專利名稱：L－(－)－莫普洛爾l－(+)－酒石酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)，制備它的方法和包含它的眼用藥物組合物。
IT 1 113 029描述了分離莫普洛爾(moprolol)的兩種旋光異構(gòu)體的方法。
EP-A-0 118 940描述了L-(-)-莫普洛爾或其藥物上可接受的酸加合鹽在生產(chǎn)用于治療青光眼的液體眼用組合物中的應(yīng)用。該文獻(xiàn)中具體闡述和試驗(yàn)的藥物上可接受的酸加合鹽是鹽酸鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，L-(+)-酒石酸鹽表現(xiàn)出比鹽酸鹽更好的局部耐受性。
所以在第一方面，本發(fā)明涉及L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)。
該L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)容易通過已知技術(shù)制備，例如，以2∶1的摩爾比將溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(-)-莫普洛爾堿中。然后通過已知技術(shù)分離這樣形成的鹽(L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1))，包括鹽的沉淀和它的過濾，或者通過蒸發(fā)除去溶劑而分離。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述有機(jī)溶劑是乙醇，并且通過添加乙醚使鹽從丙酮溶液沉淀。
所以在第二方面，本發(fā)明涉及制備L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩爾比將溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(-)-莫普洛爾中。
由于它的更好的局部耐受性，發(fā)現(xiàn)L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽特別適合眼用。
所以在第三方面，本發(fā)明涉及眼用藥物組合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)與至少一種藥物上可接受的載體。
可能從用本發(fā)明的藥物組合物處理而受益的病理狀態(tài)的典型實(shí)例有眼壓過高和青光眼。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物將呈凝膠、軟膏或滴眼劑的形式，還可能包括適合眼用的其它載體，例如乙二醇、PEG、羧甲基纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇、泊洛沙姆(poloxamers)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
所述組合物還可能包含其它常規(guī)組分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于控制滲透壓的鹽、乳化劑等。
如果要求特定的治療應(yīng)用，本發(fā)明的藥物組合物可能包含其同時(shí)施藥是有用的其它藥物活性組分。
本發(fā)明的藥物組合物中L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽的量可根據(jù)已知因素在寬范圍內(nèi)變化，例如受治療的疾病的特定類別、疾病的嚴(yán)重性和每天施用的次數(shù)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能輕易地、常規(guī)地確定最佳量。
通常，本發(fā)明的藥物組合物中L-(-)-莫普洛爾的量在0.01重量％～20重量％范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選在1重量％～8重量％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物的劑型可根據(jù)藥劑師熟知的技術(shù)來制備，包括混合、溶解、滅菌等。
給出如下實(shí)施例以闡述本發(fā)明而不是限制它。
實(shí)施例1L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的制備步驟a)在攪拌下，將2N氫氧化鈉溶液滴加到L-(-)-莫普洛爾鹽酸鹽(10g)的水(100ml)溶液中，直到不再形成沉淀。
用二氯甲烷(100ml)提取沉淀。分離出有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥。最后，通過蒸發(fā)除去二氯甲烷。
這樣獲得的固體殘余物由L-(-)-莫普洛爾堿(9.1g)組成。
步驟b)
將L-(+)-酒石酸(1.57g；0.01mol)的無水乙醇(15ml)溶液加到L-(-)-莫普洛爾堿(5.0g；0.02mol)的熱無水乙醇(30ml)溶液中。
在60℃下將溶液攪拌10分鐘后，添加乙醚直到沉淀完全。通過潷析分離出這樣獲得的沉淀(很吸濕)，從無水乙醇(30ml)中結(jié)晶而給出所需產(chǎn)物(5.2g)。m.p.＝135℃；[α]＝-1.1(c＝5在H2O中)。關(guān)于C30H48N2O12的元素分析 CHN計(jì)算值 57.3 17.70 4.46實(shí)測值 57.16 7.79 4.38試驗(yàn)1眼耐受性應(yīng)用了兩種水溶液。
第一種含1重量％的L-(-)-莫普洛爾鹽酸鹽(相應(yīng)于0.87重量％的L-(-)-莫普洛爾)。第二種含1.14重量％的L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)(相應(yīng)于0.87重量％的L-(-)-莫普洛爾)。
應(yīng)用了12只平均重量為2kg、平均年齡為10個(gè)月的雄兔(NewZealand White)，分為兩組，每組各六只。第一組用0.1ml第一種試驗(yàn)溶液每天三次處理達(dá)15天。第二組用0.1ml第二種試驗(yàn)溶液每天三次處理達(dá)15天。
根據(jù)J.Draize等，Pharmacol.Exp.Ther.，83，377-390(1944)評(píng)價(jià)了耐受性。結(jié)果如下表1所示。
表權(quán)利要求
1.L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)。
2.眼用藥物組合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)與至少一種藥物上可接受的載體。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于，它呈凝膠、軟膏或滴眼劑的形式。
4.權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛爾的量在0.01重量％～20重量％范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛爾的量在1重量％～8重量％范圍內(nèi)。
6.制備L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩爾比將溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑的L-(-)-莫普洛爾堿中。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于，通過沉淀和過濾分離這樣形成的鹽。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于，上述有機(jī)溶劑是乙醇。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于，通過添加乙醚使所述鹽從乙醇溶液沉淀。
全文摘要
L－(－)－莫普洛爾L－(+)－酒石酸鹽(2∶1)，制備它的方法和包含它的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07C59/255GK1910138SQ200580002344
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者M·平扎, C·毛杰里, N·卡佐拉 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司