專利名稱：合成取代的α－氨基茚滿衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備旋光取代的α-氨基茚滿衍生物的新方法，該衍生物宜于作為制備活性藥物的合成中間體。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)WO98/27055，為了獲得旋光α-氨基茚滿取代化合物，以四步法從旋光未取代的α-氨基茚制備旋光取代的α-氨基茚滿衍生物。這種方法包括弗瑞德-克來福特反應(yīng)和Bayer-Villiger反應(yīng)。然而，表現(xiàn)出一些諸如低收率和安全問題之類的限制。
根據(jù)這篇文獻(xiàn)，還以旋光拆開法從外消旋取代的α-氨基茚滿化合物制備旋光取代的α-氨基茚滿衍生物。這種方法的限制是低收率。
本發(fā)明描述一種用于生產(chǎn)以下通式(I)旋光取代的α-氨基茚化合物的新方法 其中，m是等于0、1、2或3的整數(shù)，優(yōu)選m為0，R1是氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)、烷?；⒎减；?，優(yōu)選R1是具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，更優(yōu)選R1是具有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，特別是甲基；該方法包括-為了獲得式(II)的酰胺衍生物
在氫氣和旋光催化劑、優(yōu)選旋光不對稱加氫催化劑存在下，式(III)烯酰胺衍生物的不對稱加氫反應(yīng) 其中m和R1定義如上，R2為氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)，優(yōu)選R2為具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；更優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，特別是甲基，；-為獲得式(I)的旋光取代的α-(2，3-二氫化)茚基酰胺衍生物，前步驟中所得式(II)酰胺衍生物的水解反應(yīng)。
式(I)衍生物可以是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。同樣地，式(I)衍生物可以是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。
本申請中，術(shù)語烷基是指具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)(例如但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)，非必須地被低級烷基基團(tuán)或官能團(tuán)取代。
術(shù)語芳基是指具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)(例如但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、萘基)，非必須地被低級烷基基團(tuán)或官能團(tuán)取代；或者具有6-20個(gè)碳原子的稠芳基或雜芳基(例如但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、異惡唑基、異噻唑基)。
術(shù)語烷芳基是指具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)(例如但不限于苯甲基、苯乙基、萘甲基)，非必須地被低級烷基基團(tuán)或官能團(tuán)取代。
術(shù)語烷?；鶅?yōu)選指-COR1，其中R1是如上定義的烷基基團(tuán)(例如但不限于乙?；?、丙?；蛐挛祯；?。
術(shù)語芳?；鶅?yōu)選指-COR1，其中R1是如上定義的芳基基團(tuán)(例如但不限于苯甲?；虮揭阴；?。
術(shù)語低級烷基是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)(例如但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
術(shù)語官能團(tuán)是指鹵素、-OH、-OR3、-CN、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-OCOR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NHCOR3和-N(COR3)2、-NO2、-SH、-SR3，其中R3和R4獨(dú)立地為先前定義的低級烷基、烷芳基或芳基基團(tuán)。術(shù)語鹵素是指如氯、溴、氟或碘的原子。
式(III)的烯酰胺衍生物的不對稱加氫中所用旋光催化劑由式(VIIA)或式(VIIB)的手性膦過渡金屬絡(luò)合物代表M(X)j(Z)i(L*)(Y)n(VIIA)或[M(X)(L*)]2(X)3S(VIIB)其中M是選自釕(Ru)、銠(Rh)和銥(Ir)的過渡金屬，M優(yōu)選釕或銠。
X是選自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的鹵素原子，X優(yōu)選氯或溴。
Z是具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)，或者選自烯烴、二烯和氰基的環(huán)狀或非環(huán)的不飽和有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選二烯，最優(yōu)選環(huán)辛二烯(COD)。
L*是手性配體，選自手性二膦衍生物、手性阿托異構(gòu)二膦衍生物(chiral atropoisomeric diphosphine derivative)、手性單齒磷脒衍生物、手性雙磷雜環(huán)戊烷衍生物(chiral biphospholane derivative)、手性亞鐵烷衍生物(chiral ferrotane derivative)和手性三茂鐵基膦衍生物，Y是諸如ClO4-、BF4-、PF6-、SbF6-之類的陰離子，優(yōu)選BF4-。
S是二烷基銨，優(yōu)選二甲銨。
j是等于0或1的整數(shù)。
i是等于0、1、2或4的整數(shù)。
n是等于1或2的整數(shù)。
過渡金屬優(yōu)選指釕或銠。
烷基基團(tuán)是苯，非必須地被烷基取代。
烯烴選自π-烯丙基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯；二烯選自1，3-丁二烯，2，5-降冰片二烯，1，5-環(huán)辛二烯(COD)和環(huán)戊二烯。
手性二膦選自BICP、DuPHOS、MiniPHOS、BDPMI、TangPHOS、P-PHOS，Tol-P-PHOS，Xyl-P-PHOS和BPE。
手性阿托異構(gòu)二膦選自BINAP、TolBINAP、MeOBIPHEP、BINAPO、SYNPHOS以及非必須地被烷基或芳基鄰位取代的BINAPO。
手性單齒磷脒選自Monophos和Ethylmonophos。
手性雙磷雜環(huán)戊烷(phospholano)選自Tangphos、Duphos、Me-Duphos、Me-BPE、Et-BPE、Binaphane和Malphos。
手性三茂鐵基膦為JOSIPHOS。
手性配體優(yōu)選手性阿托異構(gòu)二膦或手性雙磷雜環(huán)戊烷(phospholano)，最優(yōu)選BINAP、MeOBIPHEP、Tangphos、Me-BPE、Et-BPE或Binaphane。
以上列出的公知縮寫具有以下含義
關(guān)于手性二膦衍生物BICP(R，R)-2，2’-雙-二苯基磷雜烷基-雙環(huán)戊基和其它異構(gòu)體。
MiniPHOS1，3-二苯基-[1，3]雙磷雜環(huán)戊烷(phospholano)和其它異構(gòu)體。
BDPMI2-咪唑啉酮(2-Imidazolidinone)、4，5-雙[(二苯基膦基)甲基]-1，3-二甲基-、(4S，5S)-和其它異構(gòu)體。
TangPHOS1，1’-雙(1，1-二甲基乙基)-2，2’-雙磷雜環(huán)戊烷(phosphanyl)、(1S，1’S，2R，2’R)和其它異構(gòu)體。
P-PHOS4，4’-雙[(二苯基膦基)]-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-雙[(二苯基膦基)]-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；Tol-P-PHOS4，4’-雙(二-(4-甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-雙(二-(4-甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；Xyl-P-PHOS4，4’-雙(二-(3，5-二甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-雙(二-(3，5-二甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；BPE1，2-雙(取代磷雜環(huán)戊烷(phospholano))乙烷和其它異構(gòu)體。
Me-BPE1，2-(2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷(phospholano))乙烷和其它異構(gòu)體。
關(guān)于阿托異構(gòu)手性二膦衍生物BINAP(R)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基，或(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基；TolBINAP(R)-2，2’-雙(二-對甲苯基膦基)-1，1’-二萘基，或(S)-2，2’-雙(二-對甲苯基膦基)-1，1’-二萘基；MeOBIPHEP(R)-2，2’-雙-二苯基磷雜烷基-6，6’-二甲氧基-二苯基，或(S)-2，2’-雙-二苯基磷雜烷基-6，6’-二甲氧基-二苯基；BINAPO(R)-[1，1’-二萘]-2，2’-二基雙(二苯基亞膦酸酯)或(S)-[1，1’-二萘]-2，2’-二基雙(二苯基亞膦酸酯)；SYNPHOS-(R)-[2，3，2’，3’-四氫-5，5’-二(1，4-苯并二噁英)-6，6’-二基]雙(二苯基磷烷)，或-(S)-[2，3，2’，3’-四氫-5，5’-二(1，4-苯并二噁英)-6，6’-二基]雙(二苯基磷烷)。
關(guān)于手性單齒磷脒衍生物MonophosN，N’-二甲基-二萘并[2，1-d:1’，2’-f][1，3，2]二氧雜phosphepin-4-胺，(2aR)；或N，N’-二甲基-二萘并[2，1-d:1’，2’-f][1，3，2]二氧雜phosphepin-4-胺，(11bS)；關(guān)于手性雙磷雜環(huán)戊烷(phosphanyl)衍生物Me-Duphos1，2-雙-((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷)苯，或1，2-雙-((2S，5S)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷)苯；Duphos雙(取代磷雜環(huán)戊烷)苯；關(guān)于手性三茂鐵基膦衍生物JOSIPHOS(R)-1-[(S)-(2-二苯基膦基)-三茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦，或(S)-1-[(R)-(2-二苯基膦基)-三茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，式(VII)的旋光催化劑為Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF4-，Ru(COD)(BINAP)BF4-或Rh(COD)(Me-BPE)BF4-。催化劑可以原位制備或是預(yù)成型的絡(luò)合物。
不對稱加氫期間所用溶劑選自醚，例如四氫呋喃(THF)、四氫吡喃和二乙醚；芳烴，例如苯和甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所用溶劑為醇，優(yōu)選甲醇。
不對稱加氫期間所用式(III)烯酰胺衍生物與式(VII)旋光催化劑的摩爾比為100/1～10000/1，優(yōu)選100/1～1000/l，更優(yōu)選200/1～1000/1，特別是500/1～1000/1。
不對稱加氫期間所用氫壓為0.5～20巴，優(yōu)選0.5～10巴，更優(yōu)選1～8巴，特別是4～8巴。
不對稱加氫期間所用溫度范圍為-20℃～100℃，優(yōu)選20～100℃，更優(yōu)選20℃～60℃，特別是40℃～60℃，進(jìn)行10分鐘～三天范圍內(nèi)的時(shí)間期間，優(yōu)選10分鐘～三天，更優(yōu)選1小時(shí)～1天，特別是4小時(shí)～1天，。
不對稱加氫結(jié)束時(shí)所得式(II)酰胺衍生物的水解反應(yīng)步驟根據(jù)文獻(xiàn)中所述，在有機(jī)酸或無機(jī)酸存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行，得到式(1)α-氨基茚滿衍生物，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸或氫溴酸，優(yōu)選硫酸，溶劑優(yōu)選醇，更優(yōu)選甲醇。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，式(III)烯酰胺衍生物由以下兩個(gè)步驟制備-為了獲得式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物 其中R1、m和R2如上定義，在式(VI)的有機(jī)酸酐存在下R2OC-O-COR’2(VI)其中R2和R’2相同或不同，為氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)，優(yōu)選R2和R’2是具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，更優(yōu)選甲基，式(V)α-羥亞氨基-1，2-二氫化茚衍生物的?；磻?yīng) -為獲得式(III)烯酰胺衍生物，在以上定義的式(VI)有機(jī)酸酐以及基于過渡金屬的多相催化劑存在下，所述過渡金屬選自Pt、Pd、Ir、Rh和Ni，之前步驟中所得式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物的氫解-酰化反應(yīng)。
式(VI)有機(jī)酸酐與?；磻?yīng)期間所用式(V)α-羥亞氨基-1，2-二氫化茚衍生物的摩爾比為1∶1～5∶1，更優(yōu)選1.5∶1～2∶1。
?；磻?yīng)在0～80℃、優(yōu)選20℃～40℃的溫度范圍下進(jìn)行1～8小時(shí)、優(yōu)選2～4小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)期。
式(IV)的衍生物的氫解-?；磻?yīng)期間所用的多相催化劑選自PtO2、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2/C、Ir/C、Rh/C和雷內(nèi)Ni。
優(yōu)選的多相催化劑為Ir/C。
氫解-酰化反應(yīng)期間所用多相催化劑的有效量對于1摩爾式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物為0.1％～30％的量。
氫解-?；磻?yīng)以0.5～20巴的氫壓范圍，在-20～150℃、優(yōu)選20～120℃的溫度范圍下進(jìn)行10分鐘～三天、優(yōu)選1～24小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)間。
式(VI)有機(jī)酸酐與氫解-?；磻?yīng)期間所用式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物的摩爾比為1∶1～5∶1，更優(yōu)選1.5∶1～2∶1。
式(V)衍生物的?；磻?yīng)與式(IV)衍生物的氫解-?；磻?yīng)分別在疏質(zhì)子非堿性溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自醚，如四氫呋喃(THF)和二乙醚；有機(jī)酸烷基酯，如乙酸乙酯；芳烴，如甲苯；以及鹵代烴，如二氯甲烷。優(yōu)選的疏質(zhì)子非堿性溶劑為醚，更優(yōu)選THF。
?；磻?yīng)以及氫解-?；磻?yīng)期間所用式(VI)的有機(jī)酸酐選自二烷基酸酐、二芳基酸酐和烷芳基酸酐，優(yōu)選乙酸酐。優(yōu)選的有機(jī)酸酐為乙酸酐。
式(V)的(α-羥亞氨基-茚)或式(IV)的(N-(O-酰亞氨基)-茚)的衍生物可以以順式-、反式或二者的混合形式使用。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，前述兩個(gè)步驟(式(V)衍生物的酰化反應(yīng)和式(IV)衍生物的氫解-?；磻?yīng))在一步中進(jìn)行(也稱為“單罐”法)。
由此，從式(V)的衍生物直接得到式(III)的衍生物，無需特地分離式(IV)的衍生物。
本發(fā)明還致力于式(III)的烯酰胺衍生物 其中，m是等于0、1、2或3的整數(shù)，R1是氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)、烷?；?、芳?；瑑?yōu)選R1是具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，更優(yōu)選R1是具有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R2為氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)，優(yōu)選R2為具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
本發(fā)明還致力于用作制備活性藥物的合成中間體的式(I)旋光取代的α-(2，3-二氫化)茚基酰胺衍生物 其中m是等于0、1、2或3的整數(shù)，m是等于0、1、2或3的整數(shù)，R1是氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)、烷?；⒎减；瑑?yōu)選R1是具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，更優(yōu)選R1是具有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。


圖1圖解本發(fā)明用于合成取代的α-氨基茚滿衍生物的新方法的不同步驟。該方法的第一步涉及在式(VI)有機(jī)酸酐存在下及適宜的溶劑中式(V)衍生物的相應(yīng)肟官能基的?；玫绞?IV)衍生物。
該方法的第二步涉及在基于過渡金屬的多相催化劑和式(VI)的有機(jī)酸酐存在下以及在適宜的溶劑中式(IV)中間體的氫解-?；玫绞?III)衍生物。
該方法的第三步涉及在氫和式(VII)的旋光催化劑存在下以及適宜的溶劑中式(III)衍生物的不對稱加氫反應(yīng)，得到式(II)的旋光α-(2，3-二氫化)茚基酰胺衍生物。
該方法的第四步是式(II)衍生物的水解反應(yīng)，得到式(I)的α-氨基-茚滿衍生物。
從以下實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將更好地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1乙?；磻?yīng)式(IV)的茚-1-酮-(O-乙?；?，甲氧基-6的制備(其中R1＝R2＝CH3，m＝0)。
將式(V)的6-甲氧基-茚-1-酮-肟(其中R1＝CH3，m＝0)(30g，0.169mol)部分溶解在室溫的180ml THF中。在20℃下以15分鐘向此溶液添加式(VI)的乙酸酐(47.9ml，0.508mol)，其中R2＝R’2＝CH3。將反應(yīng)混合物在20-30℃之間攪拌2小時(shí)，然后濃縮。得到能夠固化的無色液態(tài)。將殘?jiān)芙庠诙燃淄?60ml)中。用水(60ml)洗滌有機(jī)層兩次。分別將有機(jī)層與水性層分離，經(jīng)MgSO4干燥，濾出并濃縮得到56g白色固體產(chǎn)品(式(IV)的茚-1-酮(O-乙?；?，甲氧基-6)。將該產(chǎn)品部分溶解在MTBE中(叔丁基甲基醚)(60ml)，加熱到55℃。再緩慢添加MTBE(195ml)以完全溶解該產(chǎn)品。將該溶液在回流溫度下加熱5分鐘。將該溶液冷卻至室溫(20℃)并濾出固體。將該固體在真空下干燥。
得到28.8g白色固體(式(IV)的茚-1-酮(O-乙?；?，甲氧基-6)。收率為77％。
實(shí)施例2式(III)的N-(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚滿-1基)乙酰胺的制備，其中R1＝R2＝CH3，m＝0。
這個(gè)實(shí)施例舉例說明從式(V)(其中R1＝CH3，m＝0)的肟衍生物的“單罐”法.
將25g(0.141mol)式(V)(其中R1＝CH3，m＝0)的6-甲氧基-茚-1-酮-肟溶解在190ml THF中。
將該混合物在室溫下攪拌，直到該產(chǎn)物完全溶解。然后滴加40ml式(VI)的乙酸酐，其中R2＝R’2＝CH3。將該反應(yīng)混合物在20-30℃之間的溫度下攪拌2小時(shí)。向此反應(yīng)混合物添加2.5g Ir-碳(5％)催化劑。加氫在7.4巴的氫壓、70-80℃下進(jìn)行2小時(shí)15分鐘。濾出催化劑Ir/C后，將濾液在減壓下濃縮至干燥。將殘?jiān)芙庠?00ml甲苯中并在減壓下濃縮至干燥。將殘?jiān)芙庠?5ml甲苯中，將混合物在20℃的溫度下攪拌15分鐘。將該混合物過濾。將固體在40-45℃的溫度下減壓干燥。
以84％的收率得到化合物N-(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1基)乙酰胺。化學(xué)純度為98.4％。
實(shí)施例3式(II)(其中R1＝R2＝CH3和m＝0)的N-(6-甲氧基-茚滿-1基)乙酰胺(R)的制備不對稱加氫期間式(III)烯酰胺衍生物與催化劑(VII)的摩爾比為500/1。
將3g(0.0148mol)式(III)(其中R1＝CH3并且m＝0)的N-(6-甲氧基-3H-茚-1基)乙酰胺溶解在30ml甲醇中，添加24mg(2.95×10-5mol)式(VII)的(R)-Ru(OAc)2(MeOBIPHEP)。將該反應(yīng)混合物用氮?dú)鉀_洗(5次)并加熱到40℃。以8巴的氫壓在40℃的溫度下進(jìn)行加氫27小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，直至完全除去甲醇。
向殘?jiān)刑砑?0ml甲苯并濃縮至干燥。用10ml和5ml的甲苯重復(fù)該操作。將固體真空干燥。
收率為89％，對映體過量(e.e.)為84.5％。然后使產(chǎn)物在15ml甲苯中重結(jié)晶。收率為80％，對映體過量(e.e.)為＞98％。
實(shí)施例4式(II)(其中R1＝CH3和m＝0)的N-(6-甲氧基-茚滿-1基)乙酰胺(R)的制備以與實(shí)施例3中相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，除了不對稱加氫期間式(III)的烯酰胺衍生物與催化劑(VII)的摩爾比為100/1并且加氫在30℃下進(jìn)行之外。收率為95％，對映體過量(e.e.)為86.6％。然后使產(chǎn)物在甲苯中重結(jié)晶。收率為77％，對映體過量(e.e.)為98.2％。
實(shí)施例5式(I)的6-甲氧基-茚滿-1-基胺(R)的制備(其中R1＝CH3并且m＝0。)將1.5g式(II)的N-(6-甲氧基-茚滿-1基)乙酰胺(R)(其中R1＝CH3并且m＝0)溶解在甲醇(13ml)中。向產(chǎn)物的這種甲醇溶液中添加36％的鹽酸溶液(2.2ml)。將該混合物在90℃下加熱8小時(shí)。
該混合物冷卻至25℃之后，再次添加鹽酸溶液(1.1ml)，將該混合物在90℃下加熱7小時(shí)。該混合物冷卻至25℃之后，用鹽酸溶液(0.5ml)重復(fù)同樣的操作，將該混合物在90℃下加熱6小時(shí)。將該混合物濃縮除去甲醇。向殘?jiān)刑砑铀?6.5ml)，將混合物濃縮直至完全除去甲醇。將混合物加熱到60℃并添加水(7ml)以完全溶解產(chǎn)物。向該溶液中添加甲苯(8ml)。在除去有機(jī)層后，在二甲苯(5ml)存在下、于22℃的溫度下用蘇打30％將水性層堿化至pH為12-13。分離水性層并用二甲苯(8ml)再萃取3次。將所有的有機(jī)層混合并濃縮至干燥。以65％的收率得到產(chǎn)物。
按照實(shí)施例3的程序采用不同配體和條件進(jìn)行不對稱加氫反應(yīng)。
將每個(gè)實(shí)施例的結(jié)果匯總在下表中

權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)旋光取代的α-(2，3-二氫化)茚基酰胺衍生物的方法 其中，m是等于0、1、2或3的整數(shù)，R1是氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)、烷?；?、芳?；辉摲椒ò?為了獲得式(II)的酰胺衍生物 在氫氣和旋光催化劑存在下，式(III)的烯酰胺衍生物的不對稱加氫反應(yīng) 其中m和R1定義如上，R2為氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)；-為獲得式(I)的旋光取代的α-(2，3-二氫化)茚基酰胺衍生物，前步驟中所得式(II)酰胺衍生物的水解反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(III)的烯酰胺衍生物的不對稱加氫中所用旋光催化劑由式(VIIA)的手性膦過渡金屬絡(luò)合物代表M(X)j(Z)i(L*)(Y)n(VIIA)其中M是選自釕(Ru)、銠(Rh)和銥(Ir)的過渡金屬，X是選自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的鹵素原子，Z是具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)，或者選自烯烴、二烯和氰基的環(huán)狀或非環(huán)的不飽和有機(jī)基團(tuán)，L*是手性配體，選自手性二膦衍生物、手性阿托異構(gòu)二膦衍生物、手性單齒磷脒衍生物、手性雙磷雜環(huán)戊烷衍生物、手性亞鐵烷衍生物和手性三茂鐵基膦衍生物，Y是諸如ClO4-、BF4-、PF6-、SbF6-之類的陰離子，j是等于0或1的整數(shù)，i是等于0、1、2或4的整數(shù)，n是等于1或2的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(III)的烯酰胺衍生物的不對稱加氫中所用旋光催化劑由式(VIIB)的手性膦過渡金屬絡(luò)合物代表[M(X)(L*)]2(X)3S(VIIB)其中M是選自釕(Ru)、銠(Rh)和銥(Ir)的過渡金屬，X是選自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的鹵素原子，L*是手性配體，選自手性二膦衍生物、手性阿托異構(gòu)二膦衍生物、手性單齒磷脒衍生物、手性雙磷雜環(huán)戊烷衍生物、手性亞鐵烷衍生物和手性三茂鐵基膦衍生物，S是伯胺，j是等于0或1的整數(shù)，i是等于0、1、2或4的整數(shù)，n是等于1或2的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中烯烴選自π-烯丙基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯；二烯選自1，3-丁二烯，2，5-降冰片二烯，1，5-環(huán)辛二烯(COD)和環(huán)戊二烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中芳基是非必須地被烷基取代的苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的方法，其中手性二膦選自BICP、DuPHOS、MiniPHOS、BDPMI、TangPHOS、P-PHOS，Tol-P-PHOS，Xyl-P-PHOS和BPE。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的方法，其中手性阿托異構(gòu)二膦選自BINAP、TolBINAP、MeOBIPHEP、BINAPO、SYNPHOS以及非必須地被烷基或芳基鄰位取代的BINAPO。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的方法，其中手性單齒磷脒選自Monophos和Ethylmonophos。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的方法，其中手性雙磷雜環(huán)戊烷選自Tangphos、Duphos、Me-Duphos、Me-BPE、Et-BPE、Binaphane和Malphos。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的方法，其中手性三茂鐵基膦為JOSIPHOS。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中旋光催化劑為Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF4-，Ru(COD)(BINAP)BF4-或Rh(COD)(Me-BPE)BF4-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中不對稱加氫期間所用溶劑選自醚、芳烴、鹵代烴和醇，優(yōu)選醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中醚選自四氫呋喃(THF)、四氫吡喃和二乙醚；芳烴選自苯和甲苯；鹵代烴為二氯甲烷；醇選自甲醇、乙醇和異丙醇，優(yōu)選甲醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中不對稱加氫期間所用式(III)烯酰胺衍生物與式(VII催化劑的摩爾比為100/1～10000/1，優(yōu)選100/1～1000/1，更優(yōu)選200/1～1000/1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其中不對稱加氫期間所用氫壓為0.5～20巴，優(yōu)選0.5～10巴，更優(yōu)選1～8巴。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中不對稱加氫期間所用溫度范圍為-20℃～100℃，優(yōu)選20～100℃，更優(yōu)選20℃～60℃。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的方法，其中式(III)烯酰胺衍生物由以下兩個(gè)步驟制備-為了獲得式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物 其中R1、m和R2如上定義，在式(VI)的有機(jī)酸酐存在下R2OC-O-COR’2 (VI)其中R2和R’2相同或不同，為氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)、具有6-20個(gè)碳原子的烷芳基基團(tuán)，式(V)α-羥亞氨基-1，2-二氫化茚衍生物的?；磻?yīng) -為獲得式(III)烯酰胺衍生物，在以上定義的式(VI)有機(jī)酸酐以及基于過渡金屬的多相催化劑存在下，所述過渡金屬選自Pt、Pd、Ir、Rh和Ni，之前步驟中所得式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物的氫解-?；磻?yīng)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中式(VI)有機(jī)酸酐與?；磻?yīng)期間所用式(V)α-羥亞氨基-1，2-二氫化茚衍生物的摩爾比為1∶1～5∶1，優(yōu)選1.5∶1～2∶1。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中式(IV)的衍生物的氫解-酰化反應(yīng)期間所用的多相催化劑選自PtO2、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2/C、Ir/C、Rh/C和雷內(nèi)Ni，優(yōu)選Ir/C。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的方法，其中氫解-?；磻?yīng)期間所用多相催化劑的有效量對于1摩爾式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物為0.1％～30％的量。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的方法，其中式(VI)有機(jī)酸酐與氫解-?；磻?yīng)期間所用式(IV)的N-(O-酰亞氨基)-1，2-二氫化茚衍生物的摩爾比為1∶1～5∶1，優(yōu)選1.5∶1～2∶1。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)的方法，其中式(V)衍生物的酰化反應(yīng)與式(IV)衍生物的氫解-?；磻?yīng)分別在疏質(zhì)子非堿性溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自醚、有機(jī)酸烷基酯、芳烴和鹵代烴。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的方法，其中?；磻?yīng)以及氫解-酰化反應(yīng)期間所用式(VI)的有機(jī)酸酐選自二烷基酸酐、二芳基酸酐和烷芳基酸酐，優(yōu)選乙酸酐。
24.根據(jù)權(quán)利要求17-23任一項(xiàng)的方法，其中從式(V)的衍生物直接得到式(III)的衍生物，無需特地分離式(IV)的衍生物。
全文摘要
一種用于制備式(I)旋光取代的α－(2，3－二氫化)茚基酰胺衍生物的方法，包括－為了獲得式(II)的酰胺衍生物，在氫氣和旋光催化劑存在下，式(III)的烯酰胺衍生物的不對稱加氫反應(yīng)；－為獲得式(I)的旋光取代的α－(2，3－二氫化)茚基酰胺衍生物，前步驟中所得式(II)酰胺衍生物的水解反應(yīng)。式(I)，式(II)和式(III)。
文檔編號C07C217/54GK1910134SQ200580002663
公開日2007年2月7日 申請日期2005年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者布朗迪納·貝特朗, 西爾維·布朗謝, 阿蘭·比爾戈斯, 朱麗葉·馬丁, 弗洛朗斯·佩蘭, 索尼阿·魯西阿塞, 伊馮·德里安 申請人:Ppg-Sipsy公司