專利名稱：1,2－順式－2－氟環(huán)丙烷－1－甲酸酯類的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作適合作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的喹諾酮的制造中間體的氟代環(huán)丙烷類的制造方法。
背景技術(shù)：
新喹諾酮類的合成抗菌藥中，具有1，2-順式-2-氟環(huán)丙基作為1位的取代基的喹諾酮衍生物兼具強抗菌活性和高安全性，被期待為優(yōu)良的合成抗菌劑。為了獲得用于1，2-順式-2-氟環(huán)丙基的構(gòu)建的原料化合物，使用1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸。該化合物通過將1-氯-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯在二甲亞砜中、于硼氫化鈉的存在下進行脫氯化來合成(參考專利文獻1)。
然而，已知該脫氯化反應(yīng)如果假設(shè)為工業(yè)制造，攪拌使用攪拌葉片來進行反應(yīng)，則隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)液的粘度上升，因此引起攪拌效率降低，存在反應(yīng)速度下降而到反應(yīng)終止需要數(shù)天的較長時間的問題。此外，該反應(yīng)中，將二甲亞砜用作溶劑的情況下，作為副產(chǎn)物生成具有惡臭的二甲硫，存在引起操作環(huán)境惡化的問題。
專利文獻1日本專利特開平6-157418號公報發(fā)明的揭示發(fā)明要解決的課題因此，本發(fā)明在于提供在工業(yè)上也可適用的1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯的制造方法。
解決課題的方法本發(fā)明人鑒于所述實際情況進行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，通過使在1位或2位具有除氟原子以外的鹵素原子的2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯在非質(zhì)子性極性溶劑和催化量的特定路易斯酸的存在下與還原劑反應(yīng)，可以在短時間內(nèi)，高收率且高選擇性地，并且在更低的溫度下獲得1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供以下述通式(3) [式中，R1與式(1)中所定義的相同。]表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)M1BHmR2n(2-1)或M2(BHmR2n)2(2-2)[式中，M1表示堿金屬原子，M2表示堿土金屬原子或鋅原子；R2表示氫原子、氰基、碳原子數(shù)1～8的酰氧基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基；m為1～4的整數(shù)，n為0～3的整數(shù)，而且m和n的和為4。]所表示的還原劑與以下述通式(1) [式中，X1表示氫原子、氯原子、溴原子或碘原子；X2表示氫原子、氯原子、溴原子或碘原子，但X1和X2中的一個為選自氯原子、溴原子和碘原子的原子時，另一個為氫原子，而且X1和X2不同時為氫原子；R1表示碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)6～12的芳基、碳原子數(shù)2～8的鏈烯基或碳原子數(shù)7～26的芳烷基。]表示的化合物，在非質(zhì)子性極性溶劑及路易斯酸的存在下進行反應(yīng)，所述路易斯酸為選自硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鎵、鍺、釔、鋯、銀、鎘、銦、錫、銻、鉿、鉛、鉍、鑭、鈰和鐿的原子的鹵化物及這些原子的三氟甲磺酸鹽的1種或2種以上的路易斯酸。
發(fā)明的效果采用本發(fā)明的制造方法，可以將在1位或2位具有除氟原子以外的鹵素原子的2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯的脫鹵化反應(yīng)的反應(yīng)時間大幅縮短，高收率且高選擇性地獲得1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸酯。本發(fā)明的制造方法可以在工業(yè)上用作作為新喹諾酮類抗菌劑的合成原料的1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸的制造方法。
實施發(fā)明的最佳方式作為原料的前述通式(1)的化合物有2種，一種是要消去的鹵素原子(氯原子、溴原子或碘原子)X1在羧酸酯結(jié)合的碳原子(1位)上的化合物，另一種是要消去的鹵素原子X2在氟原子結(jié)合的碳原子(2位)上的化合物。X1和X2中，一方為要消去的鹵素原子時，另一方為氫原子。另外，兩者不同為氫原子，也不同為要消去的鹵素原子。X1和X2表示氯原子、溴原子或碘原子，較好是氯原子。2種通式(1)的化合物具體為以下的2種。
作為R1表示的碳原子數(shù)1～8的烷基，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈的烷基，可以例舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
作為碳原子數(shù)2～8的鏈烯基，可以例舉例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、2-甲代烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、己烯基、辛烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
作為碳原子數(shù)6～12的芳基，可以例舉例如苯基、萘基等。該芳基可以被取代，所述取代基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子數(shù)1～6的烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子數(shù)1～6的烷氧基，氰基，硝基，前述的鹵素原子，氨基，羥基，羧基等。取代基的位置和數(shù)量沒有特別限定，取代基的數(shù)量較好為1～3個。
碳原子數(shù)7～26的芳烷基是指由上述的碳原子數(shù)6～12的芳基和上述的碳原子數(shù)1～6的烷基構(gòu)成的芳烷基。作為這樣的芳烷基，可以例舉例如芐基、苯乙基等，較好是芐基。構(gòu)成芳烷基的芳基可以被前述的取代基取代。
上述R1中，較好是碳原子數(shù)1～8的烷基，更好是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別好是叔丁基。
式(1)的化合物可以通過任何公知的方法制造。例如，按照日本專利特開平5-301827號公報所記載的方法，可以由1-氯-環(huán)丙烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯簡便地合成?；衔?1)的2位的氟原子和1位的羧酸部分的配置有存在于環(huán)丙烷的平面的同側(cè)(本說明書中，以下稱為“順式體”)和存在于異側(cè)(以下稱為“反式體”)這2種。
本發(fā)明中，重要的是組合式(2)的還原劑、路易斯酸和非質(zhì)子性極性溶劑這三者使用，缺少其中一種都無法在短時間內(nèi)高收率且高選擇性地獲得式(3)的化合物。例如，不使用路易斯酸的情況下，如后述的比較例1和2所示，收率低。此外，使用除非質(zhì)子性極性溶劑之外的溶劑的情況下，如比較例3～11所示，反應(yīng)幾乎不進行，或者收率和選擇性低。使用非質(zhì)子性極性溶劑的情況下，本反應(yīng)在短時間內(nèi)高收率地進行，所以認(rèn)為非質(zhì)子性極性溶劑不僅起到反應(yīng)溶劑的作用，而且直接作用于還原性脫鹵化反應(yīng)。
作為本發(fā)明中使用的路易斯酸，可以例舉選自硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦(IV)、鉻(II、III或IV)、錳、鐵(II或III)、鈷、鎳、銅(I或II)、鋅、鎵、鍺、釔、鋯、銀、鎘、銦、錫(II或IV)、銻(III或IV)、鉿、鉛、鉍、鑭、鈰和鐿的原子的鹵化物及這些原子的三氟甲磺酸鹽。所述鹵化物中，較好是氯化物，更好是氯化鋁、氯硅烷、氯化鈧、氯化鉻、氯化錳、氯化鐵(II或III)、氯化鈷、氯化鎳、氯化銅(I或II)、氯化鍺、氯化鋯、氯化銀、氯化銦、氯化錫(II)、氯化銻(III)、氯化鉛、氯化鉍或三氟化硼的醚配位化合物，特別好是氯化鋁、氯化鐵(II)、氯化鈷、氯化鉛、氯化銀、氯化銦。所述三氟甲磺酸鹽中，較好是三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸錫或三氟甲磺酸鉿，特別好是三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銀或三氟甲磺酸鉿。這些路易斯酸可以是水合物。此外，這些路易斯酸可以與溶劑形成配位化合物。另外，這些路易斯酸可以單獨使用所選的化合物，也可以選擇2種以上組合使用。
路易斯酸的使用量沒有特別限定，相對于式(1)的化合物，較好是0.01～100摩爾％，特別好是0.1～10摩爾％。
本發(fā)明中使用的還原劑為以前述式(2-1)或(2-2)表示的金屬硼氫化合物。
作為式(2-1)中的堿金屬原子，可以例舉鋰、鈉、鉀等，作為式(2-2)中的堿土金屬原子，可以例舉鎂、鈣、鍶等。此外，也可以優(yōu)選地使用鋅。這些金屬原子中，較好是鋰、鈉、鈣或鋅，更好是鋰、鈉或鋅，特別好是鈉。另外，前述式(2-1)或(2-2)中，n表示1以上的整數(shù)時，該金屬硼氫化合物具有選自氰基、碳原子數(shù)1～8的酰氧基和碳原子數(shù)1～6的烷氧基的取代基R2。作為取代基R2，較好是氰基或碳原子數(shù)1～8的酰氧基。作為碳原子數(shù)1～8的酰氧基，可以例舉甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、苯甲酰氧基、芐基碳酰氧基、三氟乙酰氧基等。作為碳原子數(shù)1～6的烷氧基，可以例舉前述的基團。
作為這樣的金屬硼氫化合物，具體可以例舉硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉或烷氧基硼氫化鈉，特別好是硼氫化鈉。作為烷氧基硼氫化鈉的烷氧基，較好是甲氧基、乙氧基、正丁氧基等碳原子數(shù)1～6的烷氧基。
作為這樣的金屬硼氫化合物，可以使用市售的化合物。此外，這些金屬硼氫化合物大多可以由硼氫化鈉與金屬化合物或氰化物容易地制備，因此可以使用當(dāng)場制備的化合物。這樣的例子有硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉等。本發(fā)明中，使用這樣的當(dāng)場制備的金屬硼氫化合物時，較好是先制備金屬硼氫化合物，然后將式(1)的化合物加入到該反應(yīng)混合物中。
還原劑的使用量，相對于1摩爾式(1)的化合物，較好是1.1～3倍摩爾量，特別好是1.5～2倍摩爾量。
如前所述，本發(fā)明的制造方法需要在已知為非質(zhì)子性極性溶劑的溶劑的存在下進行。作為這樣的非質(zhì)子性極性溶劑，可以例舉N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等酰胺類溶劑，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等環(huán)狀脲類溶劑，乙腈，乙酸酯類。其中，較好是酰胺類溶劑、環(huán)狀脲類溶劑或乙酸酯類。更好是酰胺類溶劑或環(huán)狀脲類溶劑，可以例舉例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。其中，較好是酰胺類溶劑，特別好是N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
式(1)的化合物中，如果是要消去的鹵素原子與結(jié)合羧基的碳原子結(jié)合的化合物，可以使用乙酸酯類。
這些非質(zhì)子性極性溶劑可以單獨或2種以上組合使用。
另外，只要確保對于本反應(yīng)必需量的上述非質(zhì)子性極性溶劑，也可以選擇除此之外的溶劑作為反應(yīng)溶劑使用。作為這樣的溶劑，較好是非質(zhì)子性溶劑，可以使用例如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷等醚類，環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類。
非質(zhì)子性極性溶劑的使用量，相對于式(1)的化合物，較好是1～20倍(v/w)，特別好是3～10倍(v/w)。這里所示的溶劑的量的一部分可以換成前面所示的非質(zhì)子性溶劑。
反應(yīng)溫度較好是0～60℃，特別好是0～40℃。此外，反應(yīng)時發(fā)熱量多的情況下，可以在冷卻下進行。
反應(yīng)結(jié)束后，式(3)的化合物按照通常所用的方法從反應(yīng)混合物收集。例如，通過采用分液操作將無機物分離到水層除去，將有機層的溶劑蒸餾除去來獲得。得到的目標(biāo)物質(zhì)可以根據(jù)需要通過蒸餾、色譜法等進行精制。
采用本發(fā)明的制造方法，可以由式(1)的化合物的順式體和反式體的混合物，在80.3/19.7～97/3的范圍內(nèi)生成式(3)的化合物的順式體/反式體，高選擇性地制造式(3)的化合物的順式體。采用本發(fā)明的制造方法，可以將式(1)的化合物中不需要的反式體轉(zhuǎn)換為順式體，增加作為所需異構(gòu)體的式(3)的化合物的順式體的含量。而且，反應(yīng)可以在短時間內(nèi)完成，能夠獲得在工業(yè)上有用的目標(biāo)物質(zhì)。
實施本發(fā)明的方法時，將前述式(2)的還原劑和特定的路易斯酸加入到式(1)的化合物中的順序沒有特別限定，以任意的順序添加試劑，都可以使脫鹵化反應(yīng)進行。
作為新喹諾酮類合成抗菌劑的合成中間體的1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸可以通過將采用本發(fā)明的制造方法得到的式(3)的化合物以-般的方法水解，導(dǎo)出2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸后，進行重結(jié)晶、勻漿、光學(xué)離析等，從而容易地進行制造。
代替以式(1)表示的化合物，以上所述的本發(fā)明的方法也可以采用以通式(4) [式中，R1與前面的定義相同；R表示氫原子或COOR2；R2表示碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)6～12的芳基、碳原子數(shù)2～8的鏈烯基或碳原子數(shù)7～26的芳烷基；X3表示氯原子、溴原子或碘原子。]表示的化合物，由此可以得到以式(5) [式中，R1和R與前述相同。]表示的化合物。
以式(4)表示的化合物中，R1與式(1)的化合物的情況相同，作為相同的內(nèi)容考慮即可，而R為-COOR2時的R2也與其同樣。
本發(fā)明的方法中，通過添加磷化合物可以使前述的路易斯酸活化。作為這樣的磷化合物，只要是可以與前述的路易斯酸形成復(fù)合物即可，可以例舉例如三苯膦、1，2-雙(二苯膦)乙烷、1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵、N，N′-雙(亞水楊基)乙二胺等。添加這樣的活化劑時，即使不添加前述酰胺類等非質(zhì)子性極性溶劑，脫鹵化也可以進行。
實施例以下，根據(jù)實施例和參考例，對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。
以下的縮寫表示對應(yīng)的溶劑和基團。
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮DMAcN，N-二甲基乙酰胺DMI1，3-二甲基-2-咪唑啉酮DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮THF四氫呋喃MTBE甲基叔丁基醚OTf三氟甲磺酸鹽實施例1 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(8.75g，231.21mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于NMP(95mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)1-氯-2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(順式/反式＝62/38)(以下稱為“化合物(1a)”)(30g，154.14mmol)的NMP溶液(20mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化鈷·六水合物(1.1g，4.62mmol)的NMP溶液(35mL)。滴加結(jié)束后，用攪拌葉片在室溫下攪拌30分鐘，在40℃下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下向反應(yīng)液中加入水(120mL)，接著加入5當(dāng)量濃度的濃度的鹽酸(30mL)。另外，在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有24.3g(收率98％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱MERCK Chromorith Performance RP-18 100-4.6mm，流動相pH4.2的磷酸緩沖液/乙腈＝70/30，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝94/6。
GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
實施例2 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(8.75g，231.21mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于NMP(95mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)(30g，154.14mmol)的NMP溶液(15mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化銦(340.9mg，1.54mmol)的NMP溶液(40mL)。滴加結(jié)束后，用攪拌葉片在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量濃度的鹽酸(150mL)。在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有21.0g(收率85％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法的分析結(jié)果為順式/反式＝93/7。
實施例3～27 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了改變路易斯酸之外，使用500mg化合物(1a)，在50℃的反應(yīng)溫度下與實施例1同樣地操作，制成標(biāo)題化合物。結(jié)果示于表1。


實施例28 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(8.75g，231.21mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于DMAc(95mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)(30g，154.14mmol)的DMAc溶液(15mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化鈷·六水合物(183mg，0.77mmol)的DMAc溶液(40mL)。滴加結(jié)束后，用攪拌葉片在同一溫度下攪拌1小時30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘，在40℃下攪拌1小時30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下加入1當(dāng)量濃度的鹽酸(150mL)。在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有24.7g(收率100％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝92.5/7.5。
實施例29～32 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了改變路易斯酸之外，使用500mg化合物(1a)，在50℃的反應(yīng)溫度下與實施例28同樣地操作，制成標(biāo)題化合物。結(jié)果示于表2。


實施例33 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(146.0mg，3.86mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于DMI(1mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的DMI溶液(0.5mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化鈷·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的DMI溶液(1mL)。滴加結(jié)束后，在40℃下攪拌20小時。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量濃度的鹽酸(2.5mL)。在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有329.3mg(收率80％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝95.5/4.5。
實施例34 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(146.0mg，3.86mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于DMPU(1mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的DMPU溶液(0.5mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化鈷·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的DMPU溶液(1mL)。滴加結(jié)束后，在40℃下攪拌20小時。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量濃度的鹽酸(2.5mL)。在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有300.4mg(收率73％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝97/3。
實施例35 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(340.3mg，9.0mmol)通過攪拌葉片攪拌溶解于乙酸乙酯(1mL)中后，在該溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的乙酸乙酯溶液(0.5mL)。冰冷下，在反應(yīng)液中緩緩加入氯化鈷·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的乙酸乙酯溶液(1mL)。滴加結(jié)束后，在40℃下攪拌40小時。反應(yīng)結(jié)束后，在同一溫度下向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量濃度的鹽酸(2.5mL)。在反應(yīng)液中加入甲苯進行萃取，用水清洗得到的甲苯層后，用硫酸鈉干燥，得到含有362.1mg(收率88％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝80.3/19.7。
比較例1 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了不添加氯化鈷·六水合物，并在加入化合物(1a)后，用攪拌葉片在70℃下攪拌18小時之外，與實施例1同樣地操作，得到含有15.1g(收率61％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝92/8。
比較例2 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了不添加氯化鈷·六水合物，并在加入化合物(1a)后，用攪拌葉片在50℃下攪拌15小時之外，與實施例1同樣地操作，得到含有2.47g(收率10％)標(biāo)題化合物的甲苯溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝90/10。
參考例1 1，2-順式-2-氟環(huán)丙烷-1-甲酸的制造在實施例2中得到的2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)(12.4g，順式/反式＝93/7)的甲苯溶液(150mL)中加入對甲苯磺酸·一水合物(732.0mg，3.85mmol)，加熱回流1小時30分鐘。冷卻后，在反應(yīng)液中加入3.5當(dāng)量濃度的氫氧化鈉水溶液(30mL)，分離有機層。在水層中加入濃鹽酸(6.2mL)，調(diào)整至pH1左右后，用甲基叔丁基醚萃取，用硫酸鎂干燥有機層。將溶劑減壓蒸餾除去后，得到呈油狀物質(zhì)的2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸(6.75g，順式/反式＝93/7)。在其中加入正庚烷(100mL)，在室溫下勻漿30分鐘，在-15℃下勻漿1小時30分鐘。濾取析出的結(jié)晶，干燥后得到呈白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物6.43g。將該結(jié)晶用氣相色譜法進行分析后，結(jié)果為順式/反式＝99.2/0.8。
實施例36 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(3b)的制造室溫下，將硼氫化鈉(170mg，4.50mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入1-氯-2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(以下稱為“化合物(1b)”)(順式/反式＝95/5)(500mg，3.00mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(3.6mg，0.015mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有381.3mg(收率96％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝70/30，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝94/6。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
(1b，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.87(1H，ddd，J＝63.2，6.8，4.9Hz)，4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，2.45(1H，ddd，J＝23.4，8.8，4.9Hz)，1.61(1H，ddd，J＝12.2，8.8，6.8Hz)，1.33(3H，t，J＝6.8Hz).
(1b，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.88(1H，ddd，J＝64.5，6.8，4.9Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，1.96(1H，ddd，J＝15.1，8.3，6.8Hz)，1.68(1H，ddd，J＝21.5，8.3，4.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).
(3b，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.73(1H，dm，J＝63.1Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，1.84-1.75(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18-1.11(1H，m).
(3b，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.80(1H，dm，J＝63.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，2.11-2.04(1H，m)，1.49-1.41(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.24(1H，m).
實施例37 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(3b)的制造室溫下，將硼氫化鈉(51mg，1.35mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1b)(順式/反式＝6/94)(150mg，0.90mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(1.2mg，0.005mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至25mL，得到含有93.8mg(收率79％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝70/30，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝95/5。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
實施例38 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸甲酯(3c)的制造室溫下，將硼氫化鈉(186mg，4.92mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入1-氯-2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸甲酯(以下稱為“化合物(1c)”)(順式/反式＝95/5)(500mg，3.27mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(3.9mg，0.016mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有386.2mg(收率93％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-250mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝70/30，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝95/5。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
(1c，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.88(1H，ddd，J＝63.0，6.8，4.9Hz)，3.85(3H，s)，2.46(1H，ddd，J＝23.4，8.8，4.9Hz)，1.63(1H，ddd，J＝12.2，8.8，6.8Hz).
(1c，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.88(1H，ddd，J＝64.5，6.8，4.4Hz)，3.80(3H，s)，1.98(1H，ddd，J＝16.6，8.3，6.8Hz)，1.69(1H，ddd，J＝21.5，8.3，4.4Hz).
(3c，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.73(1H，dtd，J＝64.7，6.4，3.9Hz)，3.74(3H，s)，1.86-1.75(2H，m)，1.21-1.12(1H，m).
(3c，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.81(1H，dddd，J＝64.0，6.8，3.4，1.5Hz)，3.69(3H，s)，2.09(1H，dddd，J＝17.3，10.5，6.8，3.4Hz)，1.47(1H，dddd，J＝21.4，10.5，6.8，3.4Hz)，1.32(1H，dq，J＝6.8，1.3Hz).
實施例39 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸甲酯(3c)的制造室溫下，將硼氫化鈉(112mg，2.96mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1c)(順式/反式＝2/98)(300mg，1.97mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(2.8mg，0.010mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有232.7mg(收率69％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-250mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝70/30，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝95/5。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
實施例40 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(243mg，6.43mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入2-氯-2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(順式/反式＝57/43)(以下稱為“化合物(1d)”)(500mg，2.57mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷(33.4mg，1.54mmol)。添加結(jié)束后，在50℃下攪拌14小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有344.6mg(收率84％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝50/50，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝67/33。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
化合物(1d)按照通常所使用的方法得到。即，將1-氯-2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(化合物(1b))在堿性條件下水解，轉(zhuǎn)化為羧酸化合物后，將該羧酸化合物在叔丁醇/二氯甲烷中于硫酸催化劑的存在下進行酯化而得到。
(1d，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.39(1H，ddd，J＝10.1，7.9，1.1Hz)，2.08(1H，ddd，J＝32.0，16.0，8.0Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.47(9H，s)(1d，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.55(1H，ddd，J＝17.9，9.6，7.3Hz)，1.90(1H，ddd，J＝16.9，9.3，6.3Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.48(9H，s)(3a，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.68(1H，ddt，J＝66.2，10.9，3.5Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)，1.08-1.02(1H，m).
(3a，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ4.74(1H，ddt，J＝64.3，9.6，1.7Hz)，2.03-1.94(1H，m)，1.44(9H，s)，1.42-1.32(1H，m).
實施例41～49 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了改變路易斯酸之外，使用500mg化合物(1d)，與實施例40同樣地操作，制成標(biāo)題化合物。結(jié)果示于表3。


比較例3～11 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造除了改變?nèi)軇┲?，使?00mg化合物(1d)，與實施例40同樣地操作，制成標(biāo)題化合物。結(jié)果示于表4。


比較例12 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造不添加氯化鈷，并在加入化合物(1a)后，與實施例40同樣地操作，得到含有170.9mg(收率42％)標(biāo)題化合物的溶液。氣相色譜法的分析結(jié)果為順式/反式＝71/29。
實施例50 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(243mg，6.43mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1d)(500mg，2.57mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷(33.4mg，1.54mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌21小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有375.9mg(收率91％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝50/50，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝96/4。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
實施例51環(huán)丙烷甲酸叔丁酯(5a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(161mg，4.25mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-氯環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(以下稱為“化合物(4a)”)(500mg，2.83mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(3.3mg，0.014mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌21小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有320.3mg(收率80％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝50/50，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
化合物(4a)按照通常所使用的方法得到。即，將1-氯-1-氟-(四氯乙烯基)環(huán)丙烷在水/乙腈/四氯化碳中于氯化釕的存在下用高碘酸鈉氧化，轉(zhuǎn)化為1-氯環(huán)丙烷甲酸后，將該羧酸化合物在叔丁醇/二氯甲烷中于硫酸催化劑的存在下進行酯化而得到。
(4a)；1H-NMR(CD3OD)δ1.56(2H，dd，J＝8.2，5.0Hz)，1.46(9H，s)，1.30(2H，dd，J＝8.3，5.1Hz).
(5a)；1H-NMR(CD3OD)δ1.43(9H，s)，0.82-0.78(5H，m).
比較例13環(huán)丙烷甲酸叔丁酯(5a)的制造不添加氯化鈷六水合物，并在加入化合物(4a)后，與實施例51同樣地操作，得到含有0.0mg(收率0％)標(biāo)題化合物的溶液。
實施例52環(huán)丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造室溫下，將硼氫化鈉(103mg，1.81mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-氯-環(huán)丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(順式/反式＝26/74)(以下稱為“化合物(4b)”)(500mg，1.81mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(2.4mg，0.010mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有418.8mg(收率96％)標(biāo)題化合物的溶液。
收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝40/60，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝99/1。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
化合物(4b)按照通常所使用的方法得到。即，將2-氯-2-叔丁氧基羰基-1-環(huán)丙烷甲酸在叔丁醇/三氯甲烷中于硫酸催化劑的存在下進行酯化而得到。
(4b，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.34(1H，dd，J＝9.6，7.7Hz)，1.91(1H，dd，J＝7.8，6.3Hz)，1.57(1H，dd，J＝9.8，6.3Hz)，1.48(18H，s).
(4b，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.52(1H，dd，J＝9.2，7.9Hz)，1.81(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，1.73(1H，dd，J＝7.8，5.9Hz)，1.48(18H，s).
(5b，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ1.98(1H，dd，J＝8.2，6.7Hz)，1.43(18H，s)，1.39(1H，ddd，J＝13.4，6.9，1.4Hz)，1.11(1H，ddd，J＝8.3，4.7，1.4Hz).
(5b，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.12(2H，dt，J＝6.0，3.5Hz)，1.45(18H，s)，1.39(2H，dt，J＝6.1，3.5Hz).
比較例14環(huán)丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造不添加氯化鈷六水合物，并在加入化合物(4b)后，與實施例52同樣地操作，得到含有1.3mg(收率0.3％)標(biāo)題化合物的溶液。
實施例53環(huán)丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造室溫下，將硼氫化鈉(35.7mg，0.944mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-溴環(huán)丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(順式/反式＝11/89)(以下稱為“化合物(4c)”)(202mg，0.629mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷六水合物(0.7mg，0.003mmol)。添加結(jié)束后，在10℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至20mL，得到含有152.4mg(收率100％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝40/60，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝99/1。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
化合物(4c)按照通常所使用的方法得到。即，在N，N-二甲基甲酰胺中，將氫氧化鈉作為堿，由溴乙酸叔丁酯和α-溴丙烯酸叔丁酯反應(yīng)得到。
(4c，順式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.32(1H，dd，J＝9.4，7.2Hz)，1.89(1H，dd，J＝7.1，6.6Hz)，1.57(1H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，1.47(18H，s).
(4c，反式體)；1H-NMR(CD3OD)δ2.44(1H，dd，J＝9.3，7.8Hz)，1.83(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，1.71(1H，dd，J＝7.7，6.0Hz)，1.47(18H，s).
實施例54 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(292mg，7.71mmol)加入到乙腈(1.5mL)中懸浮后，加入化合物(1a)(順式/反式＝62/38)(500mg，2.57mmol)的乙腈溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入氯化鈷(10mg，0.077mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(14μl，0.154mmol)。添加結(jié)束后，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有355.7mg(收率86％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙腈＝50/50，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝81/19。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
比較例15 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造不添加N，N-二甲基乙酰胺，并在加入化合物(1a)和氯化鈷后，與實施例54同樣地操作，得到含有0.0mg(收率0％)標(biāo)題化合物的溶液。
實施例55 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造室溫下，將硼氫化鈉(146mg，3.86mmol)加入到乙醇(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1a)(順式/反式＝62/38)(500mg，2.57mmol)的乙醇溶液(1.0mL)。在同一溫度下，向該反應(yīng)液中加入二氯雙(三苯膦)鈷(168mg，0.257mmol)。添加結(jié)束后，在40℃下攪拌16小時。反應(yīng)結(jié)束后，以HPLC的流動相將反應(yīng)液總量稀釋至50mL，得到含有307.9mg(收率75％)標(biāo)題化合物的溶液。收率通過高效液相色譜法(HPLC)進行確定(下同)。
HPLC分析條件為柱GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流動相pH7.0的磷酸緩沖液/乙醇＝50/50，流速1.0mL/min，檢測波長220nm。
此外，氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝63/37。GS分析條件為檢測器FDI，柱GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，爐溫60→200℃，試樣氣化室溫度250℃，檢測部溫度250℃，載氣氮氣(80kPa)、氫氣(60kPa)、空氣(50kPa)。
實施例56 2-氟-環(huán)丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造溶劑使用乙腈，并在加入化合物(1a)后，與實施例55同樣地操作，得到含有152.7mg(收率37％)標(biāo)題化合物的溶液。氣相色譜法(GS)的分析結(jié)果為順式/反式＝72/28。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性通過采用本發(fā)明，使在1位或2位具有除氟原子以外的鹵素原子的2-環(huán)丙烷-1-甲酸酯的脫鹵化反應(yīng)的反應(yīng)時間和反應(yīng)收率與以往方法相比大幅縮短，特別是在使用假定為工業(yè)制法的裝置時也可以在短時間內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。因此，本發(fā)明的方法可以作為新喹諾酮類抗菌藥劑的合成原料的制造方法用于工業(yè)上。
權(quán)利要求
1.以下述通式(3) 表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)M1BHmR2n(2-1)或M2(BHmR2n)2(2-2)所表示的還原劑與以下述通式(1) 表示的化合物，在非質(zhì)子性極性溶劑及路易斯酸的存在下進行反應(yīng)，所述路易斯酸為選自硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鎵、鍺、釔、鋯、銀、鎘、銦、錫、銻、鉿、鉛、鉍、鑭、鈰和鐿的原子的鹵化物及這些原子的三氟甲磺酸鹽的1種或2種以上的路易斯酸；式中，M1表示堿金屬原子，M2表示堿土金屬原子或鋅原子，R1表示碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)6～12的芳基、碳原子數(shù)2～8的鏈烯基或碳原子數(shù)7～26的芳烷基，R2表示氫原子、氰基、碳原子數(shù)1～8的酰氧基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基，m為1～4的整數(shù)，n為0～3的整數(shù)，而且m和n的和為4，X1表示氫原子、氯原子、溴原子或碘原子，X2表示氫原子、氯原子、溴原子或碘原子，但X1和X2中的一個為選自氯原子、溴原子和碘原子的原子時，另一個為氫原子，而且X1和X2不同時為氫原子。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，X1為氯原子、溴原子或碘原子，X2為氫原子。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，X1為氫原子，X2為氯原子、溴原子或碘原子。
4.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，X1為氫原子，X2為氯原子。
5.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，X1為氯原子，X2為氫原子。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的制造方法，其特征在于，R1為碳原子數(shù)1～8的烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的制造方法，其特征在于，碳原子數(shù)1～8的烷基為叔丁基。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制造方法，其特征在于，非質(zhì)子性溶劑為酰胺類溶劑或環(huán)狀脲類溶劑。
9.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制造方法，其特征在于，非質(zhì)子性溶劑為酰胺類溶劑。
10.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制造方法，其特征在于，酰胺類溶劑為選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基-2-吡咯烷酮的1種或2種以上。
11.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制造方法，其特征在于，非質(zhì)子性極性溶劑為選自N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的1種或2種以上。
12.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的制造方法，其特征在于，非質(zhì)子性極性溶劑為N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
13.如權(quán)利要求1～12中任一項所述的制造方法，其特征在于，路易斯酸為氯化鋁、氯硅烷、氯化鈧、氯化鉻、氯化錳、氯化鐵(II或III)、氯化鈷、氯化鎳、氯化銅(I或II)、氯化鍺、氯化鋯、氯化銀、氯化銦、氯化錫(II)、氯化銻(III)、氯化鉛、氯化鉍、三氟化硼的醚配位化合物、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸錫或三氟甲磺酸鉿。
14.如權(quán)利要求1～12中任一項所述的制造方法，其特征在于，路易斯酸為氯化鋁、氯化鐵(II)、氯化鈷、氯化鉛、氯化銀或氯化銦。
15.如權(quán)利要求1～14中任一項所述的制造方法，其特征在于，還原劑為硼氫化鈉。
16.如權(quán)利要求1～15中任一項所述的制造方法，其特征在于，式(3)的化合物具有順式構(gòu)型。
全文摘要
提供在工業(yè)上可適用的1，2－順式－2－氟環(huán)丙烷－1－甲酸酯的制造方法。以通式(3)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)所表示的還原劑與以通式(1)表示的化合物，在非質(zhì)子性極性溶劑及選自硼、鎂、鋁等的原子的鹵化物等路易斯酸的存在下進行反應(yīng)；式中，M
文檔編號C07C69/74GK1930112SQ20058000697
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者佐藤耕司, 今井誠 申請人:第一制藥株式會社