專利名稱：芳基－和雜芳基－哌啶甲酸衍生物，它們的制備方法與作為faah酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是芳基-和雜芳基-哌啶甲酸酯衍生物，它們的制備方法與在治療中的用途。
人們已經(jīng)知道苯基烷基氨基甲酸酯、二氧雜環(huán)己烷-2-烷基氨基甲酸酯和芳氧基烷基氨基甲酸酯類衍生物，它們分別在文件FR 2 850 377A、WO 2004/020430 A2和PCT/FR 2005/00028中描述過，即FAAH酶(脂肪酸酰胺基水解酶)抑制劑。
始終需要尋找和研制FAAH酶抑制劑產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物滿足這個目的。
本發(fā)明的化合物相應(yīng)于下式(I) 式中m和n代表1-3的整數(shù)，以致m+n是2-5的整數(shù)；p代表1-7的整數(shù)；A代表單鍵或選自一個或多個X、Y和/或Z基團(tuán)；X代表亞甲基基團(tuán)，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基取代；Y代表或者C2-亞烯基，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基取代；或者C2-亞炔基；Z代表下式基團(tuán)
式中o代表1-5的整數(shù)；r和s代表整數(shù)，并被定義使得r+s是1-5的數(shù)；R1代表任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代的R5基團(tuán)；R2代表氫或氟原子、羥基基團(tuán)、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、吲哚滿基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亞烷基)-O或選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚三烯、哌嗪環(huán)的環(huán)，這個環(huán)任選地被C1-6-烷基或芐基取代；R7代表苯基、苯氧基、芐氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；這個或這些R7基團(tuán)可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代；R8和R9彼此獨(dú)自代表氫原子或C1-6-烷基。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，式(I)化合物因此可以含有多個彼此相同或不同的A基團(tuán)。
在式(I)化合物中，第一小組化合物由下述化合物組成，其中m和n代表1或2的整數(shù)，以致m+n是2-4的整數(shù)；p代表1-3的整數(shù)；A代表單鍵、亞甲基基團(tuán)或C2-亞炔基；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫原子或羥基基團(tuán)；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、萘基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚滿基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子，更具體地溴、氯、氟；或氰基、C1-6-烷基，更具體地甲基、丁基、異丁基；C3-7-環(huán)烷基，更具體地環(huán)戊基；C1-6-烷氧基，更具體地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具體地三氟甲基；或吡咯烷或哌啶環(huán)，這個環(huán)任選地被C1-6-烷基，更具體地異丙基取代；R7代表苯基，它可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代。
在式(I)化合物中，第二小組化合物由下述化合物組成，其中m和n代表1或2的整數(shù)，以致m+n是2-4的整數(shù)；p代表1-3的整數(shù)；A代表單鍵、亞甲基基團(tuán)或C2-亞炔基；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫原子或羥基基團(tuán)；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異唑基、萘基、異喹啉基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子，更具體地溴，氯，氟；或氰基，C1-6-烷基，更具體地甲基，丁基，異丁基；C3-7-環(huán)烷基，更具體地環(huán)戊基；C1-6-烷氧基；更具體地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具體地三氟甲基；或吡咯烷或哌啶環(huán)，這個環(huán)任選地被C1-6-烷基，更具體地異丙基取代；R7代表苯基，它可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代。
在式(I)化合物中，第三小組化合物由下述化合物組成，其中m、n、p、A、R1如上述第一小組中所定義的；R3代表氫原子；R4代表氫原子或C1-6-烷基，更具體地甲基。
在上述定義的小組化合物中，可以列舉下述化合物-4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙酯；-4-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-乙氧基聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′，4′-二氯聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(6-環(huán)戊基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-聯(lián)苯-3-基乙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(1-萘基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(2-萘基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(6-環(huán)戊基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；
-4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-異喹啉-1-基乙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(3-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(3-氰基苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3-聯(lián)苯基-3-基丙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(1-萘基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(2-萘基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(3-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(4-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(聯(lián)苯基-3-基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1-萘基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-萘基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯；-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯。
在式(I)化合物中，小組化合物是由符合下式(I′)的化合物組成的
式中m和n代表1-3的整數(shù)，以致m+n是2-5的整數(shù)；p代表1-7的整數(shù)；A代表單鍵或選自一個或多個X、Y和/或Z基團(tuán)；X代表亞甲基基團(tuán)，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基基團(tuán)取代；Y代表或者C2-亞烯基，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基基團(tuán)取代；或者C2-亞炔基；Z代表下式基團(tuán) o代表1-5的整數(shù)；r和s代表整數(shù)，并且被定義以便r+s是1-5的數(shù)；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫或氟原子、羥基基團(tuán)、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氫原子或C1-6烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、吲哚滿基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亞烷基)-O；R7代表苯基、苯氧基、芐氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；這個或這些R7基團(tuán)可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代；R8和R9彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-6-烷基，或與它們帶的這個或這些原子構(gòu)成環(huán)，該環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚三烯、哌嗪環(huán)，其任選地被C1-6-烷基或芐基取代。
在式(I′)化合物中，第一小組化合物是由下述化合物組成的，其中m和n代表1或2的整數(shù)，以致m+n是2-4的整數(shù)；p代表1或2的整數(shù)；A代表單鍵或亞甲基基團(tuán)；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫或氟原子、羥基基團(tuán)，C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、咪唑基、萘基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚滿基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子、更具體地溴、氯、氟；或C1-6-烷基，更具體地甲基、丁基，C1-6-烷氧基，更具體地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具體地三氟甲基；R7代表苯基，它可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代。
在式(I′)化合物中，第二小組化合物是由下述化合物組成的，其中m、n、p、A、R1是如在上述定義的第一小組中所定義的；R3代表氫原子；R4代表氫原子或C1-6-烷基，更具體地甲基。
在式(I′)化合物中，可以列舉下述化合物-4-苯基哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-苯基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；
-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1H-1，2，3-苯并三唑基-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-氟聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-氯聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羥基-4-(4′-甲基聯(lián)苯基-4-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-丁基聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羥基-4-[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯基-4-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羥基-4-[4′-(甲氧基)聯(lián)苯基-4-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[4′-(乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′，4′-二氯聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3′-氟-4′-(甲氧基)聯(lián)苯基-4-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯基-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1H-吲哚-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(1H苯并咪唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-3-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯。
式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。它們能以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形態(tài)存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物都屬于本發(fā)明。
式(I)化合物能以堿或與酸的加成鹽形態(tài)存在。這樣一些加成鹽是本發(fā)明的一部分。
有利地，使用在藥學(xué)上可接受的酸可以制備這些鹽，但例如在純化或分離這些式(I)化合物時使用的其它酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以水合物或溶劑化物形態(tài)存在，即以與一個或多個水分子或與溶劑分子締合或化合的形態(tài)存在。這樣一些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解-Ct-z，其中t和z可以取值1-7，含碳鏈可以有t-z個碳原子，例如C1-3含碳鏈，它可以有1-3個碳原子，-烷基，直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)；例如C1-6烷基代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈含碳鏈，更具體地甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基；
-亞烷基，直鏈或支鏈飽和二價烷基，例如C1-3-亞烷基代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈二價含碳鏈，更具體地亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基；-環(huán)烷基，環(huán)狀烷基，例如C3-7環(huán)烷基代表有3-7個碳原子的環(huán)狀含碳鏈，更具體地環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；-亞烯基，二價不飽和的有2個碳的脂族基團(tuán)，更具體地乙烯基；-C2-炔基，-C≡C-基團(tuán)；-烷氧基，具有直鏈或支鏈飽和脂肪鏈的-O-烷基；-硫烷基，具有直鏈或支鏈飽和脂族鏈的-S-烷基；-氟烷基，其中一個或多個氫原子已被氟原子取代的烷基；-氟烷氧基，其中一個或多個氫原子已被氟原子取代的烷氧基；-氟硫烷基，其中一個或多個氫原子已被氟原子取代的硫烷基；-鹵素原子，氟、氯、溴或碘。
可以采用下面流程說明的方法制備本發(fā)明的化合物。
流程
在例如甲苯、二氯甲烷、乙腈或這些溶劑混合物的溶劑中，在溫度0-80℃下，讓式(II)胺，式中R1、A、R2、p、m和n如式(I)中所定義，與式(III)碳酸酯，式中Z代表氫原子或硝基，R3如式(I)中所定義，而R代表甲基或乙基，進(jìn)行反應(yīng)可以制備本發(fā)明的化合物。然后，使用式R4NH2胺，其中R4如式(I)中所定義，通過氨解將如此得到的式(IV)氨基甲酸酯一酯轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。在例如甲醇或乙醇的溶劑中或在例如甲醇和四氫呋喃的溶劑混合物中，可以進(jìn)行氨解反應(yīng)。
讓相應(yīng)的式(I)或(IV)化合物，其中在應(yīng)該加入R7基團(tuán)的位置上R5被氯、溴、碘原子或被三氟甲基磺酸根基團(tuán)取代，按照Suzuki反應(yīng)(《Chem.Rev.》，1995，95，2457-2483)條件與芳基-或雜芳基-硼酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，或按照Stille反應(yīng)(《Angew.Chem.Int.Ed.》，1986，25，504-524)條件與芳基-或雜芳基-三-烷基錫烷衍生物進(jìn)行反應(yīng)，也可以制備式(I)或(IV)化合物，其中R1代表芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基類基團(tuán)。
按照在文獻(xiàn)中描述的所有方法，例如在像三乙胺或二異丙基乙胺的堿的存在下，讓式HOCHR3COOR醇，其中R代表甲基或乙基，與氯甲酸苯基酯或4-硝基苯基酯進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式(III)碳酸酯。
式(II)化合物以及式R4NH2胺(它們的制備方式未描述的)可從市場上獲得，或是在文獻(xiàn)中描述的，或可以根據(jù)文獻(xiàn)中描述的不同方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道的不同方法制備得到。
其中R1、A、R2、R3、p、m和n如式(I)中所定義，R代表甲基或乙基的式(IV)化合物是新的，也是本發(fā)明的一部分。它們作為合成中間體用于制備式(I)化合物。
下面的實施例說明本發(fā)明一些化合物的制備方法。這些實施例不是限制性的，只是說明本發(fā)明。微量分析、I.R.和N.M.R.譜和/或LC-MS(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)證實所得到化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
PF(℃)代表以攝氏度表示的熔點。
實施例標(biāo)題中用括號表示的編號相應(yīng)于下表第1欄的編號。
在下面實施例中化合物命名采用了UICPA(純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)國際聯(lián)合會，英語為IUPAC)縮寫。例如，聯(lián)苯基，滿足下述編號
實施例1(第14號化合物)4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 1.1.4-[(甲基磺?；?氧基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在攪拌下，往3.0g(14.9mmol)4-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯和2.2ml(17.9mmol)三乙胺在60ml用冰浴冷卻的二氯甲烷中的溶液，滴加1.4ml(17.9mmol)甲烷磺?；取Ｔ?℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)混合物用100ml二氯甲烷稀釋，再相繼地用100ml碳酸氫鈉水溶液，然后用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。然后，該殘留物在環(huán)己烷和乙醚混合物50/50中研磨，得到3.7g白色固體狀的產(chǎn)物。
1.2.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯往用冰浴冷卻的1.1g(27.9mmol)氫化鈉(60％油中懸浮體)在30mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液，滴加4.0g(27.9mmol)4-苯基咪唑在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室溫攪拌1小時，再冷卻到0℃，滴加2.6g(9.3mmol)在步驟1.1.得到的4[(甲基磺?；?氧基]哌啶1-甲酸1，1-二甲基乙酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在80℃加熱2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用150ml水和150ml乙酸乙酯稀釋。傾析，該水相用乙酸乙酯提取兩次，每次100ml。這些有機(jī)相用水洗滌兩次，每次100ml，再用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脫，得到1.0g呈黃色油狀的產(chǎn)物。
1.3.4-(4苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶往1.0g(3.05mmol)在步驟1.2.得到的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在60ml用冰浴冷卻的二氯甲烷中的溶液滴加5.6ml(76.3mmol)三氟乙酸。然后在室溫下攪拌1小時并蒸發(fā)至干。將該殘留物溶于25ml水中，再添加2ml 30％氫氧化鈉水溶液。攪拌30分鐘，然后用80ml二氯甲烷提取四次。然后這些有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，再蒸發(fā)至干，得到0.7g呈黃色油狀的產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
1.4.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧代乙酯1.0g(4.4mmol)根據(jù)步驟1.3.制備的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶和1.18g(5.2mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯(《J.Med.Chem》，1999，42，277-290)在50ml甲苯中的溶液在60℃加熱一夜。然后，蒸發(fā)至干，該殘留物用80ml乙酸乙酯和80ml水溶解。傾析，該水相用乙酸乙酯提取三次，每次80ml。然后，這些有機(jī)相用80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脫，得到0.35g產(chǎn)物。
1.5.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯將0.35g(0.98mmol)在步驟1.4.得到的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧代乙酯，溶于7ml甲醇中。添加1.5ml(3mmol)2M甲胺在四氫呋喃中的溶液。在室溫下16小時后，再添加1ml(2mmol)2M甲胺在四氫呋喃中的溶液，讓其再反應(yīng)6小時。蒸發(fā)至干，該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先98/2，然后97/3、96/4和95/5)洗脫。然后，在乙醚中研磨，得到0.20g白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(℃)192-194LC-MSM+H＝343
NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.75(d，2H)；7.60(s，1H)；7.40(m，2H)；7.25(m，2H)；6.05(s寬，1H)；4.65(s，2H)；4.35(m，2H)；4.15(m，1H)；3.05(m，2H)；2.90(d，3H)；2，20(m，2H)；2.05-1.85(m，2H)。
實施例2(第32號化合物)4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 2.1.4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧乙酯2.24g(10mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯和2.56g(10mmol)4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇的混合物在40ml甲苯中的溶液，在50℃加熱20小時。在減壓下用水浴將該溶液蒸發(fā)至干。得到一種油，它可直接用于后續(xù)步驟。
2.2.4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯在步驟2.1.得到的4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧乙酯，在33％甲胺甲醇溶液中攪拌3小時。在減壓下用水浴濃縮該溶液。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。得到2.6g逐漸固化的油狀產(chǎn)物。
熔點(℃)57-60LC-MSM+H＝371NMR-1H(DMSO-d6)δ(ppm)7.55(s寬，1H)；7.50(d，2H)；7.40(d，2H)；5.20(s，1H)；4.40(s，2H)；3.80(m，2H)；3.20(m，2H)；2.60(d，3H)；1.90-1.50(m，4H)。
實施例3(第40)號化合物)4-(3′，4′-二氯聯(lián)苯-4-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯
將0.1g(0.27mmol)根據(jù)實施例2得到的4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯、0.077g(0.4mmol)3，4-二氯苯基硼酸、10mg四-(三苯基膦)鈀(0)、2ml 2M碳酸鈉水溶液、0.5ml乙醇和4ml預(yù)先用氮?dú)饷摎獾募妆交旌掀饋怼Ｔ跀嚢柘略?0℃加熱20小時。用疏水濾芯(cartouche)趁熱過濾，用四氫呋喃(THF)漂洗，蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠相LC-MS色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得到0.069g結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(℃)156-158LC-MSM+H＝438NMR-1H(DMSO-d6)δ(ppm)7.95(s，1H)；7.80(m，1H)；7.70(m，4H)；7.60(m，2H)；5.20(s，1H)；4.45(s，2H)；4.00(m，2H)；3.25(m，2H)；2.60(d，3H)；1.95(m，2H)；1.65(m，2H)。
實施例4(第43號化合物)4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 4.1.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在氬氣氣氛下，往0.789g(4mmol)4-亞甲基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)，1996，37(30)，5233-5234)在5ml四氫呋喃中的溶液，添加8.0ml 0.5N(4mmol)9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷在四氫呋喃中的溶液。加熱回流3小時。冷卻到室溫，添加0.787g(3.8mmol)2-溴萘在9ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液、0.829g(6.0mmol)碳酸鉀在1ml水中的溶液和0.16g(0.20mmol)配合物[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷。加熱回流一夜。該反應(yīng)混合物用150ml乙酸乙酯和50ml水稀釋。有機(jī)相傾析后用25ml水洗滌，再用25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(先99/1，然后95/5和90/10)洗脫，得到0.79g無色粘稠液體狀的產(chǎn)物。
4.2.4-(萘-2-基甲基)哌啶將0.79g(2.43mmol)在步驟4.1.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯溶于10ml二氯甲烷中，再添加2ml(25mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發(fā)，然后添加4ml 1，2-二氯乙烷，再進(jìn)行蒸發(fā)。將該殘留物溶于50ml二氯甲烷和15ml 10％氫氧化鈉水溶液的混合物中。傾析有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取兩次，每次25ml。這些有機(jī)相用15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到0.52g橙色油狀產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
4.3.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯0.52g(2.3mmol)在步驟4.2.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶和0.69g(3.11mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯混合物在10ml甲苯和5ml乙腈中在60℃加熱一夜。在真空下蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(先90/10，然后85/15和80/20)洗脫，得到0.56g無色粘稠液體狀的產(chǎn)物。
4.4.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯將0.54g(1.52mmol)在步驟4.3.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯溶于3ml甲醇中，添加3ml(6.0mmol)2M甲胺在四氫呋喃中的溶液。在室溫下反應(yīng)一夜，然后添加1.5g二氧化硅silice，再進(jìn)行蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先98.5/1.5，然后97/3)洗脫。然后，在乙酸乙酯和二異丙醚混合物中重結(jié)晶，得到0.43g白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(℃)150-152LC-MSM+H 341NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.80(m，3H)；7.60(s，1H)；7.45(m，2H)；7.30(d，1H)；6.10(m，1H)；4.60(s，2H)；4.15(m，2H)；2.85(d，3H)；2.85-2.75(m+d，4H)；1.90-1.70(m，3H)；1.35-1.15(m，2H)。
實施例5(第107號化合物)4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 5.1.4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯往30.4g(132mmol)4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在150ml二氯甲烷中的溶液，該溶液冷卻到0℃，分份添加70.9g(167mmol)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one(Dess-Martin試劑)。在室溫下攪拌2小時，然后添加150ml 10％硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液，接著再攪拌30分鐘。傾析有機(jī)相，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，再蒸發(fā)至干，得到30.1g(132mmol)呈無色油狀的產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
5.2.4-(3，3-二溴丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯往139.4g(531mmol)三苯基膦在440ml甲苯中的溶液，該溶液冷卻到-20℃，添加47.6mL(531mmol)三溴甲烷，再添加59.6g(531mmol)叔丁醇鉀。接著在-20℃下攪拌15分鐘，然后添加在步驟5.1.制備的30.1g(131mmol)4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在240ml甲苯中的溶液。再在室溫攪拌3小時。添加300mL乙醚，過濾已生成的固體，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到32.6g(85mmol)呈黃色油狀的產(chǎn)物。
5.3.4-丙-2-炔-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯將32.6g(85mmol)在步驟5.2.制備的4-(3，3-二溴丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于420ml無水四氫呋喃中。冷卻到-78℃，在良好攪拌下滴加106ml 1.6M n-丁基鋰(170mmol)在溶于100ml無水四氫呋喃的己烷中的溶液。接著在-78℃攪拌3小時，然后在-20℃攪拌1小時。冷卻到-78℃，添加130ml 1.25M鹽酸在乙醇中的溶液。然后在室溫再加熱1小時。添加水和乙酸乙酯。傾析有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脫，得到32.4g(85.2mmol)呈無色油狀的產(chǎn)物。
5.4.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將2.29g(9.6mmol)1-氯-4-碘-苯和1.7mL(12mmol)三乙胺溶于5ml四氫呋喃中。在氬氣下，添加0.076g(0.40mmol)碘化亞銅和0.168g(0.24mmol)二氯化雙(三苯基膦)鈀配合物，然后，滴加1.78g(8mmol)在步驟5.3.制備的4-丙-2-炔-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml四氫呋喃中的溶液。接著攪拌一夜。添加25mL水和100ml乙酸乙酯。傾析有機(jī)相，相繼用25ml 10％氨水、25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(先95/5，然后90/10)洗脫，得到2.15g(6.44mmol)呈黃色油狀的產(chǎn)物。
5.5.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶將2.13g(6.38mmol)在步驟5.4.得到的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于15ml二氯甲烷中。滴加4.9mL(63.8mmol)三氟乙酸在5ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下繼續(xù)反應(yīng)一夜，然后蒸發(fā)至干。添加25ml二氯甲烷，蒸發(fā)至干。然后，將該殘留物溶于70ml乙酸乙酯、10ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml 30％氨水混合物中。傾析有機(jī)相，用水洗滌2次，每次10ml，然后用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干得到1.39g(5.94mmol)呈褐色油狀的產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
5.6.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯
1.39g(5.94mmol)在步驟5.5.制備的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶和1.86g(8.33mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在12ml甲苯中的溶液，在70℃加熱5小時。蒸發(fā)至干，該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(先90/10，然后80/20)洗脫，獲得1.89g(5.19mmol)呈粘稠油狀的產(chǎn)物。
5.7.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯將0.91g(2.51mmol)在步驟5.6.制備的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯溶于4ml甲醇中。添加2.5mL(25mmol)33％甲胺在乙醇中的溶液，在室溫下放置一夜。蒸發(fā)至干，該殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先99.5/0.5，然后98/2和96/4)洗脫。在己烷中結(jié)晶，然后真空干燥得到0.50g(1.43mmol)呈白色粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(℃)101-103LC-MSM+H＝349NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.20(m，4H)；6.30(m，1H)；4.50(寬s，2H)；4.10(寬d，2H)；2.75(m+d，5H)，2.30(d，2H)；1.85-1.60(m，3H)；1.35-1.15(m，2H)。
實施例6(第83號化合物)4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 將0.156g(0.448mmol)根據(jù)實施例5制備的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯溶于2ml乙醇中。添加16mg二氧化鉑。在常壓氫氣氛與室溫下攪拌2小時，然后在40℃再攪拌2小時。用硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液。該殘留物采用Nucleosil凝膠HPLC色譜純化，采用己烷、乙酸乙酯和甲醇梯度(70/30/0-0/80/20)洗脫，得到0.108mg(0.306mmol)呈白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(℃)118-120LC-MSM+H＝353NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.25(d，2H)；7.10(d，2H)；6.05(m，1H)；4.60(s，2H)；4.10(寬d，2H)；2.90(d，3H)；2.80(寬t，2H)；2.60(t，2H)；1.75-1.55(m，4H)；1.45(m，1H)；1.35-1.05(m，4H)。
實施例7(第74號化合物)4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 7.1.4-(碘甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯往10g(46.45mmol)4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯、15.84g(60.38mmol)三苯基膦和4.74g(69.67mmol)咪唑在200ml二氯甲烷中的溶液，冷卻到約0℃后，分小份添加14.15g(55.74mmol)碘(I2)，同時將反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在0-5℃。繼續(xù)在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。
添加100ml水和300ml乙酸乙酯。傾析有機(jī)相，相繼用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物90/10洗脫。得到13.70g(42.13mmol)呈無色油狀的產(chǎn)物。
7.2.4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯往2.202g(15.38mmol)1-甲基異喹啉在150ml四氫呋喃中的溶液，冷卻到約-70℃后，滴加10ml(20mmol)二異丙基氨化鋰(LDA)在四氫呋喃和n-己烷混合物中的溶液(2M)。繼續(xù)在-70℃下攪拌10分鐘，然后緩慢添加5g(15.38mmol)在步驟7.1.得到的4-(碘甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在30ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下攪拌30分鐘后，添加100ml飽和氯化銨水溶液。
返回到室溫，分離水相，然后用乙酸乙酯提取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先99/1，然后98/2)洗脫。得到1.80g(5.29mmol)呈黃色油狀的產(chǎn)物。
7.3.(2-哌啶-4-基乙基)-1-異喹啉往1.60g(4.70mmol)在步驟7.2.制備的4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在15ml 1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液，在室溫下添加3.90ml(23.50mmol)鹽酸在異丙醇中的溶液(6N)。然后，將該反應(yīng)混合物在12小時升到約60℃。
在減壓下濃縮至干。把得到的鹽酸鹽溶于5ml水中，然后在攪拌下，緩慢添加20％氫氧化鈉水溶液直到pH9。水相用氯仿提取兩次，這些合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。得到0.400g(1.66mmol)呈褐色油狀的產(chǎn)物。
7.4.4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯0.320g(1.33mmol)在步驟7.3.得到的(2-哌啶-4-基乙基)-1-異喹啉和0.388g(1.73mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在10ml甲苯中的溶液在70℃加熱18小時。
讓其返回到室溫，在減壓下濃縮，然后如此得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物40/60洗脫。這樣得到0.390g(1.05mmol)呈粘稠油狀的產(chǎn)物。
7.5.4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯往0.380g(1.03mmol)在步驟7.4.制備的4-(2-異喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯在10ml甲醇中的溶液，添加2.60ml(5.13mmol)甲胺(2M)在四氫呋喃中的溶液。接著在室溫下攪拌12小時。
在減壓下濃縮后，得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物95/5洗脫。得到的固體在乙酸乙酯和異丙醚混合物中重結(jié)晶。于是得到0.315g(0.88mmol)呈白色固體狀的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝356
熔點(℃)126-128NMR1H(CDCl3)δ(ppm)8.50(d，1H)；8.15(d，1H)；7.90(d，1H)；7.70(m，2H)；7.55(d，1H)；6.10(寬s，1H)；4.60(寬s，2H)；4.20(m，2H)；3.35(dd，2H)；2.90(m+d，5H)；1.90(m，4H)；1.65(m，1H)；1.30(m，2H)。
下面的表說明了本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。在這個表中-所有的化合物為游離堿形態(tài)，-n-丁基代表直鏈丁基。
表
本發(fā)明的化合物構(gòu)成了能夠確定其FAAH酶(脂肪酸酰胺基水解酶)抑制效果的藥理學(xué)試驗主題。
在基于使用FAAH的安安大米(anandamide)(乙醇胺[1-3H])水解產(chǎn)物(乙醇胺[1-3H])測量結(jié)果的放射酶學(xué)試驗中證明了這種抑制活性[《生命科學(xué)》(Life Sciences)，1995，56，1999-2005和《藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，1997，283，729-734]。于是，取出鼠腦(去掉小腦)，并保存在-80℃。臨時地，在含有150mM NaCl和1mM EDTA的10mM Tris-HCl緩沖液(pH 8.0)中，使用Polytron使組織均漿化，制備這些膜勻漿。然后在70μl含有無脂肪酸的牛血清白蛋白(1mg/ml)的緩沖液中進(jìn)行該酶反應(yīng)。相繼添加不同濃度的試驗化合物，用冷安安大米和該膜制劑(每個試驗400μg冷凍組織)將安安大米[乙醇胺1-3H]稀釋到10μM(比活性15-20Ci/mmol)。在25℃下15分鐘后，添加140μL氯仿/甲醇(2∶1)停止其酶反應(yīng)。該混合物攪拌10分鐘，然后以3500g離心15分鐘。采用液體閃爍法計算含有乙醇胺[1-3H]的含水相試樣量(30μL)。
在這些條件下，本發(fā)明這些活性最強(qiáng)化合物的CI50(抑制50％FAAH控制酶活性的濃度)是0.001-1μM。
例如，該表第39號和第40號化合物的CI50分別是0.095和0.098μM。
因此，顯然本發(fā)明的化合物對FAAH酶具有抑制活性。
通過痛覺缺失試驗評價了本發(fā)明化合物的活體內(nèi)活性。
于是，給體重25-30g OF1雄性鼠腹膜內(nèi)給藥(i.p.)PBQ(苯基苯并醌，在含有5％乙醇的0.9％氯化鈉溶液中2mg/kg)，在注射后5-15分鐘期間內(nèi)會引起腹部牽張，平均30次扭轉(zhuǎn)或收縮。給藥PBQ前60分鐘或120分鐘，口服或腹膜內(nèi)給藥0.5％試驗化合物在吐溫80中的懸混劑。在這些條件下，本發(fā)明的最強(qiáng)化合物在劑量范圍1-30mg/kg內(nèi)可使由PBQ引起的牽張數(shù)減少35-70％。例如，該表第57號化合物分別在60分鐘和120分鐘內(nèi)在劑量3mg/kg下可使由PBQ引起的牽張數(shù)減少37％和74％。
FAAH酶[《(類脂化學(xué)和物理學(xué)》(Chemistry and Physics of Lipids)，2000，108，107-121]催化不同脂肪酸酰胺和酯的內(nèi)源性衍生物水解，例如N-花生四烯?；掖及?安安大米)、N-棕櫚酰基-乙醇胺、N-油?；掖及?、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油。這些衍生物特別在與大麻素和 相互作用時產(chǎn)生了不同的藥學(xué)活性。
本發(fā)明的化合物阻斷這個降解途徑，提高了這些內(nèi)源物質(zhì)的組織比率。基于這一點，它們可以用于預(yù)防和治療這些疾病，其中涉及FAAH酶所代謝的內(nèi)源大麻素和/或任何其它的底物。
例如可以列舉下述疾病和病癥疼痛，特別地神經(jīng)性類的急性或慢性疼痛偏頭痛，神經(jīng)病疼痛，其中包括與皰疹病毒和糖尿病相關(guān)的形態(tài)；與炎性病相關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、克羅恩病、過敏性結(jié)腸綜合癥；
外周急性或慢性疼痛；眩暈、嘔吐、惡心，特別是在化療后的惡心；進(jìn)食行為障礙，特別是各種性質(zhì)的食欲缺乏和惡病質(zhì)；神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病理學(xué)哆嗦、運(yùn)動障礙、進(jìn)行性脊柱前凸性步行困難、痙攣狀態(tài)、強(qiáng)制性的和糾纏不休的行為、圖雷特綜合癥、任何性質(zhì)和起源的所有抑郁癥和焦慮形式、性情障礙、精神?。患毙曰蚵陨窠?jīng)變性疾病帕金森病、阿爾茨海默病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病、與腦局部缺血和顱和脊髓外傷相關(guān)的病變；癲癇；睡眠障礙，其中包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊、動脈硬化癥、心臟病發(fā)作、心臟局部缺血；腎臟局部缺血；癌皮膚良性腫瘤、乳突狀瘤和腦瘤、前列腺瘤、腦瘤(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、髓母細(xì)胞瘤、成交感神經(jīng)細(xì)胞瘤、胚胎源瘤、多星形細(xì)胞瘤、成星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、叢瘤、神經(jīng)上皮瘤、骨骺瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經(jīng)鞘瘤(schwénnomes)；免疫系統(tǒng)疾病，特別地自身免疫疾病牛皮癬、紅斑狼瘡、結(jié)締或連接組織疾病、斯耶格倫綜合癥、強(qiáng)直脊椎關(guān)節(jié)炎、無差別脊椎關(guān)節(jié)炎、貝切特病、溶血性自身免疫貧血、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、淀粉樣變性、排斥移植物、影響漿細(xì)胞系的疾??；變應(yīng)性疾病即刻或延遲的超敏性、變應(yīng)性鼻炎或結(jié)膜炎、接觸性皮炎；寄生蟲、病毒或細(xì)菌感染疾病SIDA、腦膜炎；炎性疾病，特別地關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、克羅恩病、過敏性結(jié)腸綜合癥；骨質(zhì)疏松癥；眼病眼高血壓、青光眼；肺部病呼吸道病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道梗塞、肺氣腫；胃-腸疾病過敏性結(jié)腸綜合癥、腸炎病、潰瘍、腹瀉；尿失禁和膀胱炎。
呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)的式(I)化合物在用于制備打算治療上述疾病的藥物中的用途是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明的另一個目的是藥物，它們含有式(I)化合物或呈式(I)化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物形式。這些藥物在治療中有應(yīng)用，特別地在治療上述疾病中有應(yīng)用。
根據(jù)其另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有至少一種式(I)化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的本發(fā)明的化合物，或所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及任選地一種或多種在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物劑型和期望的給藥方式，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
在口、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外部、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、肺、眼或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(I)的活性組分、其任選的鹽、溶劑化物或水合物，以與通常藥物賦形劑混合的給藥單位劑型，可以給動物和人給藥，用于預(yù)防或治療上述的障礙或疾病。
合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖和口服液或懸混劑，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥劑型，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型和直腸或陰道給藥劑型。對于外部涂敷，可以使用膏、軟膏或洗劑狀的本發(fā)明化合物。
作為實例，本發(fā)明化合物的片劑給藥單位劑型可以含有下述組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基-甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg根據(jù)蓋倫劑型，為了能達(dá)到日給藥為每kg體重0.01-20mg活性組分配制所述的單位劑型。
有劑量適當(dāng)高些或低些的特定情況，這樣一些劑量也屬于本發(fā)明。按照一般實踐，醫(yī)生根據(jù)給藥方式、每個病人的體重和反應(yīng)確定所述病人的合適劑量。
根據(jù)其它方面，本發(fā)明還涉及上面指出疾病的治療方法，該方法包括給藥有效劑量的本發(fā)明化合物，所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
權(quán)利要求
1.符合下式(I)的化合物 式中m和n代表1-3的整數(shù)，以致m+n是2-5的整數(shù)；p代表1-7的整數(shù)；A代表單鍵或選自一個或多個X、Y和/或Z基團(tuán)；X代表亞甲基基團(tuán)，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基取代；Y代表或者C2-亞烯基，它任選地被一個或兩個C1-6-烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基取代；或者C2-亞炔基；Z代表下式基團(tuán) 式中o代表1-5的整數(shù)；r和s代表整數(shù)，并被定義使得r+s是1-5的數(shù)；R1代表任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代的R5基團(tuán)；R2代表氫或氟原子、羥基基團(tuán)、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、吲哚滿基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亞烷基)-O或選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚三烯、哌嗪環(huán)的環(huán)，該環(huán)任選地被C1-6-烷基或芐基取代；R7代表苯基、苯氧基、芐氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；這個或這些R7基團(tuán)可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代；R8和R9彼此獨(dú)自代表氫原子或C1-6-烷基；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于m和n代表1或2的整數(shù)，以致m+n是2-4的整數(shù)；p代表1-3的整數(shù)；A代表單鍵、亞甲基基團(tuán)或C2-亞炔基；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫原子或羥基基團(tuán)；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、萘基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚滿基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基團(tuán)；R6代表鹵素原子或氰基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基或吡咯烷或哌啶環(huán)，這個環(huán)任選地被C1-6-烷基取代；R7代表苯基，它可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于m和n代表1或2的整數(shù)，以致m+n是2-4的整數(shù)；p代表1-3的整數(shù)；A代表單鍵、亞甲基基團(tuán)或C2-亞炔基；R1代表R5基團(tuán)，它任選地被一個或多個R6和/或R7基團(tuán)取代；R2代表氫原子或羥基基團(tuán)；R3代表氫原子或C1-6-烷基；R4代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基；R5代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異唑基、萘基、異喹啉基；R6代表鹵素原子或氰基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基或吡咯烷或哌啶環(huán)，該環(huán)任選地被C1-6-烷基取代；R7代表苯基，它可以被一個或多個彼此相同或不同的R6基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其特征在于R3代表氫原子；R4代表氫原子或C1-6-烷基；上述化合物呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備方法，該方法包括步驟是使用式R4NH2胺，其中R4如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，通過氨解轉(zhuǎn)化下式(IV)氨基甲酸酯-酯 其中R1、A、R2、R3、p、m和n如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，而R代表甲基或乙基。
6.符合下式(IV)的化合物 其中R1、A、R2、R3、p、m和n如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，而R代表甲基或乙基。
7.藥物組合物，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物和任選地一種或多種在藥學(xué)上可接受的賦形劑，該化合物呈堿、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，該化合物用作藥物，并且呈堿、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物形態(tài)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，在該疾病中涉及FAAH酶所代謝的內(nèi)源大麻素和/或任何其它的底物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，這些疾病是急性或慢性疼痛、頭暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食行為障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神病、急性或慢性神經(jīng)變性病、癲癇、睡眠障礙、心血管病、腎缺血、癌、免疫系統(tǒng)紊亂、變應(yīng)性疾病、寄生蟲、病毒或細(xì)菌性感染病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼病、肺病、胃-腸疾病或尿失禁，該化合物呈堿、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物形態(tài)。
全文摘要
符合式(I)的化合物，其中m、n＝1－3，而m+n＝2－5；p＝1－7；A＝單鍵或X、Y和/或Z；X＝任選地被取代的亞甲基；Y＝C
文檔編號C07D401/04GK1922177SQ200580005888
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月26日
發(fā)明者A·阿布亞布德拉, A·阿爾馬里奧加西亞, C·霍奈爾特, P·拉德努瓦, F·馬爾蓋 申請人:賽諾菲-安萬特