專利名稱：一類17－磺?；嗵賶A及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機化合物及其制法，具體地說是涉及一類17-磺?；嗵賶A及其制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿(sinomenine)是從防風(fēng)己科植物青風(fēng)藤及毛青藤的根莖中提取的嗎啡(morphine)類生物堿。據(jù)有關(guān)文獻記載(CN98120549，1142946，1149456，US9903753)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理活性，臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦缺血、神經(jīng)功能失調(diào)等癥狀。
最近的研究(WO2004048340)發(fā)現(xiàn)青藤堿及其衍生物(采用小鼠Morris watermaze test，Social recognition test，NaNO2induced anoxia test)還具有益智、抗毒、保護神經(jīng)的功效。
在專利CN.1153171中，報道了青絡(luò)鍺-金屬鍺的青藤堿配合物作為廣譜抗癌藥物，具有毒副作用小、不降低人體免疫功能、有效抑瘤的優(yōu)點。CN.02137445.7報道了青藤堿磷脂復(fù)合物用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常。該專利指出復(fù)合物具有較母體藥物更強的親脂性，其抗炎活性顯著提高。
對N-去甲基青藤堿的研究表明N-去甲基青藤堿與青藤堿相比具有更高的生理活性并指出其活性與親水性有一定的關(guān)系，其鹽、酚酯衍生物具有治療功能失調(diào)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等作用。(US9903753、US6372756)。
葉仙蓉等(藥學(xué)學(xué)報，2004，39(3)，180-183)對含羰基環(huán)進行了修飾得到了系列化合物，與青藤堿相比，采用巴豆油致小鼠耳脹法發(fā)現(xiàn)與羰基共軛的雙鍵被飽和時(7-甲氧基-二氫青藤堿)的活性保持，而對小鼠醋酸扭體法試驗中該化合物的鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于青藤堿。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類17-磺酰基青藤堿；及其采用芐氧芐基保護酚羥基方法，脫保護時用稀三氟乙酸/二氯甲烷液室溫進行，條件溫和，反應(yīng)速度快，并提供制備17-磺?；嗵賶A的方法。
本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的一類17-磺酰基青藤堿，其結(jié)構(gòu)式如下
其中R＝R1S(O0)-，R1＝甲基、乙基、丙基、三氟甲基等烴基及取代烴基；或R1＝苯基及取代苯基。
本發(fā)明涉及的一類17-磺?；嗵賶A的制備方法的反應(yīng)過程如下 一類17-磺?；嗵賶A的制備方法，其制備步驟如下(1)、4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備取青藤堿(III)、三苯基膦、4-芐氧芐醇以足夠量的溶劑溶解，0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧芐基青藤堿，收率80.0-99.0％；其中三苯基膦、芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量同為青騰堿(III)用量的1.5-5.0倍(mol)，所述溶劑是四氫呋喃、甲苯或兩者混合物；(2)、17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)的制備將4-芐氧芐基青藤堿用溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲?；?-4-芐氧芐基青藤堿；其中所用溶劑是1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯等非質(zhì)子溶劑；所述縛酸劑為堿金屬碳酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，其用量為4-芐氧芐基青藤堿的1.0-6.0倍(質(zhì)量)；氯甲酸-1-氯乙酯用量為芐氧芐基青藤堿0.1-3.0倍(質(zhì)量)；上步反應(yīng)的剩余物直接加入到足夠量的甲醇中，氮氣保護下加熱回流得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)及其鹽酸鹽混合物，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿；(3)、17-磺酰基-4-芐氧芐基青藤堿(VI)的制備取上述17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)，用溶劑融解后，在縛酸劑存在下與磺酰氯反應(yīng)，得到17-磺?；?4-芐氧芐基青藤堿(VI)；縛酸劑是有機堿、如三乙胺、吡啶等，或是無機堿、如碳酸鈉、碳酸氫鈉等；(4)、17-磺?；嗵賶A(I)的制備取17-磺酰基-4-芐氧芐基青藤堿在室溫下以2-20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液處理得到17-磺?；嗵賶A。
有益效果我們在青藤堿17位衍生物的合成過程中，參照文獻(Bruce C.Hamper，Tetrahedron Letters，37(21)，3671-3674.M.Mergler，Tetrahedron Letters，29(32)，4005-8.)報道的方法，采用芐氧芐基保護酚羥基；脫除保護基是比較關(guān)鍵的一步，我們采用稀三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫進行脫除保護，發(fā)現(xiàn)條件溫和，反應(yīng)速度快(2-10min)，副反應(yīng)少，收率高(收率均在90％以上)，這種條件下脫除保護，不產(chǎn)生雙鍵氫化現(xiàn)象。
一類17-磺?；嗵賶A如結(jié)構(gòu)式的部分化合物名稱編號及其理化常數(shù)見下表
四具體實施方式
實施例1 17-丙磺?；嗵賶A(化合物3)的制備，其制備步驟如下(1)、4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備參照(Yukiohitotsuyanagi，J.Org.Chem.，1995，60，4549-58.)；在100ml三口燒瓶中依次加入1.65g青藤堿，4.08g PPh3、2.97g芐氧芐醇和40.0ml絕對四氫呋喃，開動攪拌，冰浴冷卻至0℃下滴加2.65gDEAD，30min內(nèi)加完，取去冰浴，繼續(xù)攪拌，以TLC檢測反應(yīng)進度，約10hr后反應(yīng)結(jié)束，減壓除去溶劑，以硅膠色譜柱裝柱，依次用乙酸乙酯及6∶1的氯仿/甲醇淋洗，得到淺黃產(chǎn)品，乙醚重結(jié)晶得到2.6g白色固體4-芐氧芐基青藤堿(IV)；mp 72℃；[α]25D-69.0°(c＝0.28 CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.6Hz.)，7.48-7.34(m，4H)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz.)，6.77(dd，2H，J＝8.4Hz.)，5.52(d，1H，J＝1.5Hz.)，5.23(d，1H，＝10.5Hz.)，5.11(s，2H)，5.01(d，1H，J＝10.5Hz)，4.20(d，1H，J＝16.1Hz.)，3.83(s，3H)，3.53(s，3H)，3.18-3.16(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.82-2.73(m，1H)，2.49-2.37(m，2H)，2.43(s，3H)，1.97(ddd，1H，J＝4.3，11.4，11.4Hz.)，1.87-1.80(m，2H)；(2)、17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)的制備參照(R.A.Olofson，J.Org.Chem.49(11)，2081-2082)；1.0g 4-芐氧芐基青藤堿以10.0ml二氯乙烷溶解，加入碳酸氫鈉1.0g，攪拌下冷卻到0℃，滴加0.3g氯甲酸-1-氯乙酯，保溫1-2hr，撤去冰水浴，升溫至微回流0.5-1hr，冷卻到室溫，過濾，旋去溶劑，所得中間產(chǎn)物不經(jīng)精制，直接加入到20ml的甲醇中，氮氣保護下加熱回流15min，減壓除去溶劑，所得產(chǎn)品為17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿及其鹽酸鹽混合物，以氯仿分散，碳酸氫鈉中和得到17-丙磺?；?4-芐氧芐基青藤堿；(3)、17-丙磺?；?4-芐氧芐基青藤堿(VI，R＝丙磺?；?的制備；100mg 17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿，二氯甲烷10ml，0.1ml三乙胺，冰水浴下滴加50mg丙烷磺酰氯，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，水洗，減壓除去溶劑以硅膠色譜柱精制，得105mg 17-丙磺?；?4-芐氧芐基青藤堿；[α]25D+210.5°(c＝0.06CH2Cl2)1HNMR(300MHz，DCCl3)7.56(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48-7.34(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝8.7Hz)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，5.47(s，1H)，5.27(d，1H，J＝10.5Hz)，5.11(s，1H)，5.01(d，1H，J＝10.5Hz)，4.37(s，1H)，4.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.85(s，3H)，3.53(s，3H)，3.52-3.44(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.97-2.85(m，4H)，2.74-2.55(m，1H)，2.47(d，1H，J＝15.9Hz)1.94-1.83(m，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)；(4)、17-丙磺?；嗵賶A(化合物3)的制備參照(Bruce C.Hamper，Tetrahedron Letters，37(21)，3671-3674.M.Mergler，Tetrahedron Letters，29(32)，4005-8.)的制備；50mg 17-丙磺?；?4-芐氧芐基青藤堿以5ml 5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液處理5min，加入10％碳酸氫鈉溶液20ml中和，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑以硅膠色譜柱精制，得化合物3；mp 110.0-113.0℃；[α]25D+48.2°(c＝0.35 CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δH6.69(d，1H，J＝8.4Hz.)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz.)，6.04(s，1H)，5.44(d，1H，J＝1.8Hz.)，4.40-4.35(m，2H.)，3.84(s，3H)，3.56-3.54(m，1H)，3.51(s，3H)，3.18-3.16(m，1H)，3.02-2.95(m，3H)，2.91-2.85(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.48(d，1H，J＝16.0Hz.)，2.07-2.01(m，1H)，1.90-1.82(m，3H)，1.08(t，3H，J＝7.4Hz.)。
實施例217-對甲苯磺?；嗵賶A(化合物4)的制備，其制備步驟如下(1)、17-(對甲基苯磺?；?-4-芐氧芐基青藤堿的制備100mg 17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿，二氯甲烷10ml，0.1ml三乙胺，冰水浴下滴加50mg對甲基苯磺酰氯，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，水洗，干燥減壓蒸去溶劑，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)；(2)、17-對甲苯磺?；嗵賶A的制備100mg17-(對甲基苯磺?；?-4-芐氧芐基青藤堿的粗品以5ml 5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫處理5min，水洗、干燥，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)品以硅膠層析分離得到化合物4；mp 141.0-143.0℃；[α]25D+92.4°(c＝0.49 CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δH7.74(d，2H，J＝7.6Hz.)，7.33(d，2H，J＝7.6Hz.)，6.62(d，1H，J＝8.3Hz.)，6.38(d，1H，J＝8.3Hz.)，6.00(s，1H)，5.40(s，1H)，4.49(s，1H)，4.32(d，1H，J＝15.70Hz.)，3.80(s，3H)，3.71-3.67(m，1H)，3.49(s，3H)，3.05-2.99(m，1H)，2.84(s，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.46(s，3H)，2.37(d，1H，J＝15.7Hz.)，1.97-1.93(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)。
權(quán)利要求
1.一類17-磺?；嗵賶A，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝R1S(O0)-，R1＝甲基、乙基、丙基、三氟甲基的烴基及取代烴基；R1＝苯基及取代苯基。
2.一種制備權(quán)利要求1的17-磺?；嗵賶A的方法，其制備步驟如下(1)、4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備取青藤堿(III)、三苯基膦、4-芐氧芐醇用溶劑溶解，0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧芐基青藤堿，收率80.0-99.0％；(2)、17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)的制備將4-芐氧芐基青藤堿用溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲?；?-4-芐氧芐基青藤堿；上步反應(yīng)的剩余物直接加入到甲醇中，氮氣保護下加熱回流得至17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)及其鹽酸鹽生成，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿；(3)、17-磺?；?4-芐氧芐基青藤堿(VI)的制備取上述17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(V)，用溶劑溶解后，在縛酸劑存在下與磺酰氯反應(yīng)，得到17-磺?；?4-芐氧芐基青藤堿(VI)；(4)、17-磺酰基青藤堿(I)的制備取17-磺?；?4-芐氧芐基青藤堿在室溫下以2-20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液處理得到17-磺?；嗵賶A。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的17-磺?；嗵賶A的制備方法，其特征是在步驟(1)中三苯基膦、芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量同為青騰堿(III)用量的1.5-5.0倍(mol)，所述的溶劑是四氫呋喃、甲苯或兩者混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的17-磺?；嗵賶A的制備方法，其特征是在步驟(2)中所述的溶劑是1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯為非質(zhì)子溶劑；所述縛酸劑是堿金屬碳酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，其用量為4-芐氧芐基青藤堿的1.0-6.0倍(質(zhì)量)；氯甲酸-1-氯乙酯用量為芐氧芐基青藤堿的0.1-3.0倍(質(zhì)量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的17-磺?；嗵賶A的制備方法，其特征是在步驟(3)中所述的縛酸劑有三乙胺、吡啶等有機堿或碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類17－磺?；嗵賶A，它具有潛在的藥物應(yīng)用前景，其結(jié)構(gòu)式如圖，結(jié)構(gòu)式中R＝R
文檔編號C07D215/58GK1785977SQ200510123090
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者潘毅, 李玉峰, 卜清明, 黃樂群, 王捷, 李建新 申請人:南京大學(xué)