專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二環(huán)化合物、特別是苯并咪唑衍生物和其藥物用途。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物 其中R1選自可選被取代的(C1-C6烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)硫烷基(thioalkyl)、低級(jí)烷硫基(alkylthio)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基)；R2選自可選被取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基)；R3選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基和雜芳基-低級(jí)烷基和氨基)；R4選自H、鹵代基、氰基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和氨基)和式R8-Z(CH2)n-的基團(tuán)；其中Z代表直接的鍵或者選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R8選自可選被取代的(芳基、雜芳基、碳環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)；其中n是0、1、2或3；R5選自H、鹵代基、氰基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和氨基)；
R6選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基和氨基)；R7代表一個(gè)或多個(gè)取代基，獨(dú)立地選自H、鹵代基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基和羰基)。
R1-R8上的可選的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺酰基、磺酰基、硫基(sulfanyl)、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝?；⒎蓟?；所有取代基、除了鹵素以外，獨(dú)立地可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺?；?、磺酰基、硫基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝?；?、芳基。
為了避免疑問(wèn)，下列術(shù)語(yǔ)被理解為遍及本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)具有下列含義術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”在涉及有機(jī)基團(tuán)或化合物時(shí)，表示該化合物或基團(tuán)可以是分支或不分支的，具有至多且包括7個(gè)碳原子。
低級(jí)烷基可以是分支、不分支或環(huán)狀的，含有1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基例如代表甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低級(jí)烷氧基可以是分支或不分支的，含有1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基例如代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級(jí)烷氧基包括環(huán)烷氧基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基。
低級(jí)烯烴、鏈烯基或烯氧基是分支或不分支的，含有2至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，并且含有至少一條碳-碳雙鍵。低級(jí)烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)烯氧基例如代表乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基和其氧基等價(jià)物。
低級(jí)炔烴或炔基是分支或不分支的，含有2至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，并且含有至少一條碳-碳叁鍵。低級(jí)炔烴或低級(jí)炔基或低級(jí)炔氧基例如代表乙炔基或丙炔基。
本申請(qǐng)中，含氧取代基、例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基等涵蓋它們的含硫同系物，例如硫烷基、烷基-硫烷基、硫烯基、鏈烯基-硫烷基、硫炔基、硫羰基、砜、亞砜等。
鹵代基或鹵素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基。
碳環(huán)芳基是含有6至18個(gè)環(huán)原子的芳族環(huán)狀烴。它可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的，例如萘基、苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基單-、二-或三-取代的苯基。
雜環(huán)芳基是含有5至18個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或二環(huán)烴，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選地，存在一個(gè)或兩個(gè)雜原子。雜環(huán)芳基例如代表吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基。雜環(huán)芳基也包括這類(lèi)取代的基團(tuán)。
環(huán)烷基代表含有3至12個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選3至6個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀烴。環(huán)烷基例如代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以可選地被取代。
雜環(huán)烷基代表單-、二-或三-環(huán)烴，它可以是飽和或不飽和的，并且含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選地，它含有3至18個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基也打算包括橋連雜環(huán)烷基，例如3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
藥學(xué)上可接受的鹽包括與常規(guī)酸的酸加成鹽，所述酸例如無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機(jī)酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、撲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或環(huán)己基氨磺酸；以及氨基酸，例如精氨酸和賴(lài)氨酸。就具有酸性基團(tuán)如游離羧基的本發(fā)明化合物而言，藥學(xué)上可接受的鹽也代表金屬或銨的鹽，例如堿金屬或堿土金屬的鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣的鹽，以及銨的鹽，它們是與氨或適合的有機(jī)胺所生成的。
包含游離羥基的本發(fā)明活性劑也可以存在藥學(xué)上可接受的、生理學(xué)上可裂解的酯的形式，因此也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類(lèi)藥學(xué)上可接受的酯優(yōu)選地是前體藥物酯衍生物，可在生理?xiàng)l件下借助溶劑分解或裂解作用轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的包含游離羥基的本發(fā)明活性劑。適合的藥學(xué)上可接受的前體藥物酯是從羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸衍生的那些，有利地是從可選被取代的低級(jí)鏈烷酸或芳基羧酸衍生的酯。
本發(fā)明的第二方面提供式(I’)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物酯 其中R’1選自可選被取代的(C1-C6烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、低級(jí)硫烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基)；R’2是低級(jí)烷基；R’3選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、低級(jí)炔基、芳基和芳基-低級(jí)烷基)；R’4選自H、鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、雜芳基-低級(jí)烷基)和式R’8-Z(CH2)n-的基團(tuán)；其中Z代表直接的鍵或者選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R’8選自可選被取代的(芳基、吡唑基、噻唑基、環(huán)丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡嗪基、呋喃基、異噁唑基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑基)；其中n是0、1、2或3；R’5是H、鹵代基或低級(jí)烷基；R’6選自鹵代基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基)；R’7代表一個(gè)或多個(gè)取代基，獨(dú)立地選自H、鹵代基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R’1-R’8上的可選的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺?；⒒酋；?、硫基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了鹵素以外，獨(dú)立地可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺酰基、磺?；?、硫基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
關(guān)于式I和I’，優(yōu)選地，R3或R’3是鹵代基、乙基或取代的甲基。例如，R3或R’3可以是Br、I或CF3。更優(yōu)選地，R3或R’3是Br。作為替代選擇，優(yōu)選地，R3或R’3是三氟甲基。作為替代選擇，優(yōu)選地，R3或R’3是乙炔基。
R7或R’7優(yōu)選地位于苯基環(huán)的2和/或2’位。
優(yōu)選的式I化合物是4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺4-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑3-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙硫基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-環(huán)丁基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氯-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-芐基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈1-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈
2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑5-苯亞磺?；?4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇
4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺?；?苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺?；?苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺?；?乙基)-苯基]-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯-吡啶-3-基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺?；?苯基)-胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-苯基-胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑按照本發(fā)明的第三方面，提供了藥物組合物，包含式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
按照本發(fā)明的第四方面，提供了用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的式(I)化合物。
現(xiàn)在得到公認(rèn)的是，用甲狀旁腺激素(PTH)和其類(lèi)似物與片段控制性處置患者對(duì)骨生成具有突出的同化效應(yīng)。因而，促進(jìn)PTH釋放的化合物、例如本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥。
因而，本發(fā)明在第五方面包括預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥的方法，其中對(duì)需要這類(lèi)治療的患者給予有效量的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的與可裂解的酯或酸加成鹽。
本發(fā)明在第六方面提供制備式(I)化合物的游離或鹽形式的方法，包括(a)向?qū)?yīng)的式II化合物引入基團(tuán)R4，其中R4如上所定義
其中X是任何適合的能夠被R4取代的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定義；或者(b)就其中R4是芳基-CH2基團(tuán)的化合物制備而言，適當(dāng)?shù)亟柚c式III化合物的反應(yīng)引入這類(lèi)芳基 其中Y表示(i)離去基團(tuán)-CH2-，R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定義，或者(ii)基團(tuán)-CH＝O；或者(c)向?qū)?yīng)的式IV化合物引入基團(tuán)R3，其中R3如上所定義 其中Q是任意適合的能夠被R3取代的基團(tuán)，R1、R2、R4、R5、R6和R7如上所定義；或者(d)適當(dāng)?shù)赜萌缟纤x的基團(tuán)R1將對(duì)應(yīng)的式V化合物N-取代 其中R2-R7如上所定義；或者
(e)就其中R4是芳基-CO-的化合物制備而言，用適合的氧化劑氧化式(VI)化合物 R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定義；(f)在適合的條件下處理式(VII)化合物 以進(jìn)行環(huán)閉合，其中R1-R7如上所定義；如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，轉(zhuǎn)化所得化合物為其他式I化合物；回收所得式I化合物的游離或鹽形式。
本發(fā)明的工藝按照常規(guī)方式進(jìn)行。在工藝變體(a)中，X適宜地是碘化物基團(tuán)，該轉(zhuǎn)化作用適當(dāng)?shù)亟柚鶶uzuki偶聯(lián)進(jìn)行，例如在鈀催化劑存在下，使化合物II與芳基-或雜芳基-B(OH)2反應(yīng)。在工藝變體(b)中，Y適宜地是甲磺酸甲基酯基團(tuán)，可以在堿如氫化鈉存在下、在適合的溶劑如DMF中，使化合物III與所需芳基或雜芳基R4基團(tuán)反應(yīng)。作為替代選擇，在工藝變體(b)中，當(dāng)Y表示基團(tuán)-CH＝O時(shí)，可以在適合的溶劑如THF中，使式(III)化合物與由芳基MgBr表示的Grignard試劑反應(yīng)，隨后用次膦酸和碘處理后，生成對(duì)應(yīng)的式(I)化合物。在工藝變體(c)中，R3例如可以代表溴代基團(tuán)，其可以通過(guò)使N-溴琥珀酰亞胺或Br2/乙酸在適合的溶劑中與其中Q表示H的式IV化合物反應(yīng)來(lái)引入。工藝變體(d)是N-烷基化作用，其中R1適宜地是烷基，可以通過(guò)在堿如氫化鈉存在下、在適合的溶劑如DMF中使對(duì)應(yīng)的溴烷基與式V化合物反應(yīng)來(lái)引入。工藝(e)中適合的氧化劑例如是草酰氯的DMSO溶液，即Swern氧化反應(yīng)。在工藝變體(f)中，適宜地與乙酸加熱至100℃，進(jìn)行環(huán)閉合。
如果需要，所得化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。例如，在堿的存在下與2-(溴乙基)-甲基醚反應(yīng)，芳基環(huán)取代基OH可以適宜地轉(zhuǎn)化為2-甲氧基-乙氧基。
式I化合物的游離形式可以按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。
可以從反應(yīng)混合物中回收本發(fā)明化合物，按照常規(guī)方式純化。按照常規(guī)方式可以得到異構(gòu)體，例如對(duì)映體，例如借助分步結(jié)晶或者始于對(duì)應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)取代的、例如旋光活性原料的不對(duì)稱(chēng)合成。
本發(fā)明在第七方面包括式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥。
本發(fā)明化合物可以借助下述方法制備。
實(shí)施例14-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 向攪拌著的500mg(1.45mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑的11ml DMF溶液加入NaH(38mg，1.6mmol)，繼續(xù)在RT攪拌1h，然后將反應(yīng)混合物加熱至60℃。加入0.152ml(0.175mmol)(2-溴乙基)-甲基醚，繼續(xù)在該溫度攪拌另外6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到398mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS403(M+1)+(79Br)，405(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 將1.44g(3.97mmo1)N-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基-苯基)-4-異丙基-苯甲酰胺的25ml冰乙酸溶液在100℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入200ml乙酸乙酯。將溶液用4N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到1.12g標(biāo)題化合物，為微紅色固體。
b)N-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基-苯基)-4-異丙基-苯甲酰胺 將870mg(4.01mmol)3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺、1.16g(6.0mmol)EDC、744mg(6.0mmol)DMAP與707mg(4.01mmol)4-異丙基苯甲酸的20ml二氯甲烷溶液在室溫?cái)嚢?2h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到1.44g標(biāo)題化合物，為微紅色固體。
c)3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺 在100mg阮內(nèi)鎳(B113W Degussa)存在下，將1.12g(4.04mmol)1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基-苯的25ml THF溶液在常壓下氫化3h。濾出催化劑，在真空中濃縮濾液，得到871mg標(biāo)題化合物，為灰色結(jié)晶性固體。
d)1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基-苯 向1.0g(4.3mmol)4-溴-3-硝基茴香醚滴加0.4ml硝酸(100％)與0.6ml濃硫酸的1.0ml混合物，進(jìn)行硝化。繼續(xù)攪拌1h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水(2x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到630mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
實(shí)施例24-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1所述相同的反應(yīng)條件，從4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物為無(wú)色的油。
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS451(M+1)+利用與實(shí)施例1a)-d)所述完全相同的方法，從4-碘-3-硝基-茴香醚制備原料4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
實(shí)施例34-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.47min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS467(M+1)+實(shí)施例44-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS419(M+1)+(79Br)，421(M+1)+(81Br)實(shí)施例54-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用溴甲基-環(huán)丙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS399(M+1)+(79Br)，401(M+1)+(81Br)實(shí)施例64-溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用1-溴-丙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS387(M+1)+(79Br)，389(M+1)+(81Br)實(shí)施例74-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用1-溴-丁烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.41min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+(79Br)，403(M+1)+(81Br)實(shí)施例84-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用1-溴-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS373(M+1)+(79Br)，375(M+1)+(81Br)實(shí)施例9{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，使用(2-溴-乙基)-二甲基-胺代替(2-溴乙基)-甲基醚制備標(biāo)題化合物。
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS416(M+1)+(79Br)，418(M+1)+(81Br)實(shí)施例104-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，從4-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物為無(wú)色的油。
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS359(M+1)+
利用與實(shí)施例1a)-d)所述完全相同的方法，從4-氯-3-硝基-茴香醚制備原料4-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
實(shí)施例114-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將17mg(0.04mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑與0.5ml 1N NaOH在2ml THF/甲醇(1∶1)中的混合物在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)0.5mm硅膠平板純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到7mg標(biāo)題化合物，為黃色的油。
Rt＝2.11min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS349(M+1)+利用下列工藝可以制備2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑 將50mg(0.111mmol)4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、0.1ml(0.77mmol)三乙胺、0.1ml(0.7mmol)乙炔基三甲基硅烷與5mg乙酸鈀-II在1ml乙腈中的混合物在50℃攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到17mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
實(shí)施例122-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑 將100mg(0.25mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、45mg(0.424mmol)碳酸鈉、34mg(0.275mmol)苯基-代硼酸與10mg四(三苯膦)鈀在10ml甲苯/水(3∶1)中的混合物在100℃攪拌9小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到53mg標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+實(shí)施例133-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚
利用與實(shí)施例12的制備所述相同的工藝，使用3-羥基苯基-代硼酸代替苯基-代硼酸，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+實(shí)施例142-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將5mg(0.2mmol)NaH加入到70mg(0.173mmol)3-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚的2ml DMF溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?h。然后加入28mg(0.207mmol)2-(溴乙基)-甲基醚，繼續(xù)攪拌另外3h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到70mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS475(M+1)+實(shí)施例154-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例12的制備所述相同的工藝，使用3，5-二甲氧基苯基-代硼酸代替苯基-代硼酸，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS461(M+1)+實(shí)施例164-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，從4-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物為無(wú)色的油。
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS339(M+1)+利用與實(shí)施例1a)-d)所述相同的方法，從4-甲基-3-硝基-茴香醚制備原料4-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
實(shí)施例174-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
在-78℃，向150mg(0.223mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的8ml THF溶液緩慢加入0.289ml叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液)。將該混合物在-78℃攪拌1h，然后加入54μl(0.669mmol)乙基碘。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到25mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS353(M+1)+實(shí)施例184-乙硫基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將NaH(2.4mg，0.1mmol)加入到7-乙硫基-2-(4-異丙基-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-4-醇(35mg，0.094mmol)的1ml DMF溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h，加入甲基碘(6μl，0.1mmol)。繼續(xù)攪拌1h，然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到11mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.13min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS385(M+1)+原料如下制備7-乙硫基-2-(4-異丙基-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-4-醇 將300mg(0.744mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例1)與313mg(3.72mmol)EtSNa在2ml DMF中的混合物在回流溫度攪拌4h，然后將反應(yīng)混合物倒在10ml濃HCl上，攪拌10min，用水25ml稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到35mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
實(shí)施例194-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1所述相同的合成順序可以制備標(biāo)題化合物和前體。在步驟b)中使用4-環(huán)丙基-苯甲酸代替4-異丙基苯甲酸。
Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+(79Br)，403(M+1)+(81Br)與之相似，使用適當(dāng)?shù)耐榛寤?，可以制備下列化合物?shí)施例204-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.169min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+(79Br)，419(M+1)+(81Br)實(shí)施例214-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.174min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS397(M+1)+(79Br)，399(M+1)+(81Br)實(shí)施例225-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1所述相同的合成順序，可以從5-溴-3-甲氧基-苯-1，2-二胺制備標(biāo)題化合物和前體。
Rt＝2.13min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS403(M+1)+(79Br)，405(M+1)+(81Br)a)5-溴-3-甲氧基-苯-1，2-二胺
在200mg Pt/C(Engelhard 4709)的存在下，將2.0g(8.1mmol)4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺[Zhou，Q-T.等人，化學(xué)學(xué)報(bào)，1980，38(5)，507-10]的50ml甲醇/水(2∶1)溶液在常壓下氫化3h。然后濾出催化劑，在真空中濃縮濾液，得到1.5g標(biāo)題化合物，為油。
實(shí)施例22所述化合物的替代制備途徑如下所述a)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺 在0℃，向攪拌著的20g(129.9mmol)2-羥基-6-硝基苯胺的150ml DMF溶液加入NaH(3.42g，143mmol，95％)，繼續(xù)攪拌1.5h。加入MeI(9.3ml，150mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。向殘余物加入50ml己烷∶二乙醚＝4∶1，將所得懸液攪拌5分鐘。過(guò)濾混合物后得到20g標(biāo)題化合物，為褐色結(jié)晶性固體。
b)2-氯-1-甲氧基-3-硝基-苯 在-10℃至0℃，向由15.5g(92.26mmol)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺、31ml水和31ml濃HCl組成的混合物緩慢滴加6.36g(92.26mmol)NaNO2的38ml水溶液。攪拌0.5h后，將混合物緩慢加入到11.88g(120mmol)CuCl的93ml濃HCl溶液中。加入完成后，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?.5h，在回流溫度攪拌0.5h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到12.6g標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體。
c)(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺
將7.5g(40mmol)2-氯-1-甲氧基-3-硝基-苯、14ml二異丙基乙胺與35ml2-甲氧基乙基胺的混合物在密閉的鋼制反應(yīng)器中加熱(180℃油浴溫度)25min。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮(與甲苯共蒸發(fā)3x)，得到約20g(含有85％標(biāo)題化合物)紅色的油，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
d)(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺 在室溫，向約20g(含有15.65g，58.9mmol)(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺的150ml冰乙酸溶液緩慢加入3.0ml(58.9mmol)溴。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入600ml EtOAc，將該溶液用4N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。使殘余物從二乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到13g純的標(biāo)題化合物，為橙色晶體，和6.6g橙色的油，其中含有50％原料。
e)5-溴-3-甲氧基-N*2*-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺 在1.4g阮內(nèi)鎳(B113W Degussa)存在下，將6.1g(20mmol)(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺的140ml THF溶液在常壓下氫化25h。濾出晶體，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到4.95g標(biāo)題化合物，為紅色的油。
f)N-[5-溴-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基]-4-異丙基-苯甲酰胺
將4.95g(18mmol)5-溴-3-甲氧基-N*2*-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺、5.15g(27mmol)EDC、3.3g(27mmol)4-二甲氨基-吡啶與2.94g(18mmol)4-異丙基苯甲酸的150ml二氯甲烷溶液在室溫?cái)嚢?4h。然后加入400mlEtOAc，將有機(jī)相用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到7.48g標(biāo)題化合物，為紅色的油。
g)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將748mg(1.77mmol)N-[5-溴-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基]-4-異丙基-苯甲酰胺的10ml AcOH溶液在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入200ml乙酸乙酯。將溶液用4N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到625mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
實(shí)施例234，5-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在10℃，向403mg(1.0mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的8ml冰乙酸溶液緩慢加入240mg(1.5mmol)溴。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h。加入250ml EtOAc，將該溶液用1N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。使殘余物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到30mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
Rf＝0.23(己烷/EtOAc＝3∶1)MS481(M+1)+(2×79Br)，483(M+1)+(79Br，81Br)，485(M+1)+(2×81Br)實(shí)施例244，5-二溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 該化合物如實(shí)施例23所述制備，使用4-環(huán)丙基-苯甲酸代替4-異丙基-苯甲酸。
Rt＝2.455min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS479(M+1)+(2×79Br)，481(M+1)+(79Br，81Br)，483(M+1)+(2×81Br)利用實(shí)施例1和23的制備所述的方法，可以制備下列化合物(在適當(dāng)?shù)牟襟E中使用2-甲氧基-4-異丙基-苯甲酸)實(shí)施例254，5-二溴-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS511(M+1)+(2×79Br)，513(M+1)+(79Br，81Br)，515(M+1)+(2×81Br)實(shí)施例264-碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將100mg(0.248mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑與61mg(0.273mmol)N-碘琥珀酰亞胺的3ml乙腈溶液回流12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，從己烷/二乙醚中重結(jié)晶，得到82mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
Rt＝2.60min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)利用實(shí)施例1和26的制備所述的方法，可以制備下列化合物(在適當(dāng)?shù)牟襟E中使用2-甲氧基-4-異丙基-苯甲酸)實(shí)施例275-溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS559(M+1)+(79Br)，561(M+1)+(81Br)
實(shí)施例284-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1和23所述相同的合成順序，可以從5-三氟甲基-3-甲氧基-苯-1，2-二胺制備標(biāo)題化合物和前體。
Rt＝2.73min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)實(shí)施例294-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑 使用溴-甲基-環(huán)丙烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷，利用與實(shí)施例28所述相同的合成順序可以制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.79min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS467(M+1)+(79Br)，469(M+1)+(81Br)a)利用與實(shí)施例1所述3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺的制備(步驟c和d)所述相同的反應(yīng)順序，可以從1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯開(kāi)始制備5-三氟-3-甲氧基-苯-1，2-二胺。
實(shí)施例304-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例1的制備所述相同的反應(yīng)條件，從4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.52min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 向200mg(0.51mmol)5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑的3ml冰乙酸溶液緩慢加入82mg(0.51mmol)溴。將反應(yīng)混合物攪拌45min，加入30ml EtOAc，將該溶液用2N NaOH、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，從EtOAc/二乙醚中重結(jié)晶，得到126mg標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。
b)利用與實(shí)施例1和23所述相同的反應(yīng)順序，從4-碘-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺開(kāi)始制備5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
c)4-碘-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺
將6.2g(36.9mmol)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺、9.4g(37mmol)碘與5.8g(18.5mmol)硫酸銀在90ml冰乙酸中的混合物在60℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到8.57g標(biāo)題化合物，為亮紅色晶體。
實(shí)施例315-溴-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例11的制備所述相同的方法，從5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS427(M+1)+(79Br)，429(M+1)+(81Br)實(shí)施例322-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 將430mg(1.07mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例22)、125mg(1.07mmol)氰化鋅與20mg四(三苯膦)鈀在5ml DMF中的混合物在微波爐中加熱75min(180℃)。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(3x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到250mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
Rt＝2.27min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS350(M+1)+實(shí)施例334-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 將110mg(0.315mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈與56mg(0.315mmol)N-溴琥珀酰亞胺在5ml乙腈中的混合物在回流下攪拌3h。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，從EtOAc/二乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到60mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
Rt＝2.59min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS428(M+1)+(79Br)，430(M+1)+(81Br)實(shí)施例344-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例1所述方法，從4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.30min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS421(M+1)+(79Br)，423(M+1)+(81Br)原料5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制備 在-78℃，向400mg(0.98mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的3ml無(wú)水THF溶液緩慢加入n-BuLi(0.740ml，1.18mmol)。在-78℃攪拌45min后，加入N-氟-雙(苯磺?；?胺(568.7mg，1.77mmol)。繼續(xù)在-78℃攪拌另一小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(3x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1-＞1∶1)，得到40mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
實(shí)施例355-芐基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將6μl(0.122mmol)溴加入到48mg(0.116mmol)5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的6ml冰乙酸溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min，加入25ml EtOAc，將該溶液用4N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。使殘余物從二氯甲烷/二乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到40mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS493(M+1)+(79Br)，495(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在50mg Pd/C(Engelhard 4505)存在下氫化150mg(0.317mmol)乙酸[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲基酯的8ml THF∶MeOH＝1∶2溶液。然后濾出催化劑，在真空中濃縮濾液，得到120mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
b)乙酸[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲基酯 將136mg(0.30mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲醇、46μl(0.66mmol)乙酰氯與125μl(0.90mmol)三乙胺的3ml二氯甲烷溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到140mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
c)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲醇
將150mg(0.426mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的2ml THF溶液用過(guò)量苯基溴化鎂(從112μl溴苯和25mg鎂在5ml二乙醚中制備)處理。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，得到136mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
d)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 將480mg(1.37mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(實(shí)施例32)、15mg阮內(nèi)鎳(水懸液)、967mg(11.0mmol)次磷酸鈉(10ml水溶液)、10ml乙酸與20ml吡啶的混合物在60℃攪拌6h。濾出催化劑，將濾液倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到330mg標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
實(shí)施例365-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
將417mg(1.78mmol)N-碘-琥珀酰亞胺加入到670mg(1.62mmol)5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的25ml乙腈溶液中。將反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到582mg標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+實(shí)施例375-芐基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例11的制備所述相同的方法，從5-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.27min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS439(M+1)+實(shí)施例384-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例11的制備所述相同的方法，從4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS469(M+1)+實(shí)施例394-溴-5-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物(使用乙基溴化鎂代替苯基溴化鎂)。
Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS431(M+1)+(79Br)，433(M+1)+(81Br)實(shí)施例404-溴-5-環(huán)丁基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物(使用環(huán)丁基-甲基溴化鎂代替苯基溴化鎂)。
Rt＝2.53min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)實(shí)施例414-溴-5-(3-氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物(使用3-氟-苯基溴化鎂代替苯基溴化鎂)。
Rt＝2.43min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)實(shí)施例424-溴-5-(3-氯-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物(使用3-氯-苯基溴化鎂代替苯基溴化鎂)。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(35Cl，79Br)，529(M+1)+(35Cl，81Br/37Cl，79Br)，531(M+1)+(37Cl，81Br)實(shí)施例434-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用2-鋰-噻唑(從2-溴-噻唑和n-BuLi制備)代替苯基溴化鎂。
Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS500(M+1)+(79Br)，502(M+1)+(81Br)實(shí)施例444-溴-5-(3，5-二氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用3，5-二氟-苯基溴化鎂代替苯基溴化鎂。
Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)實(shí)施例454-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用3-鋰-吡啶(從3-溴-吡啶和n-BuLi制備)代替苯基溴化鎂。
Rt＝1.89min(Waters Symmetry 在C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS494(M+1)+(79Br)，496(M+1)+(81Br)實(shí)施例464-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-芐基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.388min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-芐基)-1H-苯并咪唑 在室溫，向797mg(1.67mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲醇、436mg碘在13ml乙酸(100％)中的混合物加入0.88ml次膦酸(約5equiv.)。將混合物加熱至60℃，攪拌1h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入100ml乙酸乙酯。合并有機(jī)層，用4N NaOH-溶液(4x)、水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮濾液，得到914mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
b)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲醇 利用與實(shí)施例35(步驟c)的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用1-溴-鎂-2-甲硫基-苯(從1-溴-2-甲硫基-苯和鎂制備)代替苯基溴化鎂。
實(shí)施例474-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將53μl(0.122mmol)溴加入到496mg(1.03mmol)2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的22ml冰乙酸溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。然后加入25mlEtOAc，將該溶液用4N NaOH(2x)、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶4)，得到340mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+(79Br)，557(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
將714mg(1.32mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-芐基)-1H-苯并咪唑與142μl(1.39mmol)過(guò)氧化氫溶液(30％)在13ml乙酸中的混合物在室溫?cái)嚢?.5h。然后加入25ml EtOAc，將該溶液用4N NaOH(2x)、水和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc)，得到496mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
實(shí)施例484-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將140mg(0.252mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑與30μl(0.265mmol)過(guò)氧化氫溶液(30％)在3ml乙酸中的混合物在回流溫度攪拌3h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入25ml EtOAc，將該溶液用4N NaOH(2x)、水和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到112mg標(biāo)題化合物，為淡紅色晶體。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS571(M+1)+(79Br)，573(M+1)+(81Br)
實(shí)施例494-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS494(M+1)+(79Br)，496(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑 向約250mg甲磺酸[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲基酯的7ml THF溶液加入50mg LiAlH4。將混合物加熱至回流溫度，攪拌3h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入1NNaOH溶液，將該混合物攪拌30min，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)，得到40mg標(biāo)題化合物，為油。
b)甲磺酸[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲基酯
將330mg(0.76mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲醇、0.6ml乙基-二異丙基-胺與0.25ml甲磺酰氯的混合物在0℃攪拌1h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油，直接用于下一步。
c)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲醇 利用與實(shí)施例35(步驟c)的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用2-鋰-吡啶(從2-溴-吡啶和n-BuLi制備)代替苯基溴化鎂。
實(shí)施例504-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例46(步驟a)的制備所述相同的方法，從[4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS571(M+1)+原料可以如下制備[4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇 如實(shí)施例35所述，從4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛和2-甲氧基苯基-溴化鎂制備標(biāo)題化合物。
4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 如實(shí)施例59所述，從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(制備參見(jiàn)實(shí)施例35)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例514-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例46(步驟a)的制備所述相同的方法，從[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS523(M+1)+(79Br)，525(M+1)+(81Br)原料可以如下制備[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇 如實(shí)施例35所述，從4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(參見(jiàn)實(shí)施例41步驟c)和2-甲氧基苯基-溴化鎂制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例524-溴-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用3，4-二甲氧基苯基-溴化鎂代替苯基溴化鎂。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)實(shí)施例534-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑
利用與實(shí)施例35的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。使用2-鋰-3-甲氧基-吡啶代替苯基溴化鎂。
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS524(M+1)+(79Br)，526(M+1)+(81Br)實(shí)施例545-芐基-4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在10mg阮內(nèi)鎳(B113W Degussa)存在下，將58mg(0.13mmol)5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-乙烯基-1H-苯并咪唑的5ml甲醇溶液在常壓下氫化25h。濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝6∶1)，得到26mg標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS443(M+1)+原料可以如下制備5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-乙烯基-1H-苯并咪唑
將300mg(0.556mmol)5-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、40mg雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物與0.2ml三丁基(乙烯基)錫烷在3ml THF中的混合物在回流溫度攪拌24h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝6∶1)，得到278mg標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶性固體。
實(shí)施例554-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 將125mg(0.233mmol)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例26o)、45mg KOH顆粒、3.2ml一水合肼、0.5ml水與13ml乙二醇的混合物在190℃攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物倒在4N HCl-溶液上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到20mg標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS523(M+1)+(79Br)，525(M+1)+(81Br)實(shí)施例56[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 在-60℃，向0.16ml草酰氯的4ml二氯甲烷溶液緩慢加入0.27ml DMSO的0.8ml二氯甲烷溶液。將該混合物在-60℃氬下攪拌0.5h。然后加入250mg(0.463mmol)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的2ml二氯甲烷溶液，繼續(xù)在-60℃攪拌1h。加入1ml三乙胺，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，倒在水上，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到179mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
Rt＝2.47min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS537(M+1)+(79Br)，539(M+1)+(81Br)原料可以如下制備[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇 如實(shí)施例35和51所述，從4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛和3-甲氧基苯基-溴化鎂制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例57[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
使用2-甲氧基苯基溴化鎂代替3-甲氧基-苯基溴化鎂，可以如實(shí)施例56所述制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS537(M+1)+(79Br)，539(M+1)+(81Br)實(shí)施例584-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例35所述方法，從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS507(M+1)+(79Br)，509(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例46(步驟a)所述方法，從1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1-苯基-乙醇制備標(biāo)題化合物。
b)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1-苯基-乙醇 將163mg(0.445mmol)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮的2ml THF溶液用過(guò)量苯基溴化鎂(從112μl溴苯和26mg鎂在5ml二乙醚中制備)處理。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到109mg標(biāo)題化合物，為油。
c)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮 在-60℃，向0.17ml草酰氯的4ml二氯甲烷溶液緩慢加入0.285mlDMSO的0.8ml二氯甲烷溶液。將該混合物在-60℃氬下攪拌0.5小時(shí)。然后加入180mg(0.488mmol)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇的2ml二氯甲烷溶液，繼續(xù)在-60℃攪拌1h。加入1ml三乙胺，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，倒在水上，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到163mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
d)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇
將150mg(0.426mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的2ml THF溶液用過(guò)量甲基碘化鎂(從207mg甲基碘和35mg鎂在5ml二乙醚中制備)處理。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到180mg標(biāo)題化合物，為油。
實(shí)施例594-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 將50mg(0.143mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、36mg(0.143mmol)碘與22mg(0.072mmol)硫酸銀在1ml乙酸中的混合物在回流下攪拌3h。然后將濾液倒在2N NaOH上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到10mg標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Rt＝2.64min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS476(M+1)+實(shí)施例602-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
利用與實(shí)施例32的制備所述相同的方法，從4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS350(M+1)+利用與實(shí)施例35的制備所述相同的反應(yīng)順序，可以從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(實(shí)施例60)開(kāi)始制備下列化合物實(shí)施例614-異丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.16min(Wate在rs Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS381(M+1)+實(shí)施例624-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS415(M+1)+實(shí)施例634，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.73min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS451(M+1)+(2×79Br)，453(M+1)+(79Br，81Br)，455(M+1)+(2×81Br)利用與實(shí)施例1的制備所述相同的方法，從3，6-二溴-苯-1，2-二胺[Naef，R.；Balli，H.Helvetica Chimica Acta 1978，61(8)，2958-73]制備標(biāo)題化合物和前體。
實(shí)施例644，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.82min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS465(M+1)+(2×79Br)，467(M+1)+(79Br，81Br)，469(M+1)+(2×81Br)利用與實(shí)施例63的制備所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例654-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑 將150mg(0.283mmol)4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例30)、38mg(0.312mmol)苯基代硼酸、60mg(0.567mmol)碳酸鈉與16mg(0.014mmol)四(三苯膦)鈀在6ml甲苯/水(3∶1)中的混合物在100℃攪拌12h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到40mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS479(M+1)+(79Br)，481(M+1)+(81Br)利用與實(shí)施例65所述相同的方法，從相應(yīng)的代硼酸制備下列化合物實(shí)施例664-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)實(shí)施例673-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS495(M+1)+(79Br)，497(M+1)+(81Br)實(shí)施例684-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)實(shí)施例693-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯
Rt＝2.50min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)實(shí)施例704-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯 Rt＝2.51min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)實(shí)施例714-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS480(M+1)+(79Br)，482(M+1)+(81Br)
實(shí)施例723-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈 Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS504(M+1)+(79Br)，506(M+1)+(81Br)實(shí)施例731-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮 Rt＝2.305min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)實(shí)施例742-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈
Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS504(M+1)+(79Br)，506(M+1)+(81Br)實(shí)施例752-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑 (從5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑代替4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，制備標(biāo)題化合物)Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+實(shí)施例764-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例40所述方法制備該化合物。如實(shí)施例59所述，將反應(yīng)產(chǎn)物2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑碘化，得到該產(chǎn)物。
Rt＝2.008min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS528(M+1)+實(shí)施例774-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 將NaH(7mg，0.3mmol)加入到23μl(0.30mmol)4-甲基吡唑的2mlDMF溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h，然后加入119mg(0.23mmol)甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯。繼續(xù)攪拌20h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(二氯甲烷∶異丙醇＝95∶5)，得到80mg標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS497(M+1)+(79Br)，499(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯 將100mg(0.23mmol)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇、26μl(0.33mmol)甲磺酰氯與60μl(0.35mmol)二異丙基乙胺在4ml二氯甲烷中的混合物在0℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到120mg標(biāo)題化合物，為油，直接用于下一反應(yīng)。
b)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇 在0℃，將NaBH4(65mg，1.72mmol)加入到370mg(0.858mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的5ml無(wú)水乙醇溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌20min。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用二氯甲烷/異丙醇(3∶1)萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到380mg標(biāo)題化合物，為純的結(jié)晶性固體。
c)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 利用與實(shí)施例35步驟d)所述相同的反應(yīng)條件，從4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(實(shí)施例33)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
利用與實(shí)施例77的制備所述相同的反應(yīng)條件，甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯與咪唑、4-溴-3-甲基-1H-吡唑、3，5-二甲基-1H-吡唑、1H-咪唑-2-甲酸乙基酯、1H-咪唑-4-甲酸甲基酯、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、吲唑或5-甲基-2H-四唑反應(yīng)，得到下列化合物
實(shí)施例784-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.93min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS483(M+1)+(79Br)，485(M+1)+(81Br)實(shí)施例794-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS575(M+1)+(2×79Br)，577(M+1)+(79Br，81Br)，579(M+1)+(2×81Br)實(shí)施例804-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS575(M+1)+(2×79Br)，577(M+1)+(79Br，81Br)，579(M+1)+(2×81Br)實(shí)施例814-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝5.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液7min+0.05％TFA，流速0.5ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)實(shí)施例821-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯 Rt＝2.08min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+(79Br)，557(M+1)+(81Br)實(shí)施例834-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
Rt＝1.96min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(79Br)，529(M+1)+(81Br)實(shí)施例844-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)實(shí)施例851-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇 Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS549(M+1)+(79Br)，551(M+1)+(81Br)
實(shí)施例864-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS579(M+1)+(79Br)，581(M+1)+(81Br)實(shí)施例874-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS595(M+1)+(79Br)，597(M+1)+(81Br)實(shí)施例884-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS563(M+1)+(79Br)，565(M+1)+(81Br)實(shí)施例893-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯 Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+(79Br)，543(M+1)+(81Br)實(shí)施例902-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS534(M+1)+(79Br)，536(M+1)+(81Br)實(shí)施例912-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS533(M+1)+(79Br)，535(M+1)+(81Br)實(shí)施例922-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+(79Br)，501(M+1)+(81Br)實(shí)施例934-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 使用4-環(huán)丙基-苯甲酸代替4-異丙基-苯甲酸，如實(shí)施例79所述制備該化合物。
Rt＝2-28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS573(M+1)+(2×79Br)，575(M+1)+(79Br，81Br)，577(M+1)+(2×81Br)實(shí)施例944-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷，如實(shí)施例77所述制備該化合物。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS513(M+1)+(79Br)，515(M+1)+(81Br)實(shí)施例954-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 使用2-丙醇代替4-甲基-吡唑，利用與實(shí)施例77所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS475(M+1)+(79Br)，477(M+1)+(81Br)實(shí)施例961-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮 利用與實(shí)施例35所述相同的方法，從1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS500(M+1)+(79Br)，502(M+1)+(81Br)原料可以如下制備a)1-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮 將50mg(0.143mmol)C-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基胺、28mg(0.143mmol)4-溴丁酸乙基酯與28μl(0.2mmol)三乙胺的4ml 3-甲基-1-丁醇溶液在回流溫度攪拌8h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶MeOH＝98∶2)，得到20mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油。
b)C-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基胺 向100mg(0.286mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈的4ml THF溶液加入LiAlH4(54mg，1.43mmol)。將反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌2h。然后加入甲醇(0.5ml)和5ml 15％NaOH-溶液。過(guò)濾該混合物，濾液用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到60mg標(biāo)題化合物，為油。
實(shí)施例974-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例35的制備所述的方法，從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.49min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)原料2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑可以如下制備 將200mg(0.491mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例22)、354mg Cs2CO3、9mg CuI、56μl Ph-SH與2ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在200℃攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到55mg標(biāo)題化合物，為油。
實(shí)施例985-苯亞磺?；?4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用實(shí)施例47的制備所述方法，從4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑制備標(biāo)題化合物(在40℃進(jìn)行氧化反應(yīng)達(dá)4h)。
Rt＝2.45min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(79Br)，529(M+1)+(81Br)實(shí)施例98a4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑 利用實(shí)施例97的制備所述方法制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS495(M+1)+(79Br)，497(M+1)+(81Br)實(shí)施例995-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 如實(shí)施例35和51所述，從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛和苯基溴化鎂制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS483(M+1)+原料2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛可以如下制備 將550mg(1.45mmol)4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(實(shí)施例26k)、28mg CuI(0.145mmol)、555μl(4.36mmol)2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲基酯與2ml DMF的混合物在120℃攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(100％己烷-＞100％EtOAc)，得到525mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶性固體。
利用相同的方法還制備了下列化合物實(shí)施例1002-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS513(M+1)+
實(shí)施例1012-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝1.99min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS484(M+1)+實(shí)施例101a2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS490(M+1)+實(shí)施例1022-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 如實(shí)施例35和77所述，從甲磺酸2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯和吡唑制備標(biāo)題化合物。
Rt＝2.25min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS473(M+1)+利用甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯(實(shí)施例77)的制備所述的方法，可以從2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(參見(jiàn)實(shí)施例99)制備原料甲磺酸2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯。
實(shí)施例1034-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑 向(冰浴)冷卻的苯酚(7.2mg，0.077mmol)的1ml DMF溶液加入NaH(3.1mg，0.077mmol，60％礦物油分散體)，使反應(yīng)升溫至RT。加入甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯(30mg，0.059mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)1h。然后將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3-溶液和二乙醚萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到28mg標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)原料可以如實(shí)施例77(步驟a至c)所述制備a)甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯 將200mg(0.462mmol)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇溶于5ml CH2Cl2。將溶液冷卻至0℃，加入甲磺酰氯(47μl，0.600mmol)和Huenig堿(103μl，0.600mmol)。1h后，將反應(yīng)用CH2Cl2/10％檸檬酸萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到240mg產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
b)[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇 將2.08g(4.82mmol)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛溶于60ml乙醇，加入NaBH4(365mg，9.64mmol)。攪拌30min后加入冰/水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)層用水(3x)和鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。使殘余物從二乙醚/己烷中結(jié)晶，得到1.85g無(wú)色晶體。
c)4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 將3.0g(8.51mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛溶于90ml乙酸。滴加溴(437μl，8.51mmol)，將反應(yīng)在RT攪拌5h。加入冰/水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)層用水(3x)和鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc)，得到2.08g無(wú)色晶體。
d)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 向7.02g(20.1mmol)1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲腈的280ml吡啶溶液加入140ml乙酸。加入14.1g(161mmol)次磷酸鈉的140ml水溶液并加熱至50℃后，以50mg每份加入阮內(nèi)鎳(3x歷經(jīng)12h)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，加入冰/水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)層用水洗滌，在真空中干燥，與甲苯共沸。將殘余物懸浮在100ml CH2Cl2中，過(guò)濾，用CH2Cl2和乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)母液，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc)，得到3.78g無(wú)色晶體。
e)1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲腈 將1.42g(3.52mmol)5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑與455mg(3.87mmol)氰化鋅的15ml DMF溶液在RT氬下攪拌10min。加入四(三苯膦)鈀(214mg，0.176mmol)，將反應(yīng)加熱至180℃達(dá)90min。冷卻至RT后，加入冰/水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可胡斯用。
利用相同的合成方法制備下列實(shí)施例
實(shí)施例1042-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇 Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)實(shí)施例1052-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS569(M+1)+(79Br)，571(M+1)+(81Br)實(shí)施例106{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇 Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)實(shí)施例107N-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)實(shí)施例1082-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺 Rt＝2.17min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS552(M+1)+(79Br)，554(M+1)+(81Br)實(shí)施例1092-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺
Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS588(M+1)+(79Br)，590(M+1)+(81Br)實(shí)施例1102-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS524(M+1)+(79Br)，526(M+1)+(81Br)實(shí)施例1111-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)實(shí)施例1122-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS525(M+1)+(79Br)，527(M+1)+(81Br)實(shí)施例1132-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇 Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS526(M+1)+(79Br)，528(M+1)+(81Br)實(shí)施例1144-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS510(M+1)+(79Br)，512(M+1)+(81Br)
實(shí)施例1154-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)實(shí)施例116{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)實(shí)施例1174-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.95min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS510(M+1)+(79Br)，512(M+1)+(81Br)實(shí)施例1184-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺?；?苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS587(M+1)+(79Br)，589(M+1)+(81Br)實(shí)施例1192-{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS569(M+1)+(79Br)，571(M+1)+(81Br)實(shí)施例1202-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺
Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)利用相同的方法，使用5-溴甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(參見(jiàn)實(shí)施例136)代替甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯，制備下列化合物實(shí)施例1212-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS559(M+1)+實(shí)施例1222-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS543(M+1)+
實(shí)施例123[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺 向20mg(0.039mmol)甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯的DMF溶液加入苯胺(過(guò)量)，將反應(yīng)在60℃攪拌1h。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3/水萃取。蒸發(fā)有機(jī)層，殘余物經(jīng)由反相RP18-色譜純化，得到3.3mg標(biāo)題化合物。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS508(M+1)+(79Br)，510(M+1)+(81Br)利用相同的合成方法制備下列實(shí)施例實(shí)施例124[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M+1)+(79Br)，588(M+1)+(81Br)實(shí)施例125[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺?；?乙基)-苯基]-胺
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS614(M+1)+(79Br)，616(M+1)+(81Br)實(shí)施例1262-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺 Rt＝2.10min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS565(M+1)+(79Br)，567(M+1)+(81Br)實(shí)施例1272-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸 Rt＝2.09min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M-1)-(79Br)，588(M-1)-(81Br)
實(shí)施例128[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS526(M+1)+(79Br)，528(M+1)+(81Br)實(shí)施例129[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺 Rt＝1.91min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)實(shí)施例1302-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯 Rt＝2.44min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)實(shí)施例131[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-3-基-胺 Rt＝1.89min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)實(shí)施例132[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS522(M+1)+(79Br)，524(M+1)+(81Br)實(shí)施例133[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M+1)+(79Br)，588(M+1)+(81Br)使用相同的方法，使用5-溴甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑代替甲磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯，制備下列化合物實(shí)施例1342-(2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺 Rt＝2.19min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+實(shí)施例135[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺?；?苯基)-胺 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS576(M+1)+實(shí)施例136[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺?；?乙基)-苯基]-胺 Rt＝2.32min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS604(M+1)+原料的制備a)5-溴甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 在0℃，向655mg(1.52mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的10ml THF溶液加入604mg(2.28mmol)三苯膦和764mg(2.28mmol)四溴化碳。將混合物在0℃攪拌10min，在室溫?cái)嚢?0min。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc＝2∶1-＞1∶1)，得到660mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶性固體。
b)[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇
在0℃，向710mg(1.69mmol)2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(實(shí)施例54c)的5ml乙醇溶液加入128mg(3.38mmol)NaBH4。將混合物在室溫?cái)嚢?0min。然后將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。使殘余物從己烷/EtOAc中結(jié)晶，得到655mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶性固體。
利用上述合成方法也制備下列化合物實(shí)施例1371-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯 Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+(79Br)，543(M+1)+(81Br)實(shí)施例1381-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS554(M+1)+(79Br)，556(M+1)+(81Br)
實(shí)施例1391-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮 Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS525(M+1)+(79Br)，527(M+1)+(81Br)實(shí)施例1401-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS562(M+1)+(79Br)，564(M+1)+(81Br)實(shí)施例1414-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝1.85min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS484(M+1)+(79Br)，486(M+1)+(81Br)實(shí)施例1421-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS508(M+1)+(79Br)，510(M+1)+(81Br)實(shí)施例1431-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺 Rt＝1.79min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS540(M+1)+(79Br)，542(M+1)+(81Br)實(shí)施例1442-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
Rt＝2.50min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)實(shí)施例145[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS498(M+1)+實(shí)施例146[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺 Rt＝1.97min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+
實(shí)施例1472-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺 Rt＝2.17min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS577(M+1)+實(shí)施例1482-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.48min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+實(shí)施例1492-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS500(M+1)+實(shí)施例1502-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS578(M+1)+實(shí)施例1514-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，檢測(cè)波長(zhǎng)210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS496(M+1)+(79Br)，498(M+1)+(81Br)如上所定義的、例如式(I)的、特別是所例舉的本發(fā)明活性劑的游離或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式表現(xiàn)藥理活性，可用作藥物，例如用于治療，以治療如下所述的疾病和病癥。
磷酸肌醇生成測(cè)定法為了測(cè)定對(duì)人甲狀旁腺鈣敏受體(PcaR)的拮抗活性，在功能測(cè)定法中測(cè)試化合物，測(cè)量在被人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞中對(duì)鈣-誘導(dǎo)的磷酸肌醇生成的抑制作用。
將細(xì)胞接種在24孔平板中，生長(zhǎng)至融合。然后將培養(yǎng)物用含[3H]肌醇(74Mbq/ml)的無(wú)血清培養(yǎng)基標(biāo)記24h。標(biāo)記后，將細(xì)胞用改性Hepes-緩沖鹽溶液(mHBS130mM NaCl、5.4mM KCl、0.5mM CaCl2、0.9mM MgSO4、10mM葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)洗滌一次，在20mM LiCl存在下與mHBS在37℃溫育，以阻滯肌醇單磷酸酶活性。加入供試化合物，3分鐘后用5.5mM鈣刺激PcaR，繼續(xù)溫育另外20min。然后用10mM冰冷的甲酸提取細(xì)胞，利用陰離子交換色譜和液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定所生成的磷酸肌醇。
細(xì)胞內(nèi)游離鈣的測(cè)定測(cè)定對(duì)PcaR的拮抗作用的替代方法在于測(cè)量對(duì)受細(xì)胞外鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變的抑制作用。將被人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞按照40,000細(xì)胞/孔接種在96孔Viewplates中，溫育24小時(shí)。然后除去培養(yǎng)基，用新鮮的培養(yǎng)基代替，其中含有2μM Fluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)。在慣用實(shí)驗(yàn)中，將細(xì)胞在37℃、5％CO2下溫育1h。然后將平板用mHBS洗滌兩次，向各孔重新填充含有供試化合物的100μl mHBS。繼續(xù)在室溫溫育15分鐘。為了記錄細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化，將平板轉(zhuǎn)移至熒光-成像平板讀數(shù)器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)。記錄基線值，5次測(cè)量，每次0.4秒(激光發(fā)射波長(zhǎng)488nm)。然后用鈣刺激細(xì)胞(最終濃度2.5mM)，歷經(jīng)3分鐘記錄熒光變化。
當(dāng)在上述測(cè)定法中測(cè)量時(shí)，本發(fā)明活性劑通常具有約1000nM至約10nM或以下的IC50。
現(xiàn)在得到公認(rèn)的是，用甲狀旁腺激素(PTH)和其類(lèi)似物與片段控制性處置患者能夠?qū)巧僧a(chǎn)生突出的同化效應(yīng)。因而，促進(jìn)PTH釋放的化合物、例如本發(fā)明活性劑可以用于預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥。
本發(fā)明活性劑因此適合于預(yù)防或治療所有與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥，例如各種起源的骨質(zhì)疏松(例如青少年、絕經(jīng)、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、高齡所致或者皮質(zhì)類(lèi)固醇療法或不活動(dòng)所致)、骨折、骨病，包括與骨骼脫礦質(zhì)有關(guān)的急性和慢性狀態(tài)、骨軟化、牙周骨丟失或者由關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨丟失，或者用于治療甲狀旁腺機(jī)能減退。
進(jìn)一步可能預(yù)防或治療的疾病和障礙例如包括發(fā)作、中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、脊髓損傷、缺氧-誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞損傷如心搏停止或新生兒窘迫(neonataldistress)、癲癇、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森氏病、癡呆、肌肉緊張、抑郁、焦慮、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(stress disorder)、精神分裂癥、抗神經(jīng)病藥惡性綜合征、充血性心力衰竭、高血壓、腸運(yùn)動(dòng)性障礙如腹瀉和痙攣性結(jié)腸，和皮膚病學(xué)障礙，如在組織愈合中，例如灼傷、潰瘍和傷口。
本發(fā)明活性劑特別適合于預(yù)防或治療各種起源的骨質(zhì)疏松。
就所有上述用途而言，適合的每日劑量?jī)?yōu)選地在約0.03至約1000mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.03至30mg、進(jìn)而更優(yōu)選0.1至10mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以給藥一天兩次或者長(zhǎng)達(dá)一周兩次。
本發(fā)明活性劑可以以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。這類(lèi)鹽可以按照常規(guī)方式制備，表現(xiàn)出與游離化合物相同級(jí)別的活性。本發(fā)明也提供藥物組合物，包含本發(fā)明活性劑的游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。這類(lèi)組合物可以按照常規(guī)方式加以配制。本發(fā)明化合物可以借助任意常規(guī)途徑給藥，例如腸胃外途徑，例如可注射溶液或懸液的形式，腸內(nèi)途徑，例如口服，例如片劑或膠囊的形式，或者透皮、鼻或栓劑形式。
按照上述，本發(fā)明進(jìn)一步提供a)用作藥物的本發(fā)明活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)預(yù)防或治療需要這類(lèi)治療的治療對(duì)象的上述障礙和疾病的方法，該方法包括對(duì)所述治療對(duì)象給予有效量的本發(fā)明活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；
c)用于制備藥物組合物的本發(fā)明活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如用在上述b)中的方法中。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式，可以采用本發(fā)明活性劑作為其他療法的附屬或輔助手段，例如使用骨吸收抑制劑的療法，例如在骨質(zhì)疏松療法中，特別是采用下列藥物的療法鈣；降鈣素或者其類(lèi)似物或衍生物，例如鮭魚(yú)、鰻魚(yú)或人降鈣素；類(lèi)固醇激素，例如雌激素；部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合；SERM(選擇性雌激素受體調(diào)控劑)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、Tibolone(Livial)、維生素D或其類(lèi)似物；或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
在聯(lián)合給予本發(fā)明活性劑時(shí)，例如作為骨吸收抑制療法的輔助手段，共同給藥的抑制劑劑量當(dāng)然將因下列因素而異所采用的抑制劑藥物類(lèi)型，例如它是類(lèi)固醇還是降鈣素；所治療的病癥，它是治愈性還是預(yù)防性療法；給藥方案等。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物酯 其中R1選自可選被取代的(C1-C6烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基)；R2選自可選被取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基)；R3選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基和雜芳基-低級(jí)烷基和氨基)；R4選自H、鹵代基、氰基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和氨基)和式R8-Z(CH2)n-的基團(tuán)；其中Z代表直接的鍵或者選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R8選自可選被取代的(芳基、雜芳基、碳環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)；其中n是0、1、2或3；R5選自H、鹵代基、氰基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和氨基)；R6選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基和氨基)；R7代表一個(gè)或多個(gè)取代基，獨(dú)立地選自H、鹵代基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R1-R8上的可選的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺酰基、磺酰基、硫基(sulfanyl)、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了鹵素以外，獨(dú)立地可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺酰基、磺酰基、硫基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝?；⒎蓟?。
2.式(I’)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物酯 其中R’1選自可選被取代的(C1-C6烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、低級(jí)硫烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基)；R’2是低級(jí)烷基；R’3選自鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫烷基、低級(jí)硫烯基、低級(jí)炔基、芳基和芳基-低級(jí)烷基)；R’4選自H、鹵代基、氰基、可選被取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、雜芳基-低級(jí)烷基)和式R’8-Z(CH2)n-的基團(tuán)；其中Z代表直接的鍵或者選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R’8選自可選被取代的(芳基、吡唑基、噻唑基、環(huán)丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡嗪基、呋喃基、異噁唑基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑基)；其中n是0、1、2或3；R’5是H、鹵代基或低級(jí)烷基；R’6選自鹵代基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基)；R’7代表一個(gè)或多個(gè)取代基，獨(dú)立地選自H、鹵代基、羥基、可選被取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R’1-R’8上的可選的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺?；⒒酋；?、硫基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了鹵素以外，獨(dú)立地可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺?；?、磺?；?、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中是鹵代基、乙基或取代的甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺4-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑3-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙硫基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-1-環(huán)丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-環(huán)丁基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氯-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二氟-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-芐基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-芐基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑5-芐基-4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈1-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-芐腈2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲亞磺?；?苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑5-苯亞磺?；?4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲磺?；?苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺?；?苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-3-基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺?；?苯基)-胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑。
5.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，含有0.03至300mg式(I)化合物。
7.用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物。
8.預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥的方法，其中對(duì)需要這類(lèi)治療的患者給予有效量的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的與可裂解的酯或酸加成鹽。
9.制備如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的工藝，包括(a)向?qū)?yīng)的式II化合物引入基團(tuán)R4，R4如權(quán)利要求1所定義 其中X是任何適合的能夠被R4取代的基團(tuán)，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義；或者(b)就其中R4是芳基-CH2基團(tuán)的化合物制備而言，適當(dāng)?shù)亟柚c式III化合物的反應(yīng)引入這類(lèi)芳基 其中Y表示(i)離去基團(tuán)-CH2-，或者(ii)基團(tuán)-CH＝O；R1、R2、R3、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義；或者(c)向?qū)?yīng)的式IV化合物引入基團(tuán)R3，R3如權(quán)利要求1所定義 其中Q是任意適合的能夠被R3取代的基團(tuán)，R1、R2、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義；或者(d)適當(dāng)?shù)赜萌鐧?quán)利要求1所定義的基團(tuán)R1將對(duì)應(yīng)的式V化合物N-取代 其中R2-R7如權(quán)利要求1所定義；或者(e)就其中R4是芳基-CO-的化合物制備而言，用適合的氧化劑氧化式(VI)化合物 R1、R2、R3、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義；或者(f)在適合的條件下處理式(VII)化合物 以進(jìn)行環(huán)閉合，其中R1-R7如權(quán)利要求1所定義；回收所得式(I)化合物的游離或鹽形式。
10.式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療與鈣缺失或吸收增加有關(guān)的骨病癥或者其中需要刺激骨生成和骨中鈣固定的骨病癥。
11.基本上如上特別參照實(shí)施例所述的所有新穎的化合物、工藝、方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物酯及其藥物用途其中R1－R7如說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1930133SQ200580008174
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者M·格施帕赫, S·韋勒 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司