專利名稱：作為緩激肽拮抗劑的氨基環(huán)丙烷羧酰胺衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
緩激肽(“BK”)是一種在伴有急性和慢性疼痛和炎癥的病理生理學(xué)過程中起重要作用的激肽。緩激肽(BK)與其它激肽一樣，是通過在血漿和稱為激肽原的組織前體上催化激肽釋放酶產(chǎn)生的自體有效物質(zhì)肽。BK的生物作用通過至少兩種稱為B1和B2的主要G蛋白偶聯(lián)的BK受體介導(dǎo)。普遍認(rèn)為B2受體而不是B1受體在正常組織中表達(dá)，并且炎癥、組織損傷或細(xì)菌感染能夠快速誘發(fā)B1受體表達(dá)。這使得B1受體成為特別誘人的藥物靶體。激肽特別是BK在疼痛和炎癥控制中的公認(rèn)作用已經(jīng)為研發(fā)有效和選擇性BK拮抗劑提供了動力。近年來，這種努力已經(jīng)得以提高，以期望具有止疼和抗炎性能的有用治療劑會提供減輕BK受體通道介導(dǎo)的疾病(例如參見M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.，4401-406(2000))。因此需要一種有效阻塞或逆轉(zhuǎn)緩激肽受體活化的新化合物。這種化合物將可用于控制疼痛和炎癥，并用于治療或預(yù)防緩激肽介導(dǎo)的疾病和紊亂；并且這些化合物還可用作研究工具(體內(nèi)和體外)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供作為緩激肽拮抗劑或反向激動劑的氨基環(huán)丙烷羧酰胺衍生物、含有這些化合物的藥物組合物，以及使用其作為治療劑的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I化合物以及其可藥用的鹽
其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地選自氫和氟；R2為氫或氯；R3為氯或氟；和R4選自(1)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；(2)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基和苯基的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的芳基，其中芳基選自苯基、3，4-亞甲二氧基苯基和萘基和(5)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、任選被ORa取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自(a)具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的5元雜芳環(huán)；(b)含有1-3個環(huán)氮原子的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物；和(c)選自四氫呋喃基、5-氧代四氫呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、2-吡咯烷酮和6-氧代-1，6-二氫噠嗪基的5或6元非芳香雜環(huán)；Ra選自(1)氫；(2)任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的苯基；(4)C3-6環(huán)烷基和(5)吡啶基；Rb和Rc獨(dú)立地選自(1)氫；(2)任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、氨基、單C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和SO2Rd的基團(tuán)取代的C1-4烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的(CH2)k苯基；和(4)C3-6環(huán)烷基，或Rb和Rc與其所連接的氮原子一起形成任選含有選自N、O和S的附加雜原子的4、5或6元環(huán)；或者Rb和Rc與其所連接的氮原子一起形成環(huán)狀酰亞胺；Rd選自(1)任選被1-3個鹵素原子取代的C1-4烷基；(2)C1-4烷氧基；和(3)任選被1-3個選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的苯基；并且k為0、1或2；條件是當(dāng)R4為三氟甲基或未取代的異唑基時，R3為氟。
對于式I化合物，R4的例子包括但不限于3-氯-5-異唑基、3-甲氧基-5-異唑基、3-乙氧基-5-異唑基、3-甲基-5-異唑基、3-苯基-5-異唑基、3-羥基-5-異唑基、3-異唑基、5-甲基-3-異唑基、5-乙基-3-異唑基、5-異丙基-3-異唑基、5-環(huán)丙基-3-異唑基、5-甲基-4-異唑基、3-甲基-5-三氟甲基-4-異唑基、3-甲基-5-異噻唑基、3，4-二氯-5-異噻唑基、3，5-二氯-4-異噻唑基、5-唑基、4-唑基、2-甲氧基-5-唑基、2-羥基-5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-溴-5-噻唑基、2-氯-5-噻唑基、2-乙基-5-噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-甲氧基甲基-5-噻唑基、2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-噻吩基、3-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-二唑-2-基、4-甲基-1，2，5-二唑-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基四唑基、2-甲基四唑基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-甲基-4-咪唑基、1-甲基-3-吡唑基、2-甲基-3-吡唑基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-噠嗪基、吡嗪基、6-氯吡嗪基、3-甲基吡嗪基、3-噠嗪基、2，2-氟環(huán)丙基、甲基、氰甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基磺?；谆?、2-氧代-5-吡咯烷基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、氯二氟甲基、正丙基和異丙基。
式I的一個亞組為R2為氯的化合物。
式I的第二個亞組為R3為氟的化合物。
式I的第三個亞組為C(RIaRIbRIc)選自CH3、CF2H和CF3的化合物。
式I的第四個亞組為R4為具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的任選取代的5元雜芳環(huán)的化合物，其中所述取代基為1-2個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)鹵素、ORa、任選被ORa取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和C1-3鹵代烷基。在一個實(shí)施方案中，R4選自5-異唑基、3-異唑基、5-噻唑基、5-唑基、3-取代的-5-異唑基、3-取代的-5-異噻唑基、2-取代的-5-唑基、2-取代的-5-噻唑基、5-取代的-3-異唑基、2-取代的-5-呋喃基、5-取代的-4-異唑基、4-取代的-1，2，3-噻二唑-5-基、5-取代的-1，3，4-二唑-2-基、4-取代的-1，2，5-二唑-3-基、1-取代的-4-吡唑基、3，4-二取代的異噻唑-5-基、1-取代的-1，2，3-三唑-4-基、1-取代的四唑基、2-取代的四唑基、1-取代的咪唑-5-基、1-取代的-5-吡唑基、4-取代的-5-噻唑基、2-取代的-1，2，3-三唑-4-基、3，5-二取代的-4-異噻唑基、3，5-二取代的-4-異唑基和4-取代的-1，2，4-三唑-3-基。在另一實(shí)施方案中，R4為3-取代的-5-異唑基、3-取代的-5-異噻唑基、2-取代的-5-噻唑基或2-取代的-5-唑基，其中取代基選自鹵素、任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基和CF3。在另一實(shí)施方案中，R4為3-(C1-3烷氧基)-5-異唑基。
式I的第五個亞組為R4為含有1-3個環(huán)氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物的化合物，其中所述取代基為1-2個獨(dú)立地選自鹵素和C1-4烷基的基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，雜芳環(huán)選自3--噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、3-取代-2-吡嗪基和6-取代-2-吡嗪基。
式I的第六個亞組為R4為選自下列的化合物(1)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；(2)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基和苯基的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基；和(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、3，4-亞甲二氧基苯基和萘基。
式I的第七個亞組為式Ia化合物及其可藥用的鹽 其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地選自氫和氟；R4為(a)具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的任選取代的5元雜芳環(huán)；或(b)含有1-3個環(huán)氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物；其中取代基為1-2個獨(dú)立地選自鹵素、任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C3-6環(huán)烷基和CF3的基團(tuán)。
第七個亞組的一個實(shí)施方案為R4為選自下列的化合物任選取代的異唑基、任選取代的唑基、任選取代的異噻唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的噠嗪基和任選取代的吡嗪基，其中取代基為1-2個選自鹵素、任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基和CF3的基團(tuán)。
第七個亞組的第二個實(shí)施方案為R4為選自下列的化合物3-氯-5-異唑基、3-甲氧基-5-異唑基、3-乙氧基-5-異唑基和3-甲基-5-異唑基。
第七個亞組的第三個實(shí)施方案為R4為選自下列的化合物在2位上任選被氯、溴或甲氧基甲基取代的5-噻唑基。
本發(fā)明的第二個方面提供包括治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽以及可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個方面提供了式I化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療緩激肽B1受體介導(dǎo)的病癥的藥物方面的應(yīng)用。在一個亞組中所述病癥為包括炎性和神經(jīng)性疼痛的疼痛。
本發(fā)明的第四個方面提供一種用于在哺乳動物中治療緩激肽B1受體介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包含向該哺乳動物施加治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。在一個亞組中所述病癥為包括炎性和神經(jīng)性疼痛的疼痛。
除非另有說明，以下術(shù)語具有以下給出的定義“烷基”以及其它具有前綴“烷”的基團(tuán)，例如烷氧基、鏈烷酰基等指的是可為直鏈或支鏈的碳鏈或其組合。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基等等。
“環(huán)烷基”指的是不含有雜原子的碳環(huán)，并包括單、二和三環(huán)飽和碳環(huán)和稠環(huán)體系。這種稠環(huán)體系可包括部分或完全不飽和的一個環(huán)例如苯環(huán)以形成稠環(huán)體系，例如苯并稠和碳環(huán)。環(huán)烷基包括例如螺環(huán)稠合的環(huán)體系的稠環(huán)體系。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘、金剛烷、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。
“鹵代烷基”指的是其中至少一個氫原子并且最多全部氫原子被鹵素置換的上述定義的烷基。這種鹵代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
“5-元雜芳環(huán)”包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、呋喃、噻吩、噻唑、唑、異噻唑、異唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，5-噻二唑。
“6-元雜芳環(huán)”包括但不限于吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和三嗪。
光學(xué)異構(gòu)體-非對映體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體此處所述的化合物含有不對稱中心并因此可作為對映體存在。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有兩個或多個不對稱中心，其另外還可作為非對映體存在。本發(fā)明包括所有這些可能的立體異構(gòu)體，例如基本上純的拆分了的對映體、其外消旋混合物以及非對映體的混合物。上述式I沒有在特定位置顯示出確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其可藥用的鹽。對映體的非對映異構(gòu)體對例如可通過分級結(jié)晶從合適的溶劑中分離，并且由此得到的對映體對可通過常規(guī)方法分離成單個立體異構(gòu)體，例如使用旋光活性酸或堿作為拆分試劑或通過手性HPLC柱分離。并且，通式I化合物的任何對映體或非對映體可使用旋光純起始物料或已知構(gòu)形的試劑通過立體選擇合成得到。
此處所述某些化合物含有烯屬雙鍵，并且除非另外指出，則包括E和Z幾何異構(gòu)體。
此處所述的某些化合物可以以不同氫連接點(diǎn)存在，稱為互變異構(gòu)體。這種例子可以是稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體的酮及其烯醇形式。單個互變異構(gòu)體以及其混合物都包括在式I化合物內(nèi)。
鹽術(shù)語“可藥用的鹽”指的是由可藥用的無毒堿或酸制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時，其相應(yīng)的鹽可方便地通過可藥用的無毒堿制備，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。由這些無機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(二價銅和亞銅)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(二價錳和亞錳)、鉀、鈉、鋅等鹽。優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)無毒堿制備的鹽包括天然存在和合成來源衍生來的伯、仲和叔胺的鹽?？梢杂善湫纬甥}的可藥用的有機(jī)無毒堿包括例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海蔥次苷、異丙胺、二環(huán)己基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羧甲基氨甲烷等。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時，其相應(yīng)的鹽可方便地通過可藥用的無毒無機(jī)和有機(jī)酸制備。這些酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
前藥本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。這些前藥通常為易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需化合物的本發(fā)明化合物的功能性衍生物。因此在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給藥”將包括以本發(fā)明具體公開的化合物，或者用可能沒有具體公開卻可以在給藥到患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具體化合物的化合物治療所述各種病癥。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法例如描述在“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。這些化合物的代謝物還包括將本發(fā)明化合物引入到生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
藥物組合物本發(fā)明另一方面提供包含式I化合物或其可藥用的鹽以及藥物上可為接受的載體的藥物組合物。藥物組合物中的術(shù)語“組合物”意指包括含有活性組分(們)、構(gòu)成載體的惰性成分(們)(可藥用的賦形劑)，以及直接或間接由任何兩種或多種組分的組合、絡(luò)合或聚集，或由一種或多種組分的離解，或由一種或多種組分的其它類型的反應(yīng)或互相作用得到的任何產(chǎn)品。因此本發(fā)明藥物組合物包括通過混合式I化合物、附加的活性組分(們)和可藥用的賦形劑制成的任何組合物。
本發(fā)明藥物組合物包含作為活性組分的式I所代表的化合物(或其可藥用的鹽)、可藥用的載體以及任選的其它治療成分或助劑。組合物包括適于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，盡管在任何給定情況下最合適的給藥路線將取決于特定宿主、活性組分給藥的疾病的病癥的本質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥物組合物便利地以單位劑型存在并可通過藥物領(lǐng)域公知的任何方法制備。
實(shí)踐中，本發(fā)明式I所示化合物或其可藥用的鹽可以作為活性組分根據(jù)常規(guī)藥物復(fù)方技術(shù)與藥物載體結(jié)合為致密混合物。根據(jù)例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥所需的制劑形式，載體可為各種形式。因此本發(fā)明藥物組合物可以作為適于口服給藥的離散單元存在，例如膠囊、扁形膠囊劑或片劑，其中各自含有預(yù)定量的活性組分。此外，組合物可以作為粉劑、粒劑、溶液、含水液體中的懸浮液、非含水液體、水包油型乳狀液或油包水型液體乳狀液的形式存在。除了上述常用劑型之外，本發(fā)明式I化合物或其可藥用的鹽還可以控制釋放方式和/或遞送裝置給藥。所述組合物可通過任何藥劑學(xué)方法制備。這種方法通常包括使活性組分與構(gòu)成一種或多種必要組分的載體組合的步驟。所述組合物通常通過將活性組分與液態(tài)載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者均勻、致密混合而制備。然后所得產(chǎn)品可方便地制成所需外觀。
因此，本發(fā)明藥物組合物可包括可藥用的載體和式I化合物或其可藥用的鹽。式I化合物或其可藥用的鹽還可以與一種或多種其它治療活性化合物組合包括在藥物組合物中。
使用的藥物載體例如可以為固體、液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 為了制備口服劑型用的組合物，可使用任何合適的藥物介質(zhì)。例如水、二元醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等可用于形成口服液體制劑，例如懸浮劑、酏劑和溶液；同時載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用于形成例如粉劑、膠囊和片劑的口服固體制劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊為優(yōu)選的其中使用固體藥物載體的口服劑量單位。片劑任選可通過標(biāo)準(zhǔn)水成或非水成技術(shù)涂布。
含有本發(fā)明組合物的片劑可以任選以一種或多種輔助組分或助劑一起通過壓制或模壓(molding)制備。壓片可通過在合適的機(jī)器中壓制自由流動形式例如粉末或顆粒的活性組分制備，活性組分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片可在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物制造。每個片劑優(yōu)選含有約0.1-約500毫克活性組分，并且每個扁膠囊或膠囊劑中優(yōu)選含有約0.1-約500毫克活性組分。
本發(fā)明適于腸胃外給藥的藥物組合物可以活性化合物在水中的溶液或懸浮液制備。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇以及其在油類中的混合物中制備分散體。并且還可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長。
本發(fā)明適于可注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。并且組合物還可為無菌粉末的形式，以臨時制備這種無菌可注射的溶液或分散體。在所有情況下，最終可注射形式必須無菌并且有效地為易于注射的液體。藥物組合物必須在制備和貯藏條件下穩(wěn)定；因此優(yōu)選在防止例如細(xì)菌和真菌的微生物污染的作用下保存。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油，以及其合適混合物。
本發(fā)明藥物組合物可為適于局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、藥膏、洗劑、細(xì)粉等。并且組合物還可處于適于透皮裝置的形式。這些制劑可通過常規(guī)加工方法使用本發(fā)明式I化合物或其可藥用的鹽制備。例如，乳膏劑或藥膏可通過將親水物質(zhì)和水與約5重量％-約10重量％化合物混合制備，以產(chǎn)生具有所需一致性的乳膏劑或藥膏。
本發(fā)明藥物組合物還可處于載體為固體的適于直腸給藥的形式。優(yōu)選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂以及本領(lǐng)域常用的其它材料。通過首先將組合物與軟化或熔化載體混合然后在模具中冷凍和成形，可以方便地制備所述栓劑。
除了上述載體組分外，上述藥物制劑可以在需要的時候包括一種或多種附加載體組分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。并且還可以包括其他助劑使得制劑在預(yù)期接受者血液中是等滲的。含有式I所述化合物或其可藥用的鹽的組合物還可以粉末或液態(tài)濃縮形式制備。
以下為式I化合物典型藥物劑型的例子
用途本發(fā)明化合物為緩激肽受體特別是緩激肽B1受體的拮抗劑或反向激動劑，并因此可用于治療和預(yù)防由緩激肽受體通道介導(dǎo)的疾病和病癥，例如疼痛和炎癥。所述化合物有效用于治療或預(yù)防疼痛，包括例如內(nèi)臟疼痛(例如胰腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、腎絞痛、前列腺炎、慢性骨盆痛)、神經(jīng)性疼痛(例如帶狀皰疹神經(jīng)痛、急性帶狀皰疹痛、神經(jīng)損傷、“痛”，例如外陰痛、假肢痛、根撕脫、神經(jīng)根病、疼痛的外傷性單一神經(jīng)病變，疼痛的嵌壓性神經(jīng)病、腕管綜合征、尺骨神經(jīng)病、踝管綜合征、疼痛糖尿病性神經(jīng)病變、疼痛的多發(fā)性神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛)、中樞疼痛綜合癥(潛在地由任何程度的神經(jīng)系統(tǒng)的任何損傷引起，包括但不限于中風(fēng)、多發(fā)性硬化和脊髓損傷)、以及術(shù)后疼痛綜合癥(例如乳房切除術(shù)后綜合癥、開胸術(shù)后綜合癥、殘端痛)、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、脊柱疼痛(例如急性和慢性下背痛、頸部疼痛、脊柱狹窄癥)、肩痛、重復(fù)運(yùn)動痛、牙齒疼痛、咽喉疼痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛癥(肌肉損傷、纖維肌痛癥)、手術(shù)后、手術(shù)期間疼痛和在先痛覺消失(包括但不限于普通外科學(xué)、整形外科和婦科)、慢性疼痛、痛經(jīng)(原發(fā)和繼發(fā))、以及與心絞痛有關(guān)的疼痛和各種起源的炎性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱關(guān)節(jié)膜炎和痛風(fēng)癥、強(qiáng)直性脊柱炎、粘液囊炎)。
并且本發(fā)明化合物還可用于治療反應(yīng)過度的氣道，治療與氣道疾患相關(guān)的炎性疾病，例如哮喘包括變應(yīng)性哮喘(特應(yīng)性和非特應(yīng)性)和鍛練所誘導(dǎo)的支氣管收縮、職業(yè)性哮喘、病毒或細(xì)菌加劇的哮喘以及其它非變應(yīng)性哮喘和“嬰兒氣喘綜合癥”。
本發(fā)明化合物還可用于治療包括肺氣腫、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、肺炎、過敏性鼻炎(季節(jié)性和長期)和血管舒縮性鼻炎的慢性阻塞性肺病。這些化合物還可有效治療包括鋁塵肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺和棉屑肺的肺塵埃沉著病。
本發(fā)明化合物還可用于治療炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、過敏性腸綜合征、胰腺炎、腎炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎，例如牛皮癬和濕疹的炎性皮膚病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由燒傷相關(guān)外傷引起的浮腫、拉傷或骨折、腦水腫和血管性水腫。本發(fā)明化合物還可用來治療糖尿病性血管病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、post capillary resistance，或與胰島炎相關(guān)的糖尿病性癥狀(例如高血糖癥、多尿癥、蛋白尿癥和增加亞硝酸鹽和激肽釋放酶尿排泄)。這些化合物還可用作治療胃腸道或子宮痙攣的平滑肌弛緩藥。另外其還可有效治療肝病、多發(fā)性硬化、心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心肌梗塞；神經(jīng)變性疾病，例如帕金森和阿爾茨海默式病、癲癇，膿毒性休克，例如抗循環(huán)血容量減少和/或抗降血壓劑，頭痛，包括集群性頭痛和偏頭痛，包括預(yù)防劑和急性應(yīng)用，中風(fēng)、密閉頭損傷、癌癥、敗血癥、牙齦炎、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺肥大和膀胱機(jī)能亢奮。這些疾病和病癥的動物模型為本領(lǐng)域所公知，并可適用于評價本發(fā)明化合物的潛在用途。最后，本發(fā)明化合物還可用作研究工具(體內(nèi)和體外)。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可用于治療疼痛和炎癥。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可有效用于治療或預(yù)防疼痛，所述疼痛包括例如骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、重復(fù)運(yùn)動疼痛、牙齒疼痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛癥(肌肉損傷、纖維肌痛癥)、手術(shù)期間疼痛(普通外科學(xué)、整形外科和婦科)、神經(jīng)性疼痛(后皰疹性神經(jīng)痛)和慢性疼痛。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物特別可有效地用于治療炎性疼痛，例如炎性氣道疾病(慢性阻塞性肺病)。
此外，通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物另外還可用于治療哮喘、炎癥性腸病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮膚病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及由與燒傷相關(guān)的外傷引起的浮腫、拉傷或骨折。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可在外科手術(shù)后使用(例如作為術(shù)后鎮(zhèn)痛藥)，并用于治療各種起因的炎性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱關(guān)節(jié)膜炎和痛風(fēng)癥)，并且治療與心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可用于治療糖尿病性血管病變、post capillaryresistance，或與胰島炎相關(guān)的糖尿病性癥狀(例如高血糖癥、多尿癥、蛋白尿癥和增加亞硝酸鹽和激肽釋放酶尿排泄)。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可用于治療炎性皮膚病，例如牛皮蘚和濕疹。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可用作治療胃腸道或子宮痙攣的平滑肌弛緩藥，或用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或胰腺炎。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可治療性地用于治療反應(yīng)過度的氣道，并用于治療與氣道疾患相關(guān)的炎性疾病，例如哮喘，并用于在哮喘中控制、限制或逆轉(zhuǎn)氣道反應(yīng)過度。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可用于治療固有和外源性哮喘，包括變應(yīng)性哮喘(特應(yīng)性和非特應(yīng)性)和鍛練所誘導(dǎo)的支氣管收縮、職業(yè)性哮喘、病毒或細(xì)菌所加劇的哮喘以及其它非變應(yīng)性哮喘和“嬰兒氣喘綜合癥”。
通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物還可有效治療包括鋁塵肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺和棉屑肺的肺塵埃沉著病，以及成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病或氣道疾病、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。
此外，通過每3-4個小時一次，每天一次、兩次或三次，或(以緩釋劑型)每周一次、兩次或三次給藥各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本發(fā)明化合物的片劑、扁膠囊或膠囊，本發(fā)明化合物可有效治療肝病、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默式病、膿毒性休克，例如抗循環(huán)血容量減少和/或抗降血壓劑，腦水腫、頭痛，包括集群性頭痛、偏頭痛，包括預(yù)防劑和急性應(yīng)用，密閉頭損傷、過敏性腸綜合癥和腎炎。
聯(lián)合治療式I化合物可以與其它可用于治療/預(yù)防/抑制或改善式I化合物對其有用的疾病和病癥的其它藥物組合使用。所述其他藥物可以通過對其常規(guī)所用的途徑和用量、同時或相繼地與式I化合物進(jìn)行給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選除了包括式I化合物還包括這些其它藥物的藥物組合物。因此本發(fā)明藥物組合物還包括那些除了包含式I化合物還含有一種或多種其它活性組分的那些?？梢耘c式I化合物聯(lián)合使用、或分別給藥或在相同藥物組合物中的其它活性成分的例子包括但不限于(1)包括達(dá)爾豐(Darvon)和曲馬多的嗎啡和其它阿片制劑受體激動劑；(2)包括COX-2抑制劑的非甾體消炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、惡洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫惡洛芬)、乙酸衍生物(茚甲新、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、滅酸衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和特諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(炎爽痛、bezpiperylon、戊烯保泰松、莫非保松、羥保泰松、苯基保泰松)和考昔類(塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和依托考昔)；(3)皮質(zhì)類固醇，例如培他米松、布地縮松、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基去氫氫化可的松、氫化潑尼松、強(qiáng)的松和氟羥強(qiáng)的松龍；(4)組胺H1受體拮抗劑，例如溴苯樸爾敏、氯苯樸爾敏、右氯苯那敏、曲普立啶、克立馬丁、苯海拉明、雙苯拉林、特賴皮倫胺、羥嗪、甲吡咯嗪、異丙嗪、三甲潑拉嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑林、非尼拉敏、新安替根、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左旋西替利嗪；(5)；組胺H2受體拮抗劑，例如西咪替丁、法莫替丁和雷尼替?。?6)質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑；(7)白細(xì)胞三烯拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑，例如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特和齊留通；(8)用于心絞痛、心肌局部缺血的藥物，包括例如硝化甘油和異山梨醇硝酸酯的硝酸鹽，β-阻斷劑，例如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、醋丁洛爾、倍他索洛爾、鉍索多耳、山羊豆苷、柳胺芐心定、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、梭達(dá)羅和噻嗎咯爾，以及鈣通道阻斷劑，例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、芐普地爾、非洛地平、氟苯桂嗪、易拉地平、尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁藥物，例如抗毒蕈堿藥物，例如托特羅定和奧昔布寧；(10)腸胃抗痙攣藥(例如阿托品、茛菪胺、雙環(huán)胺、抗毒蕈堿藥物以及地芬諾酯)；骨骼肌松弛藥(環(huán)苯扎林、卡立普多、氯苯甘油醚、氯唑沙宗、美他沙酮、美索巴莫、巴氯芬、丹曲洛林、安定或鄰甲苯海明)；(11)痛風(fēng)癥藥物，例如別嘌呤醇、羧苯磺胺和秋水仙堿；(12)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，例如氨甲喋呤、金諾芬、金硫葡糖和硫代蘋果酸金鈉；(13)用于骨質(zhì)疏松癥的藥物，例如阿侖膦酸鹽和雷洛西芬；解充血藥，例如偽假麻黃堿和苯丙醇胺；(14)局部麻醉藥；(15)抗皰疹藥，例如無環(huán)鳥苷、伐西洛韋和伐昔洛韋；(16)抗催吐藥，例如丹西龍和格拉司瓊；(17)偏頭痛藥物，例如曲坦類藥物(如雷射替坦、格拉司瓊)、麥角胺、二氫麥角胺，CGRP拮抗劑，抗抑郁藥(例如三環(huán)抗抑郁藥、五羥色胺選擇性再攝取抑制劑，β-腎上腺素能阻斷劑)；(18)VR1拮抗劑；(19)抗驚厥藥(例如加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英)；(20)谷氨酸拮抗劑(例如開他敏以及其它NMDA拮抗劑、NR2B拮抗劑)；(21)醋氨酚；(22)CCR2拮抗劑；(23)PDE4拮抗劑。
生物學(xué)評價(a)所選的化合物結(jié)合到緩激肽B1或B2受體的親和力的評價使用得自穩(wěn)定表達(dá)人、兔子、大鼠或狗B1受體的CHO細(xì)胞，或表達(dá)人B2受體的CHO細(xì)胞的膜進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)。對于所有受體模型，從培養(yǎng)瓶中以PBS/1mM EDTA采集細(xì)胞并在1000×g離心10分鐘。細(xì)胞顆粒(pellets)用多穩(wěn)元件(polytron)在冰冷的20mM HEPES、1mM EDTA，pH7.4(雷瑟緩沖液)中勻化，并在20000×g離20分鐘。膜顆粒在雷瑟緩沖液中再次勻化，以20000×g再次離心，并將最終顆粒以5毫克蛋白質(zhì)/毫升重新懸浮在添加有1％BSA的測試緩沖液(120mM NaCl，5mM KCl、20mMHEPES，pH 7.4)中，并在-80℃冷凍。
在試驗(yàn)當(dāng)天，膜在14000×g離5分鐘，并在含有100nMenaliprilat、140微克/毫升桿菌肽和0.1％BSA的測試緩沖液中重新懸浮到所需蛋白質(zhì)濃度。3H-des-arg10，leu 9賴氨酰緩激肽為用于人和兔子B1受體的放射性配體，3H-des-arg10賴氨酰緩激肽用于大鼠和狗B1受體，并且3H-緩激肽用于標(biāo)記人類B2受體。
對于所有測試，化合物用加入到測試管中的4微升DMSO儲液稀釋，以達(dá)到最終2％的DMSO濃度。然后加入100微升放射性配體和100微升膜懸浮液。使用1μM des-arg 10賴氨酰緩激肽確定B1受體結(jié)合測試的非特異性結(jié)合，并且使用1μM緩激肽確定B2受體的非特異性結(jié)合。測試管在室溫下(22℃)培養(yǎng)60分鐘，然后使用Tomtec 96-well收集體系過濾。過濾后保持的放射性使用Wallac Beta-plate閃爍計數(shù)器計算。
結(jié)果證明在上述實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物具有小于5μM的B1受體親合性。有利的是測試結(jié)果小于1μM，甚至更有利地是測試結(jié)果小于0.5μM。另外有利的是本發(fā)明化合物對緩激肽B1受體具有比緩激肽B2受體更高的親合力；更有利地是，對B1受體的親和力至少為對B2受體親合力的10倍，并且優(yōu)選超過100倍。
(b)緩激肽B1拮抗劑的測試B1激動劑所誘導(dǎo)的鈣活化使用熒光成像板讀出器(FLIPR)監(jiān)測。表達(dá)B1受體的CHO細(xì)胞放置在96或384孔平板上并在Iscove′s改性的DMEM中培養(yǎng)過夜?？子蒙韺W(xué)緩沖鹽溶液清洗兩次，然后用4μM Fluo-3在37℃培養(yǎng)1小時。然后該板用緩沖鹽溶液清洗兩次，并向各個孔中加入100微升緩沖液。將板置于FLIPR單元并平衡2分鐘。然后加入50微升體積的試驗(yàn)化合物5分鐘后加入50微升激動劑(des-arg10賴氨酰緩激肽)。不存在或存在拮抗劑時的相對熒光峰高用于計算測試化合物所引起的B1受體激動劑響應(yīng)的抑制程度。通常評價8-10個濃度的測試化合物以創(chuàng)立抑制曲線，并使用四參數(shù)非線性回歸曲線擬合程序測定IC50值。
(c)緩激肽反向激動測試使用短暫轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞評價在人B1受體的反向激動活性。進(jìn)行轉(zhuǎn)染后的一天，細(xì)胞燒瓶使用6uCi/ml[3H]肌醇標(biāo)記過夜。測試當(dāng)天除去介質(zhì)，并將附著的細(xì)胞用2×20毫升磷酸鹽緩沖鹽水小心清洗。加入測試緩沖液(pH7.4的HEPES緩沖生理鹽水)并通過輕叩燒瓶放液分離細(xì)胞。細(xì)胞在800×g離心5分鐘，并以1×106細(xì)胞/毫升的濃度重新懸浮在加有10mM氯化鋰的測試緩沖液中。室溫下10分鐘后，將1/2ml等份試樣分配到含有測試化合物或賦形劑的試管中。經(jīng)另外10分鐘后，將試管轉(zhuǎn)移到37℃水浴中30分鐘。通過加入12％高氯酸溶液終止培養(yǎng)并將試管放置在冰上30分鐘。然后將該酸用KOH中和，將試管離心以得到顆粒狀沉淀出的材料。通過標(biāo)準(zhǔn)離子交換色譜技術(shù)回收形成的[3H]肌醇單磷酸酯，并通過液體閃爍計數(shù)定量。通過測試化合物減少[3H]肌醇單磷酸酯累積的基礎(chǔ)(以賦形劑培養(yǎng)的細(xì)胞)水平的程度確定反向激動劑活性。
所用的縮寫除非說明書中另有說明，以下縮寫具有所指出的定義DIPEA＝N，N-二異丙基乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺HCl；eq.＝當(dāng)量；ES(或ESI)-MS＝電子濺射離子化-質(zhì)譜學(xué)；EtOAc＝乙酸乙酯；FAB-MS＝快速原子轟擊-質(zhì)譜學(xué)；HCl＝氯化氫；HOAt＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HPLC＝高壓液相色譜；LCMS＝液相色譜法/質(zhì)譜學(xué)；LAH＝氫化鋰鋁；MeOH＝甲醇；MHz＝兆赫；NMR＝核磁共振；NOBF4＝四氟硼酸亞硝離子；RT＝室溫；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃。
二芳基甲胺衍生物的通用制備方法如方案1所示。已知吡啶(1)(J.Chem.Soc，(1952)，2042-2046)硝基的還原和腈水解后將所得胺轉(zhuǎn)化為氟化物得到(2a)?？蛇x擇的方式為，通過類似的還原/氯化順序，(1)還可轉(zhuǎn)化為氯化物(2b)。酰胺(2a/2b)還可以3步順序轉(zhuǎn)化為醛(3)。用手性叔丁基磺酰胺(Tetrahedron(1999)，8883-8904)形成亞胺，隨后通過加入甲基格利雅試劑以產(chǎn)生(4)。使用例如鈀的催化劑和試劑(5)將溴化物轉(zhuǎn)化為硼酸鹽，并且所得中間體用于與例如(6)的鹵化物進(jìn)行Suzuki耦合。所得二芳基然后使用例如HCl的酸去保護(hù)以得到胺(7)，其使用例如EDC的試劑用酸(8)酰化。使用HCl的Boc基團(tuán)的脫保護(hù)和所得胺用合適羧酸等同物的酰化都能產(chǎn)生目標(biāo)分子(I)。
方案1 以下化合物僅僅出于說明性目的提供，而不應(yīng)認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}環(huán)丙基)-5-甲基異唑-3-甲酰胺
步驟1在氮?dú)鈿夥障孪?-溴-3-硝基吡啶-2-腈(4.71克，20.7mmol)在MeOH(319mL)中的溶液中加入氯化錫(II)二水合物(27.97克，123.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到40℃達(dá)40分鐘，真空濃縮并與甲苯共沸。殘余物溶于EtOAc，并加入10％碳酸氫鈉水溶液使得反應(yīng)混合物呈堿性。將水層用CHCl3萃取3次，并將合并的有機(jī)層通過硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮得到3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺，對于M+H+(81Br)其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)218.2。
步驟2向步驟1化合物(40.0克，185.2mmol)在CH2Cl2的溶液中加入四氟硼酸亞硝離子(22.71克，191.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時，然后真空濃縮并與甲苯共沸。殘余物懸浮在甲苯(1100mL)中并加熱到100℃達(dá)2小時。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，并將殘余物懸浮在CH2Cl2中。收集固體以得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+(79Br)其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)219.1。
步驟3將步驟2粗化合物(40.50克，184.9mmol)在HCl(12N，539.4mL，6.472mol)中的溶液加熱到120℃達(dá)1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并緩慢加入氫氧化鈉水溶液(20％)直至反應(yīng)混合物的pH約為6。將溶液真空濃縮并與甲苯共沸。將所得殘余物用40％的MeOH/CHCl3充分萃取并過濾。該循環(huán)重復(fù)操作3次。將合并的濾液濃縮并與甲苯共沸3次以提供5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸，其對于M+H+(79Br)產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)218.1。
步驟4將步驟3粗化合物(40.65克，184.8mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(21.63克，221.7mmol)、EDC(70.85克，369.6mmol)、HOAt(2.497克，18.48mmol)和TEA(16.48mL，118.3mmol)在200mL DMF中的溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液在真空下部分濃縮，并在EtOAc和10％碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用EtOAc萃取4次，并將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌、通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮提供5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+(79Br)其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)263.01。
步驟5在-78℃，向步驟4粗化合物(27.94克，106.2mmol)的THF(350mL)溶液中滴加LiAlH4(THF中1M，45.67mL，45.67mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后加入水(100mL)和鹽水(100mL)。將混合物加熱至室溫并在真空下部分濃縮，用EtOAc稀釋并通過硅藻土過濾。水層用EtOAc萃取4次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌、通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘余物通過具有己烷中的10％EtOAc的硅膠塞過濾以提供5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜。
步驟6向(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺(9.898克，81.67mmol)在CH2Cl2(160mL)的溶液中加入步驟5化合物(16.66克，81.67mmol)、對甲苯磺酸吡啶(1.026克，4.08mmol)和硫酸鎂(49.15克，408.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾并在真空下濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的0-10％EtOAc洗脫以得到N-[(1E)-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙基-2-亞磺酰胺，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+(81Br)其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)307.0。
步驟7將步驟6化合物(18.63克，60.65mmol)在CH2Cl2(375mL)的溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至-50℃。滴加氯化甲基鎂(THF中3M，30.32mL，90.97mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時。30分鐘后加入附加的氯化甲基鎂(5.0mL，15.0mmol)以驅(qū)動反應(yīng)完成。加入水(200mL)和鹽水(200mL)并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。水層用CH2Cl2萃取4次，并將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的10-40％EtOAc洗脫以得到N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙基-2-亞磺酰胺，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+(81Br)其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)325.0。
步驟82-溴-4，6-二氯苯酚(9.50克，39.27mmol)、1，1-二氟-2-碘乙烷(10.93克，56.95mmol)和碳酸鉀(10.86克，78.55mmol)的混合物懸浮在25mL DMF中，并在350mL壓力容器中加熱到100℃達(dá)6小時。將懸浮液冷卻至室溫，并在乙醚和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷洗脫以得到1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜。
步驟9步驟7化合物(10.70克，33.10mmol)、二(頻那醇合(pinacolato))二硼(12.61克，49.66mmol)、乙酸鉀(9.75克，99.31mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)，2.42克，3.31mmol)在45ml DMSO中的混合物用氮?dú)獯祾卟⒃趬毫θ萜髦性诘獨(dú)鈿夥障录訜岬?0℃達(dá)24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入步驟8化合物(15.19克，49.66mmol)、碳酸鉀(11.44克，82.76mmol)、水(8mL)和PdCl2(dppf)(2.42克，3.31mmol)。反應(yīng)混合物加熱到80℃達(dá)21小時，然后冷卻至室溫并在乙醚和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中0-35％EtOAc洗脫以得到N-[(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)-2-甲基丙基-2-亞磺酰胺，其對于M+H+產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)469.0。
步驟10在0℃，向上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.40克，2.98mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入HCl/二氧六環(huán)溶液(4M，2.98mL，11.93mmol)。所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在真空濃縮得到2-[(1R)-1-氨基(ammonio)乙基-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶二氯化物，其對于M+H+產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)365.1。
步驟11叔丁氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷-1-甲酸(0.903克，4.49mmol)、EDC(1.03克，5.38mmol)和HOAt(0.407克，2.99mmol)在4mL CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。所得溶液加入到步驟10化合物(1.31克，2.99mmol)中，在0℃攪拌并加入DIPEA以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到8。然后將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌20分鐘并在EtOAc和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌、通過硫酸鈉干燥、過濾并在真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中0-40％EtOAc洗脫以得到1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}環(huán)丙烷氨基甲酸叔丁酯，其對于M+H+產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)548.2。
步驟12上述產(chǎn)物(1.3克，2.37mmol)在EtOAc(100mL)的溶液在冰浴中冷卻，然后使其用無水氯化氫氣體飽和。所得溶液在0℃攪拌30分鐘以上，并真空濃縮得到2-((1R)-1-{[(1-氨基(ammonio)環(huán)丙基)羰基]氨基}乙基-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶二鹽酸鹽，其對于M+H+產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)448.1。
步驟13在0℃，向步驟12化合物(2.09克，4.01mmol)在CH2Cl2(12mL)的溶液中加入5-甲基異唑-3-羰基氯(0.875克，6.02mmol)。加入DIPEA以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到9。反應(yīng)混合物在0℃下另外攪拌20分鐘并在EtOAc和水之間分配。有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌、通過硫酸鈉干燥、過濾并在真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的0-50％EtOAc洗脫以提供標(biāo)題化合物，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+其產(chǎn)生質(zhì)量離子557.08。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11-8.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.15-5.87(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，3.99-3.90(m，2H)，2.46(s，3H)，1.40-1.28(m，5H)，1.08-0.97(m，2H)。
實(shí)施例2N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}環(huán)丙基)-3-甲氧基異唑-5-甲酰胺 3-甲氧基異唑-5-甲酸(0.240克，1.68mmol)、EDC(0.257克，1.34mmol)和HOAt(0.073克，0.54mmol)在1mL DMF中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液加入到實(shí)施例1步驟12化合物(0.35克，0.67mmol)中，并加入足夠的DIPEA以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到8。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并在EtOAc和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌、通過硫酸鈉干燥、過濾并在真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的0-40％EtOAc洗脫以提供標(biāo)題化合物，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+其產(chǎn)生質(zhì)量離子573.09。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.16-5.87(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99-3.90(m，2H)，1.42-1.24(m，5H)，1.07-0.95(m，2H)。
實(shí)施例3N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}環(huán)丙基)-5-(三氟甲基)-2-糠酰胺 5-三氟甲基-2-糠酸(0.054克，0.3mmol)、EDC(0.038克，0.2mmol)和HOAt(0.014克，0.1mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液加入到實(shí)施例1步驟12化合物(0.053克，0.1mmol)中，并加入足夠的DIPEA以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到9。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的0-40％EtOAc洗脫以提供標(biāo)題化合物，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+其產(chǎn)生質(zhì)量離子610.07。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.49(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62-7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39-7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，7.33-7.32(d，J＝3.7Hz，1H)，6.15-5.87(m，1H)，5.35-5.32(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，1.40-1.23(m，5H)1.07-0.96(m，2H)。
實(shí)施例4N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}環(huán)丙基)吡嗪-2-甲酰胺
實(shí)施例1步驟12化合物(0.041克，0.085mmol)、吡嗪-2-甲酸(0.0158克，0.13mmol)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲氨基)]六氟磷酸(0.0752克，0.17mmol)和TEA(0.04mL，0.26mmol)在1.5mLDMF中的溶液在室溫攪拌1小時。溶液用EtOAc稀釋，并用水洗3次。有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，過濾并濃縮成油狀物。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離并用己烷中的0-40％EtOAc洗脫以提供標(biāo)題化合物，其產(chǎn)生與理論一致的質(zhì)子核磁共振譜，并對于M+H+其產(chǎn)生質(zhì)量離子(ES+)554.0。
1H NMR CD3ODδ1.21(m，2H)，9.25(s，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.72(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝10.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，5.83(t，J＝54.6，54.6Hz，1H)，)，5.46(m，1H)，3.90(m，2H)，3.90(m，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(m，2H)。
根據(jù)上述實(shí)施例和通用方案中提供的方法制備以下化合物。起始物料或者可從市場上買到，或可使用現(xiàn)有技術(shù)中公知常規(guī)的反應(yīng)由市場上可買到的試劑制備。
表1




權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的鹽 其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地選自氫和氟；R2為氫或氯；R3為氯或氟；和R4選自(1)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8環(huán)烷基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；(2)任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基和苯基的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的芳基，其中芳基選自苯基、3，4-亞甲二氧基苯基和萘基，和(5)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、任選被ORa取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自(a)具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的5元雜芳環(huán)；(b)含有1-3個環(huán)氮原子的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物；和(c)選自四氫呋喃基、5-氧代四氫呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、2-吡咯烷酮和6-氧代-1，6-二氫噠嗪基的5或6元非芳香雜環(huán)；Ra選自(1)氫；(2)任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的苯基；(4)C3-6環(huán)烷基和(5)吡啶基；Rb和Rc獨(dú)立地選自(1)氫；(2)任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、氨基、單C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和SO2Rd的基團(tuán)取代的C1-4烷基；(3)任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的(CH2)k苯基；和(4)C3-6環(huán)烷基，或Rb和Rc與其所連接的氮原子一起形成任選含有選自N、O和S的附加雜原子的4、5或6元環(huán)；或Rb和Rc與其所連接的氮原子一起形成環(huán)狀酰亞胺；Rd選自(1)任選被1-3個鹵素原子取代的C1-4烷基；(2)C1-4烷氧基；和(3)任選被1-3個選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基和任選被1-5個鹵素原子取代的C1-4烷基的基團(tuán)取代的苯基；并且k為0、1或2；條件是當(dāng)R4為三氟甲基或未取代的異唑基時，R3為氟。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中C(R1a)(R1b)(R1c)選自CH3、CF2H和CF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的任選取代的5元雜芳環(huán)，其中所述取代基為1-2個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)鹵素、ORa、任選被ORa、C3-6環(huán)烷基、苯基和C1-3鹵代烷基取代的C1-4烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為含有1-3個環(huán)氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物，其中所述取代基為1-2個獨(dú)立地選自鹵素和C1-4烷基的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其具有式Ia結(jié)構(gòu) 其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地選自氫和氟；R4為(a)具有選自N、O和S的環(huán)雜原子并任選具有最多3個附加環(huán)氮原子的任選取代的5元雜芳環(huán)；或(b)含有1-3個環(huán)氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)及其N-氧化物；其中取代基為1-2個獨(dú)立地選自鹵素、任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C3-6環(huán)烷基和CF3的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自下列任選取代的異唑基、任選取代的唑基、任選取代的異噻唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的噠嗪基和任選取代的吡嗪基，其中取代基為1-2個選自鹵素、任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基和CF3的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自下列3-氯-5-異唑基、3-甲氧基-5-異唑基、3-乙氧基-5-異唑基和3-甲基-5-異唑基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物及其可藥用的鹽，
9.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療緩激肽B1受體介導(dǎo)的病癥的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明所公開的化合物是一種緩激肽B1拮抗劑或反向激動劑，可用于治療或預(yù)防與緩激肽B1通道相關(guān)的癥狀，例如疼痛和炎癥。
文檔編號C07D417/12GK1926136SQ200580006734
公開日2007年3月7日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月2日
發(fā)明者M·G·波克, 馮冬梅, S·庫杜克 申請人:默克公司