專利名稱：N,n－二甲基－3－羥基－3－芳基丙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，屬于多種抗抑郁藥物的重要中間體的制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺類化合物為重要的藥物中間體，可用來合成鹽酸氟西汀、鹽酸托莫西汀、鹽酸度洛西汀等藥物。這類藥物已被廣泛用于抑郁癥的治療，在全世界得到了普遍的應(yīng)用。因此大量文獻(xiàn)報(bào)道了有關(guān)該類中間體的合成方法。
N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺類化合物已知制備方法的實(shí)例包括在諸多專利[US 4314081，US 4194009，及EP 529842等]中描述了鹽酸氟西汀的合成，重要中間體為N，N-二甲基-3-羥基-3-苯基丙胺，其以苯乙酮、多聚甲醛、鹽酸二甲胺為原料，在乙醇和鹽酸的存在下通過Mannich反應(yīng)生成N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙胺，接著在乙醇中用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。
禮來公司的Weigel L.及其合作者[Tetrahedron Letters，Vol.31，No.49，pp 7101-7104，1990]以及該公司的Berglund R.A.及其合作者[US 5362886，US 5023269]報(bào)道了鹽酸度洛西汀的合成，重要中間體為N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻酚基)丙胺，其以2-乙酰噻酚、多聚甲醛、鹽酸二甲胺為原料，在乙醇或異丙醇和鹽酸的存在下通過Mannich反應(yīng)生成N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻酚基)丙胺，接著在乙醇中用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。
但上述的制備方法存在Mannich反應(yīng)收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，因此對(duì)該類中間體的合成研究極其重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，該方法操作過程簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的，一種N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，其特征在于包括以下過程；1.合成N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺將苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMFDMA)按摩爾比為1∶0.5-10加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)，反應(yīng)完成后，蒸出溶劑，冷卻得到黃色結(jié)晶產(chǎn)物，用乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯溶劑重結(jié)晶，制得N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺。
2.還原N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺制備N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺采用氫化鋁鋰為還原劑，將N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑按摩爾比1∶0.5-15加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、乙醚、四氫呋喃或二噁烷溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)得產(chǎn)物；或采用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀為還原劑，將N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑按摩爾比1∶0.5-15加入甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬馁|(zhì)子性極性溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)得產(chǎn)物；反應(yīng)后的產(chǎn)物進(jìn)行相分離，當(dāng)用與水不混容的溶劑作反應(yīng)溶劑時(shí)，添加水使相分離；使用與水混容的溶劑做反應(yīng)溶劑時(shí)，添加和水不混容的溶劑二氯甲烷或氯仿以進(jìn)行相分離，將經(jīng)相分離得到的有機(jī)相中所含的溶劑蒸出，得到N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺。
上述的苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛按摩爾比為1∶1-4；苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯；苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的反應(yīng)溫度為25-110℃；重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯。
上述的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉；N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑的摩爾比1∶1-4；還原采用的溶劑為甲苯或四氫呋喃；質(zhì)子性極性溶劑為乙酸；還原反應(yīng)溫度為25-100℃。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其制備過程簡(jiǎn)單、易于操作、反應(yīng)時(shí)間短、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面給出實(shí)施例以更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻酚(50.5g，0.4mol)，DMFDMA(95.2g，0.8mol)和N，N-二甲基甲酰胺(250ml)，升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸出溶劑冷卻得到黃色結(jié)晶，用乙酸乙酯(400ml)重結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻酚基)丙烯胺(67.4g，92.1％)。mp.117～119℃。MS m/z180.9，148.0，110.9，98.0，55.0，42.0。
實(shí)施例2反應(yīng)瓶中加入氫化鋁鋰(38g，1.0mol)和四氫呋喃(300ml)，室溫下加入N，N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻酚基)丙烯胺(36.2g，0.2mol)，加畢，室溫反應(yīng)10小時(shí)，冷卻下，慢慢加入水(200ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，濾液二氯甲烷萃取(100ml×3)，干燥，過濾，蒸除溶劑得到淺黃色粘稠狀油狀物N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻酚基)丙胺(33.5g，82.4％)，冷卻固化得到白色固體，mp.70～73℃。MS m/z185.1，113.0，85.0，58.1，30.1。
實(shí)施例3反應(yīng)瓶中加入苯乙酮(60.0，0.5)，DMFDMA(119g，1.0mol)和N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，升溫至100℃反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸出溶劑冷卻得到黃色結(jié)晶，用乙酸乙酯(450ml)重結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(78.9g，90.1％)。mp.93～94℃。MS m/z175.0，158.0，131.0，98.0，77.0，42.0。
實(shí)施例4反應(yīng)瓶中加入氫化鋁鋰(38g，1.0mol)和四氫呋喃(300ml)，室溫下加入N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(35g，0.2mol)，加畢，室溫反應(yīng)12小時(shí)，冷卻下，慢慢加入水(200ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，濾液二氯甲烷萃取(100ml×3)，干燥，過濾，蒸除溶劑得到淺黃色粘稠狀油狀物N，N-二甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(29.3g，81.8％)。MS m/z179.1，105.0，77.0，58.1。
實(shí)施例5反應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺(35g，0.2mol)，乙酸(30g，0.5mol)和苯(300ml)，攪拌下加入硼氫化鈉(7.6g，0.2mol)，升溫至85℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，慢慢加入10％氫氧化鈉溶液(200ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置分層，分出甲苯液，水洗(50ml×3)，干燥，過濾，蒸除溶劑得到淺黃色粘稠狀油狀物N，N-二甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(27.2g，75.9％)。MS m/z179.1，105.0，77.0，58.1。
權(quán)利要求
1.一種N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，其特征在于包括以下過程；1)合成N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺將苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛按摩爾比為1∶0.5-10加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)，反應(yīng)完成后，蒸出溶劑，冷卻得到黃色結(jié)晶產(chǎn)物，用乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯溶劑重結(jié)晶，制得N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺；2)還原N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺制備N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺采用氫化鋁鋰為還原劑，將N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑按摩爾比1∶0.5-15加入苯、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、乙醚、四氫呋喃或二噁烷溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)得產(chǎn)物；或采用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀為還原劑，將N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑按摩爾比1∶0.5-15加入甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬馁|(zhì)子性極性溶劑中，攪拌下在0-150℃反應(yīng)1-10小時(shí)得產(chǎn)物；反應(yīng)后的產(chǎn)物進(jìn)行相分離，當(dāng)用與水不混容的溶劑作反應(yīng)溶劑時(shí)，添加水使相分離；使用與水混容的溶劑做反應(yīng)溶劑時(shí)，添加和水不混容的溶劑二氯甲烷或氯仿以進(jìn)行相分離，將經(jīng)相分離得到的有機(jī)相中所含的溶劑蒸出，得到N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺。
2.按權(quán)利要求1所述的N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，其特征在于，苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛按摩爾比為1∶1-4；苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯；苯乙酮或2-乙酰噻酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的反應(yīng)溫度為25-110℃；重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯。
3.按權(quán)利要求1所述的N，N-二甲基-3-羥基-3-芳基丙胺的制備方法，其特征在于，還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉；N，N-二甲基-3-氧代-3-芳基丙烯胺與還原劑的摩爾比1∶1-4；還原采用的溶劑為甲苯或四氫呋喃；質(zhì)子性極性溶劑為乙酸；還原反應(yīng)溫度為25-100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N，N－二甲基－3－羥基－3－芳基丙胺的制備方法。其過程將苯乙酮或2－乙酰噻酚與N，N－二甲基甲酰胺二甲基縮醛加入包括苯、N，N－二甲基甲酰胺等溶劑中，反應(yīng)完成后，蒸出溶劑，冷卻得到黃色結(jié)晶產(chǎn)物用乙酸乙酯等溶劑重結(jié)晶，制得N，N－二甲基－3－氧代－3－芳基丙烯胺；采用氫化鋁鋰還原劑，將N，N－二甲基－3－氧代－3－芳基丙烯胺與還原劑加入苯等溶劑中、反應(yīng)得產(chǎn)物；或采用硼氫化鈉等還原劑，將N，N－二甲基－3－氧代－3－芳基丙烯胺與還原劑加入乙酸等溶劑中、反應(yīng)得產(chǎn)物；產(chǎn)物進(jìn)行相分離，蒸出經(jīng)相分離得到的有機(jī)相，得到N，N－二甲基－3－羥基－3－芳基丙胺。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其制備過程簡(jiǎn)單、易于操作、反應(yīng)時(shí)間短、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C211/27GK1785959SQ20051012228
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日
發(fā)明者李愛軍, 劉東志, 周雪琴, 王健 申請(qǐng)人:天津大學(xué)