專利名稱：可用作細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑用于治療慢性炎性疾病的3,4’－雜環(huán)基－1,2,3－三唑－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于式(I)化合物 本發(fā)明化合物會抑制涉及炎性過程的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且因此可用于治療涉及發(fā)炎的疾病與病理學(xué)癥狀，例如慢性炎性疾病。本發(fā)明還關(guān)于制備這些化合物的方法，及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子(TNF)與白介素-1(IL-1)是為被總稱為促炎性細(xì)胞因子的重要生物實體，其是在細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病上扮演角色。其伴隨著數(shù)種其他相關(guān)分子，介導(dǎo)與感染劑的免疫學(xué)識別有關(guān)聯(lián)的炎性響應(yīng)。此炎性響應(yīng)是在限制與控制病原感染上扮演一項重要角色。
提高含量的促炎性細(xì)胞因子還與多種自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)，例如中毒性休克綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病及炎性腸疾病(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 651)。在這些疾病中，發(fā)炎的慢性升高會加重或造成許多已發(fā)現(xiàn)的病理生理學(xué)。例如，風(fēng)濕性滑膜組織變成被炎性細(xì)胞侵入，其會造成軟骨與骨頭的毀壞(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.4328-38)。研究指出，由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性變化可能涉及內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)病原理，包括經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管造形術(shù)(PTCA)后的再狹窄(Tashiro，H.等人，2001 Mar，Coron Artery Dis 12(2)107-13)。一項關(guān)于潛在藥物干涉這些疾病的重要且被接受的治療途徑，是為降低促炎性細(xì)胞因子，例如TNF(還被稱為TNFα，呈其經(jīng)分泌的不含細(xì)胞形式)與IL-1β。許多抗細(xì)胞因子療法目前正在臨床試驗中。功效已在許多自身免疫疾病中以針對抵抗TNFα的單株抗體證實(Heath，P.，“CDP571經(jīng)設(shè)計的人類IgG4抗TNFα抗體”IBC細(xì)胞因子拮抗劑會議，Philadelphia，PA，1997年4月24-5日)。其包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎的治療(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35334-342，與Stack，W.A.等人，1997，Lancet349521-524)。被認(rèn)為單株抗體是經(jīng)由結(jié)合至可溶性TNFα與細(xì)胞膜結(jié)合的TNF兩者，而發(fā)揮功能。
可溶性TNFα受體已被設(shè)計，其會與TNFα交互作用。此途徑是類似上文關(guān)于針對抵抗TNFα的單株抗體所述的途徑；兩種藥劑均會結(jié)合至可溶性TNFα，因此降低其濃度。此建構(gòu)的一種變型稱為恩布瑞爾(Enbrel)(Immunex，Seattle，WA)，最近在關(guān)于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的第III階段臨床試驗中展現(xiàn)功效(Brower等人，1997，Nature Biotechnology 151240)。TNFα受體的另一種變型，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche公司，Nutley，NJ)，已在過敏性肺臟發(fā)炎與急性肺臟損傷的各種動物模型中證實功效。Ro45-2081為建構(gòu)自可溶性55kDa人類TNF受體的重組嵌合分子，該受體是融合至重鏈IgG1基因的重鏈區(qū)域，并表現(xiàn)于真核細(xì)胞中(Renzetti等人，1997，Inflamm.Res.46S143)。
IL-1已被牽連為很大數(shù)目疾病過程中的免疫學(xué)效應(yīng)子分子。IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)已經(jīng)在人類臨床試驗中檢驗。功效已被證實用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Antril，Amgen)。在III期人類臨床試驗中，IL-1ra會在患有敗血性休克綜合征的病患中降低死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。
骨關(guān)節(jié)炎為緩慢進(jìn)行性疾病，其特征為關(guān)節(jié)軟骨的毀壞。IL-1是在關(guān)節(jié)液中，并在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的軟骨基質(zhì)中被檢測出。IL-1的拮抗劑已被證實會在關(guān)節(jié)炎的多種實驗?zāi)Ｊ街袦p少軟骨基質(zhì)成份的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)為心血管等穩(wěn)性、神經(jīng)傳遞及免疫功能的介質(zhì)；其最近已被證實在骨頭改造的調(diào)節(jié)上具有重要作用。細(xì)胞因子，例如IL-1與TNF，是為NO產(chǎn)生的有效刺激子。NO是為骨頭中的重要調(diào)節(jié)分子，對于成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞家系的細(xì)胞具有作用(Evans等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。導(dǎo)致胰島素依賴性糖尿病的β細(xì)胞破壞的促進(jìn)作用，證實對IL-1的依賴性。一些此種傷害可經(jīng)過其他效應(yīng)子介導(dǎo)，例如前列腺素與前列凝素。IL-1可經(jīng)由控制環(huán)氧化酶II與可誘發(fā)的一氧化氮合成酶表現(xiàn)兩者的含量，進(jìn)行此過程(McDaniel等人，1996，Proc SocExp Biol Med.211，24)。
預(yù)期細(xì)胞因子制造的抑制劑會阻斷可誘發(fā)的環(huán)氧化酶(COX-2)表現(xiàn)。COX-2表現(xiàn)已被證實是通過細(xì)胞因子而被增加，且成認(rèn)是為負(fù)責(zé)發(fā)炎的環(huán)氧化酶的異構(gòu)重組物(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，預(yù)期細(xì)胞因子例如IL-1的抑制劑，會展示抵抗目前以COX抑制劑(例如熟知的NSAID)治療的病癥的功效。這些病癥包括急性與慢性疼痛，以及發(fā)炎的癥征與心血管疾病。
數(shù)種細(xì)胞因子的升高已在活性炎性腸疾病(IBD)期間被證實。腸IL-1與IL-1ra的黏膜平衡缺失是存在于患有IBD的病患中。內(nèi)源IL-1ra的不充分產(chǎn)生可助長IBD的發(fā)病原理(Cominelli等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿爾滋海默氏疾病的特征為β-淀粉狀蛋白質(zhì)沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)及膽堿能機(jī)能障礙的存在于整個海馬區(qū)域中。在阿爾滋海默氏疾病中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)與代謝傷害，可能是由于IL-1的持續(xù)升高所致(Holden等人，1995，Med Hypotheses，45，559)。IL-1在人類免疫缺陷病毒(HIV)發(fā)病原理上的角色已經(jīng)被確認(rèn)。IL-1ra顯示對于急性炎性事件，以及對于HIV感染的病理生理學(xué)中不同疾病階段的明顯關(guān)系(Kreuzer等人，1997，Clin Exp Immunol.109，54)。IL-1與TNF均涉及齒周膜疾病。與齒周膜疾病有關(guān)聯(lián)的破壞性過程可能是由于IL-1與TNF兩者的失調(diào)所致(Howells，1995，Oral Dis.1，266)。
促炎性細(xì)胞因子，例如TNFα與IL-1β，還為敗血性休克及有關(guān)聯(lián)的心肺機(jī)能障礙、急性呼吸困難綜合征(ARDS)及多發(fā)性器官衰竭的重要介質(zhì)。在一項關(guān)于患有敗血病的住院病患研究中，已發(fā)現(xiàn)TNFα及IL-6含量與敗血病并發(fā)癥間的相互關(guān)系(Terregino等人，2000，Ann.Emerg.Med.，35，26)。TNFα還已牽連與HIV感染有關(guān)聯(lián)的惡病質(zhì)及肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖是與感染、糖尿病及心血管疾病的增加發(fā)生率有關(guān)聯(lián)。TNFα表現(xiàn)的異常已經(jīng)被指出關(guān)于上述的每一種癥狀(Loffreda等人，1998，F(xiàn)ASEB J.12，57)。已經(jīng)提出提高含量的TNFα是涉及其他進(jìn)食相關(guān)病癥，例如厭食與貪食神經(jīng)質(zhì)。在神經(jīng)性厭食與癌癥惡病質(zhì)之間是畫出病理生理學(xué)對應(yīng)(Holden等人，1996，Med Hypotheses 47，423)。TNFα產(chǎn)生的抑制劑HU-211，在實驗?zāi)Ｊ街凶C實會改善密閉腦部傷害的結(jié)果(Shohami等人，1997，JNeuroimmunol.72，169)。已知動脈粥樣硬化具有炎性成份與細(xì)胞因子，例如IL-1，而TNF已經(jīng)被指出會促進(jìn)疾病。在動物模型中，IL-1受體拮抗劑證實會抑制脂肪層形成(Elhage等人，1998，Cirulation，97，242)。
TNFα含量是在患有慢性阻塞肺病的病患?xì)獾乐斜惶岣?，且其可助長此疾病的發(fā)病原理(M.A.Higham等人，2000，Eur.Respiratory J.，15，281)。循環(huán)TNFα還可助長與此疾病有關(guān)聯(lián)的體重減輕(N.Takabatake等人，2000，Amer.J.Resp.&Crit.Care Med.，161(4 Pt 1)，1179)。還已發(fā)現(xiàn)提高的TNFα含量是與充血性心力衰竭有關(guān)聯(lián)，且此含量已與疾病嚴(yán)重性有關(guān)(A.M.Feldman等人，2000，J.Amer College of Cardiology，35，537)。此外，TNFα是牽連肺臟(Borjesson等人，2000，Amer.J.Physiol.，278，L3-12)、腎臟(Lemay等人，2000，Transplantation，69，959)及神經(jīng)系統(tǒng)(Mitsuit等人，1999，BrainRes，844，192)中的再灌注損傷。
TNFα還為有效破骨細(xì)胞原劑，且是涉及骨再吸收，與涉及骨再吸收的疾病(Abu-Amer等人，2000，J.Biol.Chem.，275，27307)。其還已被發(fā)現(xiàn)高度地表現(xiàn)在患有外傷性關(guān)節(jié)炎的病患的軟骨細(xì)胞中(Melchiorri等人，2000，關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病，41，2165)。TNFα還已被證實是在腎小球腎炎的發(fā)展上扮演一項關(guān)鍵角色(Le Hir等人，1998，實驗室研究(Laboratory Investigation)，78，1625)。
可誘發(fā)的一氧化氮合成酶(iNOS)的異常表現(xiàn)，是與自發(fā)性高血壓大白鼠中的高血壓有關(guān)聯(lián)(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS的表現(xiàn)上具有一項角色，因此還可在高血壓的發(fā)病原理上具有一項角色(Singh等人，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。
IL-1還已在大白鼠中證實會引致葡萄膜炎，其可以IL-1阻斷劑抑制(Xuan等人，1998，J.Ocular Pharmacol.and Ther.，14，31)。細(xì)胞因子，包括IL-1、TNF及GM-CSF，已被證實會刺激急性骨髓性白血病胚的增生(Bruserud，1996，Leukemia Res.20，65)。IL-1被證實是為刺激性與過敏性接觸性皮膚炎兩者發(fā)展所必須。皮上敏化作用可在過敏原的皮上涂敷前，通過抗IL-1單株抗體的給藥而被預(yù)防(Muller等人，1996，Am J Contact Dermat.7，177)。得自IL-1被剔除老鼠的資料顯示此細(xì)胞因子的關(guān)鍵性涉及發(fā)熱(Kluger等人，1998，Clin Exp Pharmacol Physiol.25，141)。多種細(xì)胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6及IL-8，會引發(fā)急性期反應(yīng)，其是千篇一律地在發(fā)熱、抑郁、肌痛、頭痛、細(xì)胞新陳代謝過盛及多重內(nèi)分泌與酶響應(yīng)中(Beisel，1995，Am J ClinNutr.62，813)。這些炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生是迅速地跟隨在創(chuàng)傷或致病生物體侵入之后。
其他促炎性細(xì)胞因子已經(jīng)與多種疾病狀態(tài)有關(guān)聯(lián)。IL-8是與嗜中性白細(xì)胞的流入發(fā)炎或損傷位置中相互關(guān)聯(lián)。抵抗IL-8的阻斷性抗體已于急性發(fā)炎中證實IL-8在與嗜中性白細(xì)胞有關(guān)聯(lián)的組織傷害中的角色(Harada等人，1996，今日分子醫(yī)藥2，482)。因此，IL-8產(chǎn)生的抑制劑可用于治療主要通過嗜中性白細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，例如中風(fēng)與心肌梗塞，單獨或在溶解血栓療法之后，熱損傷、成人呼吸困難綜合征(ARDS)、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)的多種器官傷害、急性腎小球腎炎、具有急性炎性成份的皮膚病、急性含膿腦膜炎或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、血液透析、白細(xì)胞去除、粒細(xì)胞輸血有關(guān)聯(lián)的綜合征及壞死性小腸結(jié)腸炎。
鼻病毒是觸發(fā)各種促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要為IL-8，其會造成征候病，例如急性鼻炎(Winther等人，1998，Am J Rhinol.12，17)。
通過IL-8達(dá)成的其他疾病，包括心肌絕血與再灌注、炎性腸疾病及許多其他疾病。
促炎性細(xì)胞因子IL-6已經(jīng)牽連急性期響應(yīng)。IL-6為多種腫瘤疾病中的生長因子，包括多發(fā)性骨髓瘤及相關(guān)漿細(xì)胞惡液質(zhì)(Treon等人，1998，血液學(xué)的現(xiàn)行見解542)。其還已被證實是為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)炎的重要介質(zhì)。提高含量的IL-6已被發(fā)現(xiàn)在數(shù)種神經(jīng)病癥中，包括AIDS癡呆癥復(fù)征、阿爾滋海默氏疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)紅斑狼瘡、CNS損傷及病毒與細(xì)菌腦膜炎(Gruol等人，1997，Molecular Neurobiology 15307)。IL-6還在骨質(zhì)疏松癥中扮演一項重要角色。在老鼠模式中，其已被證實會影響骨再吸收，并誘發(fā)破骨細(xì)胞活性(Ershler等人，1997，發(fā)展與比較免疫學(xué)21487)。顯著的細(xì)胞因子差異，例如IL-6含量，是在活體內(nèi)存在于正常骨頭與得自患有柏哲德氏病的病患骨頭的破骨細(xì)胞之間(Mills等人，1997，Calcif Tissue Int.61，16)。許多細(xì)胞因子已被證實是涉及癌癥惡病質(zhì)。惡病質(zhì)的關(guān)鍵參數(shù)的嚴(yán)重性，可經(jīng)由以抗IL-6抗體或以IL-6受體拮抗劑治療而被降低(Strassmann等人，1995，Cytokins Mol Ther.1，107)。數(shù)種傳染性疾病，例如流行性感冒，顯示IL-6及IFNα為病征形成與宿主防御兩者中的關(guān)鍵因子(Hayden等人，1998，J Clin Invest.101，643)。IL-6的過度表現(xiàn)已牽連多種疾病的病理學(xué)，包括多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Castleman氏疾病、牛皮癬及斷經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Simpson等人，1997，Protein Sci.6，929)。會干擾細(xì)胞因子包括IL-6與TNF產(chǎn)生的化合物，是在老鼠中有效阻斷被動皮膚過敏反應(yīng)(Scholz等人，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。
GM-CSF為另一種促炎性細(xì)胞因子，與多種治療疾病有關(guān)。其不僅影響干細(xì)胞的增生與分化，還調(diào)節(jié)涉及急性與慢性發(fā)炎的數(shù)種其他細(xì)胞。使用GM-CSF的治療已在多種疾病狀態(tài)中嘗試，包括燒傷的傷口愈合，皮膚移植消退，以及細(xì)胞抑制與放射療法所引致的黏膜炎(Masucci，1996，Medical Oncology 13149)。GM-CSF還顯示是在與AIDS療法相關(guān)的巨噬細(xì)胞家系細(xì)胞中，在人類免疫缺陷病毒(HIV)的復(fù)制上扮演一項角色(Crowe等人，1997，白細(xì)胞生物學(xué)期刊62，41)。枝氣管性哮喘的特征為肺臟中的炎性過程。在所涉及的細(xì)胞因子中，尤其是包括GM-CSF(Lee，1998，J R CollPhysicians Lond32，56)。
干擾素γ(IFNγ)是牽連多種疾病。其是與增加的膠原沉積有關(guān)聯(lián)，該沉積是為移植物-對-宿主疾病的中樞組織病理學(xué)特征(Parkman，1998，CurrOpin Hematol.5，22)。于腎臟移植后，病患被診斷出患有急性骨髓性白血病。外周血液細(xì)胞因子的回顧分析，發(fā)現(xiàn)提高含量的GM-CSF與IFNγ。這些提高的含量是與外周血液白細(xì)胞計數(shù)上升相符(Burke等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰島素依賴性糖尿病(第1型)的發(fā)展可與產(chǎn)生IFNγ的T-細(xì)胞的胰島細(xì)胞蓄積有關(guān)聯(lián)(Ablumunits等人，1998，J Autoimmun.11，73)。IFNγ伴隨著TNF、IL-2及IL-6，會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的損傷發(fā)展成疾病例如多發(fā)性硬化(MS)與AIDS癡呆癥復(fù)征之前，導(dǎo)致大部分末梢T-細(xì)胞的活化作用(Martino等人，1998，AnnNeurol.43，340)。動脈粥樣硬化性損傷會造成可能會導(dǎo)致心臟與大腦梗塞的動脈疾病。許多經(jīng)活化的免疫細(xì)胞是存在于這些損傷中，主要為T-細(xì)胞與巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞會產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子，例如TNF、IL-1及IFNγ。成認(rèn)這些細(xì)胞因子是涉及會促進(jìn)周圍血管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞凋零或程式化細(xì)胞死亡，而造成動脈粥樣硬化性損傷(Geng，1997，Heart Vessel Suppl 12，76)。過敏性病患會在以黃蜂毒液激發(fā)之后，產(chǎn)生對IFNγ專一的mRNA(Bonay等人，1997，Clin Exp Immunol.109，342)。許多細(xì)胞因子的表現(xiàn)，包括IFNγ，已證實在延遲型過敏性反應(yīng)之后會增加，因此顯示IFNγ在異位性皮炎中角色(Szepietowski等人，1997，Br J Dermatol.137，195)。組織病理學(xué)與免疫組織學(xué)研究是在致死腦型虐病例中進(jìn)行。已發(fā)現(xiàn)在其他細(xì)胞因子中尤其是提高IFNγ的證據(jù)，顯示在此疾病中的角色(Udomsangpetch等人，1997，Am J Trop Med Hyg.57，501)。從由基物種在各種傳染性疾病發(fā)病原理中的重要性已被建立。一氧化氮合成途徑是經(jīng)活化，以經(jīng)由促炎性細(xì)胞因子例如IFNγ的誘發(fā)，對于被某些病毒的感染作響應(yīng)(Akaike等人，1998，Proc Soc Exp Biol Med.217 64)。慢性感染B型肝炎病毒(HBV)的病患可發(fā)展肝硬化與肝細(xì)胞癌。在HBV轉(zhuǎn)基因老鼠中的病毒基因表現(xiàn)與復(fù)制，可通過被IFNγ、TNF及IL-2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制壓抑(Chisari等人，1995，Springer Semin Immunopathol.17，261)。IFNγ可選擇性地抑制細(xì)胞因子所引致的骨再吸收。已顯示是經(jīng)由一氧化氮(NO)的中介如此進(jìn)行，一氧化氮為骨頭改造的重要調(diào)節(jié)分子。NO可涉及作為骨質(zhì)疾病的介質(zhì)，此種疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤有關(guān)聯(lián)的骨質(zhì)溶解及斷經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Evans等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。使用基因缺乏老鼠的研究已證實，IFNγ的IL-12依賴性產(chǎn)生是在早期寄生生長的控制上具關(guān)鍵性。雖然此過程是與一氧化氮無關(guān)，但慢性感染的控制確實顯示為NO依賴性(Alexander等人，1997，Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci352，1355)。NO為重要血管擴(kuò)張劑，且有關(guān)于其在心血管休克中的角色的令人信服證據(jù)存在(Kilbourn等人，1997，Dis Mon.43，277)。IFNγ是為一些疾病例如節(jié)段性回腸炎與炎性疾病(IBD)中慢性腸發(fā)炎的進(jìn)展所需要，推測是經(jīng)過CD4+淋巴細(xì)胞的中介，可能有TH1表現(xiàn)型的中介(Sartor 1996，AlimentPharmacol Ther.10補充2，43)。提高的血清IgE含量是與各種異位疾病有關(guān)聯(lián)，例如枝氣管性哮喘與異位性皮炎。IFNγ的含量是與血清IgE負(fù)關(guān)聯(lián)，這指出IFNγ在異位病患中的角色(Teramoto等人，1998，Clin Exp Allergy 28，74)。
WO 01/01986公開了特定化合物，被主張具有抑制TNF-α的能力。于WO 01/01986中所公開了的某些化合物顯示有效治療下列疾病與HIV感染有關(guān)聯(lián)的癡呆癥、青光眼、視覺神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜絕血、雷射所引致的視覺傷害、手術(shù)或創(chuàng)傷所引致的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、大腦絕血、缺氧-絕血、低血糖、軟骨藻酸中毒、缺氧癥、一氧化碳或錳或氰化物中毒、亨丁頓氏疾病、阿爾滋海默氏疾病、巴金生氏病、腦膜炎、多發(fā)性硬化及其他髓鞘脫失病、肌萎縮性側(cè)索硬化、頭部與脊髓創(chuàng)傷、猝發(fā)、搐搦、橄欖體橋腦小腦萎縮、神經(jīng)病原性疼痛綜合征、糖尿病患者的神經(jīng)病、HIV相關(guān)神經(jīng)病、MERRF與MELAS綜合征、Leber氏疾病、Wernicke氏腦病、Rett綜合征、高半胱胺酸尿、高脯胺酸血癥、血高半胱胺酸過多、非酮病高甘胺酸血癥、羥丁酸胺基酸尿、亞硫酸鹽氧化酶不足、合并的系統(tǒng)疾病、鉛中毒性腦病、Tourett氏綜合征、肝腦病、藥癮、藥物容許度、藥物依賴性、抑郁、焦慮及精神分裂癥。WO 02/32862公開了促炎性細(xì)胞因子包括TNFα的抑制劑，被主張可在肺臟中用于治療因吸入煙霧例如香煙煙霧所造成的急性與慢性發(fā)炎。TNFα拮抗劑顯然還可用于子宮內(nèi)膜組織異位形成的治療，參閱EP 1022027 A1。因弗利西馬(infliximab)在關(guān)于RA的臨床試驗中，還已顯示可用于治療各種炎性疾病，包括Behcet氏疾病、葡萄膜炎及關(guān)節(jié)黏連脊椎炎。胰腺炎還可通過炎性介質(zhì)產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)，參閱JSurg Res 2000年5月15日90(2)95-101；Shock 1998年9月10(3)160-75。p38 MAP激酶途徑是在B.伯革多(burgdorferi)誘出的發(fā)炎中扮演一項角色，且可用于治療通過Lyme疾病劑所引致的發(fā)炎。Anguita，J.等人，免疫學(xué)期刊，2002，1686352-6357。
會調(diào)節(jié)一或多種前文所提及炎性細(xì)胞因子的釋出的化合物，可用于治療與這些細(xì)胞因子釋出有關(guān)聯(lián)的疾病。例如，WO 98/52558是公開了雜芳基脲化合物，其經(jīng)顯示可用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。WO 99/23091是公開了另一種脲化合物，其可作為消炎劑使用。WO 99/32463是關(guān)于芳基脲類，及其在治療細(xì)胞因子疾病與蛋白分解酶介導(dǎo)的疾病上的用途。WO 00/41698是公開了芳基脲類，據(jù)言可用于治療p38 MAP激酶疾病。
具抵抗p38 MAP激酶活性的化合物還可用于治療各種類型的癌癥，如WO 03/068223中所述。
美國專利5,162,360是公開了N-取代的芳基-N′-雜環(huán)族取代的脲化合物，其是被描述為可用于治療高膽固醇血癥與動脈硬化。二取代的芳基與雜芳基化合物還公開了于US專利6,080,763；6,319,921；6,297,381及6,358,945中。專利中的化合物被主張具有抗細(xì)胞因子活性，且因此可用于治療與發(fā)炎有關(guān)聯(lián)的疾病。
上文引述的研究工作均支持以下原則，細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制將有益于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。因此，仍需要治療這些疾病的小分子抑制劑，具有最優(yōu)選化的功效、藥物動力學(xué)及安全性作用形態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
上文引述的研究工作均支持以下原則，以小分子化合物抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生將有益于治療各種疾病狀態(tài)。
因此，本發(fā)明的一項目的是為提供式(I)化合物 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是為提供使用新穎本發(fā)明化合物，治療細(xì)胞因子介導(dǎo)涉及發(fā)炎的疾病與病理學(xué)癥狀的方法，例如慢性炎性疾病。
本發(fā)明的又進(jìn)一步目的是為提供藥物組合物，及制備上文所提及的新穎化合物的方法。
發(fā)明詳述于最廣義的一般性具體實施例中，其是提供式(I)化合物 其中
Ar1選自如下的(i)、(ii)及(iii)i)被R1、R2及Rx取代的碳環(huán)，ii) 其中E或F之一為氮，而另一個為碳，R1是以共價方式連接至E或F，且當(dāng)?shù)獮镹-R1時，E與F之間的雙鍵不存在；(iii) 其中c為苯并環(huán)，經(jīng)稠合至環(huán)d，后者是為5-7員雜環(huán)，任選被氧代基(＝O)以及一至二個各自獨立為H或C1-3烷基的R基團(tuán)取代；R1選自氫、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6烷基S(O)m-，或R1選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷氧基、C1-5烷硫基或C3-7環(huán)烷硫基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被2-5烯基、C2-5炔基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基及腈；前述的每一個基團(tuán)在可能的情況下，任選部分或完全被鹵化，或任選進(jìn)一步被烷基磺?；被?、氨基羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氧代基、硝基或腈取代；R2選自氫、鹵素、腈、C1-5烷基S(O)m-、芳基S(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n、C1-6乙?；?、芳?；?、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-5環(huán)烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羥基、羥基C1-5烷基，及氨基，任選被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基單-或二取代；前述的每一個基團(tuán)在可能的情況下，任選部分或完全被鹵化，或任選進(jìn)一步被C1-3烷基、烷基磺?；被?、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氧代基、硝基或腈取代；各Rx選自C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被C1-3烷基取代，且任選部分或完全被鹵化，C1-4酰基、芳?；?、C1-4烷氧基、C1-5烷基S(O)m-，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化，鹵素、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)磺?；桓鱎c是獨立為氫或C1-5烷基；
式(I)的 中的D、A及B，各自獨立地選自N或CH，其中氫原子任選被R6置換；Het為雜環(huán)族或雜芳基環(huán)，其中Het任選被一至三個R5取代；m為0、1或2；J選自C1-10烷基和C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被Rb取代；R3、R4、R6、R7及R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羥基、羥基C1-5烷基，或任選被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基單-或二取代的氨基；R5為Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2、-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa或-C(O)NH(CR7R8)n-，各基團(tuán)任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，其中n為1-5；或R5為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各基團(tuán)任選被Ra取代；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、碳環(huán)、碳環(huán)C0-2烷基、芳基、雜環(huán)、雜芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、二芳基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被?，前述的每一個基團(tuán)任選部分或完全被鹵化，或Ra與Rb選自C1-5烷基磺?；被⒘u基、氧代基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基及腈，其中關(guān)于Ra與Rb的各碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代；且X為O或S，或其可藥用的鹽、酸、酯類或異構(gòu)體。
于另一項具體實施例中，其是提供如上述的式(I)化合物，且其中式(I)的 選自 Het為 J選自C1-10烷基、芳基及C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被Rb取代；R2獨立選自氫、J-O-C(O)-O-、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6乙酰基、芳?；?、鹵素、甲氧羰基、苯磺?；?、C1-5烷基S(O)m-及C3-7環(huán)烷基，任選被C1-3烷基取代，各R2在可能的情況下，可任選部分或完全被鹵化；R1選自H、C1-6烷基、C1-5烷基S(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6烷基、C1-5?；鵑H-、-NH2、-NO2，雜芳基，選自吡唑、三唑、咪唑及四唑，及腈；環(huán)d為5-6員雜環(huán)，以致環(huán)c與d是稠合以形成下列 其中各R是獨立為H或C1-3烷基；R3與R4各自獨立地選自氫、C1-3烷氧基、C1-3烷基及鹵素；n為1-4；Ra與Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺?；被?、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈，或Ra與Rb選自雜環(huán)，選自吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧環(huán)戊酮、1，3-二氧環(huán)己酮、1，4-二氧環(huán)己基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、氮丙啶基、硫雜環(huán)己基、五亞甲基亞砜、五亞甲基砜、硫雜環(huán)戊基、四亞甲基亞砜及四亞甲基砜，與雜芳基，選自噻吩基、呋喃基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、殺結(jié)核菌素基(tubercidinyl)、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基；其中關(guān)于Ra與Rb的各芳基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代；且X為O。
在又另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中Ar1選自(i)與(ii)；R5為a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra或-O(CR7R8)n-Ra；或R5為b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra或-C(O)C(O)ORa；各上述R5任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，且其中n為1-3。
在又另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中Ar1為 或Ar1為環(huán)丁基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及茚基，各被一個R1、一個Rx及一個R2基團(tuán)取代；R1為腈、NO2、NH2、C1-3?；鵑H-、J-S(O)m-N(Rc)-，其中J為C1-10烷基，或R1為 R2獨立選自C1-6烷基、C1-6烷基S(O)m-、C1-3烷氧基，及C3-6環(huán)烷基，任選被C1-3烷基取代，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化；R3與R4各自獨立地選自氫、C1-3烷基、氟及氯；R6選自氫與氨基；n為1-2；
Ra與Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-7烷環(huán)基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、C1-5磺?；被?、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈；或Ra選自吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、氮丙啶基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中關(guān)于Ra與Rb的各芳基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
在又再另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中Ar1為 R1為J-S(O)2-NH-，其中J為C1-5烷基，或R1為腈、NO2、NH2或C1-3?；鵑H-；其中Rx＝R2，各自獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷基S(O)m-、C1-4烷氧基，及C3-5環(huán)烷基，任選被C1-2烷基取代，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化；R8為氫、甲基、乙基、CH2OH及CH2OCH3。
在又另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中Ra選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被?、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3；或Ra選自嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基，其中關(guān)于Ra的各苯基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
在又另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中Ra選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3；或Ra選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基及吡啶基，其中關(guān)于Ra的各苯基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
在又另一項具體實施例中，其是提供如剛才在上述的式(I)化合物，且其中式(I)的 選自 Het為
Ar1為 R5為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、N(Ra)2(CH2)1-2、鹵素、C1-3烷氧基、羥基、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、芳基、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra或-(CR7R8)n-N(Ra)2，各基團(tuán)任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，或R5為-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRa，Ra選自氫、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、C1-5單或二烷基氨基、芳基氨基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷基及C1-3烷氧基，其中關(guān)地Ra的各苯基或雜環(huán)任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
下列為與 組合的Het的較優(yōu)選具體實施例，且其中式(I)的Ar1，X，R3，R4均如上文所提供的最初七項具體實施例的任一項中的定義，且其中
i)Het為 ii)Het為 iii)Het為 iv)Het為 v)Het為
vi)Het為 或者vii)Het為 下列為本發(fā)明的代表性化合物，其可根據(jù)如下的一般流程與實施例制成表I



















或其可藥用的鹽、酸、酯類或異構(gòu)體。
在本申請案中，在上文所公開了的所有化合物中，在命名法與結(jié)構(gòu)沖突的情況中，應(yīng)該理解為化合物是由結(jié)構(gòu)所限定。
根據(jù)本發(fā)明具有特別重要的為式(I)化合物供作為具有抗細(xì)胞因子活性的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還關(guān)于式(I)化合物用于制備藥物組合物的用途，該組合物是治療及/或預(yù)防細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或癥狀或腫瘤疾病。
本發(fā)明還關(guān)于醫(yī)藥制劑，含有一或多種式(I)化合物或其可藥用的衍生物作為活性物質(zhì)，任選與習(xí)用賦形劑及/或載劑合并。
本發(fā)明包括上述含有一或多個不對稱碳原子的任何化合物的利用，其可以外消旋物與外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)混合物及個別非對映異構(gòu)體存在。這些化合物的所有此種異構(gòu)形式，均明確地被包含在本發(fā)明中。各立體原碳可呈R或S構(gòu)形，或構(gòu)形的組合。
應(yīng)明了“異構(gòu)體”是包括如上文被描述為外消旋物與外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)混合物及個別非對映異構(gòu)體的任何化合物。這些化合物的所有此種異構(gòu)形式，均明確地被包含在本發(fā)明中。
一部分式(I)化合物可以一種以上的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括使用所有此種互變異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明包括含有一或多個以同位素方式標(biāo)識形式的任何上述化合物的利用。本發(fā)明組合的活性劑的以同位素方式標(biāo)識的形式，是與該活性劑相同，惟以下事實除外，該活性劑的一或多個原子已被一或多個原子取代，該取代原子具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于該原子通常在自然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。易于市購得到且其可根據(jù)良好建立的程序被摻入本發(fā)明組合的活性劑中的同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，個別例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F及36Cl。本發(fā)明組合的活性劑、其前體藥物或任一者的藥學(xué)上可接受鹽，其含有一或多種上文所提及的同位素及/或其他原子的其他同位素，是意欲被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本專利說明書中，在本文中使用的所有術(shù)語，除非另有述及，否則應(yīng)以其如本領(lǐng)域中已知的一般意義被明了。例如，“C1-4烷氧基”為具有末端氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。應(yīng)被明了所有烷基、鏈烯基及炔基是為分枝或未分枝，在結(jié)構(gòu)上可能的情況中，且除非另有指明。其他更特定的定義如下碳環(huán)包括含有三至十二個碳原子的烴環(huán)。這些碳環(huán)可為無論是芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)。非芳族環(huán)系統(tǒng)可為單-或多不飽和。較優(yōu)選碳環(huán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烷基、環(huán)庚烯基、苯基、茚滿基、茚基、苯并環(huán)丁基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、十氫萘基、苯并環(huán)庚烷基及苯并環(huán)庚烯基。對于環(huán)烷基的某些術(shù)語，例如環(huán)丁烷基與環(huán)丁基可交換使用。
“雜環(huán)”一詞，是指穩(wěn)定非芳族4-8員(但較優(yōu)選為5或6員)單環(huán)狀或非芳族8-11員雙環(huán)狀雜環(huán)基團(tuán)，其可為無論是飽和或不飽和。各雜環(huán)包含碳原子及一或多個，較優(yōu)選為1至4個選自氮、氧及硫的雜原子。雜環(huán)可通過會造成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的環(huán)的任何原子連接。除非另有述及，否則雜環(huán)包括但不限于例如吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧環(huán)戊酮、1，3-二氧環(huán)己酮、1，4-二氧環(huán)己基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、硫雜環(huán)己基、五亞甲基亞砜、五亞甲基砜、硫雜環(huán)戊基、四亞甲基亞砜及四亞甲基砜。
應(yīng)明了“雜芳基”一詞指芳族5-8員單環(huán)狀或8-11員雙環(huán)狀環(huán)，含有1-4個例如N、O及S的雜原子。除非另有述及，否則此種雜芳基包括氮丙啶基、噻吩基、呋喃基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、殺結(jié)核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基。
在本文中使用的“雜原子”一詞，應(yīng)明了指碳以外的原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可任選被雜原子置換O、S或N，應(yīng)該理解為，若N未經(jīng)取代，則其為NH，還應(yīng)該理解為，雜原子可置換分枝或未分枝碳鏈內(nèi)的無論是末端碳原子或內(nèi)部碳原子。此種基團(tuán)可如上述被例如氧代基的基團(tuán)取代，以造成一些定義，例如但不限于烷氧基羰基、?；Ⅴ０坊傲蜓醮?。
在本文中使用的“芳基”一詞，應(yīng)明了指如本文中定義的芳族碳環(huán)或雜芳基。各芳基或雜芳基除非另有指明，否則是包括部分或完全經(jīng)氫化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氫喹啉基與四氫喹啉基，萘基可包括其經(jīng)氫化的衍生物，例如四氫萘基。本文中所述芳基與雜芳基化合物的其他部分或完全氫化衍生物，是為一般本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所顯而易見。
在本文中使用的“氮”與“硫”，包括氮與硫的任何氧化形式，及任何堿性氮的四級化形式。例如，對于-S-C1-6烷基，除非另有指明，否則應(yīng)明了其是包括-S(O)-C1-6烷基與-S(O)2-C1-6烷基，同樣地，當(dāng)Ra為苯基，且其中m為0、1或2時，-S-Ra可以苯基-S(O)m-表示。
當(dāng)于本專利說明書中使用時，“鹵素”一詞應(yīng)明了指溴、氯、氟或碘，較優(yōu)選為氟。定義“部分或完全被鹵化”；“部分或完全氟化”；“被一或多個鹵原子取代”，是包括例如在一或多個碳原子上的單、二或三鹵基衍生物。對于烷基，非限制性實例為-CH2CHF2、-CF3等。
本發(fā)明化合物僅意欲涵蓋“化學(xué)上穩(wěn)定”者，正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將明了的。例如，具有“懸垂價鏈”或“碳陰離子”的化合物，并非意欲被本文中所公開了的本發(fā)明方法所涵蓋在內(nèi)的化合物。
本發(fā)明包括式(I)化合物的可藥用的衍生物?！翱伤幱玫难苌铩保侵溉魏慰伤幱玫柠}或酯或任何其他化合物，其在對病患給藥時，能夠提供(直接或間接)可用于本發(fā)明的化合物，或其具藥理學(xué)活性的新陳代謝產(chǎn)物或具藥理學(xué)活性的殘留物。具藥理學(xué)活性的新陳代謝產(chǎn)物，應(yīng)明了指能夠以酶方式或以化學(xué)方式生物代謝的任何本發(fā)明化合物。這包括例如式(I)的經(jīng)羥基化或氧化的衍生化合物。
可藥用的鹽包括衍生自可藥用的無機(jī)與有機(jī)酸及堿的鹽。適當(dāng)酸的實例，包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸類。其他酸類，例如草酸，雖然本身并非藥學(xué)上可接受，但可被采用于鹽的制備中，作為獲得化合物及其可藥用的酸加成鹽類的中間體使用。衍生自適當(dāng)堿的鹽，包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨及N-(C1-C4烷基)4+鹽。
此外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)是為式(I)化合物前體藥物的用途。前體藥物包括在簡易化學(xué)轉(zhuǎn)變后，經(jīng)改質(zhì)以產(chǎn)生本發(fā)明化合物的化合物。簡易化學(xué)轉(zhuǎn)變包括水解作用、氧化作用及還原作用。明確言之，當(dāng)前體藥物被投予病患時，前體藥物可被轉(zhuǎn)變成上文所公開了的化合物，利用以賦予所要的藥理學(xué)作用。
一般合成方法本發(fā)明另外提供制造式(I)化合物的方法。本發(fā)明化合物可通過如下的所提出的一般方法與實例，及一般本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法制成。在如下的流程中，除非另有指明，否則如下的所示的化學(xué)式中的Ar1，R1-R6及X，將具有上述關(guān)于本發(fā)明式(I)定義中的基團(tuán)所定義的意義。用于如下的合成中的中間體是為無論是市購可得，或利用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法容易地制成。關(guān)于此點可進(jìn)一步參考美國專利6,358,945，美國專利申請案09/714,539、09/834,797、10/120,028、10/143,322及10/147,675、美國臨時申請60/567,693、60/526,569、60/570,284。前述的每一件均以其全文并入本文。
反應(yīng)進(jìn)展可利用習(xí)用方法監(jiān)測，例如薄層層析法(TLC)。中間體與產(chǎn)物可利用本領(lǐng)域中已知的方法純化，包括管柱層析、HPLC或重結(jié)晶作用。
在文討論中，Q表示如如下的所示式I的苯環(huán)與het間的環(huán) 式(I)化合物，其具有Q＝三唑(A＝B＝N，D＝CH)可按流程I中所示制成。使疊氮化物中間體II與雜芳基乙炔中間體III，在適當(dāng)溶劑中，例如EtOH，任選于銅鹽例如CuSO4與適當(dāng)還原劑例如抗壞血酸鈉存在下反應(yīng)(Rostovtsev，V.V.等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，2596)，且任選同時加熱，以提供三唑中間體IV。使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)偶合條件，羧酸IV與所要的苯胺Ar1NH2的偶合，是提供所要的式(I)化合物，或先質(zhì)，其可利用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)一步改進(jìn)，以提供所要的式(I)化合物。雜芳基乙炔中間體III可通過將中間體V，其中X為I、Br、Cl或-OSO2CF3，與三甲基甲硅烷基乙炔VI，在適當(dāng)催化劑例如(Ph3P)PdCl2，銅鹽例如CuI及適當(dāng)堿例如Et3N存在下反應(yīng)，接著與四丁基溴化銨反應(yīng)，以移除三甲基甲硅烷基而制成?；蛘?，可使雜芳基醛VII與2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯，在適當(dāng)堿例如K2CO3存在下反應(yīng)，以提供所要的中間體III。
流程I 反應(yīng)順序可被逆轉(zhuǎn)，如流程II中所示。使用此程序，酰胺偶合步驟是首先以中間體II進(jìn)行，以提供中間體VIII。然后，其接著是與雜芳基乙炔中間體III反應(yīng)，以提供所要的式(I)化合物。
流程II
流程I中所示的雜芳基醛類VII可為市購可得，或利用本領(lǐng)域中已知的方法，容易地制自市購可得中間體。例如，如流程III中所示，雜芳基醛類可通過其相應(yīng)酯IX的直接還原作用制成，例如經(jīng)由與氫化二異丁基鋁反應(yīng)?；蛘撸山?jīng)由以適當(dāng)還原劑例如氫化鋰鋁處理，使酯IX還原成醇X。然后，可經(jīng)由以適當(dāng)氧化劑例如MnO2處理，使醇氧化成醛VII。起始酯類XI可為市購可得，制自市購可得的羧酸類，或利用本領(lǐng)域中已知的方法制成。此外，許多雜芳基醛類可通過雜芳基部分基團(tuán)的直接甲?；饔弥瞥?。例如，將任選經(jīng)取代的雜芳基部分基團(tuán)XI以適當(dāng)堿例如n-BuLi，在適當(dāng)溶劑例如THF中處理，較優(yōu)選是同時在約-78℃下冷卻，接著以甲?；瘎┨幚恚缍谆柞０?XII)，以提供雜芳基醛VII。
流程III 式(I)化合物，其具有Q＝咪唑(B＝N；A＝D＝CH)，可按流程IV中所述制備。使苯胺中間體XIII與雜芳基酮XIV反應(yīng)，其中Y為離去基，例如Cl、Br或I，以提供經(jīng)取代的苯胺XV。XV與硫氰酸鹽例如硫基氰酸鉀的反應(yīng)，是提供2-巰基咪唑中間體XVI。XVI以NaNO2在HNO3中的處理，是提供咪唑中間體XVII。然后，可使中間體XVII水解，并與如上述所要的苯胺中間體偶合，以提供所要的式(I)化合物。
流程IV 可用以獲得式(I)化合物的另一種方法是示于流程V中。可使被鹵化的中間體XVIII，其中hal＝Br、I或Cl，使用本領(lǐng)域中所習(xí)知的反應(yīng)，與經(jīng)衍化的雜芳基部分基團(tuán)(M-Het)偶合。例如，若M為三烷基錫部分基團(tuán)，則可進(jìn)行Stille偶合(參閱，例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508；關(guān)于回顧，可參閱V.Farina等人，Org.Reac.，1997，50，1)或者，若M為二羥基硼烷基團(tuán)，則可進(jìn)行Suzuki交叉偶合反應(yīng)(參閱，例如J.Hassan等人，Chem Rev.，2002，102，1359，及N.Miyaura與A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457)，以獲得所要的化合物。
更特殊實例是示于圖示V中，關(guān)于合成具有Q＝吡唑(X＝Y(jié)＝N；W＝Z＝C)的式(I)化合物。使用此方法，是將苯基肼中間體XIX以丙二醛(雙甲基縮醛)，在酸例如HCl存在下處理，以提供吡唑XX。鹵化作用，例如通過以溴處理XX，是提供XXI(Hal＝Br)。將XXI以三烷基甲錫烷基雜芳基中間體，例如三丁基甲錫烷基雜芳基XXII，在鈀催化劑存在下，例如Pd(PPh3)4，在適當(dāng)溶劑例如二氧己環(huán)中處理，同時在約100℃下加熱，是提供經(jīng)偶合的中間體XXIII。中間體XXIII上的酯的水解作用，及所形成的羧酸與如前文流程I與IV中所述苯胺中間體的偶合，是提供所要的式(I)化合物。
流程V 合成實施例縮寫B(tài)oc叔丁氧羰基m-CPBA 間-氯-過氧苯甲酸CDI羰基二咪唑DIBAL-H氫化二異丁基鋁DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMAP 4-二甲氨基吡啶二甲基甲酰胺 二甲基甲酰胺HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鹽HOBt 1-羥基苯并三唑LHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基鋰MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯烷烷酮PS 聚苯乙烯TBAF 氟化四丁基銨TBD 1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯THF 四氫呋喃TMEDA四甲基乙二胺TMS 三甲基甲硅烷基實施例1N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 向2-氯-5-碘吡啶(Aldrich；2.44克，10.2毫摩爾)、(PPh3)2PdCl2(360毫克，0.51毫摩爾)及CuI(97毫克，0.51毫摩爾)中，在N2下，加入35毫升Et3N與1.00克(10.2毫摩爾)的Me3SiCCH。將淡綠色/褐色懸浮液在N2下攪拌六天。將混合物濃縮，并將所形成的懸浮液與50毫升熱己烷一起攪拌，并自不溶性物質(zhì)分離橘色溶液。將其余的殘留物以熱己烷再洗滌三次，并使合并的洗液濃縮，并層析。小心濃縮后，獲得1.4克2-氯-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶，為米黃色固體。
將TBAF在THF中的1M溶液(12毫升)加入至500毫克(2.38毫摩爾)的2-氯-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶中，并將黑色溶液攪拌過夜。將混合物濃縮，將所形成的殘留物在50毫升Et2O中攪拌1小時，并將液體自固體傾析。將此洗滌程序重復(fù)兩次，并使合并的洗液濃縮，并層析，提供240毫克2-氯-5-乙炔基吡啶，為無色固體。

向308毫克(1.75毫摩爾)的3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)與240毫克(1.75毫摩爾)的2-氯-5-乙炔基吡啶，在1毫升水與2毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，加入243微升(1.75毫摩爾)的Et3N。向此溶液中，加入1.75毫升1M抗壞血酸鈉水溶液，接著為1.75毫升0.1M CuSO4水溶液，并將所形成的黃色懸浮液攪拌兩天。加入乙酸在水中的1M溶液(1.75毫升)，伴隨著另外2毫升水。將此懸浮液攪拌1小時，然后過濾，以水(2×2毫升)與己烷(2×10毫升)洗滌，并在抽吸下干燥，提供470毫克3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸。
將3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(470毫克；1.49毫摩爾)、N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(WO02/083628)(488毫克；1.79毫摩爾)及0.87毫升(5.0毫摩爾)的DIPEA，在15毫升二甲基甲酰胺中合并。然后，加入1.14克(2.99毫摩爾)的HATU與403毫克(2.99毫摩爾)的HOBt，并在室溫下，將深褐色溶液攪拌過夜。然后，將混合物在乙酸乙酯及水之間分配。分離液層，并將有機(jī)部分以水(2×50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。層析，提供375毫克(0.66毫摩爾；44％)標(biāo)題化合物，具有95％純度。ESI MS m/z569[C27H29ClN6O4S+H]+.
實施例2N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 將500毫克(2.09毫摩爾)的2-氯-5-碘吡啶在1.64克(23.1毫摩爾)的氨基甲基環(huán)丙烷中的溶液，在密封管中加熱至100℃，歷經(jīng)48小時。然后，將混合物濃縮，溶在乙酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。從己烷重結(jié)晶，提供440毫克(1.61毫摩爾；77％)環(huán)丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 275[C9H11IN2+H]+.
向1.14克(4.16毫摩爾)的環(huán)丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺、150毫克(0.21毫摩爾)的(PPh3)2PdCl2及40毫克(0.21毫摩爾)的CuI中，在N2下，加入11毫升Et3N與0.59毫升(8.3毫摩爾)的Me3SiCCH。將淡綠色/褐色懸浮液攪拌過夜，濃縮，然后，在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)部分以水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，提供紅褐色固體。將殘留物與10毫升回流中的己烷一起攪拌。過濾混合物，并將固體以5毫升熱己烷洗滌兩次。合并濾液與洗液，并濃縮，提供855毫克環(huán)丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺，為黃色蓬松固體。
向855毫克(3.50毫摩爾)的環(huán)丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺在7毫升THF中的0℃溶液內(nèi)，慢慢加入7.0毫升(7.0毫摩爾)的THF中的1M TBAF。將混合物攪拌2小時，然后，倒入水中，并以Et2O萃取。以鹽水洗滌Et2O。將洗液以Et2O萃取一次，并將合并的萃取液用10毫升CH2Cl2稀釋，并放置10分鐘。然后，將溶液從己分離的水傾析，并以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的1-20％乙酸乙酯)，提供467毫克2-(環(huán)丙基甲基)胺基-5-乙炔基吡啶。
使3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(497毫克；2.81毫摩爾)的懸浮于6.5毫升EtOH中。向此混合物中，加入4N NaOH，直到混合物變成均相，接著加入0.7毫升水中的2-(環(huán)丙基甲基)胺基-5-乙炔基吡啶(460毫克；2.61毫摩爾)與529毫克(2.67毫摩爾)的抗壞血酸鈉。當(dāng)加入2.67毫升1.0M CuSO4溶液時，迅速攪拌混合物。黃色沉淀物形成，并將混合物迅速攪拌14小時。將混合物倒入水中，并以HOAc小心酸化。過濾所形成的沉淀物，并以水洗滌。分離微細(xì)黃色粉末。將此物質(zhì)粉碎，加入1毫升甲醇與5毫升NH4OH中。將所形成的綠色混合物攪拌10分鐘，然后，小心加入HOAc，直到白色沉淀物形成為止(pH 8-9)。將沉淀物過濾，并以水中的1％HOAc，然后，以水及己烷洗滌，提供607毫克(1.74毫摩爾；65％)的3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸。
實施例2是以如實施例1的相同方式，通過將3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸與5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基胺(參閱美國專利臨時申請60/567,693)偶合而制成。ESI MS m/z496[C29H33N7O+H]+.
實施例3N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，由3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與2-乙炔基吡啶(Aldrich)制備得到。
實施例3是以如實施例1的相同方式，通過將4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 533[C27H30N6O4S+H]+.
實施例4N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 實施例4是以如實施例1的相同方式，通過將3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸與3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯甲腈(參閱美國專利臨時申請60/567,693)偶合而制成。ESI MS m/z536[C31H33N7O+H]+.
實施例5N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 4-氟-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，從3-疊氮基-4-氟苯甲酸(US 04/102492)與3-乙炔基吡啶(Aldrich)制備得到。
實施例5是以如實施例1的相同方式，通過將4-氟-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 539[C26H27FN6O4S+H]+.
實施例6N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 實施例6是以如實施例1的相同方式，通過將3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸與5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯胺(參閱美國專利臨時申請60/526,569)偶合而制成。ESI MS m/z543[C30H34N6O2S+H]+.
實施例7N-(5-叔丁基-2-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 在N2下，在燒瓶中加入87毫克(0.23毫摩爾)的(CH3CN)2PdCl2與36毫克(0.19毫摩爾)的CuI，接著加入5毫升二氧己環(huán)、131毫克(0.454毫摩爾)的t-BuP·HBF4、649毫克(3.77毫摩爾)的2-甲基-5-溴吡啶(Fluka)、1.3毫升(9.4毫摩爾)的Me3SiCCH，及最后是0.64毫升(4.5毫摩爾)的i-Pr2NH。將混合物攪拌一小時，經(jīng)過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌硅藻土。以水及鹽水洗滌濾液，并將洗液以乙酸乙酯萃取一次。使合并的萃取液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-2％甲醇)，提供646毫克2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。
將654毫克(3.45毫摩爾)的2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶與8毫升1M TBAF在THF中的混合物，攪拌2小時。將混合物濃縮，并層析(己烷中的10-50％乙酸乙酯)，提供301毫克2-甲基-5-乙炔基吡啶。
4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，從3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與2-甲基-5-乙炔基吡啶制備得到。
實施例7是以如實施例1的相同方式，通過將4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 547[C28H32N6O4S+H]+.
實施例8N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 將100毫克(0.52毫摩爾)的3-疊氮基-4，5-二甲基苯甲酸(US 04/102492)、54毫克(0.52毫摩爾)的3-乙炔基吡啶及200微升EtOH的懸浮液，在密封管中加熱至120℃，歷經(jīng)12小時。將混合物冷卻，并以500微升EtOH稀釋。過濾混合物，并將固體以EtOH(3×0.5毫升)洗滌。使固體干燥，提供50毫克3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸。
實施例8是以如實施例1的相同方式，通過將3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
實施例9N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 向3-羥基-2-甲基吡啶(2.00克；18.3毫摩爾)的與N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(N-phenyltriflimide，6.55克；18.3毫摩爾)的在50毫升CH2Cl2中的冰冷懸浮液內(nèi)，滴加2.70毫升(19.4毫摩爾)的Et3N。將所形成的懸浮液在0℃下攪拌1小時，并在室溫下再攪拌2小時。然后，將混合物以20毫升1MNaOH洗滌兩次，以半飽和K2CO3洗滌一次，并用鹽水洗滌一次。使萃取液用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供三氟-甲烷磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯，為淡褐色油。ESI MS m/z 242[C7H6F3NO3S+H]+.
2-甲基-3-乙炔基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，從三氟-甲烷磺酸-2-甲基-吡啶-3-基酯制備得到。
4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(與4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸的5∶3混合物)，是以如3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸(實施例8)的相同方式，從3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與2-甲基-5-乙炔基吡啶制備得到。
實施例9是以如實施例1的相同方式，通過將4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(與4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸的5∶3混合物)與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。制備性HPLC用來將N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，從N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺分離。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
實施例10N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，從3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與3-乙炔基吡啶(Aldrich)制備得到。
實施例10是以如實施例1的相同方式，通過將4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(參閱美國專利臨時申請60/526,569)偶合而制成。ESI MSm/z 554[C32H41N7O2-H]-.
實施例11N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，從3-疊氮基-4-氯苯甲酸(US 04/102492)與3-乙炔基吡啶(Aldrich)制備得到。
實施例11是以如實施例1的相同方式，通過將4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 555[C26H27ClN6O4S+H]+.
實施例12N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
5-乙炔基-3-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，從5-溴-3-甲氧基吡啶(Frontier)制備得到。
3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(實施例1)的相同方式，從3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與5-乙炔基-3-甲氧基吡啶制備得到。
實施例12是以如實施例1的相同方式，通過將3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸與N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺(US 04102492)偶合而制成。ESI MS m/z563[C28H30N6O5S+H]+.
實施例13N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 4-(5-乙炔基-吡啶-2-基甲基)-嗎啉，是以如2-甲基-5-乙炔基吡啶(實施例7)的相同方式，制自4-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-嗎啉(US 6,358,945)。
使87.5毫克(0.494毫摩爾)的3-疊氮基-4-甲基-苯甲酸與100毫克(0.494毫摩爾)的4-(5-乙炔基-吡啶-2-基甲基)-嗎啉的懸浮液，懸浮于200微升EtOH中，并在微波反應(yīng)器中加熱至140℃，歷經(jīng)1小時。冷卻后，將混合物濃縮，以2∶1比例提供150毫克的4-甲基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸及其三唑異構(gòu)體4-甲基-3[5-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸。
實施例13是以如實施例1的相同方式，通過將4-甲基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(與4-甲基-3-[5-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸的2∶1混合物)與N-[3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。層析分離三唑異構(gòu)體。ESI MS m/z635[C32H39N7O5S+H]+.
實施例14N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 使4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酸(76.3毫克；0.272毫摩爾)懸浮于5毫升CH2Cl2與1毫升THF中，并加入0.04毫升(0.4毫摩爾)的草酰氯。然后，將一滴二甲基甲酰胺加入至正在攪拌的懸浮液中，并將混合物攪拌2小時。使所形成的混濁溶液濃縮至干涸，并懸浮于CH2Cl2中。加入N-[3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(81毫克；0.30毫摩爾)，然后加入0.06毫升(0.5毫摩爾)的2，6-二甲基吡啶，并將所形成的溶液攪拌過夜。接著，將混合物以1M NaHSO4、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機(jī)部分以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。層析(CH2Cl2中的0-6.5％甲醇)，并小心地僅選擇純的級份，提供80毫克(0.15毫摩爾；55％)實施例14。ESIMS m/z 535[C27H30N6O4S+H]+.
實施例153-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 在N2下，在2-氨基-4-溴吡啶(Aldrich；500毫克，2.89毫摩爾)、(PhCN)2PdCl2(66毫克；0.17毫摩爾)、(t-Bu)3P·BF4(101毫克，0.345毫摩爾)及CuI(28毫克，0.15毫摩爾)中，加入10毫升二氧己環(huán)、1.02毫升(7.03毫摩爾)的Me3SiCCH及0.49毫升(3.5毫摩爾)的i-Pr2NH。在N2大氣下，將混合物加熱至80℃過夜。然后，將混合物以乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)過硅藻土過濾。以NH4Cl與鹽水洗滌濾液。使有機(jī)相以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。使深褐色殘留物從己烷結(jié)晶，提供2-氨基-4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶(157毫克，1.88毫摩爾，65％)。ESI MS m/z 191[C10H14N2Si+H]+。使上述三甲基甲硅烷基炔類(340毫克，1.79毫摩爾)溶于3.6毫升冷THF中，并將3.6毫升THF中的1.0M TBAF慢慢加入至正在攪拌的混合物內(nèi)。2小時后，將混合物濃縮，并于Et2O與水之間分配。以鹽水洗滌醚層，并將洗液以Et2O萃取一次。將萃取液合并，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮，提供191毫克2-氨基-5-乙炔基吡啶(1.61毫摩爾，91％)。
使3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(240毫克，1.24毫摩爾)懸浮于3毫升CH2Cl2與3毫升THF。加入草酰氯(0.41毫升，1.5毫摩爾)，接著，加入1滴THF中的10％二甲基甲酰胺。將混合物攪拌1小時，然后濃縮。使殘留物再溶于無水CH2Cl2(5毫升)中，并加入391毫克(1.27毫摩爾)的N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺，接著為0.4毫升(2.5毫摩爾)的DIPEA?；旌衔镒兂删鶆?，并攪拌4小時，然后，以1M NaHSO4與飽和NaHCO3洗滌。將洗液以CH2Cl2萃取一次，并合并萃取液，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供516毫克(93％)的3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，為黃褐色粉末。
向310毫克(0.719毫摩爾)的3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，在2毫升EtOH與2毫升水中的正在攪拌懸浮液內(nèi)，滴加4M NaOH，直到混合物變成均相。加入142毫克(0.719毫摩爾)的抗壞血酸鈉在0.5毫升水中的溶液，接著為1毫升EtOH中的100毫克(0.719毫摩爾)的2-氨基-4-乙炔基吡啶。最后，加入0.72毫升0.1MCuSO4，并將所形成的混合物激烈攪拌14小時。然后，將混合物以40毫升水稀釋，并加入HOAc，直到沉淀物形成為止，且pH為約6。過濾沉淀物，并以水與己烷洗滌。使固體層析(CH2Cl2中的0-5％甲醇/0.5％NH4OH)，提供321毫克(0.584毫摩爾；81％)標(biāo)題化合物。ESI MS m/z548[C27H31N7O4S-H]-.
實施例16N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基苯甲酸和N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺。3-疊氮苯甲酸是以如3-疊氮基-4-甲基苯甲酸的相同方式，制自3-氨基苯甲酸。
實施例16是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺與3-乙炔基吡啶。ESI MS m/z521[C26H28N6O4S+H]+.
實施例17N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例17是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與4-乙炔基吡啶鹽酸鹽(Aldrich)。ESI MS m/z 535[C27H30N6O4S+H]+.
實施例18N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例18是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(Aldrich)。ESI MS m/z 538[C26H31N7O4S+H]+.
實施例19N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 向2-甲基氨基吡啶(Aldrich；1.00克，9.25毫摩爾)在10毫升1∶1的HOAc與水中的溶液內(nèi)，加入2.35克(9.25毫摩爾)的I2。將所形成的褐色溶液加熱至80℃，歷經(jīng)3小時。冷卻至室溫后，將混合物以飽和NaHCO3中和，并以Et2O萃取。將萃取液用水及鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮，提供540毫克(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
實施例19是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺。ESI MS m/z 564[C28H33N7O4S+H]+.
實施例20N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
3-乙炔基-4-甲基-吡啶是以如2-氨基-3-乙炔基吡啶(實施例15)的相同方式，制自3-溴-4-甲基-吡啶。
實施例20是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與3-乙炔基-4-甲基-吡啶。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
實施例21N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-5-氟-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酸胺。
實施例21是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺與3-乙炔基-吡啶。ESI MS m/z 553[C27H29FN6O4S+H]+.
實施例22N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-乙炔基-2-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich)。
實施例22是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶。ESI MS m/z 549[C28H32N6O5S+H]+.
實施例23N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-乙炔基-3-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自5-溴-3-甲氧基-吡啶(Frontier)。
實施例23是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與5-乙炔基-3-甲氧基-吡啶。ESI MS m/z 565[C28H32N6O5S+H]+.
實施例24N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 向2-氨基-5-碘吡啶(1.00克，4.55毫摩爾)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，加入545毫克60％NaH(13.6毫摩爾)與0.85毫升碘甲烷(13.6毫摩爾)。將混合物攪拌14小時，并將混合物以1M HOAc中和。以Et2O萃取混合物，將萃取液用水及鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。層析(己烷中的0-25％乙酸乙酯)，提供700毫克(2.82毫摩爾)的(5-碘-吡啶-2-基)-二甲基-胺。
(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自(5-碘-吡啶-2-基)-二甲基-胺。
實施例24是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例25N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
向2.65克(11.4毫摩爾)的1，2-二甲基-異硫脲氫碘酸鹽與1.00克(10.4毫摩爾)的2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛在8毫升MeCN中的混合物內(nèi)，加入1.58克(11.4毫摩爾)的K2CO3(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454)。將混合物在35℃及N2下攪拌16小時，加入水(20毫升)，并用CH2Cl2(200毫升)萃取混合物。使萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0至100％乙酸乙酯)，提供1.09克3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-甲醛與284毫克1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑-4-甲醛。
向850毫克(5.44毫摩爾)的3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-甲醛與1.34克(7.00毫摩爾)的2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯在15毫升甲醇中的混合物內(nèi)，加入1.52克(11.0毫摩爾)的K2CO3。將混合物在室溫下攪拌28小時。將混合物以飽和K2CO3(10毫升)稀釋，并以CH2Cl2(3×75毫升)萃取。使合并的萃取液用MgSO4干燥，濃縮，并層析(己烷中的0至100％乙酸乙酯)，得到5-乙炔基-1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑(600毫克，72％)，為無色液體。
實施例25是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與5-乙炔基-1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑。ESI MS m/z 584[C27H33N7O4S+H]+.
實施例26N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
環(huán)丙基-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-胺，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自環(huán)丙基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺。環(huán)丙基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺，是以如環(huán)丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺(實施例2)的相同方式，制自2-氯-5-碘-吡啶與環(huán)丙基胺。
實施例26是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與環(huán)丙基-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 590[C30H35N7O4S+H]+.
實施例27N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 在N2下，將MeCN(5毫升)中的氯甲酸乙酯(1.19毫升，12.4毫摩爾)，滴加至30毫升MeCN中的1.00克(6.21毫摩爾)的5-溴-1-甲基-1H-咪唑(Aldrich)內(nèi)。攪拌混合物，并使其溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將混合物濃縮，并將殘留物以2M NaOH(100毫升)處理，并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，為黃色油(800毫克)。
向800毫克(3.43毫摩爾)的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在Et3N(10毫升)與THF(10毫升)中的溶液內(nèi)，加入33毫克(0.17毫摩爾)的CuI與120毫克(0.10毫摩爾)的Pd(PPh3)4。然后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.48毫升，3.4毫摩爾)，并將反應(yīng)物在70℃及N2下加熱。12小時后，將混合物冷卻，并經(jīng)過硅藻土墊過濾，然后濃縮，并層析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，為褐色油(205毫克)。
將0.67毫升3M MeMgBr在醚(2.0毫摩爾)中的溶液，加入至200毫克1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.80毫摩爾)在5毫升THF中的經(jīng)攪拌0℃溶液內(nèi)，歷經(jīng)15分鐘。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。加入水(20毫升)，并將混合物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，并以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到2-(1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇，為黃色油(110毫克)。
向5毫升THF中的2-(1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇(100毫克，0.42毫摩爾)內(nèi)，加入THF中的1M TBAF(1.3毫升，1.3毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后，以50毫升水稀釋，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，并以MgSO4干燥，過濾，并濃縮，提供58毫克2-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇。
實施例27是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與2-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇。ESI MS m/z 596[C29H37N7O5S+H]+.
實施例28N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
實施例28是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與環(huán)丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基-乙炔基-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 604[C31H37N7O4S+H]+.
實施例29N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-嗎啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 在N2大氣下，將4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-嗎啉(Nagarajan，K.等人，Indian J.Chem.Sect.B，21，10，1982，949-952)(1.02克，6.08摩爾)溶于35毫升1，4-二氧己環(huán)中。將混合物加熱至60℃，并慢慢加入0.34毫升(6.4毫摩爾)的Br2在10毫升二氯乙烷中的溶液。將混合物加熱1小時，然后冷卻。將混合物濃縮，并使殘留物于6.5毫升1N NaOH與25毫升乙酸乙酯之間分配。將NaOH溶液以乙酸乙酯再萃取兩次，并將萃取液用NaHCO3與鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-4％甲醇(0.5％NH4OH))，提供464毫克4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-嗎啉。
4-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-嗎啉，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-嗎啉。

實施例29是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與4-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-嗎啉。ESI MS m/z 623[C30H38N8O5S+H]+.
實施例30N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙?；?-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 1-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮的制備，是以如1-甲基-5-乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(實施例27)的相同方式，制自5-溴-1-甲基咪唑與三甲基乙酰氯。
實施例30是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與1-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。ESI MS m/z 622[C31H39N7O5S+H]+.
實施例30N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 在5分鐘期間內(nèi)，將n-BuLi在己烷中的1.6M溶液(16.2毫升；25.9毫摩爾)，在-78℃下加入至100毫升THF中的2.06克(25.9毫摩爾)的1-甲基-1H-咪唑中。攪拌30分鐘后，加入5.00毫升(25.9毫摩爾)的叔丁基二硫化物，并使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0分鐘。使溶液冷卻至-78℃，并加入另外16.2毫升(25.9毫摩爾)的n-BuLi，歷經(jīng)5分鐘。當(dāng)加入6.57克(25.9毫摩爾)的I2時，將混合物冷攪拌1小時。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?5分鐘。加入飽和NaHSO3(20毫升)，并將混合物以醚(4×100毫升)萃取。合并萃取液，并以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0至40％乙酸乙酯)，得到2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑，為黃褐色半固體(421毫克)。
2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(實施例1)的相同方式，制自2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑。
實施例30是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與2-叔丁基硫基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑。ESI MS m/z 626[C30H39N7O4S2+H]+.
實施例32N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 將2.00克(13.9毫摩爾)的2-氯-3-甲氧基吡啶(Lancaster)在13.3毫升氨基甲基環(huán)丙烷中的混合物，在125℃下，在密封管中加熱4天。然后，將混合物冷卻至室溫，并于Et2O與水之間分配。以Et2O洗滌水層，并將合并的萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使殘留物與CH2Cl2一起通過硅膠充填柱，提供1.25克(7.01毫摩爾；50％)的2-環(huán)丙基甲基氨基-3-甲氧基吡啶。向2-環(huán)丙基-甲基氨基-3-甲氧基吡啶(430毫克；2.14毫摩爾)在7.5毫升2∶1HOAc與水中的混合物內(nèi)，加入612毫克(2.41毫摩爾)的I2。將混合物加熱至100℃，歷經(jīng)4小時，并加入另外320毫克I2。將混合物加熱2小時，然后，冷卻至室溫，并攪拌12小時。加入飽和NaHCO3(20毫升)與水(20毫升)，并將此懸浮液以乙酸乙酯萃取。然后，將萃取液用10％Na2S2O3、水及鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使得自層析(CH2Cl2中的1-4％甲醇)的純的級份濃縮，提供145毫克2-環(huán)丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-碘吡啶。
向2-環(huán)丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-碘吡啶(145毫克；0.477毫摩爾)、(Ph3P)2PdCl2(17毫克；0.024毫摩爾)及CuI(5毫克；0.02毫摩爾)的混合物中，在N2下加入2毫升Et3N與75微升Me3SiCCH(0.525毫摩爾)。將所形成的綠色懸浮液在50℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)萃取液用水洗滌，以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。層析(CH2Cl2中的0-1％甲醇)，提供130毫克2-環(huán)丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶，其被少量Ph3P污染。
實施例32是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與2-環(huán)丙烷甲基氨基-3-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶。ESI MS m/z 634[C32H39N7O5S+H]+.
實施例333-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮，是以如1-甲基-5-乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(實施例27)的相同方式，制自-5-溴-1-甲基咪唑與苯甲酰氯。
將200毫克(0.951毫摩爾)的(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮在1毫升甲醇中的溶液，滴加至54毫克(1.43毫摩爾)的NaBH4在5毫升甲醇中的0℃溶液內(nèi)。攪拌2小時后，加入10毫升水，并以CH2Cl2(3×50毫升)萃取混合物。將合并的萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇，為白色固體(75毫克)。
3-疊氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-4-甲基苯甲酸與N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-甲烷磺酸胺。
實施例33是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺與5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇。ESI MS m/z 642[C33H35N7O5S+H]+.
實施例343-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例34是以如實施例15的相同方式，制自(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(實施例33)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z640[C33H33N7O5S+H]+.
實施例353-[4-(2-苯甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 實施例35是以如實施例15的相同方式，制自(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(實施例33)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C33H35N7O5S+H]+.
實施例363-[4-(2-苯甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 在N2大氣下，使1-甲基咪唑(4.0毫升，50.3毫摩爾)溶于無水THF(250毫升)中。使溶液冷卻至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，20.1毫升，50.3毫摩爾)。15分鐘后，加入苯基二硫化物(11.0克，50.3毫摩爾)，并使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0分鐘。然后，使反應(yīng)物冷卻至-78℃，并加入第二部分n-BuLi(20.1毫升，50.3毫摩爾)。30分鐘后，加入碘(13.4克，50.3毫摩爾)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并加入Et2O(400毫升)與1M亞硫酸氫鈉(250毫升)。分離液層，并將有機(jī)層以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，并過濾。使溶液濃縮，并將己烷加入至所形成的沉淀物中。將沉淀物利用真空過濾收集，以己烷洗滌，并在真空下干燥，提供5-碘-1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑(4.0克，25％)，為白色固體ESI MS m/z 317[C10H9IN2S+H]+.
使5-碘-1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑(2.0克，6.3毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)中。加入m-CPBA(2.8克，12.6毫摩爾)，并將反應(yīng)物攪拌1小時，在此段時間內(nèi)，形成白色沉淀物。加入另一部分的m-CPBA(1.0克)，并將反應(yīng)物攪拌1小時。加入飽和NaHCO3，并分離液層。以CH2Cl2萃取水層，并將合并的萃取液用飽和NaHCO3與鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。以少量的CH2Cl2使殘留物溶于甲醇(60毫升)中。將混合物煮沸，直到形成均相，使其冷卻至室溫，然后，在冰中冷卻。將所形成的針狀物利用真空過濾收集，以甲醇與己烷洗滌，然后，在真空下干燥，提供苯磺酰基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.23克，56％)，為白色固體。
2-苯磺?；?5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑是以如2-氯-5-乙炔基吡啶(實施例1)的相同方式，制自2-苯磺?；?5-碘-1-甲基-1H-咪唑。
實施例36是以如實施例15的相同方式，制自3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺與2-苯磺酰基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑。ESI MS m/z 678[C32H35N7O6S+H]+.
實施例37N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?(100毫克；0.176毫摩爾)、Pd2dba3(13毫克；0.014毫摩爾)及t-BuOK(68毫克；0.70毫摩爾)在1.5毫升在N2下攪拌的甲苯中的懸浮液內(nèi)，加入N，N-二甲氨基乙胺(31毫克；0.35毫摩爾)與2，8，9-三異丁基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷雜雙環(huán)[3.3.3]十一烷(9.0毫克；0.026毫摩爾)。將所形成的懸浮液加熱至100℃，歷經(jīng)14小時。然后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯與水之間分配。分離液層，并將有機(jī)部分以水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次。使溶液以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將自層析(CH2Cl2中的2-7％甲醇(0.5％NH4OH))分離的純的級份合并，并濃縮，提供10毫克實施例37。ESI MS m/z 621[C31H40N8O4S+H]+.
實施例38N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺 在-20℃下，在乙醇/干冰/水浴中，將丁基鋰(3.75毫升，9.40毫摩爾)與TMEDA(2.24毫升，14.85毫摩爾)在己烷(7毫升)中攪拌30分鐘。加入1-甲基咪唑(0.5毫升，6.27毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至-20℃后，滴加Bu3SnCl(1.70毫升，15.67毫摩爾)。將反應(yīng)物在-20℃下攪拌15分鐘，然后，在室溫下攪拌過夜，接著，以1∶1乙酸乙酯/水(20毫升)使反應(yīng)中止。分離液層，并將水層以乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)以水洗滌，以Na2SO4干燥，濃縮，并層析(4∶96甲醇/乙酸乙酯)，得到1-甲基-5-三丁基甲錫烷基-1H-咪唑(0.486)。
將3-肼基-4-甲基苯甲酸(參閱美國專利臨時申請60/570,284(1.0克，4.93毫摩爾)，丙二醛(雙甲基乙酸酯)(0.82毫升，4.93毫摩爾)及濃HCl(1毫升)在EtOH(20毫升)中的溶液，加熱至回流，歷經(jīng)4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物倒入冰水中，以2N NaOH中和，并用CH2Cl2(3x)萃取。使有機(jī)層以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到4-甲基-3-吡唑-1-基-苯甲酸乙酯(536毫克，47％)，為黃色油。使吡唑(536毫克，2.33毫摩爾)與溴(0.167毫升，3.26毫摩爾)在CHCl3(15毫升)中的溶液，回流4.5小時，然后冷卻，并濃縮。層析1∶1乙酸乙酯/己烷)，產(chǎn)生3-(4-溴-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸乙酯(0.739克，99％)。使溴吡唑(366毫克，1.18毫摩爾)溶于二氧己環(huán)(2毫升)中，并以N2沖洗。在二氧己環(huán)(0.5毫升)中，將1-甲基-5-三丁基甲錫烷基-1H-咪唑(366毫克，0.986毫摩爾)加入至反應(yīng)燒瓶內(nèi)，然后，將燒瓶以N2滌氣。加入Pd(PPh3)4(85毫克，0.074毫摩爾)后，將反應(yīng)物在密封管中加熱至100℃。將反應(yīng)混合物與10％KF溶液一起攪拌30分鐘，然后，以乙酸乙酯稀釋。分離液層，并以乙酸乙酯(3x)萃取水層。將有機(jī)層合并，以Na2SO4干燥，并濃縮。使所形成的殘留物在硅膠上利用層析純化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(81毫克，22％)。
將N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(81毫克，0.261毫摩爾)在THF(4毫升)中的溶液，在浴液中攪拌，冷卻至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(0.22毫升，0.548毫摩爾)。移除冷浴，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。然后，慢慢加入LHMDS(0.261毫摩爾)。于0℃下，將此懸浮液逐滴轉(zhuǎn)移至化合物4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(81毫克，0.261毫摩爾)在THF中的攪拌的溶液中。30分鐘后，加入冷甲醇，并將混合物在飽和NH4Cl與乙酸乙酯之間分配，然后，以乙酸乙酯(2x)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，并層析(1％甲醇(具有5％NH4OH)/CH2Cl2至5％甲醇(具有5％NH4OH)/CH2Cl2)，得到N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺(47毫克，33％)，為橘色泡沫物ESI MS m/z＝537[C27H32N6O4S+H]+.
實施例39N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-4-甲基-苯甲酰胺 向96毫克(0.20毫摩爾)的呋喃-3-甲醛(Aldrich)與2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯(46毫克；0.24毫摩爾)在1.5毫升甲醇中的溶液內(nèi)，加入55.6毫克(0.402毫摩爾)的K2CO3。將混合物攪拌4小時，然后，加入58毫克(0.134毫摩爾)的3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，接著為另外1毫升甲醇，與0.2毫升水中的27毫克抗壞血酸鈉。激烈攪拌混合物，并加入0.13毫升(0.013毫摩爾)的0.1M CuSO4。將頂部空間以N2滌氣，并將容器密封20小時。然后，將混合物在乙酸乙酯與1M HCl之間分配，并以飽和NaHCO3與鹽水洗滌萃取液。接著，使萃取液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-50％乙酸乙酯)，提供57毫克(0.11毫摩爾；81％)的實施例39。ESI MS m/z 524[C26H29N5O5S+H]+.
實施例40N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例40是以如實施例39的相同方式，制自四氫-呋喃-3-甲醛(Aldrich)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 528[C26H33N5O5S+H]+.
實施例41N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 實施例41是以如實施例39的相同方式，制自嘧啶-3-甲醛(Matrix)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 536[C26H29N7O4S+H]+.
實施例42N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺 實施例42是以如實施例39的相同方式，制自噻唑-5-甲醛(Matrix)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 541[C25H28N6O4S2+H]+.
實施例43N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例43是以如實施例39的相同方式，制自1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Matrix)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 552[C27H33N7O4S+H]+.
實施例44N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例44是以如實施例39的相同方式，制自(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-甲醛(Matrix)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 558[C27H35N5O6S+H]+.
實施例45N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 使亞胺乙酸乙酯鹽酸鹽(5.0克，40毫摩爾)與環(huán)丙基胺(2.3毫升，40毫升)溶于45毫升EtOH中，并在密封壓力容器中加熱至85℃過夜。將混合物冷卻，并濃縮，提供N-環(huán)丙基-乙脒鹽酸鹽，為粘稠油。使N-環(huán)丙基-乙脒鹽酸鹽(1.00克，7.45毫摩爾)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454(1.45克，7.50毫摩爾)溶于13毫升CHCl3與1.6毫升水中。然后，加入K2CO3(1.5克，11毫摩爾)，并將混合物攪拌過夜。使反應(yīng)物在CH2Cl2(60毫升)與水(30毫升)之間分配。分離液層，并以CH2Cl2(40毫升)萃取含水部分。將合并的有機(jī)層以鹽水(30毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并層析，提供400毫克3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。

實施例45是以如實施例39的相同方式，制自3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例46N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 在50毫升Et2O中，將1.70克(20.0毫摩爾)的環(huán)丙基羧酰胺與2.9克(20毫摩爾)的四氟硼酸三甲基攪拌16小時。使所形成的懸浮液急冷至0℃，并將醚傾析。以20毫升冷Et2O洗滌固體，并使殘留物于N2氣流下干燥。然后，加入10毫升EtOH，接著為EtOH中的2.5毫升33％MeNH2溶液。將反應(yīng)容器密封，并加熱至80℃過夜。將混合物冷卻，并濃縮，提供3.7克N-甲基-環(huán)丙烷羧甲脒四氟硼酸鹽，為膠粘固體。
向2.32克(12.5毫摩爾)的N-甲基-環(huán)丙烷羧甲脒四氟硼酸鹽在4毫升MeCN中的溶液內(nèi)，加入2.41克(12.5毫摩爾)的2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛、5.1克(37毫摩爾)的K2CO3及0.17克(0.62毫摩爾)的18-冠-6。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后，濃縮，并再溶在乙酸乙酯中。加入水，以使鹽溶解，分離液層，并將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用少量水與鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的35-85％乙酸乙酯)，提供646毫克2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，為淡黃色油。
實施例46是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例47N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 使N-甲基-環(huán)丙烷羧甲脒(carboxamidine)四氟硼酸鹽(0.19克，1.0毫摩爾)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454(0.19克，1.0毫摩爾)溶于1.3毫升CHCl3與0.16毫升水中。然后，加入K2CO3(0.45克，3.3毫摩爾)，并將混合物攪拌過夜。使反應(yīng)物在CH2Cl2與水之間分配。分離液層，并以CH2Cl2萃取含水部分。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并層析，提供0.15克2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛與2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的1∶1混合物。
實施例47是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(為與2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的1∶1混合物)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。層析，將實施例47自實施例46分離。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例48N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(與5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛的比例為2∶1)，是以如環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自哌啶-2-亞基胺鹽酸鹽(Aldrich)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。
實施例48是以如實施例39的相同方式，制自5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例49N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 使3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸甲酯(1.25克，8.79毫摩爾)溶于6.25毫升CHCl3中，并加入1.17毫升(8.79毫摩爾)的二甲基甲酰胺二甲基縮醛。將混合物在密封容器中加熱至60℃過夜。然后，將混合物冷卻，并濃縮，提供1.67克2-環(huán)丙烷羰基-3-二甲氨基-丙烯酸甲酯。
在10毫升EtOH中，合并544毫克(2.76毫摩爾)的2-環(huán)丙烷羰基-3-二甲氨基-丙烯酸甲酯、305毫克(2.76毫摩爾)的異丙基肼鹽酸鹽及226(2.76毫摩爾)的乙酸鈉。將混合物加熱至60℃，歷經(jīng)12小時。然后，將混合物在水與乙酸乙酯之間分配，并以鹽水洗滌萃取液。將洗液以乙酸乙酯再萃取兩次，并將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供442毫克5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯與5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲醛的85∶15混合物。
向5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(442毫克，2.12毫摩爾)在THF中的冰冷溶液內(nèi)，慢慢加入8.48毫升CH2Cl2中的1M DIBAL-H。2小時后，加入1毫升乙酸乙酯，接著為飽和Na2SO4水溶液，并迅速攪拌。攪拌10分鐘后，將所形成的漿液以乙酸乙酯稀釋，直到其自由地攪拌為止，并加入MgSO4。將所形成的懸浮液再攪拌30分鐘，然后，經(jīng)過硅藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌濾餅，并使合并的濾液濃縮，提供337毫克(5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-甲醇。
向337毫克(1.87毫摩爾)的(5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-甲醇的溶液中，加入813毫克(9.35毫摩爾)的活化MnO2。將漿液攪拌過夜，然后，經(jīng)過硅藻土過濾(以CH2Cl2沖洗)，并使濾液濃縮，提供灰白色固體。以己烷洗滌固體，提供170毫克5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛。
實施例49是以如實施例39的相同方式，制自5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
實施例50N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸乙酯與環(huán)丙基肼草酸鹽(Gever，G與Hayes，K.J.Org.Chem，1949，14，813-818)制成。
實施例50是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例51N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 向2毫升二甲基甲酰胺中的2-乙基-5-甲?；溥?200毫克；1.611毫摩爾)內(nèi)，加入0.132毫升(1.65毫摩爾)的EtI與224毫克(1.62毫摩爾)的K2CO3。將混合物攪拌12小時，然后，將其倒入水中，并以乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。層析(CH2Cl2中的0.5-2.0％甲醇)，提供46毫克(0.30毫摩爾；19％)的1，2-二乙基-5-甲酰基-1H-咪唑與106毫克(0.69毫摩爾，43％)的1，2-二乙基-4-甲?；?1H-咪唑。
實施例51是以如實施例39的相同方式，制自1，2-二乙基-5-甲?；?1H-咪唑與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例52N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，2-二乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例52是以如實施例39的相同方式，制自1，2-二乙基-4-甲酰基-1H-咪唑(實施例51)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例53N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自異丁酰胺。
實施例53是以如實施例39的相同方式，制自2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例54N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自亞胺乙酸乙基酯鹽酸與異丙胺。
實施例54是以如實施例39的相同方式，制自3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例55N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸甲酯與異丙基肼鹽酸鹽制成。
實施例55是以如實施例39的相同方式，制自1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例563-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，使用亞胺甲酸乙酯(ethyl formimidate)鹽酸鹽(Alidrich)與叔丁基胺。
實施例56是以如實施例39的相同方式，制自3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
實施例573-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺實施例583-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 向15毫升MeCN中，加入880毫克(4.99毫摩爾)的N-芐基-哌嗪與1.16克(5.00毫摩爾)的1，2-二甲基-異硫脲氫碘酸鹽。將混合物在回流下加熱過夜。然后，加入970毫克(5.02毫摩爾)的2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛與2.07克(15.0毫摩爾)的K2CO3，及250毫克18-冠-6，并將混合物加熱至回流過夜。將混合物冷卻，濃縮，并溶在乙酸乙酯中，使用少量水以使鹽溶解。將水相以乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的有機(jī)物質(zhì)以水及鹽水洗滌，以MgSO4干燥，濃縮，并層析，提供250毫克2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的的1∶1的異構(gòu)體混合物。
實施例57與實施例58是以如實施例39的相同方式，制自2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H咪唑-4-甲醛的混合物。將異構(gòu)體利用層析分離(在含有0.5％NH4OH的4％EtOH的CH2Cl2溶液)。
實施例57ESI MS m/z 712[C37H45N9O4S+H]+.
實施例58ESI MS m/z 712[C37H45N9O4S+H]+.
實施例59N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺實施例60N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛，是以如2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(實施例57與實施例58)的相同方式，制自1，2-二甲基-異硫脲氫碘酸鹽與二甲胺。
實施例59與實施例60是以如實施例39的相同方式，制自2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的混合物。將異構(gòu)體利用層析分離(具有0.5％NH4OH的4％EtOH的CH2Cl2溶液)。
實施例59ESI MS m/z 581[C28H36N8O4S+H]+.
實施例60ESI MS m/z 581[C28H36N8O4S+H]+.
實施例61N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2，3-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲醛，是以如環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自4，5-二氫-噻唑-2-基胺與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。
實施例61是以如實施例39的相同方式，制自2，3-二氫-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 582[C27H31N7O4S2+H]+.
實施例62N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，可以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自環(huán)丁烷羧酰胺。
實施例62可以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。
實施例63N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自1-甲基-環(huán)丙基羧酰胺。
實施例63是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例64N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，使用3-氧代戊酸乙酯與環(huán)丙基肼草酸鹽(Gever，G.和Hayes，K.J.Org.Chem，1949，14，813-818)制成。
實施例64是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例65N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛，是以如環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自5，5-二甲基-吡咯烷-2-亞基胺(Buckley等人，J.Chem.Soc.1947，1507.)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。
實施例65以如實施例39的相同方式，制自5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例66N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛，可以如環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(Reddy，P.A.等人，J.Med.Chem.1996，1898.)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。

實施例66可以如實施例39的相同方式，制自7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。
實施例67N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自三甲基乙酰胺。
實施例67是以如實施例39的相同方式，制自2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
實施例68N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自亞胺乙酸乙酯(ethyl acetimidate)鹽酸鹽與叔丁基胺。
實施例68是以如實施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
實施例69N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸乙酯與叔丁基肼鹽酸鹽制成。
實施例69是以如實施例39的相同方式，制自1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
實施例70N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，使用3-氧代戊酸乙酯與異丙基肼鹽酸鹽制成。
實施例70是以如實施例39的相同方式，制自5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
實施例71N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例71是以如實施例39的相同方式，制自6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(Matrix)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 603[C28H29F3N6O4S+H]+.
實施例72N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 螺[6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷)]-3-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自1-甲基-4-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(Bertus，P；Szymoniak，J.SYNLETT，2，2003，265-267)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。
實施例72是以如實施例39的相同方式，制自螺[6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷)]-3-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 604[C31H37N7O4S+H]+.
實施例73N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-異丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-環(huán)丙基-2-異丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自異丁酰胺與環(huán)丙基胺。
實施例73是以如實施例39的相同方式，制自3-環(huán)丙基-2-異丙基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
實施例74N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自環(huán)丙烷羧酰胺與異丙胺。
實施例74是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
實施例75N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自4-甲基-3-氧代戊酸乙酯與環(huán)丙基肼鹽酸鹽。
實施例75苯甲酰胺是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
實施例76N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自4-甲基-3-氧代戊酸乙酯與異丙基肼鹽酸鹽。
實施例76是以如實施例39的相同方式，制自1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 608[C31H41N7O4S+H]+.
實施例77N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例77是以如實施例39的相同方式，制自5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 614[C32H35N7O4S+H]+.
實施例78N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自苯羧酰胺。
實施例78是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 614[C32H35N7O4S+H]+.
實施例79N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自吡啶-4-羧酰胺。
實施例79是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 615[C31H34N8O4S+H]+.
實施例80N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯與2-吡啶基肼。
實施例80是以如實施例39的相同方式，制自5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 615[C31H34N8O4S+H]+.
實施例81N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自亞胺乙酸乙酯鹽酸鹽與2，2，2-三氟乙胺。

實施例81是以如實施例39的相同方式，制自2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C28H32F3N7O4S+H]+.
實施例823-[4-(3-叔丁基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 3-叔丁基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自環(huán)丙基羧酰胺與叔丁基胺。
實施例82苯甲酰胺是以如實施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C32H41N7O4S+H]+.
實施例83N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯與環(huán)己基肼(TCI)。
實施例83是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C32H41N7O4S+H]+.
實施例84N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例84是以如實施例39的相同方式，制自2-嗎啉-4-基-噻唑-5-甲醛(Bionet)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 626[C29H35N7O5S2+H]+.
實施例85N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自苯羧酰胺與乙胺。
實施例85是以如實施例39的相同方式，制自3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
實施例86N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯與苯基肼。
實施例86是以如實施例39的相同方式，制自5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
實施例873-[4-(2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自2-苯基-乙酰胺。
實施例87是以如實施例39的相同方式，制自2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
實施例88N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯與2-吡啶基肼。
實施例88是以如實施例39的相同方式，制自5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 629[C32H36N8O4S+H]+.
實施例89N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-環(huán)己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
螺[6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-環(huán)己烷]-3-甲醛，是以如環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例45)的相同方式，制自1-氮-螺[4.5]癸-2-亞基胺(Buckley等人，J.Chem.Soc.1947，1507.)與2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛。
實施例89是以如實施例39的相同方式，制自螺[6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-環(huán)己烷]-3-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例90N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 實施例90是以如實施例39的相同方式，制自1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 632[C32H34FN7O4S+H]+.
實施例91N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-乙基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-環(huán)己基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯與環(huán)己基肼(TCI)。
實施例91是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)己基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 634[C33H43N7O4S+H]+.
實施例92N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 使11.2克(99.0毫摩爾)的1-甲基-哌啶-4-酮與13.0克(100毫摩爾)的Boc-肼在150毫升己烷中的溶液回流，歷經(jīng)30分鐘。使熱溶液以MgSO4干燥，過濾，及使其冷卻。使所形成的結(jié)晶分離，并自Et2O重結(jié)晶，提供7.2克N’-(1-甲基-亞哌啶-4-基)-肼羧酸叔丁酯，為白色固體。將1M硼烷在THF中的溶液(30毫升)加入至固體的2.80克(12.3毫摩爾)的N’-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-肼羧酸叔丁酯中。當(dāng)小心加入40毫升6M HCl時，將混合物在N2下攪拌16小時。將混合物加熱至60℃，歷經(jīng)30分鐘。將混合物在真空中在環(huán)境溫度下濃縮2天。加入石油醚(200毫升)與粉末狀NaOH(5克)，并將混合物以手動方式攪拌30分鐘。將混合物以MgSO4干燥，過濾，及小心濃縮，得到1.3克(1-甲基-哌啶-4-基)-肼。
5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯與(1-甲基-哌啶-4-基)-肼。
實施例92是以如實施例39的相同方式，制自5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 635[C32H42N8O4S+H]+.
實施例93N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸甲酯與苯基肼。

實施例93是以如實施例39的相同方式，制自5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 640[C34H37N7O4S+H]+.
實施例94N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 在N2及0℃下，將異丙基溴化鎂的溶液(2M，在Et2O中；36.5毫升，73.0毫摩爾)，加入至30毫升THF中的4.36毫升(36.6毫摩爾)的丙二酸單乙酯內(nèi)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘，然后，在40℃下攪拌30分鐘。接著，將混合物冷卻至0℃，并慢慢加入咪唑-1-基-吡啶-2-基-甲酮溶液(經(jīng)由將3.00克(24.3毫摩爾)的吡啶-2-羧酸與30毫升THF中的4.7克(29毫摩爾)的CDI一起攪拌12小時而制成)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2小時。然后，將混合物倒入冰冷1M H3PO4(150毫升)中。將固體NaHCO3加入至混合物中，直到pH值達(dá)到7為止。以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用NaHCO3(100毫升)與鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮，提供2.5克3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯，為油狀物。
1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯與環(huán)丙基肼草酸鹽。
實施例94是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 641[C33H36N8O4S+H]+.
實施例953-[4-(3-芐基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 3-芐基-2-乙基-3H-咪唑-4-甲醛與1-芐基-2-乙基-1H-咪唑-4-甲醛，是以如1，2-二乙基-5-甲?；溥蚺c1，2-二乙基-4-甲?；溥?實施例51)的相同方式制成。
實施例95是以如實施例39的相同方式，制自3-芐基-2-乙基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
實施例963-[4-(1-芐基-2-乙基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
實施例96是以如實施例39的相同方式，制自1-芐基-2-乙基-1H-咪唑-4-甲醛(實施例95)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
實施例97N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自3-氧代-3-甲基-戊酸乙酯與苯基肼。
實施例97是以如實施例39的相同方式，制自5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
實施例98N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
實施例98是以如實施例39的相同方式，制自1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 644[C33H37N7O5S+H]+.
實施例99N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-環(huán)丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 2-環(huán)丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自環(huán)丙基羧酰胺與2，2，2-三氟乙胺。
實施例99是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 646[C30H34F3N7O4S+H]+.
實施例100N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基3-[4-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
使1-甲基-2-硫苯基-1H-咪唑(Ohta，S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，40，2681-2685)(500毫克；2.63毫摩爾)溶于5毫升THF中，并急冷至-78℃，然后，滴加n-BuLi(3.29毫升己烷中的1.6M溶液；5.26毫摩爾)。將溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然后，滴加二甲基甲酰胺(1.02毫升；13.1毫摩爾)在2毫升THF中的溶液。攪拌10分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時后，以飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)中止，并用乙酸乙酯(30毫升)與水(20毫升)稀釋。分離液層，并將有機(jī)部分以水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-5％甲醇)，提供458毫克(2.10毫摩爾；80％)的1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑-4-甲醛。
實施例100是以如實施例39的相同方式，制自1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 646[C32H35N7O4S2+H]+.
實施例101N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自2-苯基-異丁酰胺。

實施例101是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 656[C35H41N7O4S+H]+.
實施例1023-[4-(2-芐氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 2-芐氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自2-芐氧基-乙酰胺。
實施例102是以如實施例39的相同方式，制自2-芐氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 658[C34H39N7O5S+H]+.
實施例103N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(Maybridge)。
實施例103是以如實施例39的相同方式，制自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 668[C32H32F3N7O4S+H]+.
實施例104N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 向在500毫升丙酮中的45.0克(398毫摩爾)的1-甲基-哌啶-4-酮內(nèi)，滴加60.0克(423毫摩爾)的MeI，歷經(jīng)1小時。將混合物攪拌3小時，冷卻至0℃，并過濾。以冷丙酮洗滌固體，并干燥，提供1，1-二甲基-4-氧代-六氫吡錠碘化物，為淡黃色固體(95.3克)。
當(dāng)加入1.0毫升甲醇中的40％Triton B時，將64.5克(253毫摩爾)的碘化1，1-二甲基-4-氧代-六氫吡錠在50毫升水與90毫升(860毫摩爾)的叔丁基胺中的懸浮液攪拌15分鐘。將混合物在N2下回流2小時，然后，以Et2O(4×100毫升)萃取。使水相以20毫升水中的20克NaOH堿化，然后，以Et2O(4×100毫升)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使殘留的油與1.5升石油醚一起振蕩，將其傾析，并濃縮。使殘留物在真空下蒸餾，提供1.8克1-叔丁基-哌啶-4-酮。
在10毫升己烷中的1.8克(11.6毫摩爾)的1-叔丁基-哌啶-4-酮內(nèi)，加入75毫升己烷中的Boc-肼(1.59克，12.0毫摩爾)。將混合物回流30分鐘，以MgSO4熱干燥，趁熱過濾，然后濃縮，提供3.0克N’-(1-叔丁基-哌啶-4-亞基)-肼羧酸叔丁酯。
將硼烷在THF中的1M溶液(28.7毫升，28.7毫摩爾)，加入至N’-(1-叔丁基-哌啶-4-亞基)-肼羧酸叔丁酯中。將混合物攪拌16小時，然后，加入40毫升6M HCl。將混合物加熱至60℃，歷經(jīng)30分鐘。將混合物濃縮，并加入200毫升石油醚，接著為粉末狀NaOH(5克)。將漿液以手動方式攪拌30分鐘，然后，將混合物以MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到1.21克(1-叔丁基-哌啶-4-基)-肼(1.21克)。
1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯與(1-叔丁基-哌啶-4-基)-肼。
實施例104是以如實施例39的相同方式，制自1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 677[C35H48N8O4S+H]+.
實施例1053-{4-[2-(1-芐氧基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)--4-甲基-苯甲酰胺 將24毫升THF中的1-羥基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(Acros；1.00克，8.61毫摩爾)與516毫克(12.9毫摩爾)的NaH(礦油中的60％)一起攪拌10分鐘。然后，加入溴化芐(1.13毫升，9.37毫摩爾)與Bu4I(0.32克，0.85毫摩爾)，并將混合物攪拌過夜。將混合物以乙酸乙酯稀釋，并以飽和NH4Cl洗滌。將洗液以乙酸乙酯萃取一次，并將合并的萃取液用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，提供774毫克(3.75毫摩爾)的1-芐氧基-環(huán)丙烷羧酸甲酯，使其溶于14毫升1∶1 EtOH/THF中。加入氫氧化鈉(1M，5.63毫升)，并將混合物攪拌4小時。濃縮后，加入5毫升水，并將溶液以Et2O萃取一次。然后，以HCl將水層調(diào)整至pH3，并將此懸浮液以乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供723毫克1-芐氧基-環(huán)丙烷羧酸。于10毫升CH2Cl2中的上述酸(3.76毫摩爾)內(nèi)，加入2.82毫升(5.64毫摩爾)的CH2Cl2中的2M草酰氯與一滴二甲基甲酰胺。攪拌15分鐘后，將混合物濃縮，并再溶于4毫升MTBE與0.15毫升CH2Cl2中，且急冷至0℃。加入氫氧化銨(水中的28％；0.78毫升)，且當(dāng)加入1毫升飽和NaHCO3時，將混合物攪拌15分鐘。將混合物以乙酸乙酯萃取兩次，并將萃取液合并，以鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供550毫克1-芐氧基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，為黃色油。
2-(1-芐氧基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-吡唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自1-芐氧基-環(huán)丙烷羧酸酰胺。
實施例105是以如實施例39的相同方式，制自2-(1-芐氧基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 684[C36H41N7O5S+H]+.
實施例1063-{4-[2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 于0℃下，將40毫升THF中的3-羥基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(3.00克，22.7毫摩爾)，以1.0克(25毫摩爾)的60％NaH在礦油中處理20分鐘。滴加溴化芐(2.97毫升，25.0毫摩爾)，歷經(jīng)10分鐘。將混合物攪拌過夜，加入30毫升水，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。將合并的萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使殘留物溶于40毫升EtOH中，加入28毫升2MNaOH，并將混合物加熱至80℃，歷經(jīng)12小時。將混合物冷卻，以2M HCl中和，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，提供2.4克3-芐氧基-2，2-二甲基-丙酸。
于2.4克(11.4毫摩爾)的3-芐氧基-2，2-二甲基-丙酸與1.65毫升(11.5毫摩爾)的Et3N在80毫升氯仿中的0℃溶液內(nèi)，加入1.04毫升(11.5毫摩爾)的氯甲酸乙酯。攪拌15分鐘后，使NH3氣體通過此溶液，歷經(jīng)5分鐘。將所形成的懸浮液移離冰浴，并將其攪拌過夜。過濾此懸浮液，并使濾液濃縮至幾乎干涸。使所形成的殘留物自苯/己烷(16毫升/40毫升)混合物結(jié)晶，提供2.3克3-芐氧基-2，2-二甲基-丙酰胺。
2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)的相同方式，制自3-芐氧基-2，2-二甲基-丙酰胺。

實施例106是以如實施例39的相同方式，制自2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 700[C37H45N7O5S+H]+.
實施例1073-{4-[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 1-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯與(1-芐基-哌啶-4-基)-肼。(1-芐基-哌啶-4-基)-肼，是以如(1-甲基-哌啶-4-基)-肼(實施例92)的相同方式，制自1-芐基-哌啶-4-酮。
實施例107是以如實施例39的相同方式，制自1-(1-芐基-哌啶-4基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 711[C38H46N8O4S+H]+.
實施例1084-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲?；?-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
N-Boc-4-(2-乙氧羰基-乙?；?-哌啶，是以如3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(實施例94)的相同方式，制自N-Boc-哌啶-4-羧酸。
N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-乙氧羰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶，是以如5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實施例49)的相同方式，制自N-Boc-4-(2-乙氧羰基-乙?；?-哌啶與環(huán)丙基肼草酸鹽。
將1.71毫升(3.42毫摩爾)的2M NaOH溶液，加入至15毫升EtOH中的0.540克(1.49毫摩爾)的N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-乙氧羰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶內(nèi)。于60℃下攪拌18小時后，使此溶液濃縮，并溶于100毫升乙酸乙酯(100毫升)與10毫升5％HCl(10毫升)中。將萃取液用50毫升鹽水(50毫升)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到330毫克N-Boc-4-(4-羧基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶，為白色粉末。
使上述酸(300毫克，0.894毫摩爾)溶于5毫升THF中。向此溶液中，加入3.58毫升(3.58毫摩爾)THF中的1M硼烷。攪拌5小時后，將混合物倒入15毫升5％HCl中。以200毫升乙酸乙酯萃取溶液，并將萃流以飽和NaHCO3與鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到120毫克N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-羥甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶。將此醇(100毫克，0.31毫摩爾)在10毫升THF中，與270毫克(3.1毫摩爾)活化的MnO2一起攪拌過夜。過濾混合物，并濃縮，提供70毫克N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-甲?；?2H-吡唑-3-基)-哌啶。
實施例108是以如實施例39的相同方式，制自N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-甲?；?2H-吡唑-3-基)-哌啶與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 747[C38H50N8O6S+H]+.
實施例109[[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基氨基甲?；?-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯 5-芐氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯，是以如3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(實施例94)的相同方式，制自N-Cbz-β-丙胺酸。
[2-(4-甲?；?2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯，是以如N-Boc-4-(2-環(huán)丙基-4-甲?；?2H-吡唑-3-基)-哌啶(實施例108)的相同方式，制自5-芐氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯。
實施例109是以如實施例39的相同方式，制自[2-(4-甲?；?2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 777[C41H44N8O6S+H]+.
實施例110N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-疊氮基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)與5-叔丁基-2-甲氧基-苯胺。
實施例110是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 485[C28H32N6O2+H]+.
實施例111N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)與3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲腈。
實施例111是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 510[C29H31N7O2+H]+.
實施例112N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-疊氮基-N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)與5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯胺。
實施例112是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 517[C28H32N6O2+H]+.
實施例113N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(實施例15)的相同方式，制自3-疊氮基-4-甲基苯甲酸(US04/102492)與N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
實施例113是以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)與3-疊氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 562[C29H35N7O3S+H]+.
實施例114N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例114是以如實施例39的相同方式，制自5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z612[C32H33N7O4S+H]+.
實施例1153-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例115是以如實施例39的相同方式，制自3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例56)與3-疊氮基-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例1163-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例116是以如實施例39的相同方式，制自1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例55)與3-疊氮基-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例1173-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例117是以如實施例39的相同方式，制自2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例53)與3-疊氮基-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z578[C29H35N7O4S+H]+.
實施例1183-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
實施例118是以如實施例39的相同方式，制自2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例46)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z576[C29H33N7O4S+H]+.
實施例1193-[4-(2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例119可以如實施例39的相同方式，制自2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。
實施例120N-(3-甲烷磺酰基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 實施例120是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-甲醛(實施例63)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z590[C30H35N7O4S+H]+.
實施例1213-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例121是以如實施例39的相同方式，制自1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例64)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z590[C30H35N7O4S+H]+.
實施例1223-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例122是以如實施例39的相同方式，制自1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例69)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例1233-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
實施例123是以如實施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例68)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例1243-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例124是以如實施例39的相同方式，制自2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(實施例67)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例1253-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例125是以如實施例39的相同方式，制自5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例86)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z 626[C33H35N7O4S+H]+.
實施例1263-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例126是以如實施例39的相同方式，制自3-乙基-2-苯基-3H-吡唑-4-甲醛(實施例85)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z 626[C33H35N7O4S+H]+.
實施例127N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺 實施例127是以如實施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛(實施例101)與3-疊氮基-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例33)。ESI MS m/z655[C35H39N7O4S+H]+.
實施例128N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在室溫下，將386毫克(0.587毫摩爾)的實施例102、185毫克(2.94毫摩爾)的甲酸銨、40毫克Pd/C在20毫升甲醇(20毫升)中的混合物，與0.1毫升(1.2毫摩爾)的甲酸一起攪拌12小時。將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮，提供280毫克實施例128。ESI MS m/z 568[C27H33N7O5S+H]+.
實施例129N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 使實施例128(400毫克，0.705毫摩爾)溶于THF(20毫升)中，并加入308毫克活化的MnO2。將反應(yīng)物攪拌12小時，然后，經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮。使殘留物溶在乙酸乙酯中，并以水及鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，提供200毫克實施例129。ESI MS m/z 567[C27H31N7O5S+H]+.
實施例130N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 向45毫克(0.080毫摩爾)的實施例129在10毫升THF中的0℃溶液內(nèi)，慢慢加入0.11毫升(0.32毫摩爾)在Et2O中的3M MeMgBr。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。加入10％HCl溶液，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物，且將合并的有機(jī)物質(zhì)以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-10％甲醇)，提供實施例129(45毫克)。ESI MS m/z582[C28H35N7O5S]+.
實施例131N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 向50毫克(0.088毫摩爾)的實施例129在5毫升THF中的0℃溶液內(nèi)，慢慢加入0.88毫升(0.44毫摩爾)的環(huán)丙基溴化鎂(0.5M，在THF中)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。加入水(50毫升)，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物，將合并的有機(jī)物質(zhì)以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-10％甲醇)，提供實施例131(15毫克)。ESI MS m/z609[C30H37N7O5S+H]+.
實施例1323-[4-(2-乙酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 于5毫升THF中的15毫克(0.026毫摩爾)的實施例130內(nèi)，加入7.6毫克(0.13毫摩爾)的活化的MnO2。將反應(yīng)物攪拌過夜，然后，經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮，提供10毫克實施例132。ESI MS m/z 580[C28H33N7O5S+H]+.
實施例1333-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 將TMS CHCN2溶液(1.0M)加入至63毫升MeCN與7毫升甲醇中的4.28克(17.3毫摩爾)的(4-羥基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸內(nèi)。2小時后，加入0.8毫升乙酸。再攪拌30分鐘后，使溶液濃縮，并于飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)部分以鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸甲酯(3.22克)。
于0℃下，將碘甲烷(3.36毫升，54.0毫摩爾)加入至40毫升二甲基甲酰胺中的3.65克(13.5毫摩爾)的(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸甲酯內(nèi)。小心分次加入氫化鈉(60％；1.62克，40.5毫摩爾)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓?，將其以水稀釋，并以乙酸乙酯萃取。將水層以乙酸乙酯萃取兩次，并以水及鹽水洗滌萃取液。將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供褐色油。加入己烷，環(huán)繞燒瓶旋渦打轉(zhuǎn)，及傾析。將此程序重復(fù)兩次，并使所形成的殘留物于真空中干燥，提供2.96克2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
于1.30克(4.35毫摩爾)的2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯在30毫升THF中的0℃溶液內(nèi)，滴加17毫升(17毫摩爾)的CH2Cl2中的的1.0M DIBAL。再攪拌4小時后，慢慢加入2毫升甲醇，然后為飽和Na2SO4(2毫升)，將所形成的懸浮液迅速攪拌20分鐘，然后，加入40毫升乙酸乙酯，接著為MgSO4。然后，將所形成的混合物在室溫下再攪拌30分鐘。將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并以乙酸乙酯洗滌濾餅。使濾液濃縮，提供580毫克2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。
使2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇溶于5毫升CH2Cl2中。加入乙酸酐，接著為DMAP。將混合物攪拌過夜，然后，在15毫升CH2Cl2中稀釋，并以1M NaSO4、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。然后，使CH2Cl2溶液以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供乙酸2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酯(628毫克)，為褐色油。
使乙酸2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酯(625毫克，2.00毫摩爾)溶于10毫升甲醇中。加入乙酸乙酯(10毫升)、甲酸銨(1.26克，20.0毫摩爾)及Pd/C(56毫克)，并將混合物加熱至40℃過夜。然后，將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并于飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。以鹽水洗滌乙酸乙酯萃取液。以乙酸乙酯再一次萃取洗液。將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供500毫克乙酸2-(3，5-二氨基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯。
于500毫克(1.99毫摩爾)的乙酸2-(3，5-二胺基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯在10毫升MTBE中的溶液內(nèi)，加入0.16毫升(20.0毫摩爾)的甲烷磺酰氯與0.35毫升(2.0毫摩爾)的DIPEA。將混合物攪拌過夜，然后，以飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使醚層以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0-2.5％甲醇(0.05％NH4OH))，提供265毫克2-(3-氨基-5-甲烷磺?；被?4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯。
將草酰氯(0.11毫升，1.3毫摩爾)加入至148毫克(0.84毫摩爾)的3-疊氮基-4-甲基苯甲酸在5毫升1∶1 CH2Cl2/THF中的正在攪拌懸浮液內(nèi)，接著為1滴THF中的10％二甲基甲酰胺。攪拌1小時后，使現(xiàn)在為均勻的混合物濃縮，提供暗色油。使酰氯溶于5毫升CH2Cl2中，并加入185毫克(0.56毫摩爾)的乙酸-2-(3-氨基-5-甲烷磺?；被?4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯，伴隨著0.2毫升(1.7毫摩爾)的2，6-二甲基吡啶。將混合物攪拌過夜，然后，以10毫升CH2Cl2稀釋，并以1M NaHSO4(2x)、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機(jī)部分以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供乙酸2-[3-(3-疊氮基-4-甲基-苯甲酰胺基)-5-甲烷磺?；被?4-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酯(238毫克)。
于49毫克(0.10毫摩爾)的乙酸2-[3-(3-疊氮基-4-甲基-苯甲酰胺基)-5-甲烷磺?；被?4-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酯在1毫升EtOH中的正在攪拌懸浮液內(nèi)，滴加4N NaOH，直到固體溶解為止。加入2-環(huán)丙基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(125毫克，0.855毫摩爾)，接著為水中的20毫克(0.1毫摩爾)的抗壞血酸鈉。在N2下攪拌混合物，并加入CuSO4(0.1M；0.1毫升，0.010毫摩爾)。將此懸浮液攪拌過夜，然后，以半飽和NH4Cl稀釋，并以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取液，并將洗液以乙酸乙酯再一次萃取。將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。層析(CH2Cl2中的0-4％甲醇(0.5％NH4OH))，提供所要的產(chǎn)物，具有稍微藍(lán)綠色。然后，使產(chǎn)物再溶在乙酸乙酯中，并以NH4Cl再一次洗滌，及加入數(shù)滴NH4OH。水層變成藍(lán)色，并將有機(jī)層以NH4Cl/NH4OH再洗滌一次，并用鹽水洗滌一次。然后，使有機(jī)層以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供實施例133(83毫克)。ESI MS m/z594[C29H35N7O5S+H]+.
實施例134N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺 實施例134是以如3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(實施例133)的相同方式，使用1.5當(dāng)量的5-乙炔基-1-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-1H-咪唑制成。ESI MS m/z 608[C30H37N7O5S+H]+.
實施例135N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺 將實施例107(210毫克；0.30毫摩爾)與10％Pd/C(65毫克)，在6毫升甲醇中，與1克甲酸銨一起攪拌8小時。然后，將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮。使所形成的殘留物于水(5毫升)與乙酸乙酯(100毫升)之間分配。加入鹽水(20毫升)與飽和NaHCO3，并分離有機(jī)層，并以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取水層。將萃取液合并，以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，并濃縮，得到實施例135(125毫克；68％)。ESI MS m/z 621[C31H40N8O4S+H]+.
實施例136N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺 將實施例57(100毫克，0.14毫摩爾)與40毫克Pd(OH)2在10毫升甲醇中的混合物，在H2大氣下攪拌72小時。將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮，提供實施例136。ESI MS m/z 622[C30H39N9O4S+H]+.
實施例137N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺 實施例137是以如實施例136的相同方式，制自實施例58。ESI MS m/z622[C30H39N9O4S+H]+.
實施例138N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
于H2大氣下，將190毫克(0.28毫摩爾)的實施例105在2毫升EtOH中的溶液，在30毫克Pd/C上攪拌3.5小時。將濃HCl(0.027毫升，0.33毫摩爾)加入至混合物中，使溫度溫?zé)嶂?0℃，并將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，并經(jīng)過硅藻土過濾。以CH2Cl2洗滌濾餅，并將合并的濾液以飽和NaHCO3與鹽水洗滌。使有機(jī)物質(zhì)以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供實施例138(130毫克)。ESI MS m/z 594[C29H35N7O4S+H]+.
實施例139N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 將實施例96(120毫克；0.187毫摩爾)與15毫升甲醇、4滴濃HCl及25毫克Pd/C一起攪拌。然后，將混合物在H2大氣及50℃下攪拌20小時。將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮。使殘留物自甲醇/Et2O結(jié)晶，提供93毫克(0.16毫摩爾；85％)實施例138，為其鹽酸鹽。ESI MS m/z522[C27H33N7O4S+H]+.
實施例139N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 于10毫升甲醇(10毫升)中的實施例25(250毫克，0.43毫摩爾)內(nèi)，加入10毫升水中的790毫克(2.6毫摩爾)的Oxone。將混合物攪拌16小時，然后，在CHCl3(10毫升)與具有3毫升NH4OH的水(10毫升)之間分配。將混合物以氯仿(3×60毫升)萃取，以MgSO4干燥，濃縮，并層析(己烷中的25至100％乙酸乙酯)，提供實施例139(216毫克)。ESI MS m/z616[C27H33N7O6S2+H]+.
實施例140N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺 實施例140是以如實施例139的相同方式，制自實施例30。ESI MS m/z658[C30H39N7O6S2+H]+.
實施例141N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 于10毫升甲醇(10毫升)中的實施例25(410毫克，0.69毫摩爾)內(nèi)，加入10毫升水中的370毫克(1.2毫摩爾)的Oxone。將混合物在0℃下攪拌22小時，然后，在CHCl3(10毫升)與具有3毫升NH4OH的水(10毫升)之間分配。將混合物以氯仿(3×60毫升)萃取，以MgSO4干燥，濃縮，并層析(己烷中的85至100％乙酸乙酯)，提供實施例141(360毫克)。ESI MS m/z601[C27H33N7O5S2+H]+.
實施例142N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 于30毫升(0.047毫摩爾)的實施例35在2毫升EtOH中的溶液內(nèi)，加入7毫克(0.18毫摩爾)的NaBH4。攪拌2小時后，加入2毫升水，并以CH2Cl2(3×20毫升)萃取混合物。將合并的有機(jī)物質(zhì)以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，并濃縮，提供17毫克實施例142。ESI MS m/z 645[C33H37N7O5S+H]+.
實施例143N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 實施例143是以如實施例142的相同方式，制自實施例30。ESI MS m/z624[C31H41N7O5S+H]+.
實施例144N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 于實施例108(50毫克，0.067毫摩爾)的在2毫升甲醇中的溶液內(nèi)，加入2M HCl(5毫升)。將混合物攪拌12小時。在真空下移除溶劑，并使所形成的殘留物溶于CH2Cl2(50毫升)中，且以飽和NaHCO3(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用MgSO4干燥。過濾混合物，濃縮，并層析(10∶1 CH2Cl2具有1％Et3N的甲醇)，得到實施例144(10毫克)。ESI MS m/z647[C33H42N8O4S+H]+.
實施例145N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 將實施例106(250毫克，0.36毫摩爾)與50毫克Pd/C(5％)在10毫升甲醇中，在H2大氣下攪拌12小時。將混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾，濃縮，并層析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到實施例145(15毫克)。MS m/z610[C30H39N7O5S+H]+.
實施例1463-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 于800毫克(1.03毫摩爾)的實施例109在甲醇(40毫升)中的溶液內(nèi)，加入3.6克NH4CO2與150毫克Pd/C。將混合物在室溫下攪拌3小時，經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮。使所形成的殘留物溶在乙酸乙酯(250毫升)中，并以水(10毫升)、飽和NaHCO3(50毫升)及鹽水(20毫升)的溶液洗滌。將有機(jī)層以鹽水(50毫升)洗滌，以MgSO4干燥，并濃縮，得到655毫克實施例146(1.01毫摩爾)。MS m/z 643[C33H38N8O4S+H]+.
實施例147N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 使實施例146(250毫克，0.389毫摩爾)溶于10毫升甲醇中。加入福馬林(0.6毫升，37％甲醛水溶液)與200毫克Pd/C。將混合物在1大氣壓H2下攪拌48小時，經(jīng)過硅藻土過濾，濃縮，并利用層析純化(CH2Cl2中的0至10％甲醇；0.5％NH4OH)，得到實施例147(120毫克)。MS m/z671[C35H42N8O4S+H]+.
實施例148N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺 使實施例146(270毫克，0.42毫摩爾)溶于8毫升二甲基甲酰胺中。接著為0.25毫升(2.1毫摩爾)的2，6-二甲基吡啶與600毫克(2.3毫摩爾)的1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷。將混合物在80℃下攪拌12小時，然后，溶于EtAOc(300毫升)中，并以飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。使有機(jī)部分以MgSO4干燥，過濾，濃縮，并層析(CH2Cl2中的0至10％甲醇；0.5％NH4OH)，得到實施例148(52毫克)。MS m/z 713[C37H44N8O5S+H]+.
實施例149N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺
將2-溴-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(829毫克，2.97毫摩爾)與3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在6毫升EtOH中的溶液，在75℃下攪拌6小時。將混合物冷卻，并將所形成的沉淀物過濾，并用冷EtOH洗滌，提供564毫克(1.55毫摩爾；52％)的4-甲基-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯甲酸甲酯，為白色粉末。
將380毫克(1.05毫摩爾)的4-甲基-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯甲酸甲酯與203毫克(2.09毫摩爾)的KSCN在4毫升HOAc中的懸浮液，在100℃下攪拌4小時形成沉淀物。將混合物冷卻至室溫，過濾，并用冷甲醇洗滌，提供283毫克3-[2-巰基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.70毫摩爾；67％)。ESI MS m/z405[C22H20N4O2S+H]+.
于1毫克20％HNO3中，加入28毫克HNO2。然后，將此混合物加入至懸浮于5毫升經(jīng)迅速攪拌的HOAc中的3-[2-巰基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(280毫克；0.69毫摩爾)內(nèi)，歷經(jīng)15分鐘。再攪拌5分鐘后，將溶液倒入冰冷水中。以NaHCO3將pH值調(diào)整至約7，并以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用鹽水洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。使所形成的殘留物層析(己烷中的5-60％乙酸乙酯)，提供210毫克(0.56毫摩爾；82％)的4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯。ESI MS m/z 373[C22H20N4O2+H]+.
于4毫升THF中的119毫克(0.32毫摩爾)的N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺內(nèi)，在-78℃下，慢慢加入0.42毫升己烷中的1.6Mn-BuLi(0.67毫摩爾)。移除冷浴，將混合物攪拌30分鐘，并將0.34毫升THF中的1M LHMDS(0.34毫摩爾)加入至所形成的紫色溶液中。按需要加入THF，以促進(jìn)攪拌，并于0℃下，將紫色懸浮液經(jīng)由注射器慢慢轉(zhuǎn)移至4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯在2毫升THF中的經(jīng)迅速攪拌的溶液內(nèi)。20分鐘后，加入冷甲醇，并使溶液在半飽和NH4Cl與乙酸乙酯之間分配。然后，以鹽水洗滌乙酸乙酯層。將洗液以乙酸乙酯萃取一次，并將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。層析(CH2Cl2中的0-3.5％(甲醇，具有5％NH4OH))，提供實施例149。ESI MSm/z 613[C33H36N6O4S+H]+.
實施例150N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例150是以如實施例149的相同方式，制自2-甲苯磺酰基氧基-1-(5-甲基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(Singh，S.P.等人，J.Indiam Chem.Soc.1997，74，940-942)。ESI MS m/z 579[C30H38N6O4S+H]+.
實施例1513-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
于7.55克(37.7毫摩爾)的5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(實施例86)在無水THF(100毫升)中的0℃溶液內(nèi)，在N2下，加入15.7克(47.1毫摩爾)的Et2O中的3.0M MeMgBr，歷經(jīng)5分鐘。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?6小時，然后，加入25毫升5％NH4Cl，且以CH2Cl2(70毫升)萃取混合物，并將萃取液用飽和NaCl(15毫升)洗滌。將有機(jī)層分離，以MgSO4干燥，并濃縮，得到1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(7.91克)。ESI MS m/z217[C13H16N2O+H]+.
將7.9克(36.5毫摩爾)的1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙醇在100毫升THF中的溶液，在室溫下，在24克活化的MnO2上攪拌23小時。將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮，得到1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(7.71克)。ESI MS m/z 215[C13H14N2O+H]+.
于5.40克(25.3毫摩爾)的1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮在HOAc(30毫升)中的溶液內(nèi)，加入HOAc中的HBr(30毫升)。滴加溴(1.42毫升，27.7毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘，及倒入冰水(500毫升)中。將液體傾析，并將其余的殘留物以水洗滌，然后，溶于CH2Cl2(500毫升)中，且以飽和NaHCO3洗滌，以MgSO4干燥，并濃縮，得到7.20克2-溴-1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮。
將7.20克(24.6毫摩爾)的2-溴-1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮與8.52克(51.6毫摩爾)的3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在EtOH(30毫升)中的溶液，加熱至75℃，歷經(jīng)16小時。使溶液冷卻，并使其在室溫下靜置6小時。將固體濾出，開以冷EtOH洗滌，提供3-[2-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯，為白色粉末(3.75克)。ESI MS m/z378[C22H23N3O3+H]+.
將3.75克(9.94毫摩爾)的3-[2-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯與2.9克(30毫摩爾)的KSCN在25毫升HOAc中的懸浮液，在100℃下攪拌4小時。將混合物冷卻過夜，然后過濾，并以冷甲醇洗滌。使固體干燥，提供2.65克3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-巰基-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯，為灰白色固體。ESI MS m/z419[C23H22N4O2S+H]+.
使上述硫代咪唑(2.65克，6.33毫摩爾)懸浮于5毫升HOAc與0.63毫升水中，并加熱至35℃。加入過氧化氫(2.36克，20.8毫摩爾)，歷經(jīng)15分鐘。于40℃下加熱35分鐘后，將混合物冷卻至25℃，并以10％Na2SO3(1毫升)使反應(yīng)中止。15分鐘后，加入濃NH4OH(20毫升)，并將所形成的膠粘橘色固體以水洗滌，然后，溶在乙酸乙酯中，并以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，濃縮，并層析(己烷中的10至80％乙酸乙酯)。將所要的級份，在DCM中，與PS-TBD樹脂及脫色炭一起攪拌，經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮，得到1.85克3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯。ESI MS m/z 387[C23H22N4O2+H]+.
于70毫克(0.25毫摩爾)的N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺在5毫升THF中的溶液內(nèi)，在N2下加入1.04毫升LHMDS(1.0M)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(100毫克，0.026毫摩爾)在5毫升THF(5毫升)中的溶液時，。攪拌45分鐘后，加入10毫升飽和NaHCO3。將混合物以CH2Cl2(100毫升)萃取，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(己烷中的30至100％乙酸乙酯)，得到實施例151(69毫克)。ESI MS m/z625[C34H36N6O4S+H]+.
實施例152N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例152是以如實施例151的相同方法，制自5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基胺(參閱美國專利臨時申請60/567,693與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z519[C32H34N6O+H]+.
實施例153N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
實施例153是以如實施例151的相同方法，制自5-叔丁基-2-甲氧基-苯胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 534[C33H35N5O2+H]+.
實施例1543-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 實施例154是以如實施例151的相同方式，制自2-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 546[C30H26F3N5O2+H]+.
實施例155N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例155是以如實施例151的相同方式，制自3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲腈與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 559[C34H34N6O2+H]+.
實施例156N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例156是以如實施例151的相同方式，制自5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 566[C33H35N5O2S+H]+.
實施例157N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例157是以如實施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 611[C34H38N6O3S+H]+.
實施例158N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺 實施例158是以如實施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷磺酰胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 627[C34H38N6O4S+H]+.
實施例1593-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺 實施例159是以如實施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲烷磺酰胺與3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(實施例151)。ESI MS m/z 639[C31H29F3N6O2S+H]+.
實施例160N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺 于2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮氫溴酸鹽(Barlin，G.B.等人，Australian J.Chem，1989，1735)(500毫克，1.78毫摩爾)在2毫升EtOH中的溶液內(nèi)，加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(Lancaster；294毫克，1.78毫摩爾)與NaHCO3(750毫克，8.9毫摩爾)，并將混合物攪拌2小時。然后，將混合物過濾，并以甲醇洗滌，接著，使濾液濃縮成小體積，并溶于EtAOc中。以水及鹽水洗滌乙酸乙酯漿液，并將洗液以乙酸乙酯再一次萃取。使合并的有機(jī)部分以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并層析(二氯甲烷中的0-5％甲醇)，提供84.5毫克4-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯。
將4-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(84.5毫克；0.297毫摩爾)與KSCN(58毫克，0.59毫摩爾)在1.5毫升HOAc中的混合物，加熱至100℃，歷經(jīng)2小時。然后，將混合物倒入水中，并以NaOH小心達(dá)到pH 8。將混合物以乙酸乙酯立即萃取，并以鹽水洗滌萃取液。以乙酸乙酯再一次萃取洗液，并使合并的萃取液用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供3-(2-巰基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(90毫克，0.28毫摩爾；93％)。ESI MS m/z 326[C17H15N3O2S+H]+.
于85毫克(0.261毫摩爾)的3-(2-巰基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯在1.8毫升水中的懸浮液內(nèi)，加入0.68毫升濃HNO3與2毫克NaNO2。于2小時后，將混合物冷卻至0℃，并加入4N NaOH，直到pH值達(dá)到約10為止。將混合物攪拌30分鐘，然后，加入HOAc，直到pH值達(dá)到約6為止。將所形成的沉淀物過濾，以水洗滌，并干燥，提供16毫克(0.057毫摩爾；22％)的4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酸。
使4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酸(15毫克；0.054毫摩爾)、N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(29毫克；0.11毫摩爾)及HATU(49毫克；0.11毫摩爾)，溶于1毫升二甲基甲酰胺中，并將混合物急冷至0℃。然后，加入二異丙基乙胺((19微升；0.11毫摩爾)，移除冷浴，并將混合物攪拌過液。接著，將混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。以NaHCO3與鹽水洗滌有機(jī)部分，并將洗液以乙酸乙酯萃取一次。將萃取液合并，以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。層析(0-6.5％甲醇/CH2Cl2中的0.5％NH4OH)，提供23毫克(0.043毫摩爾；80％)的實施例160。ESI MS m/z534[C28H31N5O4S+H]+.
實施例160N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
將實施例1(500毫克，0.88毫摩爾)、Ph3As(27毫克，0.088毫摩爾)及CsF(295毫克，1.93毫摩爾)，在NMP(2.5毫升)中合并，并通過冷凍-泵送-解凍方法脫氣。加入2，6二-叔丁基-4-甲基苯酚(數(shù)顆結(jié)晶)、Pd2(dba)3(20毫克，0.022毫摩爾)及三丁基乙烯基錫(310微升，1.06毫摩爾)，并將反應(yīng)物在70℃下加熱過夜。加入另外的Ph3As(27毫克，0.088毫摩爾)與Pd2(dba)3(20毫克，0.022毫摩爾)，并將反應(yīng)物在70℃下加熱過夜。加入水與乙酸乙酯，并分離液層。使有機(jī)層以硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)。將產(chǎn)物N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺，無需純化使用于下一步驟中。ESI MS m/z561[C29H32N6O4S+H]+.
使上述不純乙烯基吡啶(300毫克)溶于EtOH(5毫升)中。加入嗎啉(120微升)與HOAc(3滴)，并于50下，將混合物在密封管中加熱過夜。蒸發(fā)反應(yīng)物，并層析(3％氫氧化銨，10％甲醇，20％氯仿，67％乙酸乙酯)并蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級份。使殘留物通過半制備性HPLC進(jìn)一步純化，提供實施例161(21毫克)。ESI MS m/z 648[C33H41N7O5S+H]+.
實施例162N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
實施例162是以如實施例151的相同方式，制自N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺(實施例151)與甲胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
實施例163N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3{4-[6-(2-二甲氨基-乙基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺 實施例163是以如實施例151的相同方式，制自N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺(實施例151)與二甲胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
使用方法根據(jù)本發(fā)明，是提供使用式(I)化合物的新穎方法。于其中所公開了的化合物會有效地阻斷炎性細(xì)胞因子自細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制，是為一種用于預(yù)防與治療多種細(xì)胞因子介導(dǎo)而與過量細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)聯(lián)的疾病或癥狀的吸引人方式，該疾病或癥狀例如涉及發(fā)炎的疾病與病理學(xué)癥狀。因此，該化合物可用于治療如背景段落中所述的疾病與癥狀，包括下列癥狀與疾病骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、接觸性皮膚炎、骨再吸收疾病、再灌注損傷、哮喘、多發(fā)性硬化、Guillain-Barre綜合征、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、移植物對宿主疾病、系統(tǒng)經(jīng)斑狼瘡與胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中毒性休克綜合征、阿爾滋海默氏疾病、糖尿病、炎性腸疾病、急性與慢性疼痛以及中風(fēng)，與心血管疾病、中風(fēng)、單獨或溶解血栓療法后的心肌梗塞、熱損傷、成人呼吸困難綜合征(ARDS)、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)的多重器官傷害、急性腎小球腎炎、具有急性炎性成份的皮膚病、急性含膿腦膜炎或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、與血液透析有關(guān)聯(lián)的綜合征、白細(xì)胞去除、與粒細(xì)胞輸血有關(guān)聯(lián)的綜合征，及壞死性小腸結(jié)腸炎，并發(fā)癥，包括經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管造形術(shù)后的再狹窄，外傷性關(guān)節(jié)炎、敗血病、慢性阻塞肺病及充血性心力衰竭。按臨時申請60/403,422中所述，本發(fā)明的化合物還可用于抗凝血劑或分解纖維蛋白的療法(及與此種療法有關(guān)聯(lián)的疾病或癥狀)中。
本發(fā)明的化合物還為p38MAP激酶抑制劑?；钚钥衫帽绢I(lǐng)域中已知的方法證實。參閱，例如Branger等人，(2002)J Immunol.1684070-4077。因此，如發(fā)明背景中所公開了者，除了炎性疾病以外，本發(fā)明化合物將可用于治療腫瘤疾病。這些疾病包括但不限于固態(tài)腫瘤，例如乳房、呼吸道、腦部、生殖器官、消化道、尿道、眼睛、肝臟、皮膚、頭部與頸部、甲狀腺、甲狀旁腺癌癥，及其遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移。這些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌的實施例包括但不限于侵入性導(dǎo)管癌、侵入性小葉癌、導(dǎo)管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌癥的實施例，包括但不限于小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌，以及枝氣管腺瘤與胸膜肺胚細(xì)胞瘤及間皮瘤。
腦癌的實施例包括但不限于腦干、視覺與眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦與大腦星細(xì)胞瘤、神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤、室管膜瘤，以及垂體、神經(jīng)外胚層及松果腺腫瘤。
末梢神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的實施例包括但不限于神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤及末梢神經(jīng)外鞘腫瘤。
內(nèi)分泌與外分泌系統(tǒng)腫瘤的實施例包括但不限于甲狀腺瘤、腎上腺皮質(zhì)瘤、親鉻細(xì)胞瘤及輕癌腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺與睪丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道及女陰癌癥，以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括但不限于肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食管、膽囊、胃、胰、直腸、小腸及唾液腺癌癥。
尿道腫瘤包括但不限于膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管及尿道癌癥。
眼睛癌癥包括但不限于眼球內(nèi)黑色素瘤與視網(wǎng)膜胚細(xì)胞瘤。
肝癌的實施例，包括但不限于肝細(xì)胞癌(具有或未具有纖維層變種的肝細(xì)胞癌)、肝胚細(xì)胞瘤、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)及混合肝細(xì)胞膽管癌。
皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、惡性黑色素瘤、Merkel細(xì)胞皮膚癌及非黑色素瘤皮膚癌。
頭部與頸部癌癥包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌癥，及唇部與口腔癌癥。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于肉瘤柔軟組織、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性纖維狀組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓樣白血病、急性淋巴胚細(xì)胞白血病、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病及有毛細(xì)胞白血病。
漿細(xì)胞體液不調(diào)包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤與Waldenstrom氏巨球蛋白血癥。
這些病癥已在人類中被充分鑒定其特征，但還以類似病原學(xué)存在于其他哺乳動物中，且可通過本發(fā)明的藥物組合物治療。
對治療用途而言，這些化合物可以任何習(xí)用劑型，以任何習(xí)用方式給藥。給藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)方式、肌內(nèi)方法、皮下方式、滑膜內(nèi)方法、通過灌注、舌下方式、經(jīng)皮方式、經(jīng)口方式、局部方式或通過吸入。較優(yōu)選給藥模式為口服與靜脈內(nèi)。
化合物可單獨或并用佐劑給藥，該佐劑會提高抑制劑的穩(wěn)定性，在某些具體實施例中有助于含有彼等的藥物組合物的給藥，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供附加療法等，包括其他活性成份。此種組合療法是有利地利用較低劑量的習(xí)用治療劑，因此避免當(dāng)使用這些藥劑作為單一療法時所招致的可能毒性與不利副作用。上述化合物可以物理方式并用習(xí)用治療劑或其他佐劑，成為單一藥物組合物。關(guān)于此點，可參考Cappola等人美國專利申請案09/902,822、PCT/US 01/21860及美國專利申請案10/214,782，各以其全文并入本文供參考。然后，化合物可有利地以單一劑型一起給藥。在一些具體實施例中，包含此種化合物組合的藥物組合物，含有至少約5％，但更優(yōu)選為至少約20％的式(I)化合物(w/w)或其組合。本發(fā)明化合物的最適宜百分比(w/w)可以改變，且是在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的理解范圍內(nèi)?；蛘?，該化合物可個別給藥(無論是連續(xù)或平行)。個別服藥在服藥使用法中，允許較大彈性。
正如上述，本文中所述化合物的劑型包含一般本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的可藥用的載劑與佐劑。這些載劑與佐劑包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)、緩沖物質(zhì)、水、鹽或電解質(zhì)，并用纖維素為基礎(chǔ)的物質(zhì)。較優(yōu)選劑型包括片劑、膠囊、小藥囊、液體、溶液、懸浮液、乳化液、錠劑、糖漿、可重配粉末、顆粒、栓劑及經(jīng)皮貼藥。制備此種劑型的方法是為已知(參閱，例如H.C.AnselN.G.Popovish，醫(yī)藥劑型與藥物傳輸系統(tǒng)，第5版，Lea與Febiger(1990))。劑量程度與需要量是于本領(lǐng)域中被充分認(rèn)可，且可由一般本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員選自適合特定病患的可采用方法與技術(shù)。在一些具體實施例中，對于70公斤的病患而言，劑量程度范圍為約1-1000毫克/劑量。雖然每天一份劑量可能足夠，但可給予高達(dá)每天5份劑量。對口服劑量而言，可能需要至高2000毫克/天。關(guān)于此點，還可參考美國申請臨時申請60/339,249。正如熟練技師將明了者，可能需要較低或較高劑量，依特定因素而定。例如，特定劑量與治療服用法是依一些因素而定，例如病患的一般健康形態(tài)，病患病癥的嚴(yán)重性與期間或其傾向，及治療醫(yī)師的判斷。
生物學(xué)檢測在THP細(xì)胞中TNF產(chǎn)生的抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制可通過在脂多糖刺激的THP細(xì)胞中，測量THFα的抑制而發(fā)現(xiàn)(例如，參閱W.Prichett等人，1995，J.Inflammation，45，97)。將所有細(xì)胞與試劑在RPMI 1640中，以酚紅與L-谷氨酸稀釋，補充另外的L-谷氨酸(總共4mM)、青霉素與鏈霉素(各50單位/毫升)及牛胎兒血清(FBS，3％)(GIBCO，全部最后濃度)。檢測是在無菌條件下進(jìn)行；只有待測化合物制備物為非無菌。在DMSO中制作最初儲備溶液，接著，稀釋于RPMI1640中，高于所要的最后檢測濃度2倍。將匯合的THP.1細(xì)胞(2×106個細(xì)胞/毫升，最后濃度；美國培養(yǎng)物類型公司，Rockville，MD)加入至含有125微升待測化合物(2倍濃縮)或DMSO媒劑(對照組，空白試驗)的96孔聚丙烯圜底培養(yǎng)板(Costar 3790；無菌)中。DMSO濃度不超過0.2％最后濃度。使細(xì)胞混合物預(yù)培養(yǎng)30分鐘，37℃，5％CO2，然后，以脂多糖(LPS；1微克/毫升最后濃度；Siga L-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；以1毫克/毫升儲備液，在內(nèi)毒素篩檢蒸餾的H2O中，在-80℃下儲存)刺激。空白試驗(未經(jīng)刺激)是接受H2O媒劑；最后培養(yǎng)體積為250微升。如上述進(jìn)行過夜培養(yǎng)(18-24小時)。檢測是通過將板在室溫，1600rpm(400×克)離心5分鐘而終止；將上層清液轉(zhuǎn)移至干凈96孔板中，并儲存于-80℃下，直到通過市購可得的ELISA試劑盒(Biosource，#KHC3015，Camarillo，CA)分析人THFα。數(shù)據(jù)是通過非線性回歸(Hill方程式)分析，使用SAS軟體是系統(tǒng)(SAS研究公司，Cary，NC)產(chǎn)生劑量效應(yīng)曲線。所計算的IC50值為造成最大THFα產(chǎn)生50％減少的待測化合物濃度。
在此項檢測中，較優(yōu)選化合物具有IC50＜1μM。
其他細(xì)胞因子的抑制利用類似方法，對于特定細(xì)胞因子，使用經(jīng)適當(dāng)刺激的外周血液單核細(xì)胞細(xì)胞與市購可得的ELISA試劑盒(或其他檢測方法，例如放射免疫檢測)，可證實關(guān)于較優(yōu)選化合物的IL-1β、GM-CSF、IL-6及IL-8抑制(例如，參閱J.C.Lee等人，1988，Int.J.Immunopharmacol.，10，835)。
在本申請案中所公開了的所有參考資料，包括專利、專利公報及文獻(xiàn)引文，是以其全文并于本文供參考。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中Ar1選自如下的(i)、(ii)及(iii)i)被R1、R2及Rx取代的碳環(huán)， 其中E或F之一為氮，而另一個為碳，R1是以共價方式連接至E或F，且當(dāng)?shù)獮镹-R1時，E與F之間的雙鍵不存在； 其中c為苯并環(huán)，經(jīng)稠合至環(huán)d，后者是為5-7員雜環(huán)，任選被氧代基(＝O)以及一至二個各自獨立為H或C1-3烷基的R基團(tuán)取代；R1選自氫、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6烷基S(O)m-，或R1選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷氧基、C1-5烷硫基或C3-7環(huán)烷硫基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被?、C2-5烯基、C2-5炔基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基及腈；前述的每一個基團(tuán)在可能的情況下，任選部分或完全被鹵化，或任選進(jìn)一步被烷基磺?；被?、氨基羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氧代基、硝基或腈取代；R2選自氫、鹵素、腈、C1-5烷基S(O)m-、芳基S(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n、C1-6乙?；⒎减；1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-5環(huán)烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羥基、羥基C1-5烷基，及氨基，任選被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基單-或二取代；前述的每一個基團(tuán)在可能的情況下，任選部分或完全被鹵化，或任選進(jìn)一步被C1-3烷基、烷基磺酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氧代基、硝基或腈取代；各Rx選自C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被C1-3烷基取代，且任選部分或完全被鹵化，C1-4?；⒎减；?、C1-4烷氧基、C1-5烷基S(O)m-，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化，鹵素、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)磺?；?；各Rc是獨立為氫或C1-5烷基；式(I)的 中的D、A及B，各自獨立地選自N或CH，其中氫原子任選被R6置換；Het為雜環(huán)族或雜芳基環(huán)，其中Het任選被一至三個R5取代；m為0、1或2；J選自C1-10烷基和C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被Rb取代；R3、R4、R6、R7及R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羥基、羥基C1-5烷基，或任選被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基單-或二取代的氨基；R5為Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2、-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa或-C(O)NH(CR7R8)n-，各基團(tuán)任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，其中n為1-5；或R5為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各基團(tuán)任選被Ra取代；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、碳環(huán)、碳環(huán)C0-2烷基、芳基、雜環(huán)、雜芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、二芳基氨基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基，前述的每一個基團(tuán)任選部分或完全被鹵化，或Ra與Rb選自C1-5烷基磺?；被?、羥基、氧代基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基及腈，其中關(guān)于Ra與Rb的各碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代；且X為O或S，或其可藥用的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)的 選自 以及 Het為 或者 J選自C1-10烷基、芳基及C3-7環(huán)烷基，各基團(tuán)任選被Rb取代；R2獨立選自氫、J-O-C(O)-O-、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6乙?；⒎减；?、鹵素、甲氧羰基、苯磺?；1-5烷基S(O)m-及C3-7環(huán)烷基，任選被C1-3烷基取代，各R2在可能的情況下，可任選部分或完全被鹵化；R1選自H、C1-6烷基、C1-5烷基S(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6烷基、C1-5?；鵑H-、-NH2、-NO2，雜芳基，選自吡唑、三唑、咪唑及四唑，及腈；環(huán)d為5-6員雜環(huán)，以致環(huán)c與d稠合以形成下列環(huán) 或 其中各R是獨立為H或C1-3烷基；R3與R4各自獨立地選自氫、C1-3烷氧基、C1-3烷基及鹵素；n為1-4；Ra與Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、C1-5?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺?；被⒘u基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈，或Ra與Rb選自雜環(huán)，選自吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧環(huán)戊酮、1，3-二氧環(huán)己酮、1，4-二氧環(huán)己基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、氮丙啶基、硫雜環(huán)己基、五亞甲基亞砜、五亞甲基砜、硫雜環(huán)戊基、四亞甲基亞砜及四亞甲基砜，與雜芳基，選自噻吩基、呋喃基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、殺結(jié)核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基；其中關(guān)于Ra與Rb的各芳基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代；且X為O。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar1選自(i)與(ii)；R5為a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra或-O(CR7R8)n-Ra；或R5為b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra或-C(O)C(O)ORa；各上述R5任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，且其中n為1-3。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ar1為 或Ar1為環(huán)丁基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及茚基，各基團(tuán)被一個R1、一個Rx及一個R2基團(tuán)取代；R1為腈、NO2、NH2、C1-3酰基NH-、J-S(O)m-N(Rc)-，其中J為C1-10烷基，或R1為 R2獨立選自C1-6烷基、C1-6烷基S(O)m-、C1-3烷氧基，及C3-6環(huán)烷基，任選被C1-3烷基取代，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化；R3與R4各自獨立地選自氫、C1-3烷基、氟及氯；R6選自氫與氨基；n為1-2；Ra與Rb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-7烷環(huán)基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被?、C1-5磺酰基氨基、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈；或Ra選自吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、氮丙啶基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；其中關(guān)于Ra與Rb的各芳基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，且其中Ar1為 或者 R1為J-S(O)2-NH-，其中J為C1-5烷基，或R1為腈、NO2、NH2或C1-3?；鵑H-；其中Rx＝R2，各自獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷基S(O)m-、C1-4烷氧基及C3-5環(huán)烷基，任選被C1-2烷基取代，各基團(tuán)可任選部分或完全被鹵化；R8為氫、甲基、乙基、CH2OH及CH2OCH3。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，且其中Ra選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羥基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3；或Ra選自嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基，其中關(guān)于Ra的各苯基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，且其中Ra選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5酰氧基、C1-5?；被⒘u基、鹵素、-CF3、-CH2-CF3；或Ra選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基及吡啶基，其中關(guān)于Ra的各苯基、雜環(huán)或雜芳基，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中式(I)的 選自 和 Het為； 或者 Ar1為 或者 R5為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、N(Ra)2(CH2)1-2、鹵素、C1-3烷氧基、羥基、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、芳基、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra或-(CR7R8)n-N(Ra)2，各基團(tuán)任選被C1-3烷基、鹵素或羥基取代，或R5為-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRa，Ra選自氫、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、C1-5單或二烷基氨基、芳基氨基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷基及C1-3烷氧基，其中關(guān)于Ra中的各苯基或雜環(huán)，任選被氨基、C1-3烷基、鹵素或羥基取代。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，且其中當(dāng) 為 或者 的時候；i)Het為 或者ii)Het為 或者iii)Het為 或者iv)Het為 或者v)Het為 或者vi)Het為 或者vii)Het為 或者
10.一種化合物，其選自[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯3-[4-(1-芐基-2-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-乙酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-苯磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-苯甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-苯甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-芐氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-芐基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(1-芐氧基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺4-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，2-二乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亞磺?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-異丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-環(huán)丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙?；?-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-嗎啉4-基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-環(huán)己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-嗎啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺，以及N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求10的化合物，其選自3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
12.權(quán)利要求10的化合物，其選自3-[4-(2-苯甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-芐基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亞磺?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-環(huán)丙基-2-異丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-環(huán)丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙?；?-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-環(huán)己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-嗎啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺3-{4-[2-(1-芐氧基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺酰基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-乙?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氫-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
13.權(quán)利要求10的化合物，其選自[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基氨基甲?；?-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺4-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
14.權(quán)利要求10的化合物，其選自N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺，以及N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
15.權(quán)利要求10的化合物，其選自3-[4-(2-芐基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-環(huán)丙基-3-異丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亞磺?；?3--甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羥基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-環(huán)丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羥基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-環(huán)丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-嗎啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-環(huán)己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
16.權(quán)利要求10的化合物，其選自3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-環(huán)丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺，以及N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
17.權(quán)利要求10的化合物，其選自3-[4-(2-苯磺?；?3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲烷亞磺?；?苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，以及N-(5-叔丁基-3-甲烷磺?；被?2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺或其可藥用的鹽。
18.一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，及一或多種可藥用的載劑及/或佐劑。
19.一種治療腫瘤疾病的方法，所述的方法包括對需要的患者給藥藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療下述疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、接觸性皮膚炎、骨再吸收疾病、再灌注損傷、哮喘、多發(fā)性硬化、Guillain-Barre綜合征、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、移植物對宿主疾病、系統(tǒng)經(jīng)斑狼瘡、胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中毒性休克綜合征、阿爾滋海默氏疾病、糖尿病、炎性腸疾病、急性與慢性疼痛、中風(fēng)，單獨或溶解血栓療法后的心肌梗塞、熱損傷、成人呼吸困難綜合征(ARDS)、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)的多重器官傷害、急性腎小球腎炎、具有急性炎性成份的皮膚病、急性化膿性腦膜炎、與血液透析有關(guān)聯(lián)的綜合征、白細(xì)胞去除、與粒細(xì)胞輸血有關(guān)的綜合征，壞死性小腸結(jié)腸炎，經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管造形術(shù)后的再狹窄，外傷性關(guān)節(jié)炎、敗血病、慢性阻塞肺病及充血性心力衰竭，所述的方法包括包括對需要的患者給藥藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明是公開了式(I)化合物其會抑制涉及炎性過程的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且因此可用于治療涉及發(fā)炎的疾病與病理學(xué)癥狀，例如慢性炎性疾病。還公開了者為制備這些化合物的方法，及包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D405/04GK1930144SQ200580007873
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者德里克·科根, 郝明宏, 維克托·M·卡米, 克雷格·A·米勒, 馬修·R·內(nèi)瑟頓, 阿蘭·D·斯威納默 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司