專(zhuān)利名稱(chēng)：離子通道調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
所有的細(xì)胞依賴(lài)于無(wú)機(jī)離子穿過(guò)細(xì)胞膜的有規(guī)則的移動(dòng)來(lái)完成必要的生理機(jī)能。電興奮性、突觸可塑性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是這種過(guò)程的例子，其中離子濃度的變化起到關(guān)鍵的作用。通常，允許這些變化的離子通道是蛋白質(zhì)(proteinaceious)小孔，其由一個(gè)或多個(gè)子單元組成，每個(gè)含有兩個(gè)或多個(gè)膜-覆蓋區(qū)域。大多數(shù)的離子通道具有對(duì)特定離子的選擇性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-，根據(jù)大小和電荷的物理選擇性。電化學(xué)影響甚至比主動(dòng)運(yùn)輸更能驅(qū)使離子穿過(guò)膜，由此單個(gè)通道每秒可以使數(shù)百萬(wàn)離子通過(guò)。通道開(kāi)放或“門(mén)控”是通過(guò)電壓變化或通過(guò)配體結(jié)合來(lái)緊密地控制的，這取決于通道的亞類(lèi)。離子通道是有吸引力的治療靶向，這是由于它們包含在許多生理學(xué)過(guò)程中，然而，對(duì)于具體通道尤其是組織類(lèi)型具有專(zhuān)一性的藥物的產(chǎn)生，仍然是主要的挑戰(zhàn)。
電壓門(mén)控離子通道根據(jù)膜電位的變化開(kāi)放。例如，可興奮細(xì)胞例如神經(jīng)元的去極化，可以導(dǎo)致Na+離子的瞬時(shí)流入，其傳導(dǎo)神經(jīng)脈沖。Na+濃度的這種變化是通過(guò)電壓-門(mén)控K+通道傳感的，然后可以使K+離子流出。K+離子的流出使膜恢復(fù)極化(repolarizes)。其它細(xì)胞類(lèi)型依賴(lài)電壓-門(mén)控的Ca2+通道來(lái)產(chǎn)生動(dòng)作電位。電壓門(mén)控離子通道在不可興奮細(xì)胞中也表現(xiàn)出重要的功能，例如調(diào)節(jié)分泌、體內(nèi)平衡和促有絲分裂的過(guò)程。配體-門(mén)控離子通道可以通過(guò)胞外刺激例如神經(jīng)傳遞介質(zhì)(例如谷氨酸鹽，血清素，乙酰膽堿)或胞內(nèi)刺激(例如cAMP，Ca2+和磷酸化)開(kāi)放。
電壓-門(mén)控鈣通道的Cav1家族由4個(gè)主要的亞型Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4組成。這些電流在骨骼肌中主要發(fā)現(xiàn)了Cav1.1，在心臟、平滑肌、腦、垂體和腎上腺組織中發(fā)現(xiàn)了Cav1.2，在腦胰腺、心臟、腎臟、卵巢和耳蝸中發(fā)現(xiàn)了Cav1.3，在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了Cav1.4。這些電流需要強(qiáng)烈的去極化來(lái)活化，并且是長(zhǎng)效的。Cav1通道的亞單元組成是通過(guò)它們的α1亞單元定義的，其形成小孔，并且含有電壓-傳感門(mén)(分別是α11.1，α11.2，α11.3和α11.4，亦稱(chēng)α1S，α1C，α1D和α1F)和β、α2δ和γ亞單元。
在離子通道功能中的遺傳學(xué)或藥理學(xué)微擾會(huì)具有顯著的臨床結(jié)果。長(zhǎng)期QT綜合癥、癲癇、囊性纖維化和陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)失調(diào)，是由離子通道亞單元中的突變產(chǎn)生的遺傳疾病的幾個(gè)例子。由某些藥物引發(fā)的毒性副作用例如心律不齊和癲癇發(fā)作，是由于對(duì)離子通道功能干擾造成的(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996272681-685)。藥物可有效用于離子通道活動(dòng)的治療性調(diào)節(jié)，并且應(yīng)用于許多病理學(xué)病癥的治療，病癥包括高血壓，心絞痛，心肌缺血，哮喘，膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，脫發(fā)，疼痛，心力衰竭，痛經(jīng)，II型糖尿病，心律不齊，移植排斥，癲癇發(fā)作，驚厥，癲癇，中風(fēng)，胃的蠕動(dòng)過(guò)強(qiáng)，精神異常，癌癥，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，和發(fā)作性睡病(Coghlan，M.J.，等人，J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.，和Clapham，D.E.N.Eng J.Med.1997，3361575-1586)。越來(lái)越多的鑒別出的離子通道和對(duì)于其復(fù)雜性的了解，將會(huì)對(duì)未來(lái)治療方面的努力提供幫助，這種治療可以調(diào)節(jié)離子通道功能。
活動(dòng)過(guò)度的膀胱(OAB)特征為貯存癥狀例如尿急、尿頻和夜尿癥，有或者沒(méi)有急迫性尿失禁癥狀，這是由膀胱中迫尿肌肉的活動(dòng)過(guò)度產(chǎn)生的。OAB可以導(dǎo)致急迫性尿失禁。OAB和疼痛膀胱綜合癥的病源學(xué)是未知的，盡管神經(jīng)、平滑肌和尿路上皮紊亂可以導(dǎo)致OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有證據(jù)說(shuō)明，降低膀胱活動(dòng)過(guò)度可以通過(guò)抑制Cav2.2和/或Cav1通道而間接地取得效果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、包括該雜環(huán)化合物的組合物、和該化合物與化合物的組合物的用法。該化合物和包括它們的組合物可有效用于治療疾病或病征，包括那些通過(guò)離子通道介導(dǎo)或與離子通道相關(guān)的疾病或病征。
在一方面，是式(AI)的化合物或其藥學(xué)鹽
其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在其它方面，該化合物是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3；和Y是C＝O；其中，R1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mAr3；和每個(gè)Ar3是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基；其中，Ar3是雜芳基，包括具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S雜原子的五員環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，或苯并噻唑基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中每個(gè)R2是(CH2)nNR3R4，其中每個(gè)R4獨(dú)立地是(CH2)pAr3；其中R3是H；其中式AI的化合物是在本文任一表中描述的化合物，或其藥學(xué)鹽。
在一方面，是式(BI)的化合物或其藥學(xué)鹽
其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；籷是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是，Ar3不是哌啶基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基；每個(gè)Z獨(dú)立地選自O(shè)或NR3；每個(gè)m是1或2；每個(gè)n是2或3；每個(gè)p是0或1；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在其它方面，該化合物是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；q是0；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3AR3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；
每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是，Ar3不是哌啶基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基；每個(gè)Z獨(dú)立地選自O(shè)或NR3；每個(gè)m是1或2；每個(gè)n是2或3；每個(gè)p是0或1；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；
Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；q是1；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是，當(dāng)R2是(CH2)mAr3且m是1時(shí)，那么Ar3不是鄰二甲基氨基苯基；每個(gè)Z獨(dú)立地選自O(shè)或NR3；每個(gè)m是1或2；每個(gè)n是2或3；每個(gè)p是0或1；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；籷是2；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)Z獨(dú)立地選自O(shè)或NR3；每個(gè)m是1或2；每個(gè)n是2或3；每個(gè)p是0或1；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；
每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；其中，R2是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，或(CH2)mCONR3R4，且m是2；其中，R1是Ar2或被Ar2取代的低級(jí)烷基，R2是(CH2)mAr3，m是1，條件是，R1不是呋喃基甲基或四氫呋喃基甲基；其中，R1是Ar2或被Ar2取代的低級(jí)烷基，R2是(CH2)mAr3，m是2，條件是，R1不是呋喃基甲基或四氫呋喃基甲基；其中，Ar1和R1每個(gè)是任選取代的芳基，R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3，每個(gè)Ar3是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基；
其中，Ar3是雜芳基，具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S雜原子的五員環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，硫代咪唑基，苯并咪唑基，或苯并硫咪唑基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；在本發(fā)明內(nèi)，式BI的化合物是本文任何表中描述的化合物，或其藥學(xué)鹽。
一個(gè)方面是治療患者的疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的式CI化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3，C(R3)2，S，鍵或O，或與Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O，鍵，或低級(jí)烷基，或與X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2，烯基，或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4，(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基；炔基，(CR3R3)mCONR3R4，Ar4，(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3，或(CH2)mC(NOH)NH2；
每個(gè)R3獨(dú)立地是H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，烷氧基，(CH2)nNR5R6，或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在其它方面，該方法是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3；Y是低級(jí)烷基；R1是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；和每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，或(CH2)nNR3R4。
其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是鍵；Y是鍵；R1是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基；和每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3；和每個(gè)Ar3是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基；其中，Ar3是雜芳基，包括具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S雜原子的五員環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，或苯并噻唑基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中式CI的化合物是在表C1的任一項(xiàng)中描述的化合物，或其藥學(xué)鹽；另一個(gè)方面是調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，包括將鈣通道與本文化學(xué)式的任一化合物接觸。
另一個(gè)方面，是上面式CI的化合物或其藥學(xué)鹽。
另一個(gè)方面，是式CI的化合物或其藥學(xué)鹽，
其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)通過(guò)碳原子與X連接；X是CH2；Y是鍵；R1是Ar2，烯基，或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，或(CH2)mCONR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，烷氧基，(CH2)nNR5R6，或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
在其它方面，該化合物是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)通過(guò)碳原子與X連接；X是鍵；Y是鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是4-吡啶基甲基；其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)通過(guò)碳原子與X連接，然而，Ar1不是4-吡啶基；X是鍵；Y是鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和每個(gè)R2是3-吡啶基甲基；其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)通過(guò)碳原子與X連接；X是鍵；Y是鍵；
R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和每個(gè)R2是2-吡啶基甲基；其中Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是鍵；Y是鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和每個(gè)R2是 其中W是NR3、S或O。
其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是鍵；Y是鍵；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2是(CH2)mAr3；和每個(gè)Ar3是被NH2、S(O)2OR3、COOH或C(O)NH2取代的芳基；
一個(gè)方面，是式D-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，R3是Ar1或Ar1-X-Y，其中，每個(gè)Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR4、C(R4)2、或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)nNR4R5，(CH2)3Ar3，或(CH2)mAr3；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和q是0或1。
另一個(gè)方面是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)的化合物(包括其任意組合)其中R3是Ar1，R1是Ar2；其中R3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和R1獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5；其中R2是(CH2)mAr3，且Ar3是各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，且R5獨(dú)立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3；其中m是2，且Ar3是雜芳基，其包括具有碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S雜原子的五員環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，或苯并噻唑基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或其中式D-I的化合物是表D-(1-6)中的任一項(xiàng)的化合物。
一個(gè)方面，是式E-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽
其中，R3是烷基，烷氧基烷基，Ar1或Ar1-X-Y，其中，每個(gè)Ar1獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR4、C(R4)2、或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是H、烯基、Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地選自H，(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)mC(O)N(OR4)R5，(CH2)mCH2OR4，Ar3，(CH2)nAr3；(CH2)nNR4R5，或(CH2)mAr3；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和q是0或1。
另一個(gè)方面是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)的化合物(包括其任意組合)其中，R3是Ar1，R1是Ar2；其中，R3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和R1獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5；其中R2是(CH2)mAr3，且Ar3是各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，且R5獨(dú)立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3；或其中式E-I的化合物是本文表中的任一項(xiàng)。
在一方面，是治療患者疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的式F-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽
其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；幻總€(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，Ar3，CH2NR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；
每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
在其它方面，該方法是具有本文化學(xué)式中任一項(xiàng)的那些(包括其任意組合)其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是CONR3R4，Ar3，CH2NR3R4；其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；R1是Ar2；和Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；其中，
每個(gè)R2獨(dú)立地是Ar3；和每個(gè)Ar3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)Ar3獨(dú)立地是雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是CONR3R4；和每個(gè)R4是(CH2)pAr3；其中，每個(gè)Ar3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，Ar3獨(dú)立地是含氮雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是CH2NR3R4；和每個(gè)R4是(CH2)pAr3；其中，Ar3獨(dú)立地是含氮雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在一方面，是式G-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；每個(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)nNR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)n獨(dú)立地是1或2；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
在其它方面，該化合物是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；籖1是Ar2；Ar2獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；和每個(gè)R2獨(dú)立地選自COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，或(CH2)nNR3R4；其中，Ar1是芳基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；Ar2獨(dú)立地是芳基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；和每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mAr3，或(CH2)nNR3R4；其中，每個(gè)Ar3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)R4是(CH2)pAr3；和每個(gè)Ar3獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)nNR3R4；和每個(gè)R4是(CH2)pAr3；其中，R1是對(duì)氯苯基；其中，Ar1是對(duì)氟苯基；其中，式G-I的化合物是本文表中任一項(xiàng)描述的化合物，或其藥學(xué)鹽。
在一方面，是式H-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，
Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；幻總€(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，CH2NR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
在其它方面，該化合物是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)(包括其任意組合)其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；X是NR3；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2；Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；和每個(gè)R2獨(dú)立地是COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，或CH2NR3R4；Y是C＝O；和Ar2獨(dú)立地是芳基，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；黄渲?，Y是低級(jí)烷基；
R1是Ar2；Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是CONR3R4或CH2NR3R4；其中，每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mAr3；其中，Ar3是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基；其中，每個(gè)R4獨(dú)立地是(CH2)pAr3；其中式H-I的化合物是在本文任一表中描述的化合物，或其藥學(xué)鹽。
一個(gè)方面，是式J-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3；(CH2)nOR3；(CH2)nAr3或(CH2)nNR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；
每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2)R7或(CH2)pAr3；或每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)n獨(dú)立地是1或2；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
其它方面是本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)的化合物(包括其任意組合)其中每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)nAr3或(CH2)nNR3R4；
其中，R1是被Ar2取代的C1-C2烷基；和Ar2任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，R1是Ar2；Ar2任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，R2是(CH2)mC(O)OR3，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR3R4每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar3任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，R2是(CH2)nNR3R4，n是1；其中，R2是(CH2)nNR3R4，n是2；其中，R2是(CH2)mAr3，m是0；和Ar3任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，R2是(CH2)mAr3，m是1；和Ar3任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中，每個(gè)Ar1、Ar2、Ar3和Ar4獨(dú)立地選自環(huán)烷基，苯基，萘基，苊基(acenaphthyl)，茚基，奧基，芴基，蒽基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，唑基，噻唑基，咪唑基，pyraxolyl，吡唑啉基，吡唑烷基，異唑基，異三唑基，二唑基，三唑基，噻二唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三噻烷基(trithianyl)，茚嗪基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，四氫-異喹啉基，異喹啉基，四氫-喹啉，噌琳基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，peridinyl，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，或吩嗪基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
其中，該化合物具有式J-(I) 其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R2是(CH2)nNR3R4，n是1，其中，每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2)R7或(CH2)pAr3；或每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；其中，該化合物具有式J-(I) 其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R2是(CH2)nNR3R4，n是2，其中，
每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2)R7或(CH2)pAr3；或每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；其中，該化合物具有式J-(I) 其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R2是(CH2)mAr3，m是0；每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；其中，該化合物具有式J-(I) 其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R2是(CH2)mAr3，m是1；每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；其中，該化合物具有式J-(I)
其中，Ar1是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R1是Ar2，Ar2是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R2是(CH2)nNR3R4，n是1；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基；每個(gè)R4是(CH2)pAr3；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；其中，該化合物具有式J-(I) 其中，
Ar1是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R1是Ar2，Ar2是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R2是(CH2)nNR3R4，n是1；每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；Ar1和Ar2的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；其中，化合物具有式J-(I) 其中，Ar1是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R1是Ar2，Ar2是被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯基；R2是(CH2)mAr3，m是0；每個(gè)Ar3是任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代的苯并咪唑-2-基；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，OR5，NR5R6，
C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基；或其中，式J-(I)的化合物是本文表J-1中的任一項(xiàng)。
另一個(gè)方面是在患者中治療Cav1鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)化合物或藥學(xué)鹽(或其組合)。
另一個(gè)方面是調(diào)節(jié)(例如抑制，激動(dòng)，拮抗)鈣通道活性的方法，包括將本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)化合物、或其藥學(xué)鹽(或其組合)與鈣通道接觸。
在本文的方法中，鈣通道可以是Cav1(例如Cav1.2或Cav1.3)。Cav1鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征可以是神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病征，或可以是心血管疾病或病征。
另一個(gè)方面是在患者中治療介導(dǎo)的疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)化合物或藥學(xué)鹽(或其組合)。該疾病或病征是咽痛，高血壓癥，充血性心力衰竭，心肌缺血，心房纖維性顫動(dòng)，糖尿病，尿失禁，膀胱活動(dòng)過(guò)度，肺病，認(rèn)知功能，或神經(jīng)系統(tǒng)病癥；其中，該疾病或病征是通過(guò)鈣通道Cav1調(diào)節(jié)的；其中該疾病或病征是通過(guò)鈣通道Cav1.2或Cav1.3調(diào)節(jié)的；其中該疾病或病征是咽痛，高血壓癥，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風(fēng)，疼痛，外傷性的腦損傷，或神經(jīng)元病癥。
在另一個(gè)方面是一種組合物，包括本文化學(xué)式中的任一項(xiàng)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。該組合物可以進(jìn)一步包括其它的治療劑。
另一個(gè)方面是制備本文化學(xué)式中任一項(xiàng)化合物的方法，包括使本文描述的中間體與試劑反應(yīng)，以提供如本文定義的本文化學(xué)式中任一項(xiàng)的化合物。
另一個(gè)方面是在需要的患者中調(diào)節(jié)(例如抑制，拮抗，激動(dòng))鈣通道活性的方法，包括給予患者有效量的本文化學(xué)式中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其組合物。
在其它方面，本發(fā)明涉及包括至少一種本文化學(xué)式中任一項(xiàng)化合物、其它治療劑和藥學(xué)可接受載體的組合物。其它治療劑可以是心血管疾病藥劑和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥劑。神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥劑是指周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病藥劑和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病藥劑。
本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及治療患有疾病或病征(包括但不限于咽痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心房纖維性顫動(dòng)，糖尿病，尿失禁，膀胱活動(dòng)過(guò)度，肺病，認(rèn)知功能，或神經(jīng)系統(tǒng)病癥)的患者(例如哺乳動(dòng)物，人類(lèi)，馬，狗，貓)的方法。該方法包括給予患者(包括確定為需要這種治療的患者)有效量的本文描述的化合物、或本文描述的組合物，以產(chǎn)生這種效果。確定需要這種治療的患者，可以根據(jù)患者或護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員的判斷，并且可以是主觀(guān)的(例如意見(jiàn))或客觀(guān)的(例如通過(guò)試驗(yàn)或診斷法可測(cè)量的)。
本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及治療患有離子通道介導(dǎo)的疾病或病征(包括但不限于咽痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心房纖維性顫動(dòng)，糖尿病，尿失禁，膀胱活動(dòng)過(guò)度，肺病，認(rèn)知功能，或神經(jīng)系統(tǒng)病癥)的患者(例如哺乳動(dòng)物，人類(lèi)，馬，狗，貓)的方法。該方法包括給予患者(包括確定為需要這種治療的患者)有效量的本文描述的化合物、或本文描述的組合物，以產(chǎn)生這種效果。確定需要這種治療的患者，可以根據(jù)患者或護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員的判斷，并且可以是主觀(guān)的(例如意見(jiàn))或客觀(guān)的(例如通過(guò)試驗(yàn)或診斷法可測(cè)量的)。
本發(fā)明還涉及制備本文所描述的化合物的方法，該方法包括本文反應(yīng)路線(xiàn)或?qū)嵤├兴枋龅娜我环磻?yīng)或試劑?；蛘撸摲椒òú捎帽疚拿枋龅娜我恢虚g體化合物，并使它與一種或多種化學(xué)試劑、用一個(gè)或多個(gè)步驟反應(yīng)，以制備本文描述的化合物。
還在本發(fā)明范圍內(nèi)的是經(jīng)過(guò)包裝的產(chǎn)品。該包裝產(chǎn)品包括容器，在該容器中的一種上述化合物，和與該容器相關(guān)并且標(biāo)明所給予的、用于治療與離子通道調(diào)節(jié)相關(guān)病癥的化合物的說(shuō)明書(shū)(例如標(biāo)簽或插頁(yè))。
在其它實(shí)施方案中，本文中描述的化合物、組合物和方法，是本文表中的任一項(xiàng)化合物或包括它們的方法。
本發(fā)明一或多種實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容在下面的附圖
和說(shuō)明書(shū)中列出。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)可從說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中明顯的看出。
詳細(xì)說(shuō)明本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指氟、氯、溴或碘的任一原子基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的、含有標(biāo)明數(shù)目碳原子的烴鏈。例如，C1-C5表示基團(tuán)可以在其中擁有1到5個(gè)(包括在內(nèi))碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指C1-C6烷基鏈。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指其中烷基氫原子被芳基取代的部分。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)烷基(即-R-)。術(shù)語(yǔ)“亞烷基二氧代”是指結(jié)構(gòu)-O-R-O-的二價(jià)物種，其中R表示亞烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括飽和和部分不飽和的環(huán)烴基團(tuán)，具有3到12個(gè)碳，優(yōu)選3到8個(gè)碳，且更優(yōu)選3到6個(gè)碳。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6元單環(huán)或10到14元多環(huán)芳烴環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。芳基的例子包括苯基，萘基等等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳香性的5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)，具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個(gè)雜原子，或如果是三環(huán)，具有1-9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如，如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，分別具有碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香性的5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)，具有1-3個(gè)雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個(gè)雜原子，或如果是三環(huán)，具有1-9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如，如果是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，分別具有碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“氧代”是指氧原子，當(dāng)其與碳連接時(shí)，形成羰基，當(dāng)其與氮連接時(shí)，形成N-氧化物，當(dāng)其與硫連接時(shí)，形成亞砜或砜。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵竿榛驶?，環(huán)烷基羰基，芳基羰基，雜環(huán)基羰基，或雜芳基羰基取代基，其任一項(xiàng)可以進(jìn)一步被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“取代基”是指在烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基的任一原子上“取代的”基團(tuán)。合適的取代基包括，但不限于鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7.每個(gè)R5獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。每個(gè)R7獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。在每個(gè)R5、R6和R7中的每個(gè)C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和C1-C4烷基，可以任選被下列取代鹵素，CN，C1-C4烷基，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，或1，2-亞甲基二氧基。
在一方面，基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地是氫，羥基，鹵素，硝基，SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基(C1-C6直鏈或支鏈)，烷氧基(C1-C6直鏈或支鏈)，O-芐基，O-苯基，苯基，1，2-亞甲基二氧基，羧基，嗎啉基，哌啶基，氨基或OC(O)NR5R6。每個(gè)R5和R6如上所述。
術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”或“治療(treated)”是指給予患者本文描述的化合物，目的是醫(yī)治、治愈、緩和、減輕、改變、補(bǔ)救、改善、改進(jìn)或影響疾病、疾病的癥狀或產(chǎn)生疾病的誘因。
“有效量”是指化合物的量，其對(duì)于所治療的患者具有治療效果。
治療效果可以是客觀(guān)的(即，可通過(guò)一些試驗(yàn)或標(biāo)記測(cè)量的)或主觀(guān)的(即患者表示或感受的效果)。上面描述的化合物的有效量可以在大約0.1mg/Kg至大約500mg/Kg的范圍。有效劑量還可以根據(jù)給藥途徑、以及與其它藥劑共同使用的可能性來(lái)改變。
本文描述了用于組合物的代表性化合物和方法
表A1A






表A1B







表A1C






表A1D






表B1A






表B1B






表B1C


表C1A














表C1B






表C1C






表C1D






表C1E







表C1F






表C1G








表D-1








表D-2








表D-3









表D-4









表D-5









表D-6










表E-1A


表E-1B







表E-1C







表E-1D







表E-1E








表E-1F







表E-1G








表F-1










表G-1A








表G-1B








表G-1C








表H-1A









表H-1B








表H-1C









表J-1A









表J-1B







調(diào)節(jié)離子通道的化合物可以通過(guò)體外(例如基于細(xì)胞和非細(xì)胞)和體內(nèi)兩種方法確定。這些方法的代表性例子在本文中實(shí)施例進(jìn)行了描述。
取代基與本發(fā)明所設(shè)想的變量的組合，只是可以導(dǎo)致穩(wěn)定化合物形成的那些。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”，是指具有足以允許制備的穩(wěn)定性的化合物，并且其可以保持足夠時(shí)間的化合物完整性，以用于本文詳述的目的(例如，治療或預(yù)防性的給予患者)。
本文中描述的化合物可以使用常規(guī)方法合成，如在本文反應(yīng)路線(xiàn)中的說(shuō)明。在本文反應(yīng)路線(xiàn)中，除非明顯地相反，化學(xué)式中的變量如本文其它化學(xué)式中所定義。例如，反應(yīng)路線(xiàn)中的Ar1、Ar3、R1、R2、R3和R4，如本文任-化學(xué)式中所定義，除了其中在反應(yīng)路線(xiàn)中另外定義之外。
反應(yīng)路線(xiàn)A1 在堿性條件(例如乙酸鈉)下，在溶劑中用溴乙酸乙酯處理胺(I)，形成氨基酸酯(II)。在溶劑中用乙酰氯處理(II)，形成(III)。當(dāng)在堿性條件下、在溶劑中用甲酸乙酯處理(III)時(shí)，產(chǎn)生咪唑(IV)。在堿性條件下酯(IV)的皂化，得到咪唑(V)。在酰胺鍵形成條件(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽)下，在溶劑中用N，O-二甲基羥胺處理(V)，得到酰胺(VI)。在還原條件(例如氫化鋁鋰)下，在溶劑中處理酰胺(VI)，形成醛(VII)。在還原條件(例如氫化鋁鋰，THF)下，用胺(VIII)處理(VII)，形成(IX)。用(X)處理(IX)，得到所需要的化合物(XI)。
反應(yīng)路線(xiàn)A2
在酰胺鍵形成條件(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽)下，在溶劑中用胺(VIII)處理羧酸(V)，得到酰胺(XII)。在堿性條件(例如K2CO3)下，在溶劑中用(X)處理(XII)，形成(XIII)。
反應(yīng)路線(xiàn)A3 反應(yīng)路線(xiàn)A4 反應(yīng)路線(xiàn)B1
在溶劑例如DMSO中，用疊氮化鈉處理溴甲基酮(I)，形成疊氮基甲基酮(II)。在HCl水溶液和H2氛圍中，用還原條件例如鈀/碳處理(II)，形成胺(III)。在堿性例如碳酸氫鈉條件下，在溶劑例如乙醇中，(III)和異硫氰酸酯(IV)反應(yīng)，形成硫咪唑(V)。在堿性例如碳酸鉀條件下，(V)和(VI)反應(yīng)，形成咪唑(VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)C1 在溶劑(例如乙醇)中，用肼處理乙酯(I)，形成酰肼(II)。在含水堿性條件下，用硫異氰酸酯(III)處理(II)，得到三唑硫醇(IV)。
反應(yīng)路線(xiàn)C2
在堿性條件(例如在丙酮中的K2CO3)下，用(V)處理(IV)，得到(VI)。
反應(yīng)路線(xiàn)C3 在溶劑(例如乙醇)中，用肼處理乙基二乙氧基乙酸酯(VII)，形成酰肼(VIII)。在含水堿性條件下，用硫異氰酸酯(III)處理(VIII)，得到三唑(IX)，隨后將其在含水酸性條件下處理，形成醛(X)。在堿性條件(例如在丙酮中的K2CO3)下，用(V)處理(X)，形成(XIII)。
反應(yīng)路線(xiàn)D-1 用疊氮化鈉處理溴甲基化合物，形成疊氮基甲基化合物(I)。在還原條件下，例如鈀/碳，在HCl水溶液和H2氛圍中，處理(I)，形成胺(II)。用異硫氰酸酯(III)處理(II)，形成咪唑(IV)。由(IV)與3-溴-丙酸酯或4-溴-丁酸酯(V)的反應(yīng)，產(chǎn)生N-烷基化咪唑(VIa)。酯(VIa)的皂化，得到羧酸(VIb)。
反應(yīng)路線(xiàn)D-2 或者，按照下面的順序制備咪唑(IV)。在溶劑(例如乙醇)中，用肼處理乙基二乙氧基乙酸酯(VII)，形成酰肼(VIII)。在含水堿性條件下，用硫異氰酸酯(III)處理(VIII)，得到咪唑(IX)，隨后將其在含水酸性條件下處理，形成醛(X)。(X)和胺(XI)的還原胺化，形成(IV)。
反應(yīng)路線(xiàn)D-3
在標(biāo)準(zhǔn)偶合方法條件下，羧酸(VIb)與適當(dāng)取代的胺的反應(yīng)，形成所需要的酰胺(XII)。在常用的還原條件(例如二硼烷或氫化鋁鋰)下，酰胺的還原，形成該相應(yīng)的胺(XIII)?；蛘?，用Weinreb’s試劑處理(VIb)，形成酰胺(XIV)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用有機(jī)金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鹵化鎂)處理酰胺(XIV)，形成酮(XV)。在多種條件下，酮的還原，得到所需要的產(chǎn)品(XVI)。
反應(yīng)路線(xiàn)D-4 在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如氫化鋁鋰)下，處理酯(VIa)，得到醇(XVII)。在標(biāo)準(zhǔn)醚形成條件(例如NaH，芐基溴)下，處理(XVII)，得到(XVIII)。
反應(yīng)路線(xiàn)D-5 獲得雜芳基衍生物的替代途徑是活化酸(VIb)與合適的底物反應(yīng)、而后環(huán)化，形成所需要的產(chǎn)品。例如在反應(yīng)路線(xiàn)D-5中所描述的，(VIb)的活化酸與苯-1，2-二胺反應(yīng)，形成中間體酰胺(XIX)，將其環(huán)化，得到苯并咪唑衍生物(XX)。
反應(yīng)路線(xiàn)E-1
在溶劑(例如乙醇)中，用肼處理乙酯(I)，形成酰肼(II)。在含水堿性條件下，用硫異氰酸酯(III)處理(II)，得到三唑硫酮(IV)。由(IV)與3-溴-丙酸酯或4-溴-丁酸酯(V)的反應(yīng)，產(chǎn)生N-烷基化三唑(VIa)。酯(VIa)的皂化，得到羧酸(VIb)。
反應(yīng)路線(xiàn)E-2 或者，按照下面的順序制備三唑(IV)。在溶劑(例如乙醇)中，用肼處理乙基二乙氧基乙酸酯(VII)，形成酰肼(VIII)。在含水堿性條件下，用硫異氰酸酯(III)處理(VIII)，得到三唑(IX)，隨后將其在含水酸性條件下處理，形成醛(X)。(X)和胺(XI)的還原胺化，形成(IV)。
反應(yīng)路線(xiàn)E-3
在標(biāo)準(zhǔn)偶合方法條件下，羧酸(VIb)與適當(dāng)取代的胺的反應(yīng)，形成所需要的酰胺(VII)。在常用的還原條件(例如二硼烷或氫化鋁鋰)下，酰胺的還原，形成該相應(yīng)的胺(VIII)?；蛘?，用Weinreb’s試劑處理(VIb)，形成酰胺(IX)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用有機(jī)金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鹵化鎂)處理酰胺(IX)，形成酮(X)。在多種條件下，酮的還原，得到所需要的產(chǎn)品(XI)。
反應(yīng)路線(xiàn)E-4 在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如氫化鋁鋰)下，處理酯(VIa)，得到醇(XII)。在標(biāo)準(zhǔn)醚形成條件(例如NaH，芐基溴)下，處理(XII)，得到(XIII)。
反應(yīng)路線(xiàn)E-5
獲得雜芳基衍生物的替代途徑是活化酸(VIb)與合適的底物反應(yīng)、而后環(huán)化，形成所需要的產(chǎn)品。例如在反應(yīng)路線(xiàn)E-5中所描述的，(VIb)的活化酸與苯-1，2-二胺反應(yīng)，形成中間體酰胺(XIV)，將其環(huán)化，得到苯并咪唑衍生物(XV)。
反應(yīng)路線(xiàn)G-1 在酸性條件下，用醇處理芳基腈，形成烷氧基亞胺酸酯中間體，將其在催化條件(例如乙醇化的HCl；CuCl；Ln(III)離子)下用合適取代的胺處理，形成取代的脒(G-I)。在堿性條件下，用溴丙酮酸酯或4-溴-3-氧代-丁酸酯或5-溴-氧代-戊酸酯處理脒(G-I)，形成咪唑酯(G-IIa)，將其水解形成相應(yīng)的酸衍生物(G-IIb)。
反應(yīng)路線(xiàn)G-2
在標(biāo)準(zhǔn)偶合方法條件下，酸(G-IIb)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，形成所需要的酰胺(G-III)。用常用的還原劑例如二硼烷或氫化鋁鋰還原酰胺，形成相應(yīng)的胺(G-IV)?；蛘?，用Weinreb’s試劑處理酸(G-IIb)，形成酰胺(G-V)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用有機(jī)金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鹵化鎂)處理酰胺，形成酮(G-VI)。在多種條件下，酮的還原，得到所需要的產(chǎn)品(G-VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)G-3 或者，用(G-X)處理脒(G-I)，形成所需要的咪唑(G-VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)G-4
獲得雜芳基衍生物的替代途徑是活化酸(G-IIb)與合適的底物反應(yīng)、而后環(huán)化，形成所需要的產(chǎn)品。例如在反應(yīng)路線(xiàn)G-4中所描述的，(G-IIb)的活化酸與苯-1，2-二胺反應(yīng)，形成中間體酰胺(G-VIII)，將其環(huán)化，得到苯并咪唑衍生物(G-IX)。
反應(yīng)路線(xiàn)G-5 在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如氫化鋁鋰)下，處理羧酸(G-IIb)，得到(G-XI)。在標(biāo)準(zhǔn)醚形成條件(例如NaH，鹵素-R4)下，處理(G-XI)，得到(G-XII)。
反應(yīng)路線(xiàn)H-1 在酸性條件下，用醇處理芳基腈，形成烷氧基亞胺酸酯(imidate)中間體，將其在催化條件(例如乙醇化的HCl；CuCl；Ln(III)離子)下用合適取代的胺處理，形成取代的脒H-(I)。在堿性條件下，用溴丙酮酸酯或4-溴-3-氧代-丁酸酯或5-溴-氧代-戊酸酯處理脒H-(I)，形成咪唑酯H-(IIa)，將其水解形成相應(yīng)的酸衍生物H-(IIb)。
反應(yīng)路線(xiàn)H-2 在標(biāo)準(zhǔn)偶合方法條件下，酸H-(IIb)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，形成所需要的酰胺H-(III)。用常用的還原劑例如二硼烷或氫化鋁鋰還原酰胺，形成相應(yīng)的胺H-(IV)?；蛘?，用Weinreb’s試劑處理酸H-(IIb)，形成酰胺H-(V)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用有機(jī)金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鹵化鎂)處理酰胺，形成酮H-(VI)。在多種條件下，酮的還原，得到所需要的產(chǎn)品H-(VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)H-3 或者，用H-(X)處理脒H-(I)，形成所需要的咪唑H-(VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)H-4
獲得雜芳基衍生物的替代途徑是活化酸H-(IIb)與合適的底物反應(yīng)、而后環(huán)化，形成所需要的產(chǎn)品。例如在反應(yīng)路線(xiàn)4中所描述的，H-(IIb)的活化酸與苯-1，2-二胺反應(yīng)，形成中間體酰胺H-(VIII)，將其環(huán)化，得到苯并咪唑衍生物H-(IX)。
反應(yīng)路線(xiàn)H-5 在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如鋰條件(例如NaH，鹵代-R4))下，處理羧酸H-(IIa)，得到H-(XII)。
反應(yīng)路線(xiàn)J-1 在酸性條件下，用醇處理芳基腈，形成烷氧基亞胺酸酯(imidate)中間體，將其在催化條件(例如乙醇化的HCl；CuCl；Ln(III)離子)下用合適取代的胺處理，形成取代的脒J-(I)。在堿性條件下，用溴丙酮酸酯、4-溴-3-氧代-丁酸酯、5-溴-4-氧代-戊酸酯或6-溴-5-氧代-己酸酯處理脒J-(I)，形成相應(yīng)的咪唑酯J-(IIa)，將其水解形成相應(yīng)的酸衍生物J-(IIb)。
反應(yīng)路線(xiàn)J-2 在標(biāo)準(zhǔn)偶合方法條件下，酸J-(IIb)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，形成所需要的酰胺J-(III)。用常用的還原劑例如二硼烷或氫化鋁鋰還原酰胺，形成相應(yīng)的胺J-(IV)?；蛘?，用Weinreb’s試劑處理酸J-(IIb)，形成酰胺J-(V)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用有機(jī)金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鹵化鎂)處理酰胺，形成酮J-(VI)。在多種條件下，酮的還原，得到所需要的產(chǎn)品J-(VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)J-3 或者，用J-(X)處理脒J-(I)，形成所需要的咪唑J-(VII)。
反應(yīng)路線(xiàn)J-4
獲得雜芳基衍生物的替代途徑是活化酸J-(IIb)與合適的底物反應(yīng)、而后環(huán)化，形成所需要的產(chǎn)品。例如在反應(yīng)路線(xiàn)J-4中所描述的，J-(IIb)的活化酸與苯-1，2-二胺反應(yīng)，形成中間體酰胺J-(VIII)，將其環(huán)化，得到苯并咪唑衍生物J-(IX)。
反應(yīng)路線(xiàn)J-5 在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如氫化鋁鋰)下，處理羧酸J-(IIb)，得到J-(XI)。在標(biāo)準(zhǔn)醚形成條件(例如NaH，鹵素-R4)下，處理J-(XI)，得到J-(XII)。
基本上以上面和常規(guī)反應(yīng)路線(xiàn)中所述的方式制備化合物。
本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，不論是印刷、電子、電腦可讀取存儲(chǔ)材料或其它形式，以其全部明確地引入作為參考，包括但不局限于摘要，文章，期刊，出版物，文本，論文，國(guó)際互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址，數(shù)據(jù)庫(kù)，專(zhuān)利和專(zhuān)利出版物。
應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明已經(jīng)和其詳細(xì)說(shuō)明一起得到了描述，上述說(shuō)明書(shū)意欲說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍，其由附加權(quán)利要求的范圍來(lái)限定。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)都在下面權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
合成的化合物可以從反應(yīng)混合物中分離，并進(jìn)一步通過(guò)例如柱色譜、高壓液相色譜或重結(jié)晶方法純化。技術(shù)熟練的人員可以理解，合成本文化學(xué)式的化合物的其它方法，對(duì)于那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是明顯的。另外，可以以交替次序或順序進(jìn)行各種合成步驟，以得到所需要的化合物。用于合成本文所描述化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù))，在本領(lǐng)域是已知的，并且包括例如描述在下列中的那些R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1999)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)，和其后續(xù)版。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并因此以消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、單一非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物的形式出現(xiàn)。很明顯，這些化合物的所有這類(lèi)異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以表示為許多互變異構(gòu)形式，在這種實(shí)例中，本發(fā)明明確地包括本文所描述化合物的所有互變異構(gòu)形式(例如，環(huán)系的烷基化可以導(dǎo)致若干位點(diǎn)的烷基化，本發(fā)明明確地包括所有這種反應(yīng)產(chǎn)物)。這些化合物的所有這類(lèi)異構(gòu)形式明確地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文所描述化合物的所有晶體形式明確地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文中使用的本發(fā)明化合物，包括本文所描述化學(xué)式的化合物，限定其包括其藥學(xué)可接受的衍生物或前體藥物?！八帉W(xué)可接受的衍生物或前體藥物”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，當(dāng)將其給予接受者時(shí)，能夠形成(直接或間接地)本發(fā)明的化合物。特別有利的衍生物和前體藥物是當(dāng)這種化合物給予哺乳動(dòng)物(例如，通過(guò)口服給予化合物，更容易吸收到血液中去)時(shí)，可以提高本發(fā)明化合物的生物利用率的那些，或相對(duì)于母體物種，其可以增加母體化合物至生物學(xué)腔隙(例如腦或淋巴系統(tǒng))的輸送。優(yōu)選的前體藥物包括這樣的衍生物其中一種基團(tuán)與本文所描述化學(xué)式的結(jié)構(gòu)相連接，這種基團(tuán)可以增加水溶性或通過(guò)內(nèi)臟膜的主動(dòng)運(yùn)輸。參見(jiàn)，例如，Alexander，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；ElsevierAmsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal of MedicinalChemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Designand Development；Harwood Academic Publ.Switzerland，1991；pp113-191；Digenis，G.A.等人，Handbook of Experimental Pharmacology1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Designand Development；2ed.；Overseas Publ.Amsterdam，1996；pp351-385；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews 1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.Journal of Pharmaceutical Sciences 1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G Journal of MedicinalChemistry 1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.Journalof Medicinal Chemistry 1980，23，1275-1282；Bodor，N.；Kaminski，J.J.Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987，22，303-313。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)附加的合適官能團(tuán)進(jìn)行改進(jìn)，以增加選擇性的生物學(xué)特性。這種改進(jìn)在本領(lǐng)域是已知的，并且包括那些可提高對(duì)于所給予的生物學(xué)腔隙(例如血液，淋巴腔隙，神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透、提高口服有效率、提高溶解性以通過(guò)注射給予、改變新陳代謝和改變排泄速率的改進(jìn)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括那些源于藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。合適的酸性鹽的例子包括乙鹽酸，已二酸鹽，褐藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，羥乙酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酯酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸酯，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它的酸，例如草酸，盡管它們不在藥學(xué)可接受的范圍，可在獲得本發(fā)明化合物和其藥學(xué)可接受的酸加成鹽過(guò)程中，用其制備用作中間體的鹽。衍生自合適的堿的鹽，包括堿金屬(例如，鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明也預(yù)想到了本文所公開(kāi)的化合物的任何含有堿性氮基團(tuán)的季銨化作用。通過(guò)這樣的季銨化作用可以獲得水或油溶的或可分散的產(chǎn)品。
本文所描述化學(xué)式的化合物可以例如通過(guò)注射、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射的方式給予；或通過(guò)口服、向頰、鼻部、跨粘膜、局部、眼用制劑、或通過(guò)吸入的方式給予，采用從大約0.5至大約100mg/kg體重的劑量范圍，或者1mg和1000mg/劑之間的劑量，每4至120小時(shí)，或按照具體藥物的要求。本文方法包括給予有效量的化合物或復(fù)合組合物，以獲得所需要的或陳述的效果。典型地，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1到約6次，或者連續(xù)輸液。這樣的給藥方式可用于慢性的或急性的療法?？梢耘c載體材料結(jié)合以制備單一劑型的活性組分的量可根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式加以改變。典型的制劑將含有約5％到約95％的活性化合物(w/w)?；蛘?，這樣的制劑含有約20％至約80％的活性化合物。
可能需要比上述列舉的劑量更低或更高的劑量。對(duì)于任一具體患者的具體劑量和治療方案取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間、排泄速度、藥物組合、疾病、病癥或癥狀的嚴(yán)重程度和病程、和治療醫(yī)師對(duì)患者疾病、病癥或癥狀的處置和判斷。
為了改善病人病情，可以給予本發(fā)明的化合物、組合物或結(jié)合的維持劑量，如果需要的話(huà)。隨后，可以將作為病征函數(shù)的給藥劑量或次數(shù)，或兩者，降低至維持改善的狀況水平，當(dāng)病征已經(jīng)減輕到所需要的水平時(shí)，治療應(yīng)該中止。然而，在病征再發(fā)生的情況下病人可能需要長(zhǎng)期的間歇療法。
本文所描述的組合物，包括可有效獲得疾病或病征(包括離子通道介導(dǎo)病癥或其癥狀)調(diào)節(jié)的量的本文所描述化學(xué)式的化合物與其它治療劑(如果存在)。包括其它治療劑例子的參考文獻(xiàn)是1)Burger’sMedicinal Chemistry & Drug Discovery6thedition，by Alfred Burger，Donald J.Abraham，ed.，Volumes 1 to 6，Wiley IntersciencePublication，NY，2003；2)Ion Channels and Disease by Francis M.Ashcroft，Academic Press，NY，2000；和3)Calcium Antagonists inClinical Medicine 3rdedition，Murray Epstein，MD，F(xiàn)ACP，ed.，Hanley& Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。其它的治療劑包括但不局限于用于治療下列疾病的藥劑心血管疾病(例如，高血壓癥，咽痛，心房纖維性顫動(dòng)，中風(fēng)預(yù)防，心力衰竭，急性心肌缺血，等等)，代謝疾病(例如，綜合癥X，糖尿病，肥胖癥)，腎或生殖泌尿疾病(例如，腎小球性腎炎，尿失禁，腎病綜合征)，和它們的病征。用于治療心血管疾病和病征的其它治療劑的例子包括但不局限于抗高血壓藥，ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，抑制素(statins)，β-阻斷劑，抗氧化劑，抗炎藥，抗血栓形成藥物，阻凝劑或抗心律失常藥。用于治療代謝疾病和病征的其它治療劑的例子包括但不局限于A(yíng)CE抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，貝特類(lèi)(fibrates)，噻唑啉二酮或磺酰基脲抗糖尿病的藥物。用于治療腎和/或生殖-泌尿綜合癥和它們的癥狀的其它治療劑的例子包括但不局限于α-1腎上腺素能的拮抗劑(例如，多沙唑嗪)，抗膽堿藥物(例如，托特羅定)，去甲腎上腺素/血清素再攝取抑制劑(例如，度洛西汀)，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(例如，多慮平，地昔帕明)或甾體。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的載體或助劑”是指可以與本發(fā)明化合物一起給予患者的載體或助劑，并且其不破壞其藥理學(xué)活性，當(dāng)以足夠遞送治療量的化合物的劑量給予時(shí)，其是無(wú)毒的。
可以用于本發(fā)明藥物組合物的藥學(xué)可接受的載體、助劑和賦形劑包括，但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，自乳化給藥系統(tǒng)(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于藥學(xué)劑型的表面活性劑例如Tweens或其它相似的聚合物輸送基質(zhì)，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解液，例如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素-基物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，石蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精，例如α-、β-和γ-環(huán)糊精，或化學(xué)改性衍生物例如羥烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精，或也可以?xún)?yōu)選其它增溶的衍生物，用于增加本文所描述化學(xué)式的化合物的遞送。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)口服、胃腸外、吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、向頰、陰道或通過(guò)植入儲(chǔ)液器的方式給予，優(yōu)選通過(guò)口服或通過(guò)注射進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以含有任何常規(guī)的無(wú)毒藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些情況下，制劑的pH值可以用藥學(xué)可接受的酸、堿或緩沖液調(diào)節(jié)，以增加所配制化合物或其遞送形式的穩(wěn)定性。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外的”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害內(nèi)(intralesional)和顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
藥物組合物可以是無(wú)菌可注射制劑形式，例如無(wú)菌可注射水溶液或油性懸浮液。這種懸浮液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)、使用合適的分散或潤(rùn)濕劑(例如Tween 80)和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是甘露糖醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生物可有效用于注射劑的制備，例如天然的藥學(xué)-可接受的油類(lèi)，比如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯形式。這些油劑或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類(lèi)似的分散劑，它們通常用在藥學(xué)可接受的劑型例如乳劑和/或懸浮液的制劑中。為制劑的目的，可以使用通常使用的其它表面活性劑，例如Tweens或Spans和/或其它相似的乳化劑或生物可利用度增強(qiáng)劑，它們通常用于制備藥學(xué)可接受的固體、液體，或其它劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任一口服可接受的劑型包括但不限于膠囊、片劑、乳液和水懸浮液、分散體和溶液的形式口服給予。在用于口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊形式口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給予水懸浮液和/或乳液時(shí)，活性組分可以懸浮或溶于油相中，并與乳化和/或懸浮劑結(jié)合。如果需要的話(huà)，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予。這些組合物可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此能在直腸中融化以釋放活性組分。這種物質(zhì)包括但不局限于可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所需要的治療包括通過(guò)局部施用易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，局部給予本發(fā)明的藥物組合物是有用的。就皮膚的局部施用而言，藥物組合物應(yīng)該配制成含有懸浮于或溶于載體中的活性組分的合適油膏形式。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不局限于礦物油，液體石油產(chǎn)品，白色石油產(chǎn)品，丙二醇，聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟和水?；蛘撸梢詫⑺幬锝M合物配制成含有懸浮于或溶于載體與合適乳化劑中的活性化合物的合適洗劑或乳膏劑形式。合適的載體包括但不局限于礦物油，單硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚山梨酸酯60，鯨蠟基酯蠟，鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過(guò)直腸栓劑或合適的灌腸劑形式局部應(yīng)用于下部腸道。局部透皮貼片也包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)鼻用氣霧劑或吸入劑的方式給予。這樣的組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)來(lái)制備的，并且可以制成生理鹽水溶液，采用苯甲醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或本領(lǐng)域已知的其它常規(guī)的增溶或分散劑。
含有本文化學(xué)式化合物和其它藥劑(例如治療劑)的組合物，可以使用可植入元件的方式給予?？芍踩朐拖嚓P(guān)技術(shù)在本領(lǐng)域是已知的，并且可以用作遞送系統(tǒng)，這種遞送系統(tǒng)是連續(xù)或定時(shí)釋放本文所描述化合物或組合物所需要的。另外，可植入元件遞送系統(tǒng)可有效用于遞送化合物或組合物的靶向特定位點(diǎn)(例如定域位點(diǎn)，器官)。Negrin等人Biomaterials，22(6)563(2001)。包括交替遞送方法的定時(shí)釋放技術(shù)也可以用于本發(fā)明。例如，基于聚合物技術(shù)、緩釋技術(shù)和密封技術(shù)(例如，聚合物，脂質(zhì)體)的定時(shí)釋放制劑，也可以用于遞送本文所描述的化合物和組合物。
也在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是遞送本文中的活性化學(xué)治療組合的貼片。貼片包括物質(zhì)層(例如聚合物，布，紗布，繃帶)和本文所描述的化學(xué)式的化合物。物質(zhì)層的一面可以具有附著在其上的保護(hù)層，以阻止化合物或組合物的通過(guò)。貼片可以另外包括粘合劑，以將貼片固定在患者的適當(dāng)位置。粘合劑是一種組合物，包括天然或合成源的那些，當(dāng)其與患者的皮膚接觸時(shí)，可以暫時(shí)附著在皮膚上。它可以是耐水性的。粘合劑可以位于貼片上，在與患者皮膚接觸時(shí)，可以將其固定很長(zhǎng)一段時(shí)間。粘合劑可以具有膠粘性或膠粘強(qiáng)度，這樣當(dāng)其偶然接觸患者時(shí)，可以將元件固定在適當(dāng)?shù)奈恢?，然而，一旦進(jìn)行肯定的動(dòng)作(例如，撕，剝離或其它有意的除去動(dòng)作)，粘合劑讓步于施加在元件或粘合劑本身上的外壓力，并且中止粘附力接觸。粘合劑可以是壓敏材料，即其可以通過(guò)在粘合劑或元件上使用壓力(例如推，揉搓)，而使粘合劑(和附著在皮膚上的元件)安置在皮膚上。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括本文所描述化學(xué)式的化合物與一種或多種輔助治療劑或預(yù)防劑的聯(lián)用時(shí)，化合物和輔助試劑兩者的劑量水平應(yīng)該在單療法方案中通常給藥劑量的約1到100％之間，且更優(yōu)選在大約5至95％之間。作為多劑量給藥方案的一部分，輔助藥物可以與本發(fā)明的化合物分開(kāi)，單獨(dú)給予?；蛘?，那些藥劑可以是單一劑型的一部分，也可以在單一組合物中與本發(fā)明化合物混合在一起。
在下面實(shí)施例中將進(jìn)一步描述本發(fā)明。應(yīng)該理解這些實(shí)施例僅僅的為了說(shuō)明性的目的，并不被看作是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例A1卵細(xì)胞試驗(yàn)在基本上如Neuron January 1997，18(11)153-166，Lin等人；J.Neurosci.July 1，2000，20(13)4768-75，J.Pan and D.Lipsombe；andJ.Neurosci.，August 15，2001，21(16)5944-5951，W.Xu and D.Lipscombe所述試驗(yàn)中，使用非洲蟾蜍屬卵細(xì)胞異組織(heterologeous)表達(dá)系統(tǒng)來(lái)篩選本文化學(xué)式的代表性化合物對(duì)于鈣通道靶標(biāo)的活性。在各種鈣通道(例如CaV1.2或CaV1.3亞族)上進(jìn)行試驗(yàn)，由此測(cè)定每個(gè)化合物的鈣通道調(diào)節(jié)作用。
實(shí)施例A2HEK試驗(yàn)按類(lèi)似于2002年4月的FuGENE 6Package Insert，7版，RocheApplied Science，Indianapolis，IN所述的方式，將HEK-293T/17細(xì)胞短暫地進(jìn)行轉(zhuǎn)染。在6孔板中，以2mL中2.5×105個(gè)細(xì)胞將細(xì)胞涂覆，在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)一夜，獲得30～40％的匯合點(diǎn)。在小的無(wú)菌試管中，加入足夠的無(wú)血清培養(yǎng)液作為FuGENE轉(zhuǎn)染試劑(RocheApplied Science，Indianapolis，IN)的稀釋劑，至100μl的總體積。直接向介質(zhì)中加入3μl的FuGENE 6試劑。將混合物輕敲以進(jìn)行混合。將2μg的DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)加入到上面預(yù)稀釋的FuGENE6試劑中。將DNA/Fugene 6混合物輕輕地用滴管吸取，以混合內(nèi)含物，并在室溫下培養(yǎng)大約15分鐘。然后將該復(fù)合混合物加入到HEK-293T/17細(xì)胞中，圍繞孔進(jìn)行分配，并旋動(dòng)以保證均勻分散。將細(xì)胞放回培養(yǎng)箱24小時(shí)。然后將轉(zhuǎn)染細(xì)胞以2.5×105的密度重新放置在帶有5個(gè)玻璃蓋片的35mm盤(pán)中，并在低血清(1％)介質(zhì)中培育24小時(shí)。然后將帶有分離細(xì)胞的蓋片轉(zhuǎn)移到艙中，由短暫轉(zhuǎn)染的HEK-293T/17細(xì)胞記錄用于計(jì)算篩選的鈣通道(例如L型，N型等等)電流或其它電流。
基本上如Thompson和Wong(1991)J.Physiol.，439671-689所描述，使用貼片鉗技術(shù)的全-細(xì)胞電壓鉗結(jié)構(gòu)，以評(píng)估電位調(diào)控型鈣電流。為了記錄評(píng)價(jià)化合物抑制效力的(穩(wěn)態(tài)密度-應(yīng)答分析)鈣通道(例如L型，N型等等)電流，從-100mv的固定電位，以每30秒5Hz輸送5脈沖的20-30ms電壓逐步至大約+10mV(電流電壓關(guān)系的峰值)?；旧习凑誗ah DW and Bean BP(1994)Mol Pharmacol.45(1)84-92的描述，進(jìn)行化合物評(píng)價(jià)。
實(shí)施例A3福爾馬林試驗(yàn)在福爾馬林試驗(yàn)中，篩選本文化學(xué)式中代表性化合物的活性。福爾馬林試驗(yàn)普遍用作急性和緊張性炎癥疼痛的模型(Dubuisson &Dennis，1977 Pain 4161-174；Wheeler-Aceto等人，1990，Pain40229-238；Coderre等人，1993，Pain 52259-285)。該試驗(yàn)包括給予大鼠后爪稀釋的甲醛液，而后在福爾馬林響應(yīng)的“晚期”(注射后11至60分鐘)監(jiān)測(cè)行為標(biāo)志(即退縮，咬和舔)，其反映了周?chē)窠?jīng)活動(dòng)和中樞致敏作用。將重量大約為225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)以每個(gè)試驗(yàn)組n＝6-8只的數(shù)量進(jìn)行使用。
根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)特性和給藥途徑，在給予福爾馬林之前30-120分鐘，通過(guò)腹膜內(nèi)或口服途徑給予每個(gè)大鼠賦形劑或試驗(yàn)化合物的劑量。在給予福爾馬林之前，使每個(gè)動(dòng)物適應(yīng)實(shí)驗(yàn)艙60分鐘，使用300μL微量注射器和29定徑針頭，將50μL 5％溶液皮下注入到一個(gè)后爪的趾面中。將鏡子傾斜放置在艙后面，以增加動(dòng)物爪的觀(guān)察視野。給予福爾馬林之后，對(duì)于每個(gè)大鼠，每5分鐘記錄連續(xù)2分鐘的退縮數(shù)目(有或者沒(méi)有快速爪搖動(dòng)的爪抬起)和用在咬和/或舔損傷的后爪上的時(shí)間，總共記錄60分鐘。采集末端血樣，用于分析血漿化合物濃度。在各組之間，使用單向方差分析(ANOVA)，進(jìn)行早期或晚期期間的退縮總數(shù)或咬和/或舔所消耗時(shí)間的比較。認(rèn)為P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)上顯著意義，認(rèn)為p＝0.05-1.0具有明顯的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)。以60分鐘實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)期間的每5分鐘期間的平均±S.E.M.，圖解提供數(shù)據(jù)。在福爾馬林響應(yīng)的晚期，基于化合物的抑制退縮數(shù)目或咬和/或舔所消耗時(shí)間的能力，認(rèn)為化合物是有效的。
評(píng)估本文化學(xué)式中代表性化合物針對(duì)鈣通道靶標(biāo)的活性。
評(píng)估本文化學(xué)式中代表性化合物針對(duì)鈣通道靶標(biāo)的活性。
實(shí)施例A4方法A化合物A1(反應(yīng)路線(xiàn)A5的化合物1){2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基硫烷基]-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基}-(4-氟-苯基)-胺反應(yīng)路線(xiàn)A5
1部分.對(duì)甲苯基氨基-乙酸乙酯的制備在室溫下，將對(duì)-甲苯胺(16.6克，155mmol)、乙酸鈉(16.5克，201.5mmol)在乙醇(200毫升)中的混合物攪拌，并加入溴乙酸乙酯(16.5毫升，155mmol)。將混合物在80℃加熱1小時(shí)，然后冷卻到室溫。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將得到的殘余物通過(guò)色譜(SiO2，20％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到對(duì)甲苯基氨基-乙酸乙酯(23.9g，124mmol)白色固體。
2部分.(乙酰基-對(duì)-甲苯基-氨基)-乙酸乙酯的制備將冷卻的對(duì)-甲苯基氨基-乙酸乙酯(23.9克，124mmol)的THF(300毫升)溶液攪拌，并慢慢地加入乙酰氯(10.5毫升，148mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到(乙?；?對(duì)-甲苯基-氨基)-乙酸乙酯(14.3克，96mmol)白色固體。
3部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備將對(duì)-甲苯基氨基-乙酸乙酯(5.0克，21.3)和甲酸乙酯(5.3克，71.3mmol)的苯(10毫升)溶液冷卻至0℃，并加入乙醇鉀(21.3mmol)。將混合物放置在冰箱中，靜置過(guò)夜，并用水提取。向水溶液中加入硫氰酸鉀(2.14克，22.0mmol)和濃HCl水溶液(4毫升)。將混合物在60℃加熱2小時(shí)，然后冷卻。將混合物用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.7克，6.5mmol)白色固體。
4部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸的制備將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.2克，4.6mmol)的1，4-二烷(10毫升)溶液攪拌，并加入氫氧化鋰水合物(1M，10毫升)，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。將混合物用2N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(1克，4，3mmol)白色固體。
5部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的制備在40℃，將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(0.468克，2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(0.382克，2mmol)和N，O-二甲基羥胺(0.195克，2mmol)在吡啶(4毫升)中的混合物加熱過(guò)夜。將混合物冷卻，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.245克，0.88mmol)油。
6部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-甲醛的制備在0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下，將氫化鋁鋰(0.10克，2.65mmol)的四氫呋喃(10毫升)混合物攪拌，并加入2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.245克，0.88mmol)的THF(5毫升)溶液。將混合物升溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用15％碳酸氫鈉水溶液和水淬滅，然后用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-甲醛(0.176克，0.80mmol)固體。
7部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制備在室溫下，將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-甲醛(0.176克，0.80mmol)和4-氟苯胺(0.80mmol，88mg)的DMF/乙酸(10/1∶v/v，3毫升)溶液攪拌1小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(0.76克，1.2mmol)，并將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并濃縮，得到殘余物。色譜提純(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.05g，0.16mmol)固體。
8部分.2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基硫烷基]-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基}-(4-氟-苯基)-胺的制備將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.05克，0.16mmol)和2-(氯甲基)苯并咪唑(0.032克，0.19mmol)在丙酮(5毫升)中的混合物攪拌，并加入碳酸鉀(0.048克，0.35mmol)。將混合物在40℃加熱2小時(shí)，并冷卻。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到固體。將固體溶于乙醚中，并加入醚化HCl溶液。真空濃縮混合物，得到2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基硫烷基]-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基}-(4-氟-苯基)-胺(0.042克，0.08mmol)HCl鹽。
方法B化合物2(反應(yīng)路線(xiàn)A2的化合物2)2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺反應(yīng)路線(xiàn)A2 1部分.2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制備在40℃，將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(0.468克，2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(0.382克，2mmol)和4-氟苯胺(0.222克，2mmol)在吡啶(4毫升)中的混合物加熱過(guò)夜。將混合物冷卻，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.206克，0.63mmol)油。
2部分.2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制備將2-巰基-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.206克，0.63mmol)和2-(氯甲基)苯并咪唑(0.166克，1.00mmol)的丙酮(10毫升)溶液攪拌，并加入碳酸鉀(0.191克，1.12mmol)。將混合物在40℃加熱2小時(shí)，并冷卻。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到固體。色譜提純(SiO2，20％丙酮/正己烷)，得到2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-3-對(duì)-甲苯基-3H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(0.133克，0.29mmol)白色固體。
實(shí)施例B4反應(yīng)路線(xiàn)B2
化合物1(反應(yīng)路線(xiàn)B2的化合物1)2-[1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基]-1H-苯并咪唑1部分.2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮的制備在10℃，將2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮(2.5克，11.5mmol)的DMSO(15毫升)溶液劇烈攪拌，并加入疊氮化鈉(0.94克，14.4mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用水(20mL)淬滅，并用乙酸乙酯(2×25mL)提取。將合并的有機(jī)層用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮(1.7克，9.3mmol)粘稠的黃紅色液體。
2部分.2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽的制備向2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮(8.0克，44.7mmol)的乙醇(125毫升)溶液中加入濃HCl水溶液(6毫升)和10％Pd/C(10摩爾％)。將混合物在H2(氣球)氛圍下、在45psi下攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用大量的甲醇洗滌硅藻土濾餅。將溶劑減壓，用乙醚研磨半固體，過(guò)濾并干燥，得到2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽(5.0克，26.5mmol)白色結(jié)晶固體。
3部分.1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇的制備在90℃，將2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽(5.0克，26.5mmol)、4-氯苯基異硫氰酸酯(4.49克，26.5mmol)和碳酸氫鈉(3.3克，39.7mmol)在乙醇(100毫升)中的混合物加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑。將得到的殘余物重新懸浮在1N氫氧化鈉水溶液(50mL)中，并在100℃加熱過(guò)夜。將熱混合物過(guò)濾，冷卻并小心地用6N HCl水溶液酸化。將得到的混合物過(guò)濾，干燥之后得到1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(8.0克，26.3mmol)黃色固體。
4部分.2-[1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基-硫烷基甲基]-1H-苯并咪唑的制備在75℃，將1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(4.0克，13.2mmol)、2-(氯甲基)苯并咪唑(2.2克，13.2mmol)和碳酸鉀(5.5克，39.6mmol)在丙酮(50毫升)中的混合物加熱，直至消耗掉所有的起始原料。將混合物冷卻，并減壓除去溶劑。將得到的殘余物在1∶1∶1的水/乙酸乙酯/己烷中分配。將褐色固體過(guò)濾，干燥，并重新懸浮在最小數(shù)量的甲醇中。將該甲醇的混合物過(guò)濾，并干燥，獲得白色固體。將該固體重新懸浮在甲醇中，用醚化的2N HCl處理，直至保持溶液狀態(tài)。將溶液用大量乙醚稀釋以促進(jìn)沉淀，過(guò)濾并干燥，得到2-[1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基-硫烷基甲基]-1H-苯并咪唑(3.5克，7.4mmol)白色固體。
實(shí)施例C4方法CA化合物C1(反應(yīng)路線(xiàn)C4中的化合物1){5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基1-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酸反應(yīng)路線(xiàn)C4
1部分.(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯的制備將4-氟苯胺(10克，90mmol)、溴乙酸鹽(15克，90mmol)和乙酸鈉(11克，135mmol)在乙醇(200毫升)中的混合物加熱回流2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)冷卻，并真空濃縮。將殘余物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯(8.46克，42.9mmol)白色固體。
2部分.(4-氟-苯基氨基)-乙酸酰肼的制備將(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯和肼(8.23克，257mmol)在乙醇(200毫升)中的混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，并真空濃縮。用正己烷(75毫升)研磨殘余物，得到(4-氟-苯基氨基)-乙酸酰肼(5.5克，30.20mmol)白色固體。
3部分.5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備將(4-氟-苯基氨基)-乙酸酰肼和對(duì)-甲苯異硫氰酸酯(4.5克，30.20mmol)在2N氫氧化鈉水溶液(100毫升)中的混合物加熱幾個(gè)小時(shí)，然后冷卻。將溶液用6N鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到褐色殘余物。用正己烷(100ml)研磨殘余物，得到5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(7.6克，24.2mmol)白色固體。
4部分.{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酸的制備在40℃，將5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30克，0.95mmol)、溴乙酸(0.13克，0.95mmol)和碳酸鉀(0.16克，1.14mmol)在丙酮(6毫升)中的混合物加熱3小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到殘余物。將殘余物通過(guò)硅膠色譜(20％甲醇/二氯甲烷)純化，得到{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酸(0.27克，0.72mmol)白色固體。
方法CB化合物C2(反應(yīng)路線(xiàn)C5中的化合物2)N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酰胺反應(yīng)路線(xiàn)C5 1部分.N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酰胺的制備在40℃，將5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30克，0.95mmol)、2-溴-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺(0.24克，0.95mmol)和碳酸鉀(0.16克，1.14mmol)在丙酮(6毫升)中的混合物加熱3小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到殘余物。將殘余物通過(guò)硅膠色譜(20％甲醇/二氯甲烷)純化，得到N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基}-乙酰胺(0.10克，0.20mmol)白色固體。
方法CC化合物C3(反應(yīng)路線(xiàn)C6中的化合物3)反應(yīng)路線(xiàn)C6 [5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺1部分.二乙氧基-乙酸酰肼的制備將二乙氧基乙酸乙酯(15.8克，90mmol)的乙醇(100毫升)溶液攪拌，并加入肼(8.23克，257mmol)。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。然后冷卻，并真空濃縮。將殘余物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到二乙氧基-乙酸酰肼(10.53克，65mmol)澄清油。
2部分.5-二乙氧基甲基-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備將對(duì)-甲苯異硫氰酸酯(9.7克，65mmol)和二乙氧基-乙酸酰肼(10.53克，65mmol)溶于2N氫氧化鈉水溶液(100毫升)中，并加熱幾個(gè)小時(shí)，然后冷卻。將溶液用6N鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到黃色殘余物。用正己烷(100ml)研磨殘余物，得到5-二乙氧基甲基-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(12.3克，42mmol)黃色固體。
3部分.5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛的制備在40℃，將5-二乙氧基甲基-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(5克，17mmol)和3N HCl水溶液(30毫升)的1，4-二烷(10毫升)溶液攪拌并加熱2小時(shí)，然后冷卻。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并濃縮，得到殘余物。通過(guò)快速色譜法(SiO2，10％丙酮/正己烷)純化，得到5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，11.8mmol)黃色固體。
4部分.5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛的制備將5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，1.8mmol)和2-(氯甲基)苯并咪唑(2.15克，12.9mmol)的丙酮(10毫升)溶液攪拌，并加入碳酸鉀(2.07克，15mmol)。將混合物在40℃加熱3小時(shí)，然后冷卻。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并濃縮，得到殘余物。通過(guò)快速色譜法(SiO2，30％丙酮/正己烷)純化，得到5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.50克，7.08mmol)白色固體。
5部分.[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺的制備在室溫下，將5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.0克，4.56mmol)和2-氨基-5-甲基吡啶(0.49克，4.56mmol)的DMF/HOAc(10/1∶v/v)(10毫升)溶液攪拌1小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(0.376克，6.0mmol)，并將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并濃縮，得到殘余物。通過(guò)快速色譜法(SiO2，30％丙酮/正己烷)純化，得到[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基硫烷基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺(0.108克，0.25mmol)類(lèi)白色固體。
實(shí)施例D-4化合物D-153-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮反應(yīng)路線(xiàn)D-6
1部分.2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮的制備在10℃，將2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮(1eq)的DMSO溶液大力攪拌，并加入疊氮化鈉(1.25eq)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用水淬滅，并用乙酸乙酯(2X)提取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
2部分.2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽的制備向2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮的乙醇溶液中加入濃HCl(水溶液)和10％Pd/C(10摩爾％)。將混合物在氫氣(H2)氛圍下、在45psi下攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用大量的甲醇洗滌硅藻土濾餅。減壓除去溶劑，將得到的殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾并干燥，得到2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽。
3部分.1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇的制備在90℃，將2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽(1eq)、4-氯苯基異硫氰酸酯(1eq)和碳酸氫鈉(1.5eq)在乙醇中的混合物加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑。將得到的殘余物重新懸浮在1N氫氧化鈉水溶液中，并在100℃加熱過(guò)夜。將熱混合物過(guò)濾，冷卻并小心地用6N HCl水溶液酸化。將得到的混合物過(guò)濾，得到1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇。
4部分.3-(5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代-1-對(duì)-甲苯基咪唑-3-基)丙腈的制備將5-(4-氟苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-硫醇(1eq)在二烷中的混合物攪拌，并加入Triton B。將混合物加熱到70℃，并加入丙烯腈(1eq)，加熱3小時(shí)。將冷卻的混合物在0.1N HCl水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓除去溶劑。快速色譜法(SiO2)純化，得到3-(5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代-1-對(duì)-甲苯基咪唑-3-基)丙腈。
5部分.3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)3-戊酮亞胺酸乙酯(propionimidic acid ethyl ester)的制備將丙腈的1∶1乙醇/二乙醚溶液在冰水槽中冷卻，并小心地將HCl(g)鼓入溶液中10-20分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-4小時(shí)，減壓除去溶劑，獲得3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)3-戊酮亞胺酸乙酯。
6部分.3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的制備將3-戊酮亞胺酸乙酯和苯-1，2-二胺在乙醇中的混合物攪拌，并在60℃加熱過(guò)夜。減壓除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓除去溶劑。通過(guò)快速色譜法(SiO2)純化，而后形成HCl鹽(甲醇和2M醚化的HCl)，得到3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽。
化合物D-223-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯反應(yīng)路線(xiàn)D-7 3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯的制備在室溫下，向1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(1eq)的DMF溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的THF(1eq)和3-溴丙酸乙基酯(1eq)溶液。將混合物在60℃加熱2小時(shí)，并冷卻到室溫。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，得到3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯。
化合物D-263-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮反應(yīng)路線(xiàn)D-8 1部分.3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸的制備在室溫下，將3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯(1eq)和氫氧化鋰水合物(1.2eq)的混合物溶于1，4-二烷∶水(4/1∶v/V)中，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸。
2部分.3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制備在室溫下，將3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸(1eq)、1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.7eq)和嗎啉(1.7eq)的THF溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水淬滅，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，得到3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
實(shí)施例E-4化合物E-13-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸，乙酯反應(yīng)路線(xiàn)E-5 1部分.5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇的制備將2-甲氧基苯酰肼(7.0克，42mmol)和對(duì)-異硫氰酸甲苯酯(6.3克，42mmol)在乙醇(100ml)中的混合物回流加熱一小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用冷乙醇(50mL)洗滌濾餅。將濾餅溶于2N氫氧化鈉水溶液(100ml)中，加熱過(guò)夜，然后冷卻。將溶液用6N鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到白色固體。用乙醇(100ml)研磨固體，得到5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(11克，37mmol)白色固體。
2部分.3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸，乙酯的制備在室溫下，向5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.9克，30.3mmol)的DMF(100毫升)溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的在THF(30.3毫升)和3-溴丙酸乙酯(5.48克，30.3mmol)溶液。將混合物在60℃加熱1小時(shí)，并冷卻到室溫。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜(20％乙酸乙酯/正己烷)純化殘余物，得到3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸，乙酯(10.08克，25.4mmol)澄清油。
化合物E-23-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮反應(yīng)路線(xiàn)E-6 1部分.3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸的制備在室溫下，將3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸乙酯(10.08克，25.4mmol)和氫氧化鋰水合物(1.28克，30.48mmol)的混合物溶于1，4-二烷∶水(4/1∶v/v)中，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸(8.99克，24.4mmol)白色固體。
2部分.3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮的制備在室溫下，將3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸(0.50克，1.36mmol)、1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.388克，2.03mmol)和嗎啉(0.177克，2.03mmol)的THF(15毫升)溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水淬滅，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜(20％丙酮/正己烷)純化殘余物，得到3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮(0.286克，0.65mmol)白色固體。
化合物E-32-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮反應(yīng)路線(xiàn)E-7 1部分.3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙腈的制備將5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1.1克，3.7mmol)在二烷(6毫升)中的混合物攪拌，并加入Triton B(20滴)。將混合物加熱到70℃，加入丙烯腈(250μL，3.7mmol)，并額外加熱3小時(shí)。將冷卻的混合物在0.1N HCl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。將有機(jī)層用水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到粘稠的黃色油。利用快速色譜法(SiO2，2∶3乙酸乙酯/己烷)，得到3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙腈(1克，2.8mmol)白色泡沫體。
2部分.3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-3-戊酮亞胺酸乙酯的制備在冰水槽中，將丙腈(0.5克，1.4mmol)的1∶1乙醇/二乙醚(20毫升)溶液冷卻，并小心地向溶液中鼓入HCl(g)10-20分鐘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2-4小時(shí)，減壓除去溶劑，獲得3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-3-戊酮亞胺酸乙酯粘稠的黃色油?？梢圆挥眉兓土⒖淌褂迷撚?。
3部分.2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備在60℃，將3-戊酮亞胺酸乙酯和苯-1，2-二胺(0.227克，2.1mmol)在乙醇(10毫升)中的混合物攪拌并加熱過(guò)夜。減壓除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓除去溶劑。利用快速色譜法(SiO2，1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到無(wú)色油。將該油溶于甲醇(2mL)中，并用醚化的2M HCl(10mL)處理。減壓除去溶劑，形成化合物E-3的單HCl鹽(0.33g)白色固體。
化合物E-45-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮反應(yīng)路線(xiàn)E-8 1部分.5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備將5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.15克，0.50mmol)在乙醇(10毫升)中的混合物攪拌，并加入4-乙烯吡啶(0.15克，1.0mmol)。將混合物在回流下加熱過(guò)夜，然后冷卻。真空濃縮冷卻的混合物，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)物用水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到粘稠的黃色油。利用快速色譜法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對(duì)-甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.04克，0.09mmol)白色固體。
化合物E-51-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮反應(yīng)路線(xiàn)E-9
1部分.1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮的制備在室溫下，向5-(2-甲氧基-苯基)-4-對(duì)-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.45克，1.5mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的THF(1.5毫升)和β-4-二氯苯基·乙基甲酮(0.30克，1.5mmol)溶液。將混合物在60℃加熱1小時(shí)，并冷卻到室溫。將混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜(20％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮(0.19克，0.41mmol)白色固體。
實(shí)施例F-4化合物F-12-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(反應(yīng)路線(xiàn)F-5中的化合物1)反應(yīng)路線(xiàn)F-5
1部分.2-甲氧基-N-對(duì)-甲苯基-苯甲脒的制備在室溫下，向雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的THF(9.9毫升，1M溶液，9.9mmol)溶液中慢慢地加入對(duì)-甲苯胺(1克，9.3mmol)的干燥THF(5毫升)溶液。攪拌混合物20分鐘之后，加入2-甲氧基芐腈(1.32g，9.9mmol)的干燥THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，并用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到2-甲氧基-N-對(duì)-甲苯基-苯甲脒紅油，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
2部分.4-羥基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備將2-甲氧基-N-對(duì)-甲苯基-苯甲脒(340毫克，1.5mmol)、NaHCO3，(378毫克，4.5mmol)在THF/水(4/1∶v/v，10毫升)中的混合物回流加熱。用5分鐘加入溴丙酮酸乙基酯(0.19mL，1.5mmol)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到4-羥基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯褐色固體，其不用純化就可以在下一步中使用。
3部分.2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備向4-羥基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5克，14.1mmol)的干燥甲苯(50毫升)溶液的燒瓶中加入對(duì)甲苯磺酸(268毫克，1.4mmol)。將得到的混合物回流，直至原料耗盡。真空除去溶劑，并將得到的殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，利用色譜(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，形成2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.5克，13.4mmol)固體。
化合物F-22-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺(反應(yīng)路線(xiàn)F-6中的化合物2)反應(yīng)路線(xiàn)F-6 1部分.2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸的制備向2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.5克，13.4mmol)的甲醇(10毫升)溶液中加入2N NaOH水溶液(10毫升)。將混合物回流1小時(shí)，并冷卻到室溫。在減壓條件下除去部分溶劑。將殘余物酸化至pH值3，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(4.1g，13.4mmol)固體。
2部分.2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制備向含有2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(740毫克，2.4mmol)、4-氟苯胺(0.23毫升，2.4mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(920毫克，4.8mmol)的燒瓶中加入吡啶(10毫升)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，并除去揮發(fā)性有機(jī)物。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用色譜(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(900毫克，2.2mmol)固體。
化合物F-3(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基]-胺(反應(yīng)路線(xiàn)F-7中的化合物3)反應(yīng)路線(xiàn)F-7
在室溫下，向2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(250毫克，0.62mmol)的甲苯(6毫升)溶液中加入甲硼烷甲硫醚復(fù)合物的THF溶液(1.25毫升，2M溶液，2.5毫升)。將混合物回流過(guò)夜。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入1N HCl水溶液。將混合物回流30分鐘，并冷卻到室溫。在減壓條件下除去部分溶劑。將殘余物用1N NaOH水溶液中和，并用二氯甲烷提取三次。將有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用色譜(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基]-胺(210mg，0.54mmol)油。
化合物F-42-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(反應(yīng)路線(xiàn)F-8中的化合物4)反應(yīng)路線(xiàn)F-8 1部分.2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的制備向2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸(200毫克，0.65mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(250毫克，1.3mmol)、三乙胺(0.18毫升，1.3mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(63毫克，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將混合物在二氯甲烷和飽和NaHCO3之間分配。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用色譜(SiO2，乙酸乙酯)，得到2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(220毫克，0.63mmol)油。
2部分.(4-甲氧基-苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-甲酮的制備向2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(110毫克，0.31mmol)的THF(2毫升)溶液中慢慢地加入4-甲氧基苯基溴化鎂的THF溶液(0.63毫升，0.5M溶液，0.31mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入額外的0.5M 4-甲氧基苯基溴化鎂的THF(0.63毫升，0.31mmol)溶液，攪拌該混合物3小時(shí)，用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用反相液相色譜、而后板色譜法(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-甲氧基-苯基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-甲酮(9.1毫克，0.04mmol)泡沫體。
化合物F-5(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑(反應(yīng)路線(xiàn)F-9中的化合物5)反應(yīng)路線(xiàn)F-9
向2-甲氧基-N-對(duì)-甲苯基-苯甲脒(230毫克，0.96mmol)的乙腈(5毫升)溶液中加入NaHCO3(242毫克，2.88mmol)。將混合物加熱至50℃。逐滴加入2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(220毫克，0.96mmol)的乙腈(2毫升)溶液，并在50℃攪拌該混合物30分鐘，回流3小時(shí)。除去溶劑，對(duì)殘余物利用柱色譜(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑(320毫克，0.86mmol)固體。
實(shí)施例G-4評(píng)估本文化學(xué)式中代表性化合物針對(duì)鈣通道靶標(biāo)的活性。
化合物G-1[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺(應(yīng)路線(xiàn)G-6中的化合物1)反應(yīng)路線(xiàn)G-6 G-1部分.N-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙脒的制備在0℃，向4-氯苯胺(54.0克，424mmol)的甲苯(1000毫升)溶液中逐滴加入三甲基鋁(2.0M在甲苯中，200毫升，400mmol)，并在氮?dú)夥諊杏?小時(shí)將反應(yīng)升溫至室溫。加入4-氟苯基乙腈(31.8克，235mmol)的甲苯(20毫升)溶液，并在80℃加熱該混合物過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，用氯仿(200ml)和SiO2處理，將漿液攪拌1小時(shí)，并倒在SiO2填料上。用5∶10∶85的氨水∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，真空濃縮，得到淺棕色固體。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到N-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙脒(54.5克，207mmol)白色固體。
G-2部分.1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備將N-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙脒(6.2克，24mmol)、溴丙酮酸乙基酯(10.1克，52mmol)和碳酸氫鈉(8.9克，106mmol)的THF(100毫升)和水(100毫升)溶液回流4小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，并用乙醚提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到暗褐色油。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.8克，4.7mmol)淺棕色固體。
G-3部分.1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備將1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.8克，4.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.2克，0.9mmol)的甲苯(20毫升)溶液回流2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到暗紅色油，將其通過(guò)色譜(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.6克，4.4mmol)。
G-4部分.1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸的制備在40℃，向1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.6克，4.4mmol)的1，4-二烷(15毫升)和水(15毫升)溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.4克，8.7mmol)，并攪拌該混合物1小時(shí)。真空除去大部分1，4-二烷，將殘余物接納在乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯洗滌水溶液，用2N HCl水溶液酸化至pH值2，沉淀出1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸(1克，2.7mmol)白色HCl鹽，過(guò)濾收集。
G-5部分.1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺的制備在室溫下，將1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.4克，1.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.3克，1.5mmol)和4-氟-N-甲基苯胺(0.2克，1.4mmol)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物接納在水中，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，將殘余物通過(guò)色譜(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺(0.4克，0.9mmol)。
G-6部分.[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺的制備在0℃，向1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺(0.3克，0.7mmol)的THF(10毫升)溶液中加入甲硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M，在THF中，1.0mL，2.0mmol)，并回流加熱反應(yīng)過(guò)夜。將混合物冷卻并用甲醇化的HCl(10mL)稀釋?zhuān)亓骷訜?小時(shí)，冷卻，真空濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到油。色譜提純(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)得到油，將其攝取在乙醇中，并用HCl/醚處理，得到1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺(0.1克，0.2mmol)類(lèi)白色HCl鹽。
化合物G-2
2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑(反應(yīng)路線(xiàn)G-7中的化合物2)反應(yīng)路線(xiàn)G-7 G-1-5部分.N-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺的制備按照反應(yīng)路線(xiàn)6，在2部分中用4-溴乙酰乙酸乙基酯代替溴丙酮酸乙基酯，在G-5部分中用1，2-苯二胺代替4-氟-N-甲基苯胺，制備N(xiāo)-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺。
G-6部分.2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的制備在70℃，將N-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺(3.8克，8.7mmol)的冰醋酸(10毫升)溶液加熱0.5小時(shí)。將混合物冷卻，逐滴加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至～14，用乙酸乙酯提取，干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到油。用HCl/醚處理，而后用甲醇/醚重結(jié)晶，得到2-[1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑(2.0克，4.8mmol)白色HCl鹽。
實(shí)施例H-4評(píng)估本文化學(xué)式中代表性化合物針對(duì)鈣通道靶標(biāo)的活性。
化合物H-11-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯反應(yīng)路線(xiàn)H-6 H-1部分.(4-氟-苯基氨基)-乙腈的制備在0℃，分批向4-氟苯胺(20.0克，180mmol)的冰醋酸(250毫升)溶液中加入多聚甲醛(14.06克)和氰化鉀(14.06克，216mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并冷卻。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將得到的殘余物通過(guò)色譜(SiO2，10％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到(4-氟-苯基氨基)-乙腈(22.9克，153mmol)黃色油。
H-2部分.[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙腈的制備向(4-氟-苯基氨基)-乙腈(22.9克，153mmol)和碳酸銫(74.8克，229mmol)的THF(200毫升)漿液中加入碘代甲烷(10.5毫升，168mmol)。在40℃，將混合物攪拌3小時(shí)，冷卻，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙腈(22.3克，136mmol)油。
H-3部分.N-(4-氯-苯基)-2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙脒的制備在0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛中，向4-氯苯胺(1.4克，11.0mmol)的甲苯(50毫升)溶液中加入三甲基鋁(2M，在甲苯中；5.3毫升，10.4mmol)。在室溫下，攪拌漿液1小時(shí)，并加入到[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙腈(1.0克，6.2mmol)溶液中。在80℃加熱混合物過(guò)夜，冷卻并用硅膠/氯仿混合物的漿液淬滅。將得到的混合物用短的硅膠床過(guò)濾，用10％甲醇/二氯甲烷洗滌。合并餾份，得到N-(4-氯-苯基)-2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙脒(1.21克，4.18mmol)黃色油。
H-4部分.1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備在40℃，向N-(4-氯-苯基)-2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-乙脒(1.21克，4.18mmol)的THF(40毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(0.70克，8.36mmol)水溶液(10毫升)，而后緩慢加入溴丙酮酸乙基酯(1.22克，6.27mmol)。加入之后，將反應(yīng)在40℃加熱2小時(shí)，并冷卻。將混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將得到的殘余物通過(guò)色譜(SiO2，30％乙酸乙酯/正己烷)純化，得到1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.74克，1.84mmol)黑色油。
H-5部分.1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備將1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.74克，1.84mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.1克)在甲苯(20毫升)中的混合物回流加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)物干燥并真空濃縮。將得到的殘余物通過(guò)色譜(SiO2，15％丙酮/正己烷)純化，得到1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.63克，1.62mmol)白色固體。
化合物H-2和H-31-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺和[1-(4-氯-苯基)-4-苯基氨基甲基-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺反應(yīng)路線(xiàn)H-7 H-1部分.1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸的制備將1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.63克，1.62mmol)和氫氧化鋰水合物(0.14克，3.24mmol)在甲醇/水混合物(2∶1/v∶v)中的溶液在50℃加熱1小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并用6N HCl水溶液稀釋?zhuān)敝吝_(dá)到pH值6.5。用乙酸乙酯提取水層，干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸(0.41克，1.15mmol)白色固體。
H-2部分.1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺的制備在40℃，將1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸(0.36克，1.00mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.28克，1.5mmol)和苯胺(0.09克，1mmol)在吡啶(4毫升)中的混合物加熱過(guò)夜。將混合物冷卻，用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(0.31克，0.71mmol)固體。
H-3部分.[1-(4-氯-苯基)-4-苯基氨基甲基-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺的制備向1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(0.26克，0.6mmol)的THF(15毫升)溶液中加入硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M，在THF中；0.9ml)，并回流攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻，并用甲醇化的HCl(10mL)稀釋。將混合物再次回流加熱1小時(shí)，冷卻并真空濃縮，得到殘余物。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛　⒂袡C(jī)物干燥并真空濃縮，得到固體。色譜提純(SiO2，40％丙酮/正己烷)，得到[1-(4-氯-苯基)-4-苯基氨基甲基-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺(0.07克，0.17mmol)白色固體。
化合物H-4[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺反應(yīng)路線(xiàn)H-8
H-1部分.(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酸乙酯的制備[將1-(4-氯-苯基)-4-苯基氨基甲基-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺(1eq)和碳酸氫鉀(3eq)懸浮在乙腈中。將懸浮液加熱至50℃，并慢慢地逐滴加入4-溴-3-丁酸乙酯(1.5eq)的乙腈溶液。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻。將得到的殘余物通過(guò)色譜(SiO2，乙酸乙酯/己烷)純化，得到[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸乙酯。
H-2部分.(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酸的制備向(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酸乙酯(1eq)的THF溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(5eq)。將混合物在70℃攪拌1小時(shí)，冷卻。用水稀釋反應(yīng)，使用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層的pH值至6。用乙酸乙酯提取水相，用水洗滌，干燥并真空濃縮，得到(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酸。
H-3部分.N-(2-氨基-苯基)-2-(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酰胺的制備在室溫下，將(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酸(1eq)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2eq)和1，2-苯二胺(1eq)在吡啶中的混合物攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將得到的殘余物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛　８稍镉袡C(jī)物，濃縮，并將殘余物通過(guò)硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷)純化，得到N-(2-氨基-苯基)-2-(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酰胺。
H-4部分.[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(4-氟-苯基)-甲基-胺的制備在70℃，將N-(2-氨基-苯基)-2-(1-(4-氯-苯基)-2-{[(4-氟-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-乙酰胺(1eq)的冰醋酸溶液加熱30分鐘。將混合物冷卻，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氫氧化鈉小丸將pH值調(diào)節(jié)至7，用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到殘余物。用HCl/醚處理殘余物，得到2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑(0.44克，0.98mmol)HCl鹽。
實(shí)施例J-4化合物1[1-(4-{2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-(4-氟-苯基)-甲基-胺反應(yīng)路線(xiàn)J-6
J-1部分.N-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲脒的制備在0℃，用30至60分鐘向4-氯苯胺(25克，197mmol)的THF(250毫升)溶液中逐滴加入1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的THF(207毫升，1.06eq)溶液。加入完成之后，在室溫下，在15至30分鐘內(nèi)逐滴加入2-甲氧基芐腈(27.6g，209mmol)的THF(125mL)溶液，并在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓除去溶劑，得到黑色油，將其靜置固化。用己烷和最小數(shù)量的乙酸乙酯滴定，過(guò)濾后得到N-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲脒(34克，131mmol)灰色固體。
J-2部分.[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸乙酯的制備在50℃，將N-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲脒(9克，34.6mmol)和碳酸氫鉀(10.38克，103.8mmol，3eq)在乙腈(100毫升)中的混合物用4-溴-3-丁酸乙酯(10克，48mmol)的乙腈(50毫升)溶液在30分鐘內(nèi)逐滴加入處理。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。從濾液中真空除去溶劑，得到黑色油。利用快速色譜法(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，得到[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸乙酯(16克，17mmol)黑色粘性油。
J-3部分.[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸的制備向[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸乙酯(1.5克，4.04mmol)的THF(40毫升)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(12毫升)，并在70℃攪拌該混合物1小時(shí)，冷卻。用水淬滅反應(yīng)，用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6，并用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)物用水洗滌，干燥并真空濃縮，得到[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸(0.49克，1.43mmol)白色固體。
J-4部分.2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺的制備在室溫下，將[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸(0.25克，0.73mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.28克，1.46mmol)和4-氟-N-甲基苯胺(0.082毫升，0.73mmol)在吡啶(3毫升)中的混合物攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。干燥有機(jī)物，減壓濃縮，并將殘余物通過(guò)色譜(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)純化，得到2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.16克，0.36mmol)油。
J-5部分.[1-(4-{2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-(4-氟-苯基)-甲基-胺的制備在0℃，向2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.07克，0.16mmol)的甲苯(5毫升)溶液中加入硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M，在THF中，0.16毫升，0.31mmol)，并將反應(yīng)回流加熱過(guò)夜。將混合物冷卻并用甲醇化的HCl(3mL)稀釋?zhuān)亓骷訜?小時(shí)，冷卻，真空濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到白色固體。將固體攝取入甲醇中，并用HCl/醚處理，得到[1-(4-{2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-(4-氟-苯基)-甲基-胺(0.06克，0.013mmol)白色固體。
化合物J-22-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑反應(yīng)路線(xiàn)J-7 J-1部分.N-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺的制備在室溫下，將[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酸(0.87克，2.56mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0-73克，3.83mmol)和1，2-苯二胺(0.28克，2.56mmol)在吡啶(5毫升)中的混合物攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，用水處理，并用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為堿性，用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)物，濃縮，得到N-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺(0.86克，1.99mmol)油。
J-2部分.2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的制備在70℃，將N-(2-氨基-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺(0.86克，1.99mmol)的冰醋酸(8毫升)溶液加熱30分鐘。冷卻混合物，并逐滴加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氫氧化鈉小丸調(diào)節(jié)pH值至7。用乙酸乙酯提取該混合物，干燥有機(jī)物，真空濃縮，得到油。用HCl/醚處理該油，得到2-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑(0.44克，0.98mmol)白色固體。
化合物J-32-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑反應(yīng)路線(xiàn)J-8 J-1部分.[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇的制備向-78℃的2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.0克，6.0mmol)的THF(10毫升)溶液中逐滴加入1M氫化鋁鋰/醚(6.0毫升，6.0mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌4小時(shí)，用三滴甲醇淬滅。除去溶劑。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用柱色譜(SiO2，乙酸乙酯)，得到[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(1.1克，3.7mmol)固體。
J-2部分.2-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑的制備向[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(100毫克，0.34mmol)的THF(5毫升)溶液中加入NaH(15毫克，0.34mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，并加入2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(61毫克，0.34mmol)。將混合物回流1小時(shí)，冷卻到室溫，用水淬滅。將混合物用醚提取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。利用柱色譜(SiO2，乙酸乙酯)，得到2-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲氧基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(86毫克，0.20mmol)油。
在本文表中的化合物是按照與上述相似的方式和常規(guī)反應(yīng)路線(xiàn)制備的。
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應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明已經(jīng)和其詳細(xì)說(shuō)明一起得到了描述，上述說(shuō)明書(shū)意欲說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍，其由附加權(quán)利要求的范圍來(lái)限定。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)在下面權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(AI)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
2.式(BI)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；籖1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；籷是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是，Ar3不是哌啶基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基；每個(gè)Z獨(dú)立地選自O(shè)或NR3；每個(gè)m是1或2；每個(gè)n是2或3；每個(gè)p是0或1；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
3.治療患者的疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的式CI化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR3，C(R3)2，S，鍵或O，或與Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O，鍵，或低級(jí)烷基，或與X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2，烯基，或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4，(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基；炔基，(CR3R3)mCONR3R4，Ar4，(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3，或(CH2)mC(NOH)NH2；每個(gè)R3獨(dú)立地是H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，烷氧基，(CH2)nNR5R6，或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
4.式CI的化合物或其藥學(xué)鹽， 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)通過(guò)碳原子與X連接；X是CH2；Y是鍵；R1是Ar2，烯基，或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；q是0、1或2；每個(gè)R2獨(dú)立地是(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，或(CH2)mCONR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，烷氧基，(CH2)nNR5R6，或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
5.式(DI)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，R3是Ar1或Ar1-X-Y，其中，每個(gè)Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR4、C(R4)2、或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)nNR4R5，(CH2)3Ar3，或(CH2)mAr3；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和q是0或1。
6.式(EI)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，R3是烷基，烷氧基烷基，Ar1或Ar1-X-Y，其中，每個(gè)Ar1獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；X是NR4、C(R4)2、或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是H、烯基、Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地選自H，(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)mC(O)N(OR4)R5，(CH2)mCH2OR4，Ar3，(CH2)nNR4R5，或(CH2)mAr3；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每個(gè)Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和q是0或1。
7.治療患者疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的式(FI)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；每個(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，Ar3，CH2NR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
8.式G-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；每個(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)nNR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)n獨(dú)立地是1或2；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
9.在需要治療的患者中治療疾病或病征的方法，包括給予有效量的式G-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；每個(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)nNR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)n獨(dú)立地是1或2；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
10.式H-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；?；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；每個(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，CH2NR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
11.在需要治療的患者中治療疾病或病征的方法，包括給予患者有效量的式H-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷酰基；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低級(jí)烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，每個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代H，鹵素，氨基，羥基，氰基，硝基，羧酸酯，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)己基，烷氧基，單和二-烷基氨基，苯基，甲酰胺，鹵代烷基，鹵代烷氧基，和烷?；幻總€(gè)R2獨(dú)立地選自CO2R3，COAr3，CONR3R4，(CH2)mAr3，CH2NR3R4或CH2OR4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2R7或(CH2)pAr3；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)qAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基；和每個(gè)q獨(dú)立地是0或1。
12.式J-(I)的化合物或其藥學(xué)鹽 其中，Ar1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級(jí)烷基；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)R2獨(dú)立地選自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3或(CH2)nNR3R4；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H，或低級(jí)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2)R7或(CH2)pAr3；或每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；每個(gè)Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；每個(gè)n獨(dú)立地是1或2；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；Ar3的每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR5)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR6C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫，(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地選自(CH2)pAr4，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的低級(jí)烷基鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基；和每個(gè)Ar4獨(dú)立地選自C3-C6環(huán)烷基，芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一到三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亞甲基二氧基。
13.權(quán)利要求12中的式J-(I)的化合物， 其中，Ar1是芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R1是Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代；R2是(CH2)nNR3R4，n是1，其中，每個(gè)R4獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，S(O)2NR5R6，C(O)R7，S(O)2)R7或(CH2)pAr3；或每個(gè)R3和R4與它們兩個(gè)都連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，其中，每個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)碳原子任選地是NR4、O或S，且每個(gè)雜環(huán)任選被一或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；每個(gè)p獨(dú)立地是0或1；和每個(gè)Ar3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，每個(gè)任選被一個(gè)到三個(gè)取代基取代。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其是本文表A-J中的任一項(xiàng)化合物。
15.抑制鈣通道活性的方法，包括將權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物與鈣通道接觸。
16.抑制患者中的鈣通道活性的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的化合物。
17.治療患者中的鈣通道介導(dǎo)疾病的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求15-17的任一項(xiàng)的方法，其中鈣通道是Cav1。
19.權(quán)利要求15-17的任一項(xiàng)的方法，其中鈣通道是Cav1.2或Cav1.3。
20.權(quán)利要求17的方法，其中Cav1鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征是認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病征。
21.權(quán)利要求17的方法，其中Cav1.2或Cav1.3鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征是認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病征。
22.權(quán)利要求17的方法，其中Cav1鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征是心血管疾病或病征。
23.權(quán)利要求17的方法，其中Cav1.2或Cav1.3鈣通道介導(dǎo)的疾病或病征是心血管疾病或病征。
24.治療患者中的Cav1鈣通道介導(dǎo)的咽痛、充血性心力衰竭、或心肌缺血的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中Cav1鈣通道是Cav1.2或Cav1.3。
26.治療患者中的Cav1鈣通道介導(dǎo)的尿失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中Cav1鈣通道是Cav1.2或Cav1.3。
30.治療患者中的Cav1鈣通道介導(dǎo)的心房纖維性顫動(dòng)的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中Cav1鈣通道是Cav1.2或Cav1.3。
32.治療患者中的Cav1鈣通道介導(dǎo)的高血壓癥的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中Cav1鈣通道是Cav1.2或Cav1.3。
34.制備權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物的方法，包括本文所描述的中間體化合物與試劑反應(yīng)，形成本文定義的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物。
35.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
36.權(quán)利要求35的組合物，進(jìn)一步包括其它治療劑。
37.治療患者中的疾病或病征的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中疾病或病征是咽痛、高血壓癥、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、糖尿病、尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、肺病、認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、包括該化合物的組合物、和該化合物與復(fù)合組合物的用法。該化合物、組合物和本文所描述的方法，可以用于治療性地調(diào)節(jié)離子通道功能、和治療疾病和病征，特別是通過(guò)某些鈣通道亞型靶標(biāo)介導(dǎo)的那些疾病和病征。
文檔編號(hào)C07D403/00GK1930132SQ200580007297
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月8日
發(fā)明者R·澤爾, V·P·加盧洛, C·T·貝克, P·維爾, W·J·弗拉茲, H·馬茲迪亞斯尼, 郭勁松 申請(qǐng)人:惠氏公司