專(zhuān)利名稱(chēng)：5－(2－吡啶基)－2－巰基－1,3,4－噻二唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種合成5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的方法，具體地說(shuō)，是以2-吡啶氨基腙和二硫化碳為合成原料，在醇溶劑中反應(yīng)制備目標(biāo)化合物的合成工藝。
背景技術(shù)：
化合物5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的合成在現(xiàn)有技術(shù)中有簡(jiǎn)單記載，例如Katedry Z.Ogalnej C.et.al.Acta Plon Pharm 1988 219-24；ZL-00132656.2中對(duì)該化合物的合成方法也有披露，一般是先合成取代的氨基腙或硫代酰肼，再與二硫化碳反應(yīng)進(jìn)行制備；或者，肼與二硫化碳反應(yīng)先生成二硫羰酰肼，再與相應(yīng)的脒或酰亞胺醚反應(yīng)制備，但具體的操作條件和工藝路線(xiàn)在文獻(xiàn)沒(méi)有詳細(xì)記載，這與本領(lǐng)域技術(shù)人員長(zhǎng)期以來(lái)普遍認(rèn)為該化合物5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑沒(méi)有實(shí)用意義和使用價(jià)值的認(rèn)識(shí)有關(guān)，因此，迄今為止，尚無(wú)有關(guān)該化合物的更優(yōu)化合成路線(xiàn)以及應(yīng)用的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)了一種5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的合成方法，本發(fā)明的方法是將反應(yīng)操作條件具體化，篩選出最佳反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行合成和處理的比較合理和優(yōu)化的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的合成方法，該方法所需要的試劑簡(jiǎn)單易得，合成條件溫和，產(chǎn)品的收率得到了較大提高。
本發(fā)明提供一種5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其中包括，以摩爾比例為1∶1～3的2-吡啶氨基腙和二硫化碳為合成原料，在醇溶劑中反應(yīng)制得。
上述2-吡啶氨基腙(本文結(jié)構(gòu)式以化合物50簡(jiǎn)稱(chēng))可以采用任何公知的方法合成得到。本發(fā)明優(yōu)選采用w∶v＝1∶2.8-3.0的2-氰基吡啶和無(wú)水肼(即2-氰基吡啶的重量g和無(wú)水肼的體積ml之比)為原料，將其與溶劑無(wú)水醇(例如無(wú)水乙醇)混和攪拌至澄清之后再加水?dāng)嚢柚廖龀霭咨腆w產(chǎn)物，用上述方法與已有文獻(xiàn)記載相比提高了合成效率，使得2-吡啶氨基腙的收率由已有的80％上升到90％以上。
2-吡啶氨基腙的合成的工藝路線(xiàn)如下 如果生成的產(chǎn)物需要放置或者放置后顏色變深，也可以采用環(huán)己烷重結(jié)晶的方式再次提純精制。
本發(fā)明的合成工藝中所涉及的無(wú)水肼(可以商售購(gòu)得)，一般工業(yè)上采用水合肼直接蒸餾通過(guò)脫水得到，這種合成無(wú)水肼的方法的最大弊端在于合成過(guò)程中產(chǎn)生大量的有毒物質(zhì)，嚴(yán)重危害操作人員的健康，更有甚者危及生命。本發(fā)明優(yōu)選采用水合肼和二甲苯為原料，在惰性氣體經(jīng)水合肼蒸餾脫水，之后在堿的作用下蒸餾得無(wú)水肼，其中，水合肼與堿的重量比為1∶0.03-0.3。
水合肼也稱(chēng)為水合聯(lián)氨，其在惰性氣體(例如氮?dú)?中與二甲苯共熱蒸餾，蒸出二甲苯和水的共沸物，外浴溫度約為112-115℃，蒸餾溫度最高可達(dá)105℃，待二甲苯蒸盡后，于114-118.5℃蒸出沒(méi)有脫盡水分子的水合肼(外浴約為130℃)，加入堿放置過(guò)夜，優(yōu)選再加入等重量堿(分兩步加堿的目的使堿過(guò)量更好地脫盡水分子)，蒸餾，在114-116℃收集餾分蒸出無(wú)水肼(外浴約130-135℃)。上述用到的堿優(yōu)選氫氧化鉀和氫氧化鈉，作用是除掉微量水。本發(fā)明的該步驟采用二甲苯為原料，其作用是攜帶水合肼中的水并通過(guò)蒸餾使其脫水(也可稱(chēng)為除水)，采用該方法不僅使得反應(yīng)條件相對(duì)寬松，更重要的是杜絕了合成過(guò)程中有毒物質(zhì)的產(chǎn)生，而且并未因此增加工業(yè)成本，社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益俱佳。
合成本發(fā)明的目標(biāo)化合物的合成路線(xiàn)如下 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，具體操作為在反應(yīng)瓶中加入上述2-吡啶氨基腙、醇(優(yōu)選無(wú)水醇，如無(wú)水乙醇)為溶劑、二硫化碳，其摩爾比約為1∶0.5～2∶2～4，優(yōu)選為1∶1∶3，室溫機(jī)械攪拌下反應(yīng)，過(guò)濾析出的黃色固體(一晶)，即本發(fā)明的目標(biāo)化合物(5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑)，蒸去大部分乙醇，析晶，過(guò)濾，得黃色固體產(chǎn)物(二晶)，收率可達(dá)90％以上。
若需要精制還可以采用重結(jié)晶的方式，例如產(chǎn)物粗品可用無(wú)水乙醇加熱回流，熱濾，即可得淡黃色精品，m.p.251-255℃。
本發(fā)明的上述合成方法得到的5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑化合物，其具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明還提供了該化合物在制備抗菌化合物(藥物)中的應(yīng)用。在已有的公開(kāi)記載中，尚無(wú)該化合物的任何用途方面的披露和教導(dǎo)，本發(fā)明人在長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該化合物可以作為合成具有抗菌作用的化學(xué)成分——吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯的反應(yīng)成分(側(cè)鏈)，正是由于本發(fā)明得到的化合物的接入，才使得1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核得以具有吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯的基本結(jié)構(gòu)，因此才具有明顯的抗菌活性。
本發(fā)明得到的化合物以TLC進(jìn)行檢測(cè)，展開(kāi)劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶丙酮＝4∶2∶1，Rf值0.65。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的合成方法所具備的優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但并不僅限制實(shí)施范圍。
實(shí)施例1無(wú)水肼的制備N(xiāo)H2-NH2·H2O→NH2-NH2反應(yīng)物85％水合肼150ml二甲苯163ml氫氧化鉀 18.75g氫氧化鈉 18.75g合成方法在500ml四頸瓶中加入85％水合肼(水合聯(lián)氨)150ml(1.03g/ml)和二甲苯163ml，接蒸餾管，加沸石，于氮?dú)饬飨?，蒸出二甲苯和水的共沸?油浴112-115℃，蒸餾溫度最高105℃)，待二甲苯蒸盡后(217ml，其中水55ml)，于114-118.5℃蒸出水合肼(油浴130℃)，稱(chēng)重93.85g。加入20％的片狀KOH18.75g，放置過(guò)夜，加入等重量NaOH，蒸餾，在114-116℃蒸出無(wú)水肼(外浴130-135℃)，稱(chēng)重46.8g。
實(shí)施例22-吡啶氨基腙(結(jié)構(gòu)式50的化合物)的合成 反應(yīng)物2-氰基吡啶20.8g 0.2mol無(wú)水乙醇 36ml無(wú)水肼60ml
水96ml合成方法在500ml反應(yīng)瓶中加入2-氰基吡啶(20.8g，0.2mol)，無(wú)水乙醇(36ml)，無(wú)水肼(60ml)，室溫機(jī)械攪拌3小時(shí)，加入水(96ml)繼續(xù)攪拌，產(chǎn)生白色固體，冰箱冷藏繼續(xù)析晶，次日過(guò)濾，抽干，得白色固體(結(jié)構(gòu)式50化合物)20g，濾液再冷藏，又析出固體5g，共計(jì)25g，收率91.91％，m.p95-97℃。
實(shí)施例35-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑(51)的合成 反應(yīng)物化合物50 13.6g 0.1mol無(wú)水乙醇 700ml二硫化碳 12.06ml0.2mol合成方法在500ml反應(yīng)瓶中加入化合物(50)(13.6g，0.1mol)，無(wú)水乙醇(143ml)，二硫化碳(12.06ml，0.2mol)，室溫機(jī)械攪拌2小時(shí)，過(guò)濾析出的黃色固體51(一晶)6.57g，減壓蒸去大部分乙醇，析晶，過(guò)濾，得黃色固體產(chǎn)物(二晶)10.24g，共計(jì)16.81g，收率86.23％。
重結(jié)晶產(chǎn)物粗品可用無(wú)水乙醇加熱回流半小時(shí)，熱濾，得淡黃色精品m.p251-255℃。
EIMSm/z 195[M+]1HNMR(DMSO)δ7.56(1H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.65(1H，d)，14.79(1H，S)
權(quán)利要求
1.一種合成5-(2-吡啶基)-2-巰基-1，3，4-噻二唑的方法，其中包括，以摩爾比例為1∶1～3的2-吡啶氨基腙和二硫化碳為合成原料，在醇溶劑中反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，還包括用2-氰基吡啶和無(wú)水肼以1g∶2.8-3.0ml的比例在醇溶液中合成2-吡啶氨基腙，所述的醇溶液為無(wú)水醇。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的無(wú)水肼可用水合肼和苯、甲苯或二甲苯為原料，在惰性氣體存在下蒸餾除水，然后在堿的存在下蒸餾制得，所述的水合肼與堿的重量比為1∶0.03-0.3。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的無(wú)水肼可用水合肼和二甲苯為原料，在氮?dú)獯嬖谙抡麴s除水，然后在氫氧化鉀或氫氧化鈉的存在下蒸餾制得。
5.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中，2-吡啶氨基腙的合成是將2-氰基吡啶和無(wú)水醇溶劑混合攪拌至澄清之后再加水?dāng)嚢柚廖龀霭咨腆w產(chǎn)物制得。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的醇溶劑為無(wú)水乙醇，反應(yīng)的條件為室溫?cái)嚢琛?br> 7.權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的蒸餾除水的過(guò)程包括于氮?dú)饬飨?，蒸出二甲苯和水的共沸物，蒸餾溫度最高105℃，待二甲苯蒸盡后，于114-118.5℃蒸出殘留的水合肼。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中還包括加入堿再蒸餾的過(guò)程，該堿為氫氧化鉀或者氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種5－(2－吡啶基)－2－巰基－1，3，4－噻二唑的方法，其中包括以摩爾比例為1∶1～3的2－吡啶氨基腙和二硫化碳為合成原料，在無(wú)水乙醇溶劑中反應(yīng)制得；該方法所需要的試劑簡(jiǎn)單易得，合成條件溫和，產(chǎn)品的純度和收率均得到了較大提高。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1948307SQ200510112630
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日
發(fā)明者劉浚, 闕文彬, 金潔, 武燕彬 申請(qǐng)人:四川貝力克生物技術(shù)有限責(zé)任公司