專利名稱：類地拉韋啶與白黎蘆醇的生成物瑞思地拉素及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，在全世界用于抗艾滋病化學(xué)合成藥物有以下幾種。


FI-融合酶抑制劑(Fusion inhibitor)(1)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是通過阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，使病毒失去復(fù)制的模板而起作用。它們首先進(jìn)入被感染的細(xì)胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當(dāng)插入正在增長的DNA鏈時(shí)，可導(dǎo)致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復(fù)制。長期大劑量使用可使CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。
1987年FDA批準(zhǔn)GlaxoSmithKline公司開發(fā)的第一個(gè)核苷類新藥齊多夫定(Zidovudine，AZT)，通過抑制病毒DNA的合成抑制病毒復(fù)制，可使CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，亦可減少病毒的垂直傳播。但副反應(yīng)較多且嚴(yán)重，長期應(yīng)用，特別是單劑治療，引起骨髓抑制(貧血和中性粒細(xì)胞減少)，還易使病毒基因突變而引起耐藥性。其它被批準(zhǔn)臨床使用的NRTI包括Bristol Myers-Squibb公司1991年開發(fā)的地丹諾辛(Didanosine，ddI)，通過其活性代謝產(chǎn)物與病毒基因物質(zhì)結(jié)合來抑制病毒復(fù)制，不良反應(yīng)為胰腺炎和外周神經(jīng)炎及腹瀉。瑞士Roche公司開發(fā)的扎西他濱(Zalcitabine，ddC)1992年首先上市，通過吸收后在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的磷酸代謝物抑制病毒的復(fù)制，本品與AZT合用比單用有較好的療效而不增加副反應(yīng)。主要的不良反應(yīng)有外周神經(jīng)炎、口腔炎和皮疹。司坦夫定(Stavudine，d4T)是Bristol Myers-Squibb公司1994年開發(fā)的，臨床用于治療不能耐受有效藥物治療的晚期HIV感染的成人。主要不良反應(yīng)是依賴性外周神經(jīng)炎和胰腺炎。拉米夫定(Lamivudine，3TC)由GlaxoSmithKline公司開發(fā)，1995年上市，本品與AZT合用抗HIV感染的療效顯著。由于此類藥物耐藥率高，不良反應(yīng)多，尤其是嚴(yán)重的肝毒性，一般采取聯(lián)合用藥。
(2)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse trascrip taseinhibitors，NNRTI)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是與核苷無關(guān)，化學(xué)結(jié)構(gòu)與其完全不同的一類化合物，可特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶但對(duì)HIV-2無活性。這類化合物的共同特點(diǎn)是可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；NNRTI不是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶底物競爭抑制劑，而是通過與酶活性點(diǎn)附近的p66疏水區(qū)結(jié)合，并取代聚合酶結(jié)合位點(diǎn)的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達(dá)到抑制HIV-1復(fù)制的作用；NNRTI不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)。這類藥物多半與核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。
Boehriger Ingelheim公司開發(fā)的奈韋拉平(Nevirapine，NVP)，于1996年上市，臨床試驗(yàn)表明單用或與一種NRTI合用會(huì)很快出現(xiàn)耐藥性，而本品與AZT和ddI合用比AZT加ddI更為有效。本品能透過胎盤，1998年美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，已在烏干達(dá)、南非和其他非洲國家用于預(yù)防HIV陽性孕婦感染新生嬰兒。治療早期副反應(yīng)是皮疹，可發(fā)展為斯約綜合癥、發(fā)熱和頭痛。Phamacial&Upjohn公司開發(fā)的地拉韋啶(Delaviradine，DLV)與NRTI和PI有協(xié)同作用，單用或與一種藥物合用耐藥性出現(xiàn)迅速，副反應(yīng)為皮疹。另外還有雙吡啶氮卓(TIBO)、依非韋倫(Efavirenz，BI-RG-587)以及能恢復(fù)AZT對(duì)耐藥株效力的UC781等。
(3)蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PI)在宿主細(xì)胞內(nèi)，HIV有三個(gè)基因表達(dá)為多蛋白，即gag、pol及env。HIV蛋白酶是由HIV基因編碼的天冬氨?；鞍酌?，是病毒復(fù)制所必需的。在復(fù)制晚期，由蛋白酶負(fù)責(zé)在gag和gag-pol基因產(chǎn)物的8個(gè)不同位點(diǎn)進(jìn)行特意性切割，形成成熟的結(jié)構(gòu)性和功能性蛋白質(zhì)，這一加工使無感染性的病毒具備了感染性，所以，HIV-1蛋白酶在病毒的成熟加工中起關(guān)鍵性作用。PI能阻斷蛋白酶的正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。它不僅抵抗病毒的初期感染，還能阻止病毒復(fù)制后期及在慢性感染細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。
目前臨床常使用的PI有4種，即第一個(gè)由瑞士Roche公司開發(fā)的沙奎那韋(Saquinavir，SQV)，1995年首先在美國上市，是迄今為止最強(qiáng)的高選擇性的抗HIV藥物，對(duì)HIV-1和HIV-2均有活性。臨床多與AZT加ddI合用。副反應(yīng)有腹瀉、腹痛等。沙奎那韋的耐藥性與L90M和G48V基因位點(diǎn)有關(guān)。第二個(gè)是茚地那韋(Indinavir，IDV)，美國Merck公司開發(fā)，1996年首次在美國上市，口服生物利用度高，本品加AZT(或d4T)和3TC較僅用2種NRTI更能明顯減緩病程進(jìn)展及降低病死率。副反應(yīng)有膽紅素升高，溶血性貧血和肝炎，腎結(jié)石、排尿困難等。第三個(gè)是利托那韋(Ritonavir，ABT-538)，1996年美國AbbottLaboratories公司開發(fā)上市，是較強(qiáng)的HIV抑制劑，吸收良好，不良反應(yīng)較多且常見，如惡心、嘔吐、腹瀉、腎衰竭等。
美國阿古倫公司(Agouron Pharmaceuticals Inc)1997年開發(fā)上市的奈非那韋(Nelfinavir，NFV)，與d4T和ddI合用有效且耐受性好，主要副作用是腹瀉。這4種PI都是肽類模擬物，它們或競爭性抑制蛋白酶活性，或作為互補(bǔ)蛋白酶活性點(diǎn)的抑制劑。這些藥物可減少病毒量，增加CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)，單用療效不佳，常與核苷類聯(lián)用。副作用相對(duì)較輕，有粒細(xì)胞減少，腎結(jié)石等。其它副作用有腹瀉、頭疼、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常。另外，還有GlaxoSmithKline公司的安譜那韋(Amprenavir)等。
(4)整合酶抑制劑隨著HIV-1分子生物學(xué)研究進(jìn)展，HIV整合酶(integrase，IN)在病毒復(fù)制過程中的作用機(jī)理已逐步闡明。整合酶是病毒DNA-pol基因編碼蛋白之一，它是HIV病毒基因表達(dá)和病毒復(fù)制所必需的酶。在HIV復(fù)制過程中，整合酶的功能是將病毒DNA整合入宿主細(xì)胞染色體中。因此，整合酶在開發(fā)抗艾滋病藥物中是一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，雖然二芳基取代砜類化合物(diarysulfones)不抑制RT，但對(duì)HIV-1的復(fù)制仍有相當(dāng)強(qiáng)的抑制作用。進(jìn)一步研究證實(shí)砜類(sulfones)和磺酰胺類(sulfonamides)化合物對(duì)HIV-1整合酶有抑制作用。3，3，3，3-tetramethyl-1，1spirobi(indan)-5，5，6，6-tetrol類化合物對(duì)純病毒編碼的整合酶蛋白質(zhì)有很強(qiáng)的對(duì)抗作用，是一種新型的整合酶抑制劑。丙烯基雅檻藍(lán)烷型倍半萜類化合物integric acid，對(duì)HIV-1整合酶也有很強(qiáng)的抑制作用。美國默克公司的實(shí)驗(yàn)室正在研究的2種二酮酸類化合物，有望成為整合酶抑制劑。
(5)第二代化學(xué)合成抗病毒藥物針對(duì)第一代抗病毒藥物(逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑)的生物利用度較低的缺點(diǎn)，旨在提高藥物生物利用度和增加血藥濃度的第二代抗病毒藥物的研究取得突破。DAPD為第二代新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有血漿半衰期較長，血藥濃度較高，對(duì)AZT，3TC，ABC耐藥株均敏感等特點(diǎn)。此外，DPC961，PDC963等第二代非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和DPC681，DPC684等第二代蛋白酶抑制劑在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均顯示了較強(qiáng)的抗病毒活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過本發(fā)明篩選出既有抗病毒活性又有提高人體免疫力功效之新藥的前導(dǎo)化合物，即類地拉韋啶與白黎蘆醇的生成物瑞思地拉素(Resdelasu)及其合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明的生成物是以丁二酸酐作為媒介分子將類地拉韋啶中間體與白黎蘆醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是 本發(fā)明的合成方法是丁二酸酐與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與白黎蘆醇成脂反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐與白黎蘆醇脂化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)。
本發(fā)明的有益效果是該化合物與已知的抗艾滋病藥地拉韋啶體外活性在同一數(shù)量級(jí)。該發(fā)明拓寬了開發(fā)新的抗艾滋病藥物研究的途徑。


圖1是實(shí)施例1合成方法示意2是實(shí)施例2合成方法示意圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1取白黎蘆醇5g(0.022mol)，NaOH 2.64g(0.066mol)，水80mL，丁二酸酐2.2g(0.022mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，稀鹽酸(1mol/L)100mL酸化反應(yīng)液。乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥。粗品經(jīng)硅膠柱層析(展開劑乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸＝1∶1∶0.01，v∶v)，得化合物A。取化合物A 1.47g(4.5mmol)，DCC 1.42g(6.9mmol)，THF25mL，地拉韋啶中間體1.3g(3.4mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，過濾除去DCU。粗品經(jīng)硅膠柱層析(展開劑氯仿∶甲醇＝20∶1，v∶v)，得化合物瑞思地拉素1.1g(46％)如圖1所示。
實(shí)施例2取地拉韋啶1g(2.65mmol)，THF 10mL，丁二酸酐0.265g(2.65mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，加乙醚200mL沉淀，過濾，干燥得化合物B 1.15mg(91％)。取化合物B 1.265g(2.65mmol)，DCC 0.57g(2.78mmol)，THF10mL，DMAP0.1g(0.82mmol)，白黎蘆醇0.63g(2.78mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，過濾除去DCU。粗品經(jīng)硅膠柱層析(展開劑氯仿∶甲醇＝20∶1，v∶v)，得化合物瑞思地拉素。如圖2所示。
權(quán)利要求
1.一種類地拉韋啶與白黎蘆醇的生成物瑞思地拉素，其生成物是以丁二酸酐作為媒介分子將類地拉韋啶中間體與白黎蘆醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是
2.一種類地拉韋啶與白黎蘆醇的生成物瑞思地拉素的合成方法，其合成方法是丁二酸酐與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與白黎蘆醇成脂反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐與白黎蘆醇脂化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)。
全文摘要
一種類地拉韋啶與白黎蘆醇的生成物瑞思地拉素及其合成方法，屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，其生成物是以丁二酸酐作為媒介分子將類地拉韋啶中間體與白黎蘆醇生成物，得到瑞思地拉素(Resdelasu)，其合成方法是丁二酸酐與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與白黎蘆醇成脂反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)；或丁二酸酐與白黎蘆醇脂化反應(yīng)，其生成產(chǎn)物再與地拉韋啶中間體酰胺化反應(yīng)得到瑞思地拉素(Resdelasu)。其有益效果是該化合物與已知的抗艾滋病藥地拉韋啶體外活性在同一數(shù)量級(jí)。該發(fā)明拓寬了開發(fā)新的抗艾滋病藥物研究的途徑。
文檔編號(hào)C07D209/18GK1915988SQ20051011904
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者王恩思, 王曦, 燕方龍, 賀麗鵬 申請(qǐng)人:汪忠輝