專利名稱：烯烴的氫氨甲基化的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及烯烴的氫氨甲基化(hydroaminomethylation)。脂族胺用于各種應(yīng)用，包括農(nóng)用化學(xué)和藥物產(chǎn)品和中間體，以及如聚氨酯的聚合物前體。均相氫氨甲基化反應(yīng)由BASF的Reppe使用均相鈷羰基催化劑報(bào)導(dǎo)(Liebigs Ann.Chem.1953，582，133-161)。此反應(yīng)由串聯(lián)、一步法烯烴加氫甲?；?還原胺化序列組成，其中中間體醛與伯胺或仲胺反應(yīng)以形成亞胺或烯胺中間體，它經(jīng)歷氫化以形成仲胺或叔胺。US3,513,200報(bào)導(dǎo)了均相銠三苯基膦催化劑通過氫氨甲基化用于合成叔胺的用途。采用乙烯的氫氨甲基化以形成正丙胺的用途由Jones在J.Organomet.Chem.1989，366，403-408中報(bào)導(dǎo)。由于乙烯加氫甲酰基化可僅生產(chǎn)中間體丙醛的單一區(qū)域異構(gòu)體，此反應(yīng)對(duì)于正丙胺的合成是完全選擇性。Eilbracht等人在Tetrahedron 1999，55，9801-9816中報(bào)導(dǎo)藥理學(xué)活性胺可以由氫氨甲基化使用均相[Rh(cod)Cl]2催化劑制備，然而此反應(yīng)對(duì)所需支化區(qū)域異構(gòu)體的選擇性低。Beller等人在J.Am.Chem.Soc.2003，125，10311-10318中報(bào)導(dǎo)了通過使用采用Xantphos二膦配體的銠催化劑，末端烯烴可采用對(duì)線性胺異構(gòu)體非常高的選擇性進(jìn)行氫氨甲基化。在Science 2002，297，1676-1678，Seayad等人描述了在合成氣、膦配體、和陽離子前催化劑[Rh+(環(huán)辛-1，5-二烯)2][BF4-](也稱為[Rh+(cod)2BF4]前催化劑)存在下通過內(nèi)烯烴(如2-丁烯，2-戊烯，或2-辛烯)與胺(如哌啶，二甲胺或二正己胺)的反應(yīng)制備脂族胺。研究人員也在相同反應(yīng)條件下測(cè)試單齒亞磷酸酯配體但發(fā)現(xiàn)差的胺選擇性-和不轉(zhuǎn)化成所需的線性胺-從中他們得出的結(jié)論是″由于在水和胺存在下遇到的水解問題，亞磷酸酯配體不太適于所需的反應(yīng)?！逋显?677頁。此報(bào)道的亞磷酸酯配體在氫氨甲基化中的缺點(diǎn)是顯著的，這是由于銠亞磷酸酯催化劑非常適用于烯烴的加氫甲?；涫菤浒奔谆蛄械牡谝徊襟E。Pruett(J.Org.Chem.1969，34，327)報(bào)導(dǎo)了均相銠三苯亞磷酸酯催化劑比銠三苯基膦得到更高的線性選擇性。大體積單齒亞磷酸酯配體，如三(2-叔丁基-4-甲基苯基)亞磷酸酯由van Leeuwen等人(Organometallics 1995，14，34-43)發(fā)現(xiàn)在溫和條件下得到非常高的加氫甲?；俾?。雙齒雙亞磷酸酯配體可以從末端烯烴的銠催化加氫甲酰基化得到對(duì)線性醛的非常高的選擇性。這些催化劑高度耐寬范圍的官能團(tuán)，這使得它們對(duì)配合物有機(jī)分子的合成的應(yīng)用成為可能(J.Am.Chem.Soc.1993，115，2066-2068)。不飽和胺的氫氨甲基化的分子內(nèi)例子見Bergmann等人(Tetrahedron.Lett.1997，38，4315-4318)使用高度區(qū)域選擇性雙亞磷酸酯配體的報(bào)導(dǎo)。
為保證烯胺中間體到所需胺的氫化，Seayad等人報(bào)導(dǎo)″需要達(dá)到120℃的反應(yīng)溫度″同上在1677。另一方面，在以后的出版文獻(xiàn)中(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5615-5619)，相同的研究組報(bào)導(dǎo)使用[Rh(CO)2(acac)]前催化劑和膦配體在65℃-125℃的溫度下烯胺中間體的選擇性制備。
盡管可以使用由Seayad等人描述的方法采用合理高收率和選擇性制備烷基胺，高溫的要求使該方法僅適于在這些高溫度下穩(wěn)定的烯烴、胺、催化劑和產(chǎn)物。同樣，長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間要求延長(zhǎng)使用工藝設(shè)備，它導(dǎo)致加工成本增加。因此，需要發(fā)現(xiàn)更高效和更有效的烯烴氨基甲基化的方式。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明是包括如下步驟的方法在氫氨甲基化條件下使a)烯烴；b)伯胺或仲胺或氨；c)中性銠-單齒亞磷酸酯配體配合物和d)合成氣接觸。
在第二方面，本發(fā)明是包括如下步驟的方法在氫氨甲基化條件下使a)類別ArXCR＝CR2的烯烴；b)仲胺；c)銠-亞磷(phosphorous)配體配合物；和d)合成氣接觸；其中Ar是芳基或取代芳基，每個(gè)R獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、取代烷基、取代環(huán)烷基、取代芳基、或含雜原子的基團(tuán)，和X是連接基團(tuán)，條件是當(dāng)X是-CH2-或-OCH2-時(shí)，亞磷配體是亞磷酸酯配體。
發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明是在氫氨甲基化條件下通過使烯烴、胺、中性銠-單齒亞磷酸酯配體配合物和合成氣接觸來制備烷基胺的方法。烯烴可以是末端的(如乙烯，丙烯，1-丁烯，1-戊烯，4-甲基-1-戊烯，1-己烯，1-癸烯，1-十二碳烯，乙烯基環(huán)己烷，乙烯基封端的聚丙烯，烯丙基苯，烯丙基苯酚，苯乙烯，異丁烯，2-甲基-1-戊烯，亞甲基環(huán)己烷，降冰片烯，α-甲基苯乙烯，α-環(huán)己基苯乙烯，亞乙烯基封端的聚丙烯，亞乙烯基封端的聚(4-甲基-1-戊烯))或內(nèi)部的(如2-丁烯，2-戊烯，2-己烯，3-己烯，2-辛烯，3-辛烯，環(huán)己烯，茋，和油酸甲酯及其衍生物)。此外烯烴可包含多于一個(gè)的烯屬基團(tuán)(如丁二烯，異戊二烯，戊間二烯，1，7-辛二烯，丙二烯，降冰片二烯，二環(huán)戊二烯，亞油酸甲酯，亞麻酸甲酯，油酸甘油三酯，聚丁二烯，和聚丁二烯-共-苯乙烯)，其也可包括含酮或醛的烯烴(如四氫苯甲醛)，對(duì)于本發(fā)明的目的，認(rèn)為其為二烯。
胺可以是伯胺(如甲胺，乙胺，正丙胺，正丁胺，異丙胺，異丁胺，叔丁胺，正己胺，正己胺，正辛胺，芐胺，烯丙基胺，1-苯基乙胺，2-苯基乙胺，新戊胺，環(huán)己胺，乙醇胺)或仲胺(如二甲胺，乙基甲胺，丁基甲胺，二正己胺，哌啶，吡咯烷，嗎啉，苯胺，二芐胺，n-甲基苯胺，二乙醇胺，N-甲基芐胺，N-甲基環(huán)己胺，N-甲基烯丙基胺，和吲哚)和可包含多于一個(gè)的氨基(如乙二胺，1，2-二氨基丙烷，1，3-二氨基丙烷，六亞甲基二胺，哌嗪，N-甲基哌嗪，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪，1，4-二氨基環(huán)己烷，肼，和N，N’-二甲基丙烷二胺)。胺也可包含一個(gè)或多個(gè)非胺官能團(tuán)，該官能團(tuán)不參與反應(yīng)(如3-甲基氨基-丙腈)。胺的N-H基團(tuán)對(duì)烯烴的烯屬基團(tuán)的摩爾對(duì)摩爾比例優(yōu)選不小于0.5∶1，更優(yōu)選不小于0.7∶1；和最優(yōu)選不小于0.9∶1；和優(yōu)選不大于2∶1，更優(yōu)選不大于1.5∶1和最優(yōu)選不大于1.1∶1。通過例子，三摩爾的1-丁烯可以與一摩爾的氨反應(yīng)，兩摩爾的1-丁烯可以與一摩爾的乙胺反應(yīng)，和一摩爾的1-丁烯可以與二乙胺反應(yīng)。
中性銠-單齒亞磷酸酯配體配合物(以下配合物)通常由如下方式很容易地制備在溶劑如二噁烷、THF、環(huán)己烷、甲苯、丙酮、或鄰二甲苯存在下使中性銠前催化劑與優(yōu)選化學(xué)計(jì)量過量的單齒亞磷酸酯配體接觸來制備。單齒亞磷酸酯配體可以由通式P(OR)3表征，其中每個(gè)R獨(dú)立地是含碳取代基。單齒表示如下事實(shí)配體僅包含一個(gè)亞磷酸酯基團(tuán)。優(yōu)選，每個(gè)R獨(dú)立地包括烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、或羰基芳基。代表性單齒亞磷酸酯的例子包括三苯基亞磷酸酯，三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯，三鄰甲苯基亞磷酸酯，三對(duì)甲苯基亞磷酸酯，三甲基亞磷酸酯，三乙基亞磷酸酯，三正丙基亞磷酸酯，三正丁基亞磷酸酯，三叔丁基亞磷酸酯，三-1-萘基亞磷酸酯，三-2-萘基亞磷酸酯，2，2′-雙酚苯基亞磷酸酯，2，2′，4，4′-四叔丁基-2，2′-雙酚2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯，和三芐基亞磷酸酯。
中性銠前催化劑是銠(I)催化劑前體，其特征為它的正電荷由支撐結(jié)合配體的負(fù)電荷平衡。例如，二羰基丙酮基乙酸銠(也稱為[Rh(CO)2(acac)]前催化劑)是中性銠前催化劑，因此，適于本發(fā)明第一方面的方法，這是由于丙酮基乙酸根是化學(xué)結(jié)合到銠陽離子的帶負(fù)電部分。另一方面，由于四氟硼酸根陰離子不能化學(xué)結(jié)合到銠陽離子，[Rh(cod)2BF4]是陽離子銠前催化劑。
用于制備配合物的中性銠前催化劑的其它合適例子包括[Rh4(CO)12]、[Rh2(OAc)4]、[Rh(C2H4)2(acac)]、[Rh(環(huán)辛二烯)(acac)]、[(Rh(降冰片烯)2(acac))、[(Rh(降冰片二烯)(acac))、和[Rh(acac)3]前催化劑。
單齒亞磷酸酯配體對(duì)用于制備配合物的中性銠催化劑的摩爾對(duì)摩爾比例優(yōu)選不小于2∶1，和更優(yōu)選不小于4∶1；和優(yōu)選不大于30∶1，和更優(yōu)選不大于20∶1摩爾對(duì)摩爾過量。烯烴和胺優(yōu)選以對(duì)于配合物的化學(xué)計(jì)量過量使用。配合物對(duì)胺的氨基或烯烴的烯屬基團(tuán)的摩爾對(duì)摩爾比例優(yōu)選不大于1∶500，和更優(yōu)選不大于1∶200，和優(yōu)選不小于1∶10，和更優(yōu)選不小于1∶40。
將烯烴、胺、和配合物和任選地溶劑有利地采用化學(xué)計(jì)量過量的CO和H2混合物(以下合成氣)飽和及進(jìn)行熱和壓力調(diào)節(jié)足夠的時(shí)間以將反應(yīng)物轉(zhuǎn)化成所需的氨基甲基化產(chǎn)物?；蛘?，在對(duì)于受阻烯烴如1，1′-二取代烯烴(如α-環(huán)己基苯乙烯)可能有利的模式中，將胺或氨按順序加入，即在烯烴轉(zhuǎn)化成加氫甲酰基化中間產(chǎn)物之后。H2∶CO的摩爾對(duì)摩爾比例取決于應(yīng)用，但優(yōu)選不小于1∶1，更優(yōu)選不小于1.5∶1，和最優(yōu)選不小于1.8∶1，和優(yōu)選不大于4∶1，更優(yōu)選不大于3∶1，和最優(yōu)選不大于2.2∶1。優(yōu)選，反應(yīng)在不小于200psi(1380kPa)，更優(yōu)選不小于500psi(3450kPa)，和最優(yōu)選不小于800psi(5510kPa)；和優(yōu)選不大于3000psi(20700kPa)，更優(yōu)選不大于2000psi(13800kPa)，和最優(yōu)選不大于1500psi(10340kPa)的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選，反應(yīng)溫度保持在不高于140℃，更優(yōu)選不高于120℃，和最優(yōu)選不高于100℃；和優(yōu)選不低于20℃，更優(yōu)選不低于40℃，和最優(yōu)選不低于60℃。
盡管合成氣與配合物的推定反應(yīng)推測(cè)上形成相同的產(chǎn)物，而不管使用中性或陽離子銠前催化劑，相信從合成氣和衍生自陽離子銠前催化劑的配合物的反應(yīng)中強(qiáng)酸的形成(如來自[Rh(cod)2BF4]的HBF4)抑制烯胺中間體到氨基甲基化產(chǎn)物的氫化。由于此原因，中性銠前催化劑是選擇用于制備配合物的前體。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)氨基甲基化產(chǎn)物可以采用高收率、在相對(duì)低溫度(＜100℃)下、和在相對(duì)短時(shí)間(＜5小時(shí))內(nèi)制備。
在第二方面，本發(fā)明是制備氨基甲基化產(chǎn)物的方法，該方法包括如下步驟在氫氨甲基化條件下使a)類別ArXCR＝CR2的烯烴；b)仲胺；c)銠前催化劑；d)含亞磷的配體；和e)合成氣接觸；其中Ar是芳基或取代芳基，每個(gè)R獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、取代烷基、取代環(huán)烷基、取代芳基、或含雜原子的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、伯氨基、和叔氨基，和X是連接基團(tuán)，條件是當(dāng)X是-CH2-或-OCH2-時(shí)，亞磷配體是亞磷酸酯配體。在此使用的術(shù)語″亞磷配體″表示含亞磷的配體。
Ar優(yōu)選是取代或未取代苯基、萘基、蒽基、菲基、或雜芳基，更優(yōu)選取代或未取代苯基，最優(yōu)選取代苯基。優(yōu)選的取代苯基的例子包括p-Y-苯基或甲磺酰氨基苯基，其中Y是C(CH3)2R″，其中R″是甲基、氰基、羥基亞甲基、烷氧基亞甲基、羰羥基、羰甲氧基、羰乙氧基、羰芐氧基、酰氨基、原甲酸酯、甲酰基、2-噁唑啉、或2-苯并噁唑。更優(yōu)選的取代苯基包括對(duì)叔丁基苯基、對(duì)甲磺酰氨基苯基、或?qū)?α-羰甲氧基-α′-甲基)乙基苯基。X優(yōu)選是-CHOH，-CHOSi(CH3)3，或-C＝O，更優(yōu)選-CHOH。
盡管中性銠前催化劑優(yōu)選用于此第二方面，也可以使用陽離子銠前催化劑如[Rh(cod)2BF4]、[Rh(cod)2CF3SO3]、[Rh(cod)2PF6]、[Rh(cod)2BPh4]、[Rh(乙二胺)3NO3]、[Rh(聯(lián)吡啶)3Cl]3和[Rh(降冰片烯)2ClO4]。亞磷配體優(yōu)選是膦或亞磷酸酯配體。如果X是-CH2-或-OCH2-，亞磷配體是亞磷酸酯配體；對(duì)于所有其它X，亞磷配體不受限制。優(yōu)選，X是-CR′OR′、C＝O、S、或NR-C＝O，其中每個(gè)R′獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、或H。更優(yōu)選，X是-CHOH、-CHOSi(CH3)3、或-C＝O；最優(yōu)選-CHOH。
用于此第二方面的合適膦的例子包括2，2′-雙(二苯基膦基甲基)-1，1′-聯(lián)萘(NAPHOS)，2，2′-雙[二(3，5-三氟甲基苯基)膦基甲基]-1，1′-聯(lián)萘(IPHOS)，2，2′-雙[二(4-三氟甲基苯基)膦基甲基]-1，1′-聯(lián)萘，和9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(XANTPHOS)。
合適亞磷酸酯的例子包括以上所述的單齒亞磷酸酯，和多齒、優(yōu)選雙齒亞磷酸酯配體，它們的例子包括以下說明的配體2 配體2雙齒配體的其它例子公開于U.S.4,748,261，它的教導(dǎo)在此引入作為參考。
本發(fā)明此第二方面的方法提供在單一步驟中還原性偶合胺和烯烴以制備各種有用化合物，如藥物化合物的簡(jiǎn)單方式，該藥物化合物包括伊布利特、特非那定、和非索非那定及其衍生物。對(duì)于這樣的工藝應(yīng)用，某些烯烴底物是新穎的組合物。
如下實(shí)施例僅用于說明的目的和不希望限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，合成氣從Matheson或Airgas獲得，指的是H2/CO的2∶1摩爾對(duì)摩爾混合物。
實(shí)施例1-制備二甲基氨基甲基烷烴混合物
將Neodene烯烴共混物(10/1112/13/12，319g，從Shell Chemical獲得)烯烴底物加入THF(680g)中的1-gal(4-L)反應(yīng)器中。向此溶液中加入二甲胺(222g)，和從[Rh(CO)2(acac)](3.7g)和三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯(46.2g，從Aldrich Chemical獲得)制備的配合物在THF(374g)中的溶液。最終銠濃度為按重量約900ppm。將此混合物加熱到80℃和采用合成氣加壓到600psi(4140kPa)和在這些條件下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)器冷卻到21℃過夜和排出氣相。在氮?dú)饬飨聰嚢杓s1小時(shí)以脫除大多數(shù)過量二甲胺之后，將反應(yīng)器內(nèi)容物倒出，汽提出THF和使用Kugelrohr設(shè)備蒸餾以得到無色流動(dòng)液體(427g，99％收率)。
實(shí)施例2-油酸二乙醇酰胺與二乙醇胺的氫氨甲基化 由注射器將油酸酰胺(13.49g)、二乙醇胺(4.51g)和THF溶劑(20mL)加入氮?dú)鈨艋姆磻?yīng)器。將反應(yīng)器在約200psi(1380kPa)合成氣下攪拌以飽和溶液。在排氣之后，將[Rh(CO)2(acac)](按Rh重量5351ppm)和三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯配體(5.00摩爾配體/摩爾Rh)在THF中的預(yù)制備催化劑溶液的等分試樣(10.4g)加入反應(yīng)器。將反應(yīng)器密封和采用合成氣加壓和加熱到80℃。將壓力采用另外的合成氣增加到600psi(4140kPa)，和然后按需要在整個(gè)反應(yīng)中在此壓力下進(jìn)料。在4.5小時(shí)之后，將反應(yīng)器冷卻、排氣和排出反應(yīng)器內(nèi)容物。將琥珀色溶液采用環(huán)己烷、然后甲苯萃取，拋棄上層清液。將乙腈加入下部棕色層，和簡(jiǎn)單攪拌。當(dāng)停止攪拌時(shí)，由潷析(decantation)分離粘性、蜂蜜色下部層(16.7g)。H-1和C-13 NMR光譜顯示帶有過量二乙醇胺的產(chǎn)物是所需的。質(zhì)譜(采用異丁烷的CI)顯示在489的(M+H)+峰和在545的(M+H+異丁烯)+峰，確認(rèn)分子量。
實(shí)施例3-末端不飽和異聚丙烯與二芐胺的氫氨甲基化 將重均分子量Mw為約1800g/mol的亞乙烯基封端的聚丙烯(5.43g，從Baker-Hughes Corporation獲得)溶于甲苯(70mL)。將一部分此溶液(65mL)轉(zhuǎn)移到100mL Parr反應(yīng)器，由此加入二芐胺(2mL，9.8mmols)和包含配合物的溶液(20mL由如下方式制備的原液在足夠的THF中溶解[Rh(CO)2(acac)](2.56g)、2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(32.09g)以得到總?cè)芤嘿|(zhì)量200.73g)。將反應(yīng)器密封和加壓到600psi(4140kPa)合成氣和加熱到80℃下130分鐘。在反應(yīng)之后，釋放壓力和打開反應(yīng)器同時(shí)溫度仍然在60℃，將內(nèi)容物排入玻璃燒杯。通過加入甲醇(約2×體積)沉淀聚合物產(chǎn)物。將固體材料濾出和采用甲醇洗滌直到洗滌物無色。將材料在真空中干燥以得到5.31克產(chǎn)物，由C-13和H-1 NMR光譜表征。
實(shí)施例4-環(huán)己烯與氨的氫氨甲基化 將一部分實(shí)施例3中所述的配合物原液(10mL)、THF(10mL)、環(huán)己烯(0.93g.，11.07mmols)和氨(30mL在二噁烷中的0.5M溶液)加入100ml Parr反應(yīng)器。將反應(yīng)器采用400psi(2760kPa)合成氣加壓和加熱到80℃下220分鐘，然后冷卻和取樣進(jìn)行氣相色譜分析。結(jié)果指示消耗了94％環(huán)己烯和主要產(chǎn)物是三(環(huán)己基甲基)胺(90％)、二(環(huán)己基甲基)胺(3％)和環(huán)己基甲醇(7％)。
實(shí)施例5-亞乙基降冰片烯與嗎啉的氫氨甲基化 將來自實(shí)施例3的催化劑原液的等分試樣(9.81g)以及THF(36.54g)和嗎啉(2.02g)加入100-mL Parr高壓釜。將反應(yīng)器200psi(1380kPa)合成氣下攪拌15分鐘。排放壓力，由此加入亞乙基降冰片烯(0.96g)。將反應(yīng)器采用合成氣加壓到400psi(2760kPa)和加熱到80℃下150分鐘。然后冷卻反應(yīng)器，將內(nèi)容物由氣相色譜/質(zhì)譜分析，顯示起始材料幾乎完全轉(zhuǎn)化成分子量對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)1(46％)和2(54％)的一元胺和二元胺的異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例6-聚(1，2-丁二烯)與二乙醇胺的氫氨甲基化 將溶液聚(1，2-丁二烯)(從Scientific Design Company獲得，Mw～100,000，93％乙烯基，7％1，4-順式，在50mL THF中的5.1重量％)以及9.45g二乙醇胺加入100-mL Parr反應(yīng)器。將反應(yīng)器采用合成氣凈化和排氣，由此加入配合物的溶液(157.6g，來自如下方式制備的配合物原液在THF(157.6g)中混合[Rh(CO)2(acac)](2.52g)、2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(31.06g))。將反應(yīng)器采用合成氣加壓到400psi(2760kPa)和加熱到80℃下幾乎4小時(shí)。冷卻反應(yīng)器和排出內(nèi)容物。將不溶性棕色聚合物溶于甲醇，采用丙酮再沉淀，然后由離心回收和由H-1和C-13NMR光譜分析以證明形成說明的產(chǎn)物。
實(shí)施例7-苯乙烯與嗎啉的氫氨甲基化 將[Rh(CO)2(acac)](0.100g)、2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(1.355g)、四氫呋喃(50mL)、嗎啉(14.62g)和苯乙烯(8.81g)加入100-mL Parr反應(yīng)器和然后加壓到380psi(2620kPa)和加熱到80℃下4小時(shí)。冷卻反應(yīng)器和將內(nèi)容物由GC質(zhì)譜/紅外光譜分析。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的分布如下2-苯基丙醛-6％2-苯基丙醇-2％1-嗎啉代-2-苯基丙烷- 40％1-嗎啉代-3-苯基丙烷- 40％2-苯基丙醛嗎啉烯胺-10％1-2/3-二嗎啉代-3-苯基丙烷- 2％實(shí)施例8-四氫苯甲醛與嗎啉的氫氨甲基化 向100mL Parr反應(yīng)器中加入[Rh(CO)2(acac)](127.1mg)、配體1(2.84g)、二噁烷(50mL)、己烷(GC內(nèi)標(biāo)，1223.5mg)、四氫苯甲醛(5.52g)和嗎啉(9.08g)。將反應(yīng)器采用1000psi(6890kPa)的1∶1 H2/CO加壓和加熱到90℃下4小時(shí)。在90分鐘之后，對(duì)二胺的選擇性為94％，沒有檢測(cè)到烯胺。
配體1實(shí)施例9-聚丁二烯與二甲胺的氫氨甲基化 將聚(順式-1，4-丁二烯)的原液(在376.1g THF中的19.47g)的等分試樣(23.31g)加入100-mL Parr反應(yīng)器，然后將該反應(yīng)器密封和用300psi(2070kPa)合成氣加壓。在排氣之后，將配合物溶液(9.73g，來自[Rh(CO)2(acac)](3.0001g)、2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(37.77g)和THF(229.2g)的原液)加入，隨后加入二甲胺(3.13g)。反應(yīng)器采用合成氣加壓到600psi(4140kPa)，然后加熱到80℃。在約135分鐘之后，將反應(yīng)器冷卻和排放壓力。開啟反應(yīng)器和將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到燒瓶。加入1重量％Ionol(抗氧劑)溶液，但不形成沉淀物。將溶劑在真空中脫除，將產(chǎn)物溶于醚和采用丙酮沉淀以得到米色橡膠材料。將產(chǎn)物在真空中干燥過夜和由H-1 NMR光譜表征。H-1光譜顯示烯屬C-H共振在約5.4ppm的幾乎總體不存在。在2.145和2.064的新峰分別指定為(CH3)2NCH2-和(CH3)2NCH2-。另外，由于飽和聚合物鏈在1.1-1.6的共振也存在。
實(shí)施例10-亞乙烯基封端的聚(4-甲基-1-戊烯)與3-氨基甲基-丙腈的氫氨甲基化 向1加侖不銹鋼高壓釜中加入聚(4-甲基-1-戊烯)(76.04g，3.5mmol烯烴官能化，Mn為～22000)、1.5L甲苯和3-氨基甲基-丙腈(20mL，215.6mmol)。將高壓釜進(jìn)行壓力測(cè)試，采用N2簡(jiǎn)單凈化，采用合成氣(2∶1H2/CO)凈化，將內(nèi)容物在400psi合成氣(2∶1 H2/CO)下攪拌20min。將反應(yīng)器緩慢加熱到60℃、排氣和通過加壓的(80psi N2)Whitey圓筒體加入在250mL甲苯中的包括Rh(CO)2(acac)(4.42g，17.1mmol)和三-2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(23.34g，36.1mmol)的催化劑溶液。將反應(yīng)器然后加熱到80℃，采用合成氣(2∶1 H2/CO)加壓到400psi和攪拌14h。在冷卻到60℃之后，將反應(yīng)器采用N2凈化和傾料。將同等體積的MeOH加入以誘導(dǎo)聚合物沉淀。將獲得的固體過濾和采用丙酮洗滌直到濾液無色(～2L)。將濾餅在真空烘箱中干燥過夜和將樣品進(jìn)行1H NMR分析。NMR數(shù)據(jù)的分析揭示起始材料的不完全轉(zhuǎn)化，到所需產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為65-70％。將分離的聚合物混合物(參見下文)68.75g與另外1.5L甲苯和3-氨基甲基-丙腈(20mL，215.6mmol)一起加入相同的不銹鋼高壓釜。如上所述在凈化和在合成氣下攪拌之后，將反應(yīng)混合物加熱到60℃和加入在250mL THF中的包括Rh(CO)2(acac)(4.31g，16.7mmol)和三-2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯(22.99g，35.5mmol)的催化劑溶液。將反應(yīng)混合物加熱到80℃，加壓到400psi合成氣(2∶1 H2/CO)和攪拌另外14h。以上所述的產(chǎn)物的分離得到63.58g無色粉末。將樣品進(jìn)行1HNMR分析。NMR數(shù)據(jù)的分析顯示此材料完全轉(zhuǎn)化成所需的氨基甲基化產(chǎn)物。
實(shí)施例11-α-環(huán)己基苯乙烯與哌啶的氫氨甲基化 A.合成α-環(huán)己基苯乙烯α-環(huán)己基苯乙烯從環(huán)己基苯基酮使用標(biāo)準(zhǔn)Wittig化學(xué)制備(Gupta，P.；Fernandes，R.A.；Kumar，P.Tet.Lett.2003，44，4231-4232.)。將甲基三苯基磷鎓溴化物(29.57g，82.77mmol)在600mL THF中在手套箱中淤漿化。將混合物冷卻到2℃，和在15min內(nèi)加入nBuLi(1.6M在己烷中，52mL)。在1h之后，加入固體環(huán)己基苯基酮(15.18g，80.63mmol)，將溶液緩慢升溫到室溫過夜。加入水(200mL)。將溶液采用Et2O(3×150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物采用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)和在真空下蒸發(fā)以得到黃褐色液體。Ph3PO在靜置時(shí)結(jié)晶和由過濾脫除和采用己烷(200mL)洗滌。將己烷溶液通過2in天然氧化鋁柱過濾，采用另外200mL己烷洗滌。將濾液蒸發(fā)到無色液體，蒸餾該液體(46-49℃/0.1mm Hg)以得到13.72g無色液體(89％收率)。
B.通用加氫甲酰基化過程加氫甲?；芤河扇缦路绞街苽鋵⑴潴w和Rh(CO)2(acac)原液加入THF溶劑，隨后加入烯烴溶液。每個(gè)反應(yīng)器池中液體的總數(shù)量是4mL。在干燥箱中通過在甲苯中在室溫下溶解適當(dāng)數(shù)量的化合物制備配體溶液(對(duì)于單齒配體的0.11M)和Rh(CO)2(acac)(0.05M)。烯烴溶液通過混合2.3493g α-環(huán)己基苯乙烯和0.6444g十二烷(作為GC內(nèi)標(biāo))(1∶0.3摩爾比)而制備。加氫甲?；磻?yīng)在位于惰性氣氛手套箱中的Argonaut Endeavor反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行。反應(yīng)器系統(tǒng)由八個(gè)并聯(lián)、機(jī)械攪拌的壓力反應(yīng)器組成，該反應(yīng)器具有單個(gè)的溫度和壓力控制。在加入催化劑溶液時(shí)，將反應(yīng)器采用合成氣(CO∶H2-1∶1)加壓和然后加熱到所需溫度，同時(shí)在800rpm下攪拌。在16hrs之后通過將系統(tǒng)排氣停止試驗(yàn)。在開啟反應(yīng)器時(shí)將0.1mL每個(gè)反應(yīng)混合物取出和采用1.6mL甲苯稀釋，將此溶液由氣相色譜分析。所有的GC分析在DB-5柱上按照如下溫度程序進(jìn)行100℃下5min，然后10℃/min到250℃和然后保持5min。
C.順序加入哌啶進(jìn)行的氫氨甲基化向反應(yīng)器加入0.085mL的Rh(CO)2(acac)的0.05M溶液和0.085mL的Doverphos(配體∶Rh比例為2.2)的0.11M溶液，隨后加入3.2mL THF，0.6mL烯烴溶液(α-環(huán)己基苯乙烯和十二烷的1∶0.3溶液，烯烴底物∶Rh的500∶1比例)。將反應(yīng)混合物在90℃下在300psi合成氣壓力下加熱18hr。根據(jù)GC分析α-環(huán)己基苯乙烯到所需要的3-環(huán)己基-3-苯基-丙醛的轉(zhuǎn)化率是96.5％。在冷卻到室溫之后，開啟反應(yīng)器和加入0.25mL哌啶(1.2∶1比例的哌啶∶醛底物)。在關(guān)閉反應(yīng)器之后將反應(yīng)混合物在90℃下在300psi合成氣壓力下加熱18hr。GC分析顯示以95％收率形成所需的胺，1-(3-環(huán)己基-3-苯基-丙基)-哌啶。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器取出和在減壓下脫除溶劑，留下油。向此殘余物中加入～13mL乙腈，使用熱槍加熱溶液。將溶液放入冰箱(～5℃)。在2天之后，將溶液潷析和將剩余的淡黃色油采用冷乙腈洗滌(2×3mL)和然后在減壓下干燥以得到150mg清潔產(chǎn)物。1H(C6D6)δ0.65-1.66(m，1 7H)，1.83(m，1H)，1.92-2.31(m，7H)，2.36(m，1H)，7.04(m，3H)，7.13(m，2H)。13C{1H}和APT(C6D6)δ25.30(CH2)，26.84(CH2)，27.09(CH2)，27.15(CH2)，30.75(CH2)，31.58(CH2)，31.93(CH2)，43.79(CH)，50.49(CH)，55.09(CH2)，58.06(CH2)，126.09(CH)，128.30(CH)，128.86(CH)，144.82(C)。GC-MS(m/e)285D.對(duì)比例沒有按順序加入哌啶的氫氨甲基化向反應(yīng)器加入加入0.085mL的Rh(CO)2(acac)的0.05M溶液和0.085mL的三(2-叔丁基-4-甲基苯基)亞磷酸酯(配體∶Rh比例為2.2)的0.11M溶液，隨后加入3.2mL THF、0.6mL烯烴溶液(α-環(huán)己基苯乙烯和十二烷的1∶0.3溶液，烯烴底物∶Rh的500∶1比例)和0.25mL哌啶(1.2∶1比例的哌啶∶烯烴底物)。將反應(yīng)混合物在90℃下在300psi合成氣壓力下加熱18hr。根據(jù)GC分析α-環(huán)己基苯乙烯的轉(zhuǎn)化率是11.7％。
實(shí)施例12-制備伊布利特 伊布利特A.制備4-甲磺酰氨基苯甲醛
4-甲磺酰氨基苯甲醛將4-硝基苯甲醛(6.60g，43.67mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(153mg，0.804mmol)的溶液溶于150mL甲苯。加入乙二醇(5mL)，將溶液用迪安-斯塔克分水器回流以共沸脫除水。在1小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻，由此加入100mL二乙醚。將溶液采用飽和NaHCO3溶液洗滌和然后采用飽和NaCl溶液洗滌。將溶液通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到為黃色固體的4-硝基苯甲醛乙二醇乙縮醛(8.13g，95％收率)。
將PtO2(502mg，2.21mmol)和MgSO4(7.34g，61.0mmol)加入4-硝基苯甲醛乙二醇乙縮醛(5.93g，30.4mmol)在60mL THF中的溶液。將獲得的懸浮液在70psi H2下攪拌5h。由過濾脫除固體，蒸發(fā)濾液以得到為金色液體的4-氨基苯甲醛乙二醇乙縮醛。
將4-氨基苯甲醛乙二醇乙縮醛(1.793g，10.86mmol)溶于25mLCH2Cl2和冷卻到0℃。加入吡啶(925mg，11.7mmol)，隨后在30min內(nèi)滴加甲磺酰氯(1.369g，11.9mmol)。采用攪拌讓溶液升溫到室溫。在16h之后，將6M NaOH(5mL)加入，隨后加入150mL水。將水層分離，采用50mL CH2Cl2洗滌和然后采用2M HCl酸化到pH 1。將獲得的懸浮液萃取入乙酸乙酯(4×50mL)，將它通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到為橙色固體的4-甲磺?；郊兹?920mg，42％收率。
B.制備4-MeSO2N(H)C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)] 4-MeSO2N(H)C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)]將4-甲磺?；郊兹?834mg，4.19mmol)在13mL THF中的溶液加入THF中的8.5mL 1.0M(H2C＝CH2)MgBr。將獲得的懸浮液攪拌3.5h和然后采用10mL飽和NH4Cl溶液驟冷。將溶液采用二乙醚(2×20mL)萃取和分離。將合并的有機(jī)萃取物采用水和飽和NaCl溶液洗滌。在通過MgSO4干燥之后，蒸發(fā)溶液以得到為橙色液體的4-MeSO2N(H)C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)](1.036g)。
C.制備乙基-正庚烷將正庚胺(10.31g，89.4mmol)在100mL CH2Cl2中的溶液在冰浴中冷卻。加入吡啶(7.5mL，92.7mmol)。在2min時(shí)間內(nèi)逐漸加入乙酰氯化物(8.0mL，11mmol)。除去冰浴和讓溶液升溫到室溫。在1h之后，加入水(100mL)，和分離有機(jī)層。將水層采用100mL CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)萃取物采用10％HCl水溶液、飽和NaHCO3溶液和然后飽和NaCl溶液洗滌。將溶液通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到為無色液體的正庚基乙酰胺(13.73g，98％收率。
將正庚基乙酰胺(6.076g，38.63mmol)在6mL二乙醚中的溶液滴加入在LiAlH4(4.60g，0.121mol)上在150mL二乙醚中的懸浮液。將懸浮液回流8h，在冰中冷卻和采用4mL H2O、4mL 2M NaOH和12mLH2O驟冷。將獲得的懸浮液過濾和將濾液通過Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到為無色液體的(n-C7H15)N(H)C2H5(5.29g，95％收率)。
D.制備伊布利特在氮?dú)庀聦h(CO)2(acac)(6.9mg，27μmol)和配體2(25.0mg，29.8μmol)溶于3mL THF。將溶液轉(zhuǎn)移到機(jī)械攪拌的高壓釜和在400psi(2760kPa)的1∶1 H2/CO下攪拌30min。將4-MeSO2N(H)C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)](438mg，1.93mmol)和(n-C7H15)N(H)C2H5(283mg，1.97mmol)在3mL THF中的溶液逆H2/CO的流動(dòng)注入反應(yīng)器。將反應(yīng)器在75℃下在400psi(2760kPa)的1∶1 H2/CO下加熱。在18h之后，將反應(yīng)器冷卻到環(huán)境溫度和排氣。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)和再溶于CH2Cl2(20mL)。將產(chǎn)物萃取入2M NaOH(2×15mL)。然后將水層采用10％HCl中和及然后采用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將有機(jī)層在MgSO4中干燥和蒸發(fā)以得到為橙色液體的產(chǎn)物(410mg)。GC-MS指示產(chǎn)物由伊布利特和支化異構(gòu)體的混合物組成(線性∶支化＝25∶1)。
配體2實(shí)施例13-制備阿立哌唑 在氮?dú)庀聦h(CO)2(acac)(4.7mg，18pmol)和配體2(19.7mg，23μmol)溶于3mL THF。將溶液轉(zhuǎn)移到機(jī)械攪拌的高壓釜和在400psi(2760kPa)的1∶1 H2/CO下攪拌30min。將1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(616mg，2.66mmol，它可以根據(jù)Morita，等人，Tetrahedron 1998，54，4811的過程制備)和7-(烯丙氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉(547mg，2.69mmol，它可以根據(jù)在WO 96/02508中描述的過程制備)在7mL THF中的溶液逆H2/CO的流動(dòng)注入反應(yīng)器。將反應(yīng)器在75℃下在400psi(2760kPa)的1∶1H2/CO下加熱。在16h之后，將反應(yīng)器冷卻到環(huán)境溫度和排氣。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)和再溶于10mL CHCl3。將溶液采用10％HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和然后飽和NaCl溶液洗滌。在通過MgSO4干燥之后，將溶液蒸發(fā)成橙色油。
實(shí)施例14-制備特非那定 特非那定
A.制備p-t-BuC6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)] 在氮?dú)庀聦rMg(乙烯基)(在THF中的1.0M，38mmol)滴加到p-t-BuC6H4CHO(4.199g，25.88mmol)在15mL THF中的溶液。將溶液在室溫下攪拌18h和然后回流2h。加入飽和含水NH4Cl(50mL)和將溶液采用二乙醚(2×75mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物采用飽和含水氯化鈉洗滌和通過MgSO4干燥。蒸發(fā)溶液成黃色油(5.24g)。
B.制備特非那定在氮?dú)庀聦h(CO)2(acac)(5.4mg，21μmol)和配體2(23.9mg，28μmol)溶于3mL THF。將溶液轉(zhuǎn)移到機(jī)械攪拌高壓釜和在250psi的1∶1 H2/CO下攪拌2h。將p-t-BuC6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)](676mg，3.55mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶并甲醇(950mg，3.55mmol，購自Acros)的溶液在7mL THF中制備。將壓力排放到高壓釜，和將底物溶液逆1∶1H2/CO的流動(dòng)注入反應(yīng)器。將反應(yīng)器在75℃下在400psi(2760kPa)的1∶1 H2/CO下加熱。在18h之后，將反應(yīng)器冷卻到環(huán)境溫度和排氣。反應(yīng)混合物蒸發(fā)以得到1.82g粘性橙色液體，該液體在靜置時(shí)緩慢結(jié)晶。
實(shí)施例15-另外制備特非那定A.制備p-t-BuC6H4[C(H)(OSiMe3)(CH＝CH2)] p-t-BuC6H4[C(H)(OSiMe3)(CH＝CH2)]將疊氮基三甲基硅烷(5.0mL，37.7mmol)在氮?dú)庀录尤雙-t-BuC6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)](5.24g，27.5mmol)在mL無水CH3CN中的溶液。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌3天。將溶劑在真空中脫除以得到為黃色液體的產(chǎn)物(6.27g，23.9mmol，87％收率)。
B.合成O-三甲基甲硅烷基特非那定.
O-三甲基甲硅烷基特非那定在氮?dú)庀聦h(CO)2(acac)(9.3mg，36μmol)和配體2(37.5mg，44.7μmol)溶于3mL THF。將溶液轉(zhuǎn)移到機(jī)械攪拌高壓釜和在400psi1∶1 H2/CO下攪拌15min。將p-t-BuC6H4[C(H)(OSiMe3)(CH＝CH2)](1.212g，4.618mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶并甲醇(1.240g，4.638mmol，購自Acros Organics)溶于10mL THF。將壓力排氣到高壓釜，將底物溶液逆1∶1 H2/CO的流動(dòng)注入反應(yīng)器。將反應(yīng)器在75℃下在400psi(2760kPa)的1∶1 H2/CO下加熱。在18h之后，將反應(yīng)器冷卻到環(huán)境溫度和排氣。蒸發(fā)反應(yīng)混合物以得到2.29g粘性橙色液體。
C.合成特非那定將來自B的粗反應(yīng)產(chǎn)物(2.29g，4.21mmol)溶于20mL無水THF。加入固體[(PhCH2)NMe3]+F-(870mg，1.20當(dāng)量)，將獲得的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌3天。加入水，將溶液采用二乙醚(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物采用H2O(10mL)萃取，隨后由鹽水(10mL)萃取。將溶液通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到2.146g粘性橙色液體，該液體在靜置時(shí)緩慢固化成所需產(chǎn)物。
實(shí)施例16-制備非索非那定甲基酯 非索非那定甲基酯
A.制備p-[Me2(CO2Me)C]C6H4CHO p-[Me2(CO2Me)C]C6H4CHO(p-(α-羰甲氧基-α′-甲基)乙基苯甲醛))將對(duì)溴苯甲醛(15.4g，83.2mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)的溶液溶于300mL甲苯。加入乙二醇(10mL)，將溶液采用迪安-斯塔克分水器回流以共沸脫除水。在4小時(shí)之后，加入100mL乙酸乙酯。將溶液采用冰水、飽和NaHCO3溶液和然后采用飽和NaCl溶液洗滌。將溶液通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到為無色油的對(duì)溴苯甲醛乙二醇乙縮醛，它在靜置時(shí)結(jié)晶(18.02g，95％收率)。
將二環(huán)己基酰胺鋰(10.717g，57.23mmol)在氮?dú)庀氯苡?0mL甲苯。加入異丁酸甲酯(4.962g，48.60mmol)，將獲得的溶液攪拌10分鐘。然后將此溶液加入固體對(duì)溴苯甲醛乙二醇乙縮醛(10.101g，44.09mmol)和二鈀三(亞芐基丙酮)(408mg，0.891mmol Pd)。加入固體三叔丁基膦(186.4mg)和將獲得的溶液攪拌過夜。加入二氯甲烷(400mL)和5％HCl溶液(400mL)。過濾反應(yīng)混合物以脫除絮狀灰色固體。將有機(jī)層分離，采用200mL 5％HCl溶液、水(200mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌。將獲得的溶液在真空中蒸發(fā)以得到黃色液體，將該黃色液體溶于150mL 2∶1丙酮-H2O。加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(478mg)和將溶液攪拌過夜。由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除丙酮，和將產(chǎn)物萃取入二乙醚。將溶液采用45mL水洗滌兩次和然后采用飽和氯化鈉溶液洗滌。將溶液通過MgSO4干燥和蒸發(fā)以得到為淡黃色油的產(chǎn)物。由柱色譜(硅膠，9∶1己烷-EtOAc)的凈化得到為淺黃色液體的所需產(chǎn)物(7.27g，80％收率)。
B.制備p-[Me2(CO2Me)C]C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)] p-[Me2(CO2Me)C]C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)]
在氮?dú)庀聦rMg(乙烯基)(在THF中的1.0M，14mmol)滴加到p-t-BuC6H4CHO(2.896g，14.04mmol)在5mL THF中的溶液。加料導(dǎo)致大量放熱，使溶液沸騰。將溶液在室溫下攪拌1.5h。加入飽和含水NH4Cl(30mL)和將溶液采用二乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物采用飽和含水氯化鈉洗滌和通過MgSO4干燥。蒸發(fā)溶液成黃色油的所需產(chǎn)物(5.24g)。
C.制備非索非那定甲基酯在氮?dú)庀聦h(CO)2(acac)(5.7mg，22μmol)和配體2(23.5mg，28μmol)溶于3mL THF。將溶液轉(zhuǎn)移到機(jī)械攪拌高壓釜和在250psi 1∶1H2/CO下攪拌1h。p-[Me2(CO2Me)C]C6H4[C(H)(OH)(CH＝CH2)](639mg，2.73mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶并甲醇(730mg，2.73mmol)的溶液在10mL THF中制備。將壓力排氣到高壓釜，和將底物溶液逆1∶1 H2/CO的流動(dòng)注入反應(yīng)器。將反應(yīng)器在75℃下在400psi(2760kPa)的1∶1H2/CO下加熱。在18h之后，將反應(yīng)器冷卻到環(huán)境溫度和排氣。蒸發(fā)反應(yīng)混合物以得到1.49g為橙色泡沫狀固體的所需產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括在氫氨甲基化條件下使a)烯烴；b)伯胺或仲胺或氨；c)中性銠-單齒亞磷酸酯配體配合物和d)合成氣接觸的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中通過使中性銠前催化劑與單齒亞磷酸酯配體接觸來制備配合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中中性銠前催化劑選自[Rh(CO)2(acac)]、[Rh4(CO)12]、[Rh2(OAc)4]、[Rh(C2H4)2(acac)]、[Rh(環(huán)辛二烯)(acac)]、或[Rh(acac)3]。
4.權(quán)利要求1的方法，其中烯烴選自環(huán)己烯、油酸二乙醇酰胺、末端不飽和異聚丙烯、亞乙基降冰片烯、聚丁二烯、苯乙烯、α-環(huán)己基苯乙烯或四氫苯甲醛，胺或氨選自二甲胺、N，N′-二甲基亞丙基二胺、嗎啉、哌啶、二乙醇胺、二芐胺或氨。
5.權(quán)利要求1的方法，其中單齒亞磷酸酯配體選自三苯基亞磷酸酯、三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基亞磷酸酯、三對(duì)甲苯基亞磷酸酯、三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯、三正丙基亞磷酸酯、三正丁基亞磷酸酯、三叔丁基亞磷酸酯、三-1-萘基亞磷酸酯、三-2-萘基亞磷酸酯、2，2′-雙酚苯基亞磷酸酯、2，2′，4，4′-四叔丁基-2，2′-雙酚2，4-二叔丁基苯基亞磷酸酯、或三芐基亞磷酸酯。
6.權(quán)利要求1的方法，其中，將伯胺或仲胺或氨在反應(yīng)開始時(shí)加入或在烯烴轉(zhuǎn)化成加氫甲?；虚g產(chǎn)物之后按順序加入。
7.權(quán)利要求6的方法，其中烯烴是1，1′-二取代的，在烯烴轉(zhuǎn)化成加氫甲?；虚g產(chǎn)物之后，按順序加入伯胺或仲胺或氨。
8.一種方法，包括在氫氨甲基化條件下使如下物質(zhì)接觸的步驟a)類別ArXCR＝CR2的烯烴；b)仲胺；c)銠-亞磷配體配合物；和d)合成氣；其中Ar是芳基或取代芳基，每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、取代烷基、取代環(huán)烷基、取代芳基、或含雜原子的基團(tuán)，和X是連接基團(tuán)，條件是當(dāng)X是-CH2-或-OCH2-時(shí)，亞磷配體是亞磷酸酯配體。
9.權(quán)利要求8的方法，其中Ar是取代苯基，和X是羥基亞甲基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中Ar是p-Y-苯基或甲磺酰氨基苯基，其中Y是C(CH3)2R″，其中R″是甲基、氰基、羥基亞甲基、烷氧基亞甲基、羰羥基、羰甲氧基、羰乙氧基、羰芐氧基、酰氨基、原甲酸酯、甲酰基、2-噁唑啉、或2-苯并噁唑。
11.權(quán)利要求9的方法，其中Ar是對(duì)叔丁基苯基、對(duì)甲磺酰氨基苯基、或?qū)?α-羰甲氧基-α′-甲基)乙基苯基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中胺是α，α-二苯基-4-哌啶并甲醇。
13.權(quán)利要求12的方法，其中亞磷配體是亞磷酸酯。
14.權(quán)利要求12的方法，其中亞磷配體由如下結(jié)構(gòu)表示 配體2
15.類別ArXCR＝CR2的烯烴，選自由如下結(jié)構(gòu)式表示的烯烴，其中R是H或三烷基甲硅烷基
16.權(quán)利要求15的烯烴，其中R是H。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括如下步驟的方法在氫氨甲基化條件下使烯烴、胺、銠－亞磷配體和合成氣體(合成氣)接觸。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一些狀況下，指定了中性銠－單齒亞磷酸酯配體。本發(fā)明提供以高收率和區(qū)域特異性制備各種產(chǎn)物的簡(jiǎn)單方式，該產(chǎn)物包括藥理學(xué)活性產(chǎn)物如伊布利特、特非那定、非索非那定及其衍生物。
文檔編號(hào)C07C211/03GK1918110SQ200580004602
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月10日
發(fā)明者J·R·布里格斯, G·T·懷特克, J·克洛西 申請(qǐng)人:聯(lián)合碳化化學(xué)及塑料技術(shù)公司