰亞胺基樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1737cm-1，19F(CDCl3)-119ppm。理論含量1.19mmol/g。
將羥基鄰苯二甲酰亞胺基樹脂在THF(40ml)中再懸浮，并加入甲胺(40重量％的水溶液，20ml)。將該反應(yīng)混合物在40℃下加熱2小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用DFM(x3)、MeOH(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將樹脂真空干燥過夜，得到4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。IR(C＝O)消失，(N-H)3380cm-1寬峰。分析發(fā)現(xiàn)C，82.62；H，7.21；N，0.60，F(xiàn)，3.13；d19F(CDCl3)-120ppm。理論含量1.41mmol/g。
實施例48
N-芐基-4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 向4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(2.78g，3.92mmol)在CH2Cl2(30ml)中的懸浮液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.25ml，11.8mmol，3當(dāng)量)和二異丙基乙胺(2.05ml，11.8mmol，3當(dāng)量)。振蕩該混合物24小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用CH2Cl2(x3)、THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將N-(1-亞丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1757cm-1，19F(CDCl3)-120ppm。理論含量1.26mmol/g。
將N-(1-亞丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂在干燥的甲苯(30ml)中再懸浮，并加入DBU(2.93ml，19.6mmol，5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物振蕩1小時。然后加入芐基溴(2.33ml，19.6mmol，5當(dāng)量)。將樹脂振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將N-芐基-N-(1-亞丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1761cm-1，19F(CDCl3)-120ppm。理論含量1.13mmol/g。
將樹脂懸浮在DMSO(10ml)和THF(10ml)中。加入0.5N HCl溶液(2.5ml)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.23g，0.196mmol，5mol％)和嗎啉(5ml)。將該混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用DMF(x5)、THF(x3)、MeOH(x3)、DCM(x3)、HCl在DMF中0.5％的溶液(x3)、二硫代氨基甲酸二乙酯在DMF中5wt％的溶液(x3)、DMF(x5)、THF(x3)、MeOH(x3)、DCM(x3)洗滌，并在40℃下真空干燥，得到N-芐基-4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-120ppm。理論含量1.25mmol/g。
實施例49O-(N-9-芴基甲氧基羰基氨基乙酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 向4-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1.0g，1.47mmol)在DMF(20ml)中的懸浮液中加入Fmoc-Gly-OH(1.31g，4.41mmol，3當(dāng)量)、吡啶(0.71ml，8.82mmol，6當(dāng)量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.63ml，4.41mmol，3當(dāng)量)。振蕩該混合物24小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。40℃下將O-(N-9-芴基甲氧基羰基氨基乙酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1726cm-1，19F-120ppm。理論含量1.04mmol/g。
實施例50O-(N-二苯基亞甲基氨基乙酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 將樹脂(0.75g，0.78mmol)懸浮在哌啶在DMF的20％溶液(10ml)中。將該混合物振蕩2小時。對溶液進(jìn)行過濾，用DMF(x5)和NMP(x5)洗滌。將樹脂再次懸浮在NMP(8ml)中，并加入苯并苯甲酮亞胺(1.3ml，7.8mmol，10當(dāng)量)和乙酸(0.40ml，7.0mmol，9當(dāng)量)。將該混合物振蕩過夜。對溶液進(jìn)行過濾，用NMP(x5)、CH2Cl2(x3)、THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、和CH2Cl2(x3)洗滌。40℃下將O-(N-二苯基亞甲基氨基乙酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1742cm-1，(C＝N)1627cm-1。理論含量1.11mmol/g。
實施例51N-[1-(4-甲基苯基)-乙酸]-2-亞萘基甲酰胺的制備
將O-(N-二苯基亞甲基氨基乙酸)-4-(羥乙基)-2-氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％＝乙烯基苯)樹脂(0.045g，50mmol)懸浮于干燥的NMP(1ml)，加入4-甲基芐基溴(0.019g，100mmol，2eq.)，再加入2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜膦(0.03ml，100mmol，2eq.)?；旌衔镎袷庍^夜。過濾樹脂并用NMP(×3)，DCM(×3)，THF(×3)，THF∶H20(3∶1，×3)，THF(×3)洗滌。
將THF∶1NHCl溶液(2∶1，1.5ml)的混合物加入樹脂中，并振蕩混合物4小時。過濾樹脂，并用NMP(×3)，DlEANMP(1∶10，×3)。NMP(×3)，DCM(×3)，NMP(×3)洗滌。
將樹脂再懸浮在NMP(1ml)，加入2-萘甲酸(0.086g，500mmol，10eq.)HOBt(0.068g，500mmol，10eq)和DIC(0.078ml，500mmol，10eq.)?；旌衔镎袷庍^夜。過濾樹脂并用NMP(×3)，DCM(×3)，DCM∶MeOH(1∶1，×3)，MeOH(×3)和DCM(×3)洗滌。
加三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，混合物振蕩1小時。溶液濾入配衡瓶，樹脂用DCM(×3)洗滌。真空除溶劑，得到N-[1-(4-甲基苯基)乙酸]-2-萘甲酰胺(0.0167g，100％)。LCMS得到333[(M)+，100％]。
實施例52O-(二乙基膦酰基乙?；?-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的制備 向4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1.0g，1.47mmol)在干燥DMF(8ml)中的懸浮液中加入二乙基膦酰基乙酸(0.71ml，4.41mmol，3當(dāng)量)、吡啶(0.71ml，8.82mmol，6當(dāng)量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.63ml，4.41mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用DMF(x3)、THF(x3)、DCM(x3)、MeOH(x3)和THF(x3)洗滌。40℃下將O-(二乙基膦?；阴；?-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1737cm-1，(P＝O)1260cm-1，d19F(CDCl3)-119ppm。理論含量1.17mmol/g。
實施例534-甲基肉桂酸的制備 0℃下向O-(二乙基膦?；阴；?-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.1g，0.117mmol)在干燥THF(3ml)中的懸浮液中加入LiHMDS溶液(在THF中的1.0M溶液，0.29ml，0.29mmol，2.5當(dāng)量)。經(jīng)過30分鐘使該溶液加熱至室溫。在惰性氣氛下對溶液進(jìn)行過濾，并加入在干燥環(huán)己烷(1.5ml)中的對甲苯甲醛(0.033ml，0.28mmol，2.4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用DMF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、DCM(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將該樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)消失，(P＝O)消失。
加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，將混合物振蕩1小時。將溶液過濾至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x3)洗滌樹脂。真空下除去溶劑得到4-甲基肉桂酸(0.0201g，定量)。LCMS得到144[(M-H2O)+，＞90％]。
實施例54N-羥基-苯基-乙酰胺的制備 向4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(0.10g，0.14mmol)在干燥DMF(2ml)中的懸浮液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(0.08g，0.42mmol，3當(dāng)量)。然后向混合物中加入苯基乙酸(0.06g，0.42mmol，3當(dāng)量)。將混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，并用DMF(x5)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)、和DCM(x3)洗滌。向樹脂中加入TFA(1ml)和DCM(1ml)，并將該混合物振蕩1小時。將混合物過濾至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x2)和甲苯(x2)洗滌樹脂。將濾液混合物在真空下蒸發(fā)，得到N-羥基-苯基-乙酰胺(0.0084g，39％)。LCMS得到151[M+]。
實施例55用公知的方法，如在碘存在下用氫氧化鈉可很容易地將如下所述的4-(1-乙?；?-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂氧化，得到羧酸樹脂衍生物(如Hing等，J.Am.Soc.，66，894，1944)。
實施例56可以很容易地用二硼烷或其它還原劑將如下所述的羧酸樹脂衍生物還原，得到芐醇樹脂衍生物。
實施例57在類似于上述實施例47合成4-(甲基-O-甲基羥胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂的條件下，可很容易地將如下所述的單氟芐醇樹脂衍生物轉(zhuǎn)化為羥胺樹脂。

實施例584-(1-乙?；?-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂的制備 向氟化的氯甲基聚苯乙烯(氟-Merrifield樹脂)(5.0g，8.0mmol，樹脂含量1.60mmol/g，5重量％氟代苯乙烯)和碳酸銫(26.1g，80mmol，10當(dāng)量)在干燥DMF(80ml)的懸浮液中加入4-羥基-2-氟苯乙酮(6.17g，40mmol，5當(dāng)量)(在20ml干燥的DMF中)。該混合物在80℃下機械攪拌24小時。冷卻溶液，用THF∶1N HCl溶液(3∶1，x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將4-(1-乙酰基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1682cm-1，d19F(CDCl3)-109，-122ppm。理論含量1.35mmol/g。分析發(fā)現(xiàn)C，84.25；H，6.80；F，3.86。
實施例594-(1-羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂的制備
向4-(1-乙酰基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂(3.0g，4.05mmol)在干燥THF(50ml的懸浮液中加入硼氫化鋰(在THF中的2.0M的溶液10.1ml，20.2mmol，5當(dāng)量)。該混合物在室溫下振蕩2小時。對樹脂進(jìn)行過濾，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將4-(1-羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-121，-122ppm。理論含量1.35mmol/g。分析發(fā)現(xiàn)C，84.00；H，7.10；F，3.77。
實施例60O-(二乙基膦酰基乙酸酯)-4-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂的制備 向4-(1-羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂(1.5g，2.03mmol)在干燥DMF(20ml)的懸浮液中加入二乙基膦?；宜?0.98ml，6.1mmol，3當(dāng)量)、吡啶(0.99ml，12.2mmol，6當(dāng)量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.87ml，6.1mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用DMF(x3)、THF(x3)、DCM(x3)、MeOH(x3)和THF(x3)洗滌。40℃下將O-(二乙基膦?；宜狨?-4-(羥乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1742cm-1，(P＝O)1265cm-1，19F(CDCl3)-120，-121ppm。理論含量1.17mmol/g。
實施例614-甲基肉桂酸的制備 0℃下向O-(二乙基膦酰基乙酸酯)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂(0.1g，0.11mmol)在干燥THF(3ml)中的懸浮液中加入LiHMDS溶液(在THF中的1.0M溶液，0.55ml，0.55mmol，5當(dāng)量)。經(jīng)過30分鐘使該溶液加熱至室溫。在惰性氣氛下對溶液進(jìn)行過濾，并加入在干燥環(huán)己烷(1.5ml)中的對甲苯甲醛(0.08ml，0.66mmol，6當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用DMF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、DCM(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗滌。40℃下將該樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)消失，(P＝O)消失。19F(CDCl3)-119，-121ppm。
加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，將混合物振蕩1小時。將溶液過濾至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x3)洗滌樹脂。真空下除去溶劑得到4-甲基肉桂酸(17.6g，99％)。1H NMR(MeOH)2.35(3H，s)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)。LCMS得到162[(M)+，100％]。
實施例62O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)樹脂的制備
向樹脂(0.25g，0.34mmol)在DMF(4ml)中的懸浮液中加入Fmoc-Phe-OH(0.40g，1.02mmol，3當(dāng)量)、吡啶(0.16ml，2.04mmol，6當(dāng)量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.15ml，1.02mmol，3當(dāng)量)。將該混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。40℃下將O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂真空干燥過夜。IR(C＝O)1732cm-1，理論含量0.89mmol/g。
實施例63Fmoc-Gly-Phe-OH的制備 向O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羥乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)樹脂(0.04g，0.036mol)的懸浮液中加入哌啶在DMF中的溶液(10％的溶液，1ml)。將該混合物振蕩1小時。對混合物進(jìn)行過濾，并用DMF(x5)和NMP(x5)洗滌。IR(C＝O)1737cm-1。
將樹脂再次懸浮在NMP(1.5ml)中并加入Fmoc-Gly-OH(0.069g，225mmol，5當(dāng)量)、HOBt(0.034g，225mmol，5當(dāng)量)和DIC(0.035g，225mmol，5當(dāng)量)。將混合物振蕩過夜。對樹脂進(jìn)行過濾，并用NMP(x3)、DCM(x3)、DCM∶MeOH(1∶1，x3)、MeOH(x3)和DCM(x3)洗滌。IR(C＝O)1668-1，1732cm-1。加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，并將混合物振蕩1小時。將溶液過濾至涂以焦油的小瓶中，用CH2Cl2(x3)洗滌樹脂。真空下除去溶劑得到Fmoc-Gly-Phe-OH(12.2mg，78％)。LCMS得到444[(M)+，100％]。
實施例64N-α-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醛(alaninal)用DMF(15ml)洗滌實施例44中制備的N-4-芐基-4-(甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂(1.08g，1mmol)，將其懸浮在15ml DMF中，加入Boc-Ala-OH(568mg，3mmol)和EDCI(575.1mg，3mmol)，并將混合物振蕩16小時。排出樹脂并用15ml DMF(2x)、THF/20％H2O(3x)、THF(3x)和DCM(3x)洗滌，并在真空下干燥過夜。氮氣下將干燥的樹脂溶漲在12ml無水THF中，振蕩10分鐘并在0℃下冷卻30分鐘。加入在THF中的LAH(0.75ml，3mmol)，并將混合物在0℃下振蕩30分鐘。加入飽和的KHSO4(0.5ml)和酒石酸K，Na(0.3ml)溶液，將反應(yīng)混合物振蕩20分鐘，同時加熱至室溫。通過加入干燥Na2SO4干燥掉過量的水，并振蕩15分鐘。在較低氮氣壓力下對混合物進(jìn)行過濾，用8ml DCM洗滌三次并過濾。將濾液進(jìn)一步用Na2SO4干燥，用DCM經(jīng)短的(1英寸)色譜柱用的硅膠60(粒徑0.040-0.063mm)床進(jìn)行過濾。除去溶劑并在真空下干燥，得到44mg標(biāo)題化合物。1H NMRδ9.56(s，1H)，5.10(brs，1H)，4.22(q，1H)，1.45(m，9H)，1.34(d，3H)；MS(I S)m/z＝173[M-]。由1H NMR測定純度為90％。
實施例65～69用實施例65的方法由適當(dāng)?shù)陌被崞鹗荚现苽湎率龌衔铩?br> 實施例65
N-α-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨醛1H NMRδ9.61(s，1H)，5.09(brs，1H)，4.27(m，1H)，1.80(brm，1H)，1.48(m，9H)，1.03(d，3H)，0.95(d，3H)；MS(IS)m/z＝201[M+]。由1H NMR仲測純度為90％。
實施例66N-α-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨醛1H NMRδ9.62(s，1H)，7.12-7.34(m，5H)，5.04(brs，1H)，4.42(t，1H)，3.09(d，2H)，1.39(s，9H)；MS(IS)m/z＝250[M+H]+LC面積(UV220)＝91％。
實施例67N-α-(叔丁氧基羰基)-β-(叔丁基)-L-天冬醛1H NMRδ9.63(s，1H)，5.60(brs，1H)，2.82(m，2H)，2.02(m，1H)，1.42(m，18H)；MS(IS)m/z＝274[M+H]+LC面積(UV220)＝80％。
實施例68N-α-(叔丁氧基羰基)-N-ε-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨醛-OH1H NMRδ9.53(s，1H)，5.21(brs，1H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.18-1.66(m，22H)；MS(IS)m/z＝331[M+H]+LC面積(UV220)＝67％。
實施例69吲哚-2-甲醛1H NMRδ9.82(s，1H)，7.14-7.75(m，6H)；MS(EI)m/z＝145[M+]LC面積(UV254)＝90％。
實施例70～120一組鄰氨基苯甲酸化合物的平行合成試驗
i)二(三甲基甲硅烷基)氨合鋰(4當(dāng)量，在THF中1.0M)；THF，1小時，25℃ii)除去溶劑；加入RnCHO(5當(dāng)量，在60％環(huán)己烷/THF中0.5M)；2～3天；25℃iii)30％三氟乙酸/二氯甲烷；1小時；25℃用Tecan Combitec有機合成自動機械完成平行的合成。將48個反應(yīng)容器放置在自動機械的反應(yīng)區(qū)中，通過吸移管將膦酸乙酯樹脂化合物在THF中的漿液轉(zhuǎn)移至每一反應(yīng)容器中。對于該合成來說，發(fā)現(xiàn)將膦酸酯大量地放到樹脂中，然后將樹脂分開放入反應(yīng)區(qū)中是更方便的。當(dāng)反應(yīng)容器被放置在自動機械平臺的冰浴中時，自動機械將無水THF分配到反應(yīng)容器中，然后分配堿溶液(在THF中1.0摩爾)。以在60％環(huán)己烷(在THF中)中的0.5M溶液的形式制備出表1中所列的16種醛。然后將反應(yīng)區(qū)手動地移到軌道振蕩器中，并在室溫下攪拌1小時。然后將反應(yīng)區(qū)重新放回到儀器中。然后使容器排空，將醛溶液分配到它們各自的反應(yīng)容器中。然后將反應(yīng)區(qū)移到軌道振蕩器中，并在室溫下攪拌2～3天。反應(yīng)在自動機械上的后處理由下述組成，使容器排空，用THF、20％含水DMF、DMF、THF，然后用二氯甲烷洗滌樹脂。一共需要21次洗滌，以從樹脂基質(zhì)中除去所有雜質(zhì)。然后將樹脂制成樣品，進(jìn)行單個珠粒的FTIR分析。確定羰基的位移是確定反應(yīng)是否完成的一種定量手段。
然后用30％三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷中的溶液，將鄰氨基苯甲酸從樹脂上解離。將TFA溶液轉(zhuǎn)移至預(yù)先涂以焦油的測試管中，這些測試管放置在Benchmate II6兼容5×10個位置的固定架上，該固定架已被限定在自動機械的平臺上。這樣的初始化步驟可有效地使樣品的濃縮和稱重合在一起。用Zymark Turbovap濃縮儀實現(xiàn)樣品的濃縮，濃縮儀中可匹配使用Benchmate II兼容固定架，這樣可有效地使氮氣流向下吹過樣品。然后將含有所需樣品的Benchmate II兼容固定架放入Zymark Turbovap濃縮儀中，以除去溶劑(Turbovap已作過輕微的改動，在歧管上涂敷有Teflon，以防止氣嘴的腐蝕)。在大約30分鐘內(nèi)對48個樣品進(jìn)行濃縮，其中每一樣品含有約3mL在二氯甲烷中的30％TFA。通常用1毫升甲醇萃取樣品，然后再蒸發(fā)，以保證TFA溶液的完全除去。然后用1H NMR和LC-MS對反應(yīng)組進(jìn)行分析(見表1)。
表1
實施例1213-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-5-甲基己酸羥基酰胺步驟A將Wang樹脂(20g，15mmol)在300mL無水DMF中溶漲15分鐘。然后加入膦?；宜岫阴?8.83g，45mmol)在50mL DMF中的溶液，隨后加入吡啶(7.12g，90mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(9.4g，45mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。IR(微)u C＝o 1738cm-1。
步驟B0℃下將步驟A中承載的樹脂(1g，0.75mmol)在無水THF(10ml)中溶漲15分鐘，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀在甲苯(4ml)中的0.5M溶液。使該混合物加熱至室溫并振蕩30分鐘。然后使溶劑排至樹脂的頂部，隨后加入無水環(huán)己烷(10ml)和異戊醛(0.17g，2mmol)。將該混合物振蕩約72小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。IR(微)u C＝o 1718cm-1。
步驟C0℃下向3，4-二甲氧基苯硫醇(11.9g，70mmol)在無水THF(54.4ml)中的溶液加入2.5M的正丁基鋰溶液(5.6ml，14mmol)，并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。
將步驟B中的樹脂(0.25g，0.19mmol)在無水THF(2.5ml)中溶漲15分鐘，并加入上述制備的1N硫醇/硫醇鹽儲備溶液4mL。將混合物振蕩約100小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。IR(微)u C＝O 1732cm-1。
步驟D將步驟C的樹脂(0.25g，0.19mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中溶漲15分鐘，并加入間氯過氧苯甲酸(0.44g，2.5mmol)在2mL 1，4-二氧六環(huán)中的溶液。將混合物振蕩16小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。
步驟E將步驟D的樹脂(0.25g，0.19mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3ml)處理1～2小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸(9.8mg)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ0.85(d，3H)，0.92(d，3H)，1.4(m，1H)，1.6-1.8(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.9(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.92(s，3H)， 3.95(s，3H)，7.0(d，1H)，7.32(s，1H)，7.5(d，1H)，MS(APCI；Loop)m/z 348(M+NH4)+，331(M+H)+。
步驟F將羥胺鍵連的Wang樹脂(50mg，0.037mmol)在無水DMF(1ml)中溶漲15分鐘，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(30mg，0.16mmol)以及步驟E中的羧酸在1mL無水DMF中的溶液。將混合物振蕩20小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。
步驟G將步驟F的樹脂用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)處理1.5小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸羥基酰胺(9.8mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z 363(M+NH4)+，346(M+H)+。
實施例122～147用適當(dāng)?shù)钠鹗荚喜⒂迷搶嵤├牟襟E合成下述異羥肟酸化合物。
實施例1225-(4-丁氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 466(M+H)+。
實施例1233-(3，4-二甲氧基苯磺?；?己酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 332(M+H)+。
實施例1243-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 332(M+H)+。
實施例1253-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸羥基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 346(M+H)+。
實施例1263-(3-芐氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基丙酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 472(M+H)+。
實施例1273-(2-芐氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基丙酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 472(M+H)+。
實施例1283-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基丙酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 502(M+H)+。
實施例1293-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基-3-(3-苯氧基)丙酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 458(M+H)+。
實施例1303-(3-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基丙酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 492(M+H)+。
實施例1313-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-N-羥基-3-(3-(4-甲氧基-苯氧基)苯基)丙酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 488(M+H)+。
實施例1322-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-4-甲基戊酸羥基酰胺，通過2-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-4-甲基戊酸獲取1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ0.9-1.1(2xd，6H)，1.6(m，1H)，1.9(m，1H)，3.55(s，3H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，4.3(d，1H)，6.6-7.5(系列m，12H)，MS(APCI；LCMS)m/z 500(M+NH4)+，483(M+H)+得到2-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-4-甲基戊酸羥基酰胺(4.9mg)。MS(APCI；LCMS)m/z 515(M+NH4)-，498(M+H)+。
實施例1332-[(3，4-二甲氧基苯磺?；?-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 560(M+H)+。
實施例1342-[(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羥基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 486(M+H)+。
實施例1354-苯磺?；?2-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-N-羥基丁酰胺MS(isp；Loop)m/z 610(M+H)+。
實施例1362-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-N-羥基-4-苯基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 546(M+H)+。
實施例137
2-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-N-羥基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁酰胺MS(isp；Loop)m/z 544(M+H)+。
實施例1382-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-N-羥基丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 470(M+H)+。
實施例1392-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-4-甲基戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 498(M+H)+。
實施例1402-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 484(M+H)+。
實施例1412-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 588(M+H)+。
實施例1422-[聯(lián)苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺?；?甲基]-5-苯基戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 560(M+H)+。
實施例1432-[(3，4-二甲氧基苯磺?；?-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 500(M+H)+。
實施例1442-[(3，4-二甲氧基苯磺?；?-(4-苯氧基苯基)甲基]-7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 604(M+H)+。
實施例1453-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2-乙基己酸羥基酰胺步驟C進(jìn)行改動反應(yīng)溫度＝60℃，反應(yīng)時間＝2×20小時。
MS(APCI；LCMS)m/z 360(M+H)+。
實施例1463-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2-(3-苯基-丙基)己酸羥基酰胺步驟C進(jìn)行改動反應(yīng)溫度＝60℃，反應(yīng)時間＝2×20小時。
MS(APCI；LCMS)m/z 450(M+H)+。
實施例1472-[(3-芐氧基苯基)-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸羥基酰胺步驟C進(jìn)行改動反應(yīng)溫度＝60℃，反應(yīng)時間＝2×20小時。
MS(APCI；Loop)m/z 590(M+H)+。
實施例148～161步驟A將鍵連羥胺的Rink樹脂(0.1g，0.031mmol)在無水DMF(1mL)中溶漲15分鐘，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(30mg，0.16mmol)，以及適當(dāng)?shù)娜缭趯嵤├?3的步驟A-E中制備的羧酸在1mL無水DMF中的溶液。將該混合物振蕩20小時，并如實施例73步驟A所述進(jìn)行后處理。
步驟B用9∶1二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)處理步驟A的樹脂(0.1g，0.031mmol)1小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。真空下將混合的濾液進(jìn)行濃縮，得到下述異羥肟酸實施例148N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-羥基氨基甲?；?丙基]-N-甲基苯甲酰胺MS(APCI；Loop)m/z 437(M+H)+。
實施例149N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-3-羥基氨基甲?；?丁基]-N-甲基苯甲酰胺MS(APCI；Loop)m/z 451(M+H)+。
實施例150甲基-苯基-氨基甲酸3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-4-羥基氨基甲?；?丁基酯MS(APCI；Loop)m/z 452(M+H)+-15。
實施例151[3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-4-羥基氨基甲?；?丁基]甲基-氨基甲酸芐酯MS(APCI；Loop)m/z 481(M+H)+。
實施例1523-(3，4-二甲氧基苯磺?；?己二酸-1-羥基酰胺-6-(甲基-苯基-酰胺)MS(APCI；Loop)m/z 451(M+H)+。
實施例1533-(3，4-二甲氧基苯磺?；?己二酸-1-羥基酰胺-7-(甲基-苯基-酰胺)MS(APCI；Loop)m/z 465(M+H)+。
實施例1543-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)己酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 477(M+H)+。
實施例1557-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-7-氧代-庚酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 491(M+H)+。
實施例1567-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-6-氧代-己酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 477(M+H)+。
實施例1577-苯并(1，3)二噁唑-5-基-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)庚酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 466(M+H)+。
實施例1583-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(噻吩-3-基)-N-羥基丙酰胺MS(APCI；Loop)m/z 372(M+H)+。
實施例1593-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-5-苯基戊酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 394(M+H)+。
實施例160
3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-(3-苯氧基苯基)戊酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 486(M+H)+。
實施例1615-(4-芐氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?戊酸羥基酰胺MS(APCI；Loop)m/z 500(M+H)+。
實施例1622-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)[4-(4-氟芐氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸羥基酰胺步驟A將Wang樹脂(2g，1.5mmol)在20mL無水DMF中溶漲15分鐘。然后加入膦?；宜嵩贒MF(1.13g，4.5mmol)中的溶液，隨后加入吡啶(0.71g，9mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.94g，4.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et20(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。IR(微)u C＝O 1730cm-1。
步驟B0℃下將步驟A中承載的樹脂(0.5g，0.375mmol)在無水THF(5ml)中溶漲15分鐘，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀在甲苯(2ml)中的0.5M溶液。使該混合物加熱至室溫并振蕩30分鐘。然后使溶劑排至樹脂的頂部，隨后加入無水環(huán)己烷(10ml)和醛(0.25g，1mmol)。將該混合物振蕩約72小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。IR(微)u C＝0 1704cm-1。
步驟C0℃下向3，4-二甲氧基苯硫醇(11.9g，70mmol)在無水THF(54.4ml)中的溶液加入2.5M的正丁基鋰溶液(5.6ml，14mmol)，并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。
將步驟2的樹脂(0.2g，0.15mmol)在無水THF(2.5ml)中溶漲15分鐘，并加入上述制備的1N硫醇/硫醇鹽儲備溶液4mL。將混合物振蕩約100小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。IR光譜(u C＝O 1703cm-1)證明硫醇的加成并沒有完全。重復(fù)上述步驟兩次使反應(yīng)趨于完成。IR(微)u C＝o 1731cm-1。
步驟D將步驟C的樹脂(0.2g，0.15mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中溶漲15分鐘，并加入間氯過氧苯甲酸(0.44g，2.5mmol)在2mL 1，4-二氧六環(huán)中的溶液。將混合物振蕩16小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。
步驟E將步驟D的樹脂(0.2g，0.15mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3ml)處理1～2小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到2-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸(40mg)。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ0.7-1.1(2xd，6H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.35(m，1H)，3.65(s，3H)，3.85(s，3H)，4.18(d，1H)，4.9(s，2H)，6.6-7.4(m系列，11H)。MS(H-isp；Loop)m/z 548(M+NH4)+，531(M+H)+。
步驟F將羥胺鍵連的Wang樹脂(0.1g，0.031mmol)在無水DMF(1ml)中溶漲15分鐘，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(20mg，0.1mmol)以及步驟E中的羧酸在1mL無水DMF中的溶液。將混合物振蕩20小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。
步驟G將步驟F的樹脂用9∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)處理1小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到2-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸羥基酰胺(2.3mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z546(M+H)+。
實施例163～183用適當(dāng)?shù)钠鹗荚喜凑赵搶嵤├南率霾襟E合成下述異羥肟酸化合物。
實施例1633-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-7-苯基-2-(4-苯基丁基)庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 554(M+H)+。
實施例1642-[1-(3-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-5-苯基戊基)]-N-1-羥基-N-4-苯基琥珀酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 568(M)+。
實施例1653-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-7-苯基-2-(3-苯基丙基)庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 540(M+H)+。
實施例1663-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2-異丙基-7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 464(M+H)+。
實施例1673-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2-異丁基-7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 478(M+H)+。
實施例1683-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-7-苯基-2-丙基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 464(M+H)+。
實施例1693-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-7-苯基-2-(4-苯基-丁基)庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 450(M+H)+。
實施例1703-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 524(M+H)+。
實施例1713-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-苯磺?；一?7-苯基庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 590(M+H)+。
實施例1723-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-(5-苯基戊基)庚酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 568(M+H)+。
實施例1734-苯磺?；?2-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-羥基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 658(M+H)+。
實施例1742-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-羥基-4-苯基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 594(M+H)+。
實施例1752-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 592(M+H)+。
實施例1762-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-羥基-丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 518(M+H)+。
實施例1772-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 532(M+H)+。
實施例1782-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-4-甲基戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 546(M+H)+。
實施例1792-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-羥基-3-甲基丁酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 532(M+H)+。
實施例1802-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-7-苯基戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 636(M+H)+。
實施例1812-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-5-苯基戊酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 608(M+H)+。
實施例1822-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-N-1-羥基-N-4-苯基琥珀酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 637(M+H)+。
實施例1832-{(3，4-二甲氧基苯磺?；?-[4-(4-氟芐氧基)苯基]甲基}-6-苯基己酸羥基酰胺MS(APCI；LCMS)m/z 622(M+H)+。
實施例1843-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-乙氧基苯基)丙酸羥基酰胺步驟A將Wang樹脂(20g，15mmol)在300mL無水DMF中溶漲15分鐘。然后加入膦?；宜岫阴?8.83g，45mmol)在50mL DMF中的溶液，隨后加入吡啶(7.12g，90mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(9.4g，45mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。IR(微)u C＝o 1738cm-1。
步驟B0℃下將步驟A中承載的樹脂(1g，0.63mmol)在無水THF(10ml)中溶漲15分鐘，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰在THF(1.6ml，1.57當(dāng)量)中的1M溶液。使該混合物加熱至室溫并振蕩30分鐘。然后使溶劑排至樹脂的頂部，隨后加入無水環(huán)己烷(10ml)和4-乙氧基苯甲醛(0.5g，3.3mmol)。將該混合物振蕩約72小時，并如步驟A所述進(jìn)行后處理。IR(微)u C＝o 1709cm-1。
步驟C0℃下向4-甲氧基苯硫醇(0.6ml，5mmol)在無水THF(1mL)中的溶液加入正丁基鋰(在己烷中2.5M的溶液，0.02ml，0.05mmol)，并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。將步驟B中的、含在聚丙烯肽合成容器中的樹脂(1g，0.63mmol)在無水THF(10ml)中溶漲15分鐘。并加入上述制備的1N硫醇/硫醇鹽儲備溶液。將混合物振蕩約100小時，然后對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。IR(微)u C＝o1734cm-1。
步驟D將步驟C的樹脂(1g，0.63mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中溶漲15分鐘，并加入間氯過氧苯甲酸(0.863g，5mmol)在2mL 1，4-二氧六環(huán)中的溶液。將混合物振蕩16小時，然后對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。
步驟E將步驟D的樹脂(1g，0.63mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(8ml)處理1～2小時。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到3-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-乙氧基苯基)丙酸(84mg，34％)。1H NMR(300Mhz，CDCl3-d3)δ1.42(t，J＝9.0Hz，3H)，3.08(dd，J＝10.8Hz，1H)，3.44(dd，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.02(q，J＝9.0Hz，2H)，4.54(dd，J＝7.1Hz，1H)，6.72(d，J＝12.6Hz，2H)，6.82(d，J＝12.3Hz，2H)，6.98(d，J＝12.4Hz，2H)，7.42(d，J＝12.3Hz，2H)，7.52(bs，1H)，MS(Hisp；Loop)m/z387(M+Na)+，382[M+NH4]+，365(M+H)+。
步驟F將羥胺鍵連的Wang樹脂(200mg，0.04mmol)在無水DMF(1ml)中溶漲15分鐘，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(38mg，0.2mmol)以及步驟E中的羧酸(84mg，0.2mmol)在1mL無水DMF中的溶液。將混合物振蕩20小時。然后對樹脂進(jìn)行過濾，并順序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗滌，然后在40℃下真空干燥20小時。
步驟G將步驟F的樹脂(200mg，0.04mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3mL)處理30分鐘。對樹脂進(jìn)行過濾，并用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。將混合的濾液在真空下濃縮，得到3-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-乙氧基苯基)丙酸羥基酰胺(9.6mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z402(M+Na)+，380(M+H)+。
實施例185～189用適當(dāng)?shù)钠鹗荚喜⒂脤嵤├?84的步驟合成下述異羥肟酸化合物。
實施例1853-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-聯(lián)苯基)丙酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 412[M+H]+，A％＝89％@220nm實施例1863-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 428[M+H]+，A％＝75％@220nm實施例1873-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-芐氧基苯基)丙酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 442[M+H]+，A％＝60％@220nm實施例1883-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-氟代芐氧基苯基)丙酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 460[M+H]+，A％＝68％@220nm實施例1893-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)丙酸羥基酰胺MS(H-isp；LCMS)m/z 460[M+H]+，A％＝74％@220nmEDS用連有PGT數(shù)字檢測器的掃描電子顯微鏡進(jìn)行能量分散X-射線測試。將珠粒安放在鋁柱上并在無導(dǎo)電涂層下測試。進(jìn)行背景校正后記錄凈X-射線計數(shù)。對于原子數(shù)、熒光或吸收，不進(jìn)行校正。
權(quán)利要求
1.一種通式如下的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物， 其中·為固體載體；A不存在或為式-X1-Z-的基團，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，R28、R29和R30為環(huán)系取代基，或者R28和R29與連接它們的碳原子一起形成6元芳基或5～6元雜芳基，Y為-O-或-NH-，n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R3和R4獨立地為-H，烷基，苯基，或被一個或多個選自烷基，烷氧基，鹵素，氰基和-NO2取代的苯基；以及P1為H或胺保護基團。
2.權(quán)利要求1的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物，其中A為-O-；R28、R29和R30為氟基團。
3.權(quán)利要求2的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物，其中R3和R4之一為H，另一個為H或2，4-二甲氧基苯基。
4.權(quán)利要求3的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物，其中P1為H。
5.權(quán)利要求4的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物，其中P1為烯丙氧基羰基。
6.權(quán)利要求4的聚合物氟代苯基羥胺樹脂化合物，它是4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂，或4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醛、酮、肟、胺、異羥肟酸和α，β－不飽和羧酸及醛化合物的固相合成方法，以及適用于該方法的聚合的羥胺樹脂化合物。
文檔編號C07C45/45GK1769318SQ200510096569
公開日2006年5月10日 申請日期1999年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月24日
發(fā)明者J·M·薩維諾, G·C·摩頓, H·J·馬遜, R·F·拉保蒂尼爾 申請人:阿溫蒂斯藥物公司