專利名稱：用于治療疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式的β2激動(dòng)劑 其中R1、R2、n及Q1具有下列所指出的意義；以及涉及制備該衍生物的方法、包含該衍生物的組合物和該衍生物的用途。
背景技術(shù)：
腎上腺素受體為大的G蛋白質(zhì)偶合受體超級(jí)家族的成員。腎上腺素受體亞家族自身被劃分成α及β亞家族，β亞家族由至少3種受體亞型(β1、β2及β3組成。這些受體在哺乳動(dòng)物的多種系統(tǒng)及器官的組織中表現(xiàn)出不同的表達(dá)型。β2腎上腺素能(β2)受體主要在平滑肌細(xì)胞(例如血管、支氣管、子宮或腸平滑肌)中表達(dá)，然而β3腎上腺素能受體主要在脂肪組織中表達(dá)(因此，β3激動(dòng)劑有可能適用于治療肥胖及糖尿病)，以及β1腎上腺素能受體主要在心臟組織中表達(dá)(因此，β1激動(dòng)劑主要被用作心臟刺激藥)。
在文獻(xiàn)中已廣泛評(píng)論了氣道疾病的病理生理學(xué)及治療(參考資料可參見邦尼斯(Barnes)，P.J.胸(Chest)，1997，1112，pp17S-26S；及布藍(lán)(Bryan)，S.A.等人，在研究藥物上的專家主張(Expert Opinionon investigational drugs)，2000，91，pp25-42)，因此，在本文中僅包括簡(jiǎn)短的概述以提供一些背景信息。
糖皮質(zhì)激素類、抗白三烯類、茶堿、克洛芒(cromones)、抗膽堿劑類及β2激動(dòng)劑構(gòu)成現(xiàn)在使用來(lái)治療過(guò)敏及非過(guò)敏性氣道疾病(諸如氣喘及慢性阻塞性氣道疾病(COPD))的藥物種類。這些疾病的治療方針包括短效及長(zhǎng)效作用的吸入β2激動(dòng)劑二者。短效、快速開始的β2激動(dòng)劑可使用來(lái)“救護(hù)”支氣管擴(kuò)張，然而，長(zhǎng)效形式提供持續(xù)的緩解并被用作維持療法。
支氣管擴(kuò)張經(jīng)由激動(dòng)在氣道平滑肌細(xì)胞上表達(dá)的β2腎上腺素受體而介導(dǎo)，其造成松弛因此支氣管擴(kuò)張。因此，作為功能性拮抗劑，β2激動(dòng)劑可以防止及逆轉(zhuǎn)全部支氣管收縮物質(zhì)(包括白三烯D4(LTD4)、乙酰膽堿、緩激肽、前列腺素、組織胺及內(nèi)皮素)的影響。因?yàn)棣?受體是如此廣泛地分布在呼吸道中，故β2激動(dòng)劑還可以影響在哮喘中起作用的其它類型的細(xì)胞。例如，已報(bào)導(dǎo)β2激動(dòng)劑可穩(wěn)定肥大細(xì)胞。抑制支氣管收縮物質(zhì)的釋放可能為β2激動(dòng)劑如何阻斷由過(guò)敏原、運(yùn)動(dòng)及冷空氣所誘發(fā)的支氣管收縮的原理。再者，β2激動(dòng)劑抑制人類氣道中的膽堿能神經(jīng)傳遞，其可造成減低的膽堿能反射性支氣管收縮。
除了氣道以外，還已確立β2腎上腺素受體還在其它器官及組織中表達(dá)，因此，β2激動(dòng)劑(諸如描述在本發(fā)明中的那些)可用于治療其它疾病，諸如(但是不限于)神經(jīng)系統(tǒng)、早產(chǎn)、充血性心衰竭、抑郁、炎性及過(guò)敏性皮膚病、牛皮癬、增殖性皮膚病、青光眼的那些疾病；及用于治療在降低胃酸性是有利的病癥，特別是胃及消化性潰瘍。
但是，許多β2激動(dòng)劑的用途由于其低選擇性，或因高全身性曝露且主要經(jīng)由在氣道外表達(dá)的β2腎上腺素受體的作用來(lái)介導(dǎo)來(lái)驅(qū)動(dòng)的不良副作用(肌震顫、心動(dòng)過(guò)速、心悸、坐立不安)而受到限制。因此，對(duì)這一類中改良的藥劑存在需求。
因此，對(duì)具有適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)特征(例如，在效力、選擇性、藥物動(dòng)力學(xué)或作用持續(xù)時(shí)間來(lái)說(shuō))的新穎β2激動(dòng)劑仍然存在需求。在此上下文中，本發(fā)明涉及新穎的β2激動(dòng)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物
其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間或?qū)ξ唬?R1及R2獨(dú)立地選自于H及C1-C4烷基；-n為0、1或2；-Q1為選自于下列的基團(tuán) *-NR8-Q2-A或*NR8-Q3，其中-p為1或2及q為1或2；-Q2為單鍵或任選以O(shè)H取代的C1-C4亞烷基；-R8為H或C1-C4烷基；及-Q3為任選以NR9R10、OR9或苯氧基取代的C1-C4烷基；-A選自于○C3-C10環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選由一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為1、2、3或4)碳原子橋接，并且任選被一個(gè)羥基取代；○5至6員雜環(huán)基團(tuán)(任選芳香族)，其包含一個(gè)或二個(gè)選自于O、N或S的雜原子，其任選由一個(gè)或二個(gè)選自于C1-C4烷基、芐基及環(huán)丙基甲基的取代基取代；或○下列基團(tuán)
喹啉基或異喹啉基；-R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SCO2R9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任選被OH取代的苯基；-R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基；-R11選自于H或OH；并且-R12及R13相同或不同，并且選自于H、任選以O(shè)R9取代的C1-C4烷基、OR9、C(＝O)NH2、C(＝O)CH3、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)OR9、任選以鹵素取代的苯基、任選以CN取代的吡啶基、任選以C1-C4烷基取代的二唑基；并且-*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，若適當(dāng)?shù)脑挘鼈兯帉W(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑合物或同位素變體。
式(1)的化合物為β2受體的激動(dòng)劑，其通過(guò)顯示出優(yōu)良的效力而特別適用于治療β2介導(dǎo)的疾病和/或癥狀，特別是當(dāng)經(jīng)由吸入途徑給藥時(shí)。
在此上述通式(1)中，C1-C4烷基及C1-C4亞烷基代表含1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。C1-C6烷基代表含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。若它們攜帶取代基或作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)時(shí)，此還適用，例如在O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基中等等。合適的(C1-C4)烷基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基…。合適的O-(C1-C4)烷基的實(shí)例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基…。
其中2個(gè)碳原子或更多個(gè)碳原子任選由一個(gè)或多個(gè)碳原子橋接的C3-C10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基、金剛烷基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷。優(yōu)選的環(huán)烷基有環(huán)己基及金剛烷基。
“包括一個(gè)或二個(gè)選自于O、N或S的雜原子的5至6員雜環(huán)基團(tuán)(任選芳香族)”非限制性的實(shí)例有嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、異唑基、唑基、吡啶基及嘧啶基。
優(yōu)選地，該雜環(huán)基團(tuán)包括一個(gè)氮、二個(gè)氮或一個(gè)氮及一個(gè)氧原子。
優(yōu)選的芳香族5至6員雜環(huán)基團(tuán)是吡唑基及吡啶基。
優(yōu)選的非芳香族5至6員雜環(huán)基團(tuán)是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。
最后，鹵素代表選自于由氟、氯、溴及碘所組成的組的鹵素原子，特別是氟或氯。
在下文中，在苯基上的自由鍵，諸如在下列的結(jié)構(gòu)中 意謂著該苯基可在間或?qū)ξ槐蝗〈?br> 式(1)的化合物 可使用常規(guī)的程序，諸如利用下列所闡明的方法來(lái)制備，其中Q1、Q2、R1、R2、A及n如先前對(duì)式(1)的化合物的定義(除非另有說(shuō)明)。
式(1)的酰胺衍生物可通過(guò)使式(2)的酸
與式NHR8-Q2-A、NHR8-Q3的胺 偶合而制備。此偶合通常在過(guò)量的該胺(作為酸受體)中，與常規(guī)的偶合劑(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)，任選于催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)存在下，以及任選于叔胺堿(例如N-甲基嗎啉、三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在合適的溶劑(諸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯)中，于10℃至40℃之間的溫度(室溫)下進(jìn)行1-24小時(shí)。
所述胺可商業(yè)購(gòu)得，或可利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法(例如還原、氧化、烷基化、過(guò)渡金屬介導(dǎo)的偶合、保護(hù)、去保護(hù)等等)，從商業(yè)上可購(gòu)得的物質(zhì)制備。
式(2)的酸可從相應(yīng)的式(4)的酯來(lái)制備 其中Ra為合適的酸保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為(C1-C4)烷基，其包括(但是不限于)甲基及乙基；根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何方法從酯來(lái)制備酸，而沒有改變?cè)摲肿拥氖Ｓ嗖糠?。例如，該酯可以通過(guò)用酸或堿(例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)的水溶液來(lái)處理，任選于溶劑或溶劑混合物(例如，水、1，4-二烷、四氫呋喃/水)存在下，于20℃至100℃之間的溫度下，水解1至40小時(shí)。
式(4)的酯可通過(guò)除去式(5)的化合物的酚保護(hù)基團(tuán)來(lái)制備，其中PG被定義為合適的酚保護(hù)基團(tuán)，典型為烷基或烷氧基醚(例如，甲基、芐基、甲氧基甲基)并且優(yōu)選為芐基 適合于實(shí)現(xiàn)該去保護(hù)的試劑描述在T.W.格林尼(Greene)，在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，(A.威利-科學(xué)間出版社(Wiley-Interscience Publication)，1981)的教科書中。在典型的程序中，當(dāng)PG代表芐基時(shí)，此可通過(guò)使用合適的催化劑(例如，氫氧化鈀或活性碳上的鈀)，在合適的溶劑(諸如乙醇或甲醇)中，于氫環(huán)境中，任選在升高的壓力(例如60psi)下及于室溫至60℃的溫度間，氫化8-24小時(shí)而實(shí)現(xiàn)。
再者，可以合適的催化劑(例如，氫氧化鈀)及甲酸銨作為氫源，在合適的溶劑(諸如乙醇)中及于室溫至60℃的溫度間，使用轉(zhuǎn)移氫化。
式(5)的酯可通過(guò)使式(6)的胺(其中Ra及n如先前所定義)與式(7)的溴化物反應(yīng)來(lái)制備
在典型的程序中，將式(6)的胺與式(7)的溴化物，任選于溶劑或溶劑混合物(例如二甲基亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、THF)存在下，任選于合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀)存在下，在60℃至120℃的溫度間，反應(yīng)12至48小時(shí)。然后，可使用合適的還原劑(諸如硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁)來(lái)還原所產(chǎn)生的中間體氨基酮。
式(7)的溴化物可從式(19)的酮 通過(guò)以合適的溴源溴化而制備。在典型的程序中，該酮以溴化劑(例如Et4NBr3)，在合適的溶劑(諸如THF及甲醇)中，于室溫下處理約24小時(shí)。
式(19)的酮可商業(yè)購(gòu)得。
式(6)的胺(其中R1為Me并且R2為H)可從式(8)的相應(yīng)的受保護(hù)胺制備為(R)或(S)對(duì)映體 其中Ra及n如先前所定義；并且Rb及Rc代表任何合適的取代基，以便HNRbRc為手性胺(例如，Rb可為氫及Rc可為α-甲基芐基)，條件為在N與Rb以及N與Rc間的鍵可使用裂開氮保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地裂開，以提供式(5)的游離胺，所述標(biāo)準(zhǔn)方法諸如在T.W.格林尼，在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(A.威利-科學(xué)間出版社，1981)的教科書中發(fā)現(xiàn)的那些。
式(8)的胺可通過(guò)使式HNRbRc的胺與式(9)的酮反應(yīng)而制備成單一的非對(duì)映體 其中Ra、Rb、Rc及n如先前所定義。
在典型的程序中，式(9)的酮與式HNRbRc的胺反應(yīng)產(chǎn)生手性中間體，其依次可通過(guò)合適的還原劑(例如，式NaCNBH3的氰硼氫化鈉或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氫化鈉)，任選于干燥劑(例如分子篩、硫酸鎂)存在下及任選于酸催化劑(例如乙酸)存在下還原，以提供式(8)的胺，為非對(duì)映體的混合物。該反應(yīng)通常在溶劑(諸如四氫呋喃或二氯甲烷)中，于20℃至80℃的溫度間進(jìn)行3至72小時(shí)。然后，使所產(chǎn)生的產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽，以及任選從合適的溶劑或溶劑混合物(例如異丙醇、乙醇、甲醇、二異丙基醚或二異丙基醚/甲醇)中結(jié)晶，以提供單一的非對(duì)映體形式的(8)。
式(9)的酮(其中n＝1)可通過(guò)經(jīng)鈀介導(dǎo)的式(10)的芳基鹵與烯醇化物或烯醇化物同等物的偶合而制備 其中Ra如先前所定義并且Hal代表鹵素原子，其包括(但是不限于)溴及碘。
在典型的程序中，將式(10)的芳基鹵與烯醇化錫(其通過(guò)以式Bu3SnOMe的甲醇化三正丁基錫來(lái)處理乙酸異丙烯酯而就地產(chǎn)生)，于合適的鈀催化劑(乙酸鈀/式Pd(OAc)2/P(O-Tol)3的三鄰甲苯基膦)存在下，在非極性溶劑(例如甲苯、苯、己烷)中反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在80℃至110℃的溫度間進(jìn)行6至16小時(shí)。
式(10)的芳基鹵可通過(guò)酯化式(11)的相應(yīng)酸而獲得
其中Hal如先前所定義；根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何方法從酸來(lái)制備酯，而沒有改變?cè)摲肿拥氖Ｓ嗖糠帧?br> 在典型的程序中，將式(11)的酸與式RaOH的醇溶劑(其中Ra如先前所定義)，于酸(諸如氯化氫)存在下，在10℃至40℃之間的溫度(室溫)下，反應(yīng)8至16小時(shí)。
式(11)的酸為商業(yè)產(chǎn)品。
可根據(jù)下列方案來(lái)制備式(6)的胺(其中R1及R2二者都為C1-C4烷基)方案1 其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，使用上述的方法，使式(12)的酯與“經(jīng)活化的”烷基(有機(jī)金屬烷基，諸如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應(yīng)，以提供式(13)的相應(yīng)叔醇。
然后，以烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)，于酸(例如硫酸、乙酸)存在下處理該式(13)的叔醇，以提供受保護(hù)的中間體，其依次使用標(biāo)準(zhǔn)裂開方法(諸如在教科書中所提到的那些)來(lái)裂開氮保護(hù)基團(tuán)。然后，使用描述于本文中的方法來(lái)酯化所產(chǎn)生的氨基酸，以提供式(6)的胺。
或者，可根據(jù)下列方案來(lái)制備式(6)的胺(其中R1及R2二者都為C1-C4烷基并且n＝0)方案2
其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，使用上述的方法，使式(14)的酯與“經(jīng)活化的”烷基(有機(jī)金屬烷基，諸如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反應(yīng)，以提供式(15)的相應(yīng)叔醇。
然后，以烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)，于酸(例如硫酸、乙酸)存在下處理該式(15)的叔醇，以提供受保護(hù)的中間體，其依次使用標(biāo)準(zhǔn)裂開方法(諸如在教科書中所提到的那些)來(lái)裂開氮保護(hù)基團(tuán)，以提供溴胺(16)。
在一氧化碳環(huán)境中，使用RaOH(例如MeOH、EtOH)作為溶劑，在升高的溫度(100℃)及壓力(100psi)下，以合適的鈀催化劑(例如，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))來(lái)處理所產(chǎn)生的溴胺(16)，以提供式(6)的酯。
可通過(guò)還原式(17)的烯烴來(lái)制備式(9)的酮(其中n＝2) 在典型的程序中，以鈀催化劑(例如，活性碳上10％的鈀)，在合適的溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的式(17)的烯烴溶液，并且在氫環(huán)境中攪拌，任選在升高的壓力(例如60psi)下，于室溫至60℃的溫度間，處理8-24小時(shí)。
可通過(guò)經(jīng)鈀介導(dǎo)的經(jīng)活化的烯烴與式(18)的芳基鹵的偶合來(lái)制備式(17)的烯烴
在典型的程序中，將芳基鹵(18)與乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)，于合適的鈀催化劑(例如，式Pd(PPh3)4的四(三苯膦)鈀(0)、式Pd(OAc)2/P(O-Tol)3的乙酸鈀/三鄰甲苯基膦或式dppfPdCl2的氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鈀)存在下，在合適的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任選于堿(諸如三乙胺)存在下，在40℃至110℃的溫度間，偶合8至24小時(shí)。
式(18)的酮為商業(yè)產(chǎn)品。
或者，可通過(guò)使式(7)的溴化物與式(20)的胺反應(yīng)來(lái)制備式(1)的化合物； 其中R1、R2、Q1及n如先前關(guān)于式(1)的化合物所定義(除非另有說(shuō)明)。
在典型的程序中，使式(20)的胺與式(7)的溴化物，任選于溶劑或溶劑混合物(例如二甲基亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)存在下，任選于合適的堿(例如，三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀)存在下，在60℃至120℃的溫度間，反應(yīng)12至48小時(shí)。然后，可使用合適的還原劑(諸如硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁)來(lái)還原所產(chǎn)生的中間體氨基酮。
可通過(guò)使摻入合適的胺保護(hù)基團(tuán)P1的式(21)的酸
與下式的胺偶合 來(lái)制備式(20)的酰胺。該偶合通常在過(guò)量的該胺(作為酸受體)中，以常規(guī)的偶合劑(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)，任選于催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)存在下，以及任選于叔胺堿(例如N-甲基嗎啉、三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在合適的溶劑(諸如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯)中，于10℃至40℃的溫度間(室溫)，進(jìn)行1-24小時(shí)。
該胺可商業(yè)購(gòu)得，或可利用已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法(例如還原、氧化、烷基化、過(guò)渡金屬介導(dǎo)的偶合、保護(hù)、去保護(hù)等等)，從可商業(yè)上購(gòu)得的物質(zhì)制備。
可從式(6)的相應(yīng)酯來(lái)制備式(21)的酸。
可從在酸形成前或形成后摻入合適的胺保護(hù)基團(tuán)P1的酯(6)來(lái)制備式(21)的酸，其中R1及R2二者都為C1-C4烷基 其中Ra為合適的酸保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為(C1-C4)烷基，其包括(但是不限于)甲基及乙基；根據(jù)已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何方法從酯來(lái)制備酸，而沒有改變?cè)摲肿拥氖Ｓ嗖糠?。例如，該酯可通過(guò)以酸或堿(例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)的水溶液，任選于溶劑或溶劑混合物(例如，水、1，4-二烷、四氫呋喃/水)存在下，在20℃至100℃的溫度間，水解處理1至40小時(shí)。
可根據(jù)下列方案來(lái)制備式(6)的胺，其中R1及R2二者都為H方案3 其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，優(yōu)先將式(22)的酸于酯存在下還原成相應(yīng)的醇(23)。此可通過(guò)形成?；溥蚧蚧旌系聂?，隨后以硼氫化鈉或另一種合適的還原劑還原來(lái)進(jìn)行。
然后，將該式(23)的伯醇轉(zhuǎn)換成離去基團(tuán)，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴化物或碘化物，并且以適當(dāng)?shù)陌酚H核體取代。優(yōu)選的親核體為疊氮離子，其然后可經(jīng)由氫化或三苯膦還原成伯胺。另一種親核體可包括氨或烷基胺(諸如芐胺或烯丙胺)，隨后裂解烷基以提供該胺。
對(duì)于在本文中上述制備式(1)化合物的方法的某些步驟來(lái)說(shuō)，保護(hù)不想要進(jìn)行反應(yīng)的潛在反應(yīng)性官能團(tuán)，以及隨后裂解該保護(hù)基團(tuán)可能是必需的。在這樣的情況下，可使用任何兼容的保護(hù)基團(tuán)。特別是，可使用諸如由T.W.格林尼(在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，A.威利-科學(xué)間出版社，1981)或由P.J.寇新斯基(Kocienski)(保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroups)，鳩格審伏雷格(Georg Thieme Verlag)，1994)所描述的那些保護(hù)及去保護(hù)方法。
例如，在上述方法中，式(7)的溴可由下式的經(jīng)保護(hù)的溴置換
該溴化物可以外消旋方式，使用還原劑(諸如硼氫化鈉)，在合適的溶劑(諸如乙醇)中制備。再者，該醇可根據(jù)充分描述在文獻(xiàn)中的方法(四面體快迅(Tetrahedron Letters)，1994，35(50)，9375)制備為(R)或(S)對(duì)映體。
然后，可通過(guò)去保護(hù)下式的化合物來(lái)獲得式(I)的化合物 其中PG代表合適的醇保護(hù)基團(tuán)，典型為甲硅烷基(諸如TBDMS或TMS)，以及TBDMS優(yōu)選。
該去保護(hù)可根據(jù)描述在標(biāo)準(zhǔn)教科書(諸如T.W.格林尼的“在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(A.威利-科學(xué)間出版社，1981))中的方法進(jìn)行。在典型的程序中，于甲醇水溶液中，在約45℃下，以10-18當(dāng)量的氟化銨處理式(24)的化合物(其中PG代表TBDMS)18至42小時(shí)。另一種去保護(hù)試劑為一當(dāng)量的三乙胺三氟化氫，在四氫呋喃或合適的溶劑中，于室溫下12小時(shí)。
上述反應(yīng)及在前述方法中所使用的新穎的原料的制備全部為常規(guī)且合適的試劑并且其進(jìn)行或制備的反應(yīng)條件以及用來(lái)分離想要的產(chǎn)物的程序，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)參考文獻(xiàn)前例及其實(shí)例與制備將是熟知的。
同樣地，可根據(jù)多種熟知的方法(諸如例如結(jié)晶或色譜法)來(lái)純化式(1)的化合物和制備其的中間體。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q2為單鍵。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，A選自于嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吡唑基，其任選被甲基取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，A選自于任選被一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代的吡唑基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q1為*-NR8-Q3。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q1為選自于下列的基團(tuán) 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q1為下列基團(tuán) 其中R11及R13為H，以及R12為任選以C1-C4烷基取代的吡啶基或二唑基。
更優(yōu)選下組的式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間或?qū)ξ唬?R1及R2獨(dú)立地選自于H及C1-C4烷基；
-n為0、1或2；并且-Q1為選自于下列的基團(tuán) 及*-NR8-Q2-A基團(tuán)，其中p為1或2，Q2為C1-C4亞烷基，R8為H或C1-C4烷基并且A為吡啶基，C3-C10環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選由1、2、3或4個(gè)碳原子(優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子)橋接，四氫吡喃基，哌啶基，四氫噻喃基或下列基團(tuán) -R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及任選以O(shè)H取代的苯基；-R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基；并且-*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，若適當(dāng)?shù)脑?，它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑合物或同位素變體。
優(yōu)選包含下列取代基的式(1)的化合物優(yōu)選的是，Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基。
更優(yōu)選的是，Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為環(huán)己基或金剛烷基。
優(yōu)選的是，A為任選以O(shè)R9取代的萘基。
優(yōu)選的是，R8為H或CH3。更優(yōu)選的是，R8為H。
優(yōu)選的是，Q1為
其中R3、R4、R5及R6為H。
優(yōu)選的是，Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為下列基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及任選以O(shè)H取代的苯基，條件是R3至R7有至少2個(gè)為H；其中R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基。
更優(yōu)選的是，Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為下列基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、CH3、OCH3、OCH2-CH3、SCH3、鹵素、CF3，條件是R3至R7有至少2個(gè)為H。
在上述化合物組中，特別優(yōu)選下列取代基
Q2為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-或(CH(CH3)2)-，優(yōu)選-CH2-。
R1為H或C1-C4烷基并且R2為C1-C4烷基。更優(yōu)選R1為H或CH3并且R2為CH3。
n為1。
R1為H，R2為CH3并且n為1。
可根據(jù)本文所公開的方法制備的下列化合物是優(yōu)選的N-芐基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；N-環(huán)丙基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R，2S)-2-(羥甲基)環(huán)己基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-異丙基乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙酰胺；
2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-戊基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺；N-(2，4-二氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-羥乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-丙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)乙酰胺；N-環(huán)丁基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]乙酰胺；N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-氟芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-苯基丁基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，5-二甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-苯氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S，2S)-1-(羥甲基)-2-甲基丁基]乙酰胺；N-[(1R)-1-芐基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥甲基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酰胺；
2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-丙氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-羥基環(huán)己基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-丙氧基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)乙酰胺；1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀哌啶-4-甲酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙?；哙?1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-{2-[(2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；N-芐基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基乙酰胺；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-羥乙基)苯-1，3-二酚；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-羥乙基)-N-丙基乙酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基乙酰胺；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)-1-基)-2-氧代乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-[2-({1，1-二甲基-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]乙基}氨基)-1-羥乙基]苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺；5-[2-({1，1-二甲基-2-[3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)苯基]乙基}氨基)-1-羥乙基]苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；N-(1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；
2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N，N-二乙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-1H-吡唑-5-基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；4-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸乙酯；N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-異喹啉-1-基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-甲氧基芐基)乙酰胺；N-[{1S)-1-芐基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-氟芐基)乙酰胺；1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀-L-脯氨酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-芐基)-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-(4-氯-芐基)-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-(4-氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-三氟甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-環(huán)己基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酮；N-芐基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羥基-芐基)-乙酰胺；N-(4-氰基-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氯苯乙基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-苯基苯乙基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4′-羥基-聯(lián)苯-3-基甲基)-乙酰胺；N-環(huán)庚基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-2-基-乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；
N-(2，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-聯(lián)苯-2-基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-三氟甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-1-基-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3-氯芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氨磺?；?芐基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯；N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-苯乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-(2-萘-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，4，5-三甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-3-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-5-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-氯-4-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙-1-酮；N-(2-氯-4-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2，3-二甲基芐基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-1-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙酮；并且2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通常優(yōu)選其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)位于間位的式(1)的化合物。
式(1)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成及堿鹽。
合適的酸加成鹽可從能形成無(wú)毒鹽的酸來(lái)形成。其實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙基磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、昔本鹽(hibenzate)、鹽酸/氯化物、氫溴酸/溴化物、氫碘酸/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、D-及L-酒石酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲苯磺酸鹽及昔萘酸鹽。
合適的堿鹽從能形成無(wú)毒鹽的堿來(lái)形成。其實(shí)例包括鋁、精氨酸、N，N’-雙芐基乙撐二胺、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽類。
還可形成酸及堿的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關(guān)于合適的鹽類的綜述，參見史多(Stahl)及窩馬斯(Wermuth)的“藥物鹽類手冊(cè)性質(zhì)、選擇及使用(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)”(威利-VCH，溫翰(Weinheim)，德國(guó)，2002)。
可利用三種方法的一種或多種來(lái)制備式(1)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類(i)讓式(1)的化合物與想要的酸或堿反應(yīng)；(ii)從式(1)的化合物的合適前體除去酸或堿不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)；或使用想要的酸或堿使合適的環(huán)狀前體(例如，內(nèi)酯或內(nèi)酰胺)開環(huán)；或(iii)通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)或利用合適的離子交換柱，將式(1)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)換成另一種鹽。
全部三種反應(yīng)典型都在溶液中進(jìn)行。所產(chǎn)生的鹽可沉淀出及通過(guò)過(guò)濾收集，或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。在所產(chǎn)生的鹽中的離子化程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。
本發(fā)明的化合物可以未溶劑化及經(jīng)溶劑化形式二者存在。本文中使用術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”描述分子復(fù)合物，其包含本發(fā)明的化合物及化學(xué)計(jì)算量的量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)。當(dāng)該溶劑為水時(shí)，則使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。
包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)的復(fù)合物有諸如包合物、藥物-宿主包合復(fù)合物(其與前述提及的溶劑合物比較，該藥物與宿主可以化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的量存在)。同樣包括的有該藥物的復(fù)合物，其包含二種或更多種化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的量的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)組分。所產(chǎn)生的復(fù)合物可經(jīng)離子化、部分離子化或未離子化。關(guān)于這類復(fù)合物的綜述，參見J.Pharm Sci，64(8)，1269-1288(由哈雷伯瑞安(Haleblian)，1975年8月)。
在本文中之后，所有對(duì)式(I)的化合物的提及包括對(duì)其鹽類、溶劑合物及復(fù)合物及其鹽類的溶劑合物及復(fù)合物的提及。
本發(fā)明的化合物包括如上文所定義的式(1)的化合物，包括其全部的多晶形體及晶體習(xí)形、如在本文中之后所定義的其前藥及異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何及互變體異構(gòu)體)及經(jīng)同位素標(biāo)定的式(1)的化合物。
如所指出，所謂的式(I)的化合物的”前藥”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，它們本身具有很少或并無(wú)藥理學(xué)活性的式(I)的化合物的某些衍生物，當(dāng)將其給藥到身體中或身體上時(shí)，被轉(zhuǎn)換(例如，通過(guò)水解裂解)成具有想要的活性的式(I)的化合物。此類衍生物指被稱為“前藥”。關(guān)于使用前藥的進(jìn)一步信息，可在“前藥作為新穎的介導(dǎo)系統(tǒng)(Prodrugsas Novel Delivery Systems)，第14冊(cè)，ACS座談會(huì)系列(ACSSymposium Series)”(T希古奇(Higuchi)及W史戴拉(Stella))；并且“在藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆的載劑(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，佩加蒙出版社(Pergamon Press)，1987(ed.E.B羅趣(Roche)，美國(guó)醫(yī)藥公會(huì)(American Pharmaceutical Association))中發(fā)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的前藥可例如通過(guò)以某些已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的可作為“前藥部分”的部分，來(lái)置換存在于式(I)的化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)來(lái)制造，如由H.邦甲(Bundgaard)描述例如在“前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”(愛爾斯維爾(Elsevier)，1985)中。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些實(shí)例包括(i)當(dāng)式(1)的化合物包含羧酸官能度(-COOH)時(shí)，其酯，例如，其中式(1)的化合物的羧酸官能度的氫被(C1-C8)烷基置換的化合物；(ii)當(dāng)式(1)的化合物包含醇官能度(-OH)時(shí)，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能度的氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基置換的化合物；以及(iii)當(dāng)式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)時(shí)，其酰胺，例如，其實(shí)例有式(1)的化合物的氨基官能度的一個(gè)或二個(gè)氫被(C1-C10)烷?；脫Q的化合物。
根據(jù)前述實(shí)例的置換基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例及其它前藥類型的實(shí)例可在前述提及的參考資料中發(fā)現(xiàn)。
再者，某些式(1)的化合物它們本身可作用為其它式(1)的化合物的前藥。
還包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(1)的化合物的代謝產(chǎn)物，即，在給藥該藥物后在活體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些實(shí)例包括(i)當(dāng)式(1)的化合物包括甲基時(shí)，其羥甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)(ii)當(dāng)式(1)的化合物包括烷氧基時(shí)，其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)當(dāng)式(1)的化合物包括叔氨基時(shí)，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)當(dāng)式(1)的化合物包括仲氨基時(shí)，其伯衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)當(dāng)式(1)的化合物包括苯基部分時(shí)，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；并且(vi)當(dāng)式(1)的化合物包括酰胺基團(tuán)時(shí)，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)的化合物可存在有二種或更多種立體異構(gòu)體。若式(I)的化合物包括烯基或亞烯基時(shí)，可能有幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體。若結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能量阻障互變時(shí)，則可發(fā)生互變體的同質(zhì)異構(gòu)現(xiàn)象(“互變異構(gòu)現(xiàn)象”)。此在包含例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的式(1)的化合物中可采用質(zhì)子互變異構(gòu)的形式，或在包含芳香族部分的化合物中為所謂的價(jià)互變異構(gòu)。所遵循的是，單一化合物可具有多于一種類型的同質(zhì)異構(gòu)。
還包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(I)的化合物的全部立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及互變異構(gòu)形式，其包括具有多于一種同質(zhì)異構(gòu)體的化合物及其一種或多種的混合物。還包括的是其中抗衡離子具光學(xué)活性的酸加成或堿鹽，例如，d-乳酸鹽或l-賴氨酸；或外消旋物，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
可利用已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)(例如，色譜法及分級(jí)結(jié)晶)來(lái)分離順/反異構(gòu)體。
用來(lái)制備/分離個(gè)別對(duì)映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的旋光純前體來(lái)進(jìn)行手性合成；或使用例如手性高壓液相色譜法(HLPC)來(lái)解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
再者，該外消旋物(或外消旋前體)可與合適的旋光活性化合物(例如，醇)反應(yīng)；或在式(I)的化合物包括酸性或堿性部分的實(shí)例中，與酸或堿(諸如酒石酸或1-苯基乙基胺)反應(yīng)。所產(chǎn)生的非對(duì)映體混合物可通過(guò)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶法分離，以及該非對(duì)映體的一個(gè)或二者可利用已由技術(shù)人員所熟知的方法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的純對(duì)映體。
可使用色譜法(典型為HLPC)，在不對(duì)稱樹脂上，使用由烴(典型為庚烷或己烷)、包含0至體積50％的異丙醇(典型為2至20％)及0至5體積％的烷基胺(典型為0.1％的二乙胺)所組成的流動(dòng)相，來(lái)獲得富含對(duì)映體形式的本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)。濃縮洗出液可提供該富含的混合物。
可利用已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)來(lái)分離立體異構(gòu)體的聚集物，參見例如E.L.依利爾(Eliel)的“有機(jī)化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Organic Compounds)”(威利，紐約，1994)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通常優(yōu)選下式的(R，R)立體異構(gòu)體(其中R1為氫、R2為C1-C4烷基(優(yōu)選甲基)、n及Q1如上述所定義)。
本發(fā)明包括式(I)的全部藥學(xué)上可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)，但是其原子量或質(zhì)量數(shù)與通常在天然中占優(yōu)勢(shì)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換。
合適于內(nèi)含在本發(fā)明的化合物中的同位素實(shí)例包括氫的同位素，諸如2H及3H；碳，諸如11C、13C及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I及125I；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O；磷，諸如32P；并且硫，諸如35S。
式(I)的經(jīng)同位素標(biāo)記的某些化合物(例如，摻入放射性同位素的那些)在藥物和/或基質(zhì)組織分布研究中有用。為此目的，鑒于其容易摻入及現(xiàn)有的檢測(cè)設(shè)備，則放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)特別有用。
以較重的同位素(諸如氘，即2H)取代可獲得一些治療優(yōu)點(diǎn)，其歸因于更大的代謝穩(wěn)定性，例如增加的活體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。
以發(fā)射正電子的同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代則可適用于正子斷層掃描(PET)研究中來(lái)檢查基質(zhì)受體占有度。
式(I)的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物通常可利用已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)，或利用類似于描述在伴隨實(shí)施例及制備中的那些方法，使用經(jīng)適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑來(lái)取代預(yù)先使用的未標(biāo)記的試劑而制備。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶的溶劑可經(jīng)同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
式(1)的化合物、它們藥學(xué)上可接受的鹽類和/或衍生形式為有用的藥學(xué)活性化合物，其合適用于治療及預(yù)防許多其中涉及β2受體或其中受體的激動(dòng)可引發(fā)益處的疾病，特別是過(guò)敏及非過(guò)敏性氣道疾病，但是其還可用于治療其它疾病，諸如(但是不限于)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、早產(chǎn)、充血性心衰竭、抑郁、炎性及過(guò)敏性皮膚病、牛皮癬、增殖性皮膚病、青光眼的那些；以及在降低胃酸性是有利的病癥，特別是胃及消化性潰瘍。
意欲用于藥物用途的本發(fā)明的化合物可以晶體或非晶形產(chǎn)物給藥。它們可利用諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥方法獲得，例如為固體塞、粉末或薄膜的形式。為本目的可以使用微波或射頻干燥。
它們可單獨(dú)給藥或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物組合給藥，或與一種或多種其它藥物組合(或如為其任何組合)給藥。通常來(lái)說(shuō)，它們將以與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑給藥。本文中使用術(shù)語(yǔ)“賦形劑”來(lái)描述除了本發(fā)明的化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將在很大程度上取決于一些因素，諸如特別的給藥模式、賦形劑對(duì)溶解度及穩(wěn)定性的影響及劑型的屬性。
合適于遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物及其制備方法對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是非常明顯的。該組合物及其制備方法可例如在“雷氏醫(yī)藥科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical sciences)”，第19版(馬克出版公司(Mark Publishing Company)，1995)中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可口服給藥。口服給藥可包括吞服，以便讓該化合物進(jìn)入胃腸道；或可使用口腔或舌下給藥，以讓該化合物直接從口進(jìn)入血流中。
合適于口服給藥的制劑包括固體制劑，諸如片劑；包含微粒、液體或粉末的膠囊；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼劑；多-及納米微粒；凝膠；固溶體；脂質(zhì)體；薄膜；卵狀小體；噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此制劑還可在軟或硬膠囊中作為填充料使用，并且其典型包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可通過(guò)再構(gòu)成固體，例如從香囊來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物還可以快速溶解、快速崩解的劑型使用，諸如描述在治療專利中的專家主張(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6)，981-986(由梁(Liang)及陳(Chen)(2001))中的那些。
對(duì)片劑劑型來(lái)說(shuō)，該藥物可依劑量占劑型的1重量％至80重量％，更典型占劑型的5重量％至60重量％。除了該藥物外，片劑通常包括崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素鈣鹽、交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmellose)鈉、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)短鏈烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝淀粉及藻酸鈉。通常來(lái)說(shuō)，該崩解劑將占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選占5重量％至20重量％。
通常使用粘合劑來(lái)賦予片劑制劑的內(nèi)聚性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無(wú)水及其類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可任選包含表面活性劑，諸如硫酸月桂酯鈉及聚山梨酯80；以及助流劑，諸如二氧化硅及滑石。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％；并且助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑通常還包含潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酸酯鈉以及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選占0.5重量％至3重量％。
其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及味道遮蔽劑。
典型的片劑包含最高約80％的藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤(rùn)滑劑。
片劑混合物可直接或由滾筒壓緊，以形成片劑。此外，片劑混合物或部分的混合物可在制片前經(jīng)濕潤(rùn)、干燥或熔融成粒、熔融凝結(jié)或擠壓。最后制劑可包含一層或多層且可經(jīng)包衣或未包衣；其甚至還可被膠囊化。
片劑制劑在“醫(yī)藥劑型錠劑，第1冊(cè)(Pharmaceutical DosageFormsTablets)”(由H.雷伯曼(Lieberman)及L.拉趣曼(Lachman)(馬些爾(Marcel)戴克(Dekker)，紐約，1980)中有討論。
人類或獸用的可消費(fèi)的口服薄膜典型為柔軟可溶于水或水可膨脹的薄膜劑型，其可快速溶解或粘膜粘附；并且典型包含式(1)的化合物、形成薄膜的聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改進(jìn)劑及溶劑。制劑的某些組分可完成多于一種功能。
式(1)的化合物可以是可溶于水的或不溶于水的?？扇苡谒幕衔锏湫驼既苜|(zhì)的1重量％至80重量％，更典型占20重量％至50重量％。較不溶的化合物可占組合物的較大比例，典型地占最高為該溶質(zhì)的88重量％。再者，式(1)的化合物可為多微粒小珠形式。
形成薄膜的聚合物可選自于天然多醣類、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，以及其典型地在0.01至99重量％，更典型地在30至80重量％的范圍內(nèi)存在。
其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、香料及氣味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、潤(rùn)濕劑、膨脹劑、抗發(fā)泡劑、表面活性劑及味道遮蔽劑。
根據(jù)本發(fā)明的薄膜典型可通過(guò)蒸發(fā)干燥已涂布到可剝離的支持載體或紙上的薄的水性薄膜而制備。這可在干燥烘箱或通道(典型為組合的涂布機(jī)干燥器)中進(jìn)行，或可通過(guò)冷凍干燥或抽真空進(jìn)行。
用于口服給藥的固體制劑可被配制成立即釋放和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向及程序化釋放。
可用于本發(fā)明的目的的經(jīng)合適改變的釋放制劑被描述在美國(guó)專利No.6,106,864中。其它合適的釋放技術(shù)(諸如高能量分散體、滲透及經(jīng)涂布的顆粒)的細(xì)節(jié)可在佛馬(Verma)等人的醫(yī)藥技術(shù)在線(Pharmaceutical Technology On-line)，25(2)，1-14(2001)中發(fā)現(xiàn)。使用口香糖來(lái)實(shí)現(xiàn)經(jīng)控制的釋放則描述在WO 00/35298中。
本發(fā)明的化合物還可直接給藥至血流、肌肉或內(nèi)部器官中。合適的胃腸外給藥方法包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)及皮下。合適于胃腸外給藥的裝置包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器及輸液技術(shù)。
胃腸外制劑典型為水溶液，其可包含賦形劑，諸如鹽類、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選pH為3至9)；但是，對(duì)某些應(yīng)用來(lái)說(shuō)，它們可更合適地配制為無(wú)菌的非水溶液或?yàn)槟芘c合適的媒介物(諸如無(wú)菌、無(wú)熱原水)結(jié)合使用的干燥形式。
可使用已由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)容易地獲得在無(wú)菌狀態(tài)下來(lái)制備該胃腸外制劑(例如，通過(guò)冷凍干燥法)。
可使用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)(諸如摻入溶解度提高劑)來(lái)增加使用在胃腸外溶液的制備中的式(I)的化合物的溶解度。
胃腸外給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向及程序化釋放。因此，本發(fā)明的化合物可被配制成用來(lái)以經(jīng)植入的貯庫(kù)給藥(其可提供該活性化合物改變的釋放)的固體、半固體或觸變性液體。此制劑的實(shí)例包括經(jīng)藥物涂布的斯騰特固定模及聚(dl-乳酸-共甘醇)酸(PGLA)微球體。
本發(fā)明的化合物還可局部給藥至皮膚或粘膜，即，皮膚或經(jīng)皮膚給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、噴撒粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質(zhì)體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？蓳饺霛B透促進(jìn)劑，例如可參見芬尼(Finnin)及摩根(Morgan)的J.Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部給藥的方法包括通過(guò)電穿孔法、離子電透療法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(sonophoresis)及微針或無(wú)針(例如，粉末杰克特(Powderject)TM、生物杰克特(Bioject)TM等等)注射遞送。
局部給藥制劑可配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向及程序化釋放。
本發(fā)明的化合物還可鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥，典型地是以來(lái)自干粉吸入器的干粉形式(單獨(dú)，作為混合物，例如與乳糖的干燥混合物，或?yàn)榛旌系慕M分顆粒例如，與磷脂(諸如磷脂酰膽堿)混合)；或?yàn)閬?lái)自經(jīng)加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選為使用電動(dòng)流體力學(xué)(electrohydrodynamics)來(lái)產(chǎn)生細(xì)霧狀物的霧化器)或噴灑器(其可使用或不使用合適的推進(jìn)劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷))的氣溶膠噴霧劑。對(duì)鼻內(nèi)使用來(lái)說(shuō)，該粉末可包含生物粘附劑，例如，脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。
該經(jīng)加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器包括含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或另一種合適于分散、增溶或延長(zhǎng)活性劑釋放的物質(zhì)、作為溶劑的推進(jìn)劑和任選的表面活性劑，諸如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用于干粉或懸浮液制劑中之前，將藥物產(chǎn)物微粉化成合適于吸入傳送的尺寸(典型少于5微米)。此可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)难蟹鄯椒▉?lái)實(shí)現(xiàn)，諸如螺旋噴射研磨法、流化床噴射研磨法、超臨界流體處理以形成納米粒子、高壓均化法或噴霧干燥法。
使用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素制得)、水泡眼及藥筒可被配制成包含本發(fā)明的化合物、合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)及性能改進(jìn)劑(諸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無(wú)水或單水合物形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
可使用于使用電動(dòng)流體力學(xué)來(lái)產(chǎn)生細(xì)霧狀物的霧化器中的合適的溶液制劑每次驅(qū)動(dòng)可包含1微克至20毫克的本發(fā)明的化合物，并且其驅(qū)動(dòng)體積可從1微升變化至100微升。典型的制劑可包含式(I)的化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇及氯化鈉。其它可使用來(lái)取代丙二醇的溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將合適的調(diào)味劑(諸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)加入至本發(fā)明意欲用于吸入/鼻內(nèi)給藥的那些制劑。
吸入/鼻內(nèi)給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放，例如使用PGLA。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向及程序化釋放。
在干粉吸入劑及氣霧劑的實(shí)例中，劑量單位可由輸送經(jīng)計(jì)量的量的閥來(lái)決定。根據(jù)本發(fā)明的單位典型地被安排成給予經(jīng)計(jì)量的劑量或″一股煙″，其包含0.001毫克至10毫克的式(I)的化合物。整天的劑量典型將在0.001毫克至40毫克的范圍內(nèi)，其可以單一劑量給藥或更通常以分開劑量遍及整天給藥。
式(1)的化合物特別合適于通過(guò)吸入給藥。
本發(fā)明的化合物可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑形式?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是需要時(shí)可使用不同的代用品。
直腸/陰道給藥的制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向及程序化釋放。
本發(fā)明的化合物還可直接給藥至眼睛或耳朵，典型形式為等滲壓、經(jīng)pH調(diào)整、無(wú)菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑。其它合適于眼睛及耳朵給藥的制劑包括軟膏、生物可降解(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原)及生物不可降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米紙囊劑、鏡片及微?；蛐∧蚁到y(tǒng)，諸如大泡囊(niosomes)或脂質(zhì)體?？梢詫⒕酆衔?，諸如交聯(lián)的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素、或雜多糖聚合物，例如，結(jié)蘭膠(gelan gum)與防腐劑(諸如苯扎氯銨)一起摻入。此制劑還可通過(guò)離子透入法輸送。
眼睛/耳朵給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向或程序化釋放。
本發(fā)明的化合物可與可溶的大分子實(shí)體，諸如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物結(jié)合，以便改善它們的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物利用度和/或穩(wěn)定性，用于任何前述提及的給藥模式。
例如，已發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通常對(duì)大部分的劑型及給藥途徑有用。可使用包合及非包合復(fù)合物二者。除了與藥物直接絡(luò)合外，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即，可作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常使用于這些目的的有α-、β-及γ-環(huán)糊精，其實(shí)例可在國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中發(fā)現(xiàn)。
由于想要給予活性化合物的組合，例如，對(duì)于治療特別的疾病或癥狀的目的來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的范圍中還包括方便地以合適于共同給藥該組合物的藥劑盒(kit)形式來(lái)結(jié)合二種或更多種藥物組合物，其中至少一種包括根據(jù)本發(fā)明的化合物。
因此，本發(fā)明的藥劑盒包含二種或更多種單獨(dú)的藥物組合物，其中至少一種包括根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物；以及用來(lái)分別保留該組合物的裝置，諸如容器、分隔的瓶或分隔的箔小包。此藥劑盒的實(shí)例是熟悉的用來(lái)包裝片劑、膠囊及其類似物的泡眼包裝。
本發(fā)明的藥劑盒特別合適于給予不同的劑型，例如，胃腸外使用的、以不同的劑量間隔給予單獨(dú)的組合物、或滴定彼此分開的組合物。為了有助于順應(yīng)，該藥劑盒典型包含給藥指導(dǎo)且可提供所謂的記憶輔助物。
為了給藥至人類患者，本發(fā)明的化合物的每日總劑量范圍典型為0.001毫克至5000毫克，當(dāng)然這依給藥模式而定。例如，靜脈內(nèi)每日劑量?jī)H需要0.001毫克至40毫克。每日總劑量可以單次或以分開劑量給藥，并且可在醫(yī)生的判斷下，落在本文所提供的典型范圍外。
這些劑量以平均體重約65公斤至70公斤的人類患者為基礎(chǔ)。醫(yī)生將能夠容易地決定體重落在此范圍外的對(duì)象(諸如幼兒及年長(zhǎng)者)的劑量。
為了避免質(zhì)疑，本文提及″治療″包括提及治療、緩和及預(yù)防性治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類、衍生形式或組合物，還可以被用作與一種或多種欲共給藥至患者的其它治療藥物的組合，以便獲得一些特別想要的治療最后結(jié)果，諸如治療病理生理學(xué)相關(guān)的疾病病程，包括(但是不限于)(i)支氣管收縮、(ii)發(fā)炎、(iii)過(guò)敏癥、(iv)組織破壞、(v)跡象及癥狀(諸如呼吸困難、咳嗽)。該第二及更多種其它治療藥物還可為式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物、或一種或多種本領(lǐng)域中熟知的β2激動(dòng)劑。更典型的是，該第二及更多種治療藥物將選自于不同種類別的治療藥物。
如使用于本文的術(shù)語(yǔ)“共同給藥”、“共給予的”及“與…組合”指的是式(1)的化合物及一種或多種其它治療藥物意欲意指且確實(shí)是指并且包括下列·當(dāng)將這些組分一起配制成單一劑型(其在實(shí)質(zhì)上相同時(shí)間釋放這些組分至該患者)時(shí)，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合同時(shí)給藥至需要治療的患者；·當(dāng)這些組分彼此分開地被配制成單獨(dú)的劑型(其由該患者在實(shí)質(zhì)上相同的時(shí)間點(diǎn)采用)時(shí)，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合實(shí)質(zhì)上同時(shí)給藥至需要治療的患者，因此這些組分在實(shí)質(zhì)上相同的時(shí)間點(diǎn)釋放至該患者；·當(dāng)這些組分彼此分開地被配制成單獨(dú)的劑型(其由該患者以在每次給藥間具有明顯的時(shí)間間隔的方式連續(xù)次數(shù)采用)時(shí)，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合相繼給藥至需要治療的患者，因此這些組分在實(shí)質(zhì)上不同的時(shí)間點(diǎn)釋放至該患者；以及·當(dāng)這些組分一起被配制成單一劑型(其以控制的方式釋放這些組分)時(shí)，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合相繼給藥至需要治療的患者，因此它們可由該患者在相同和/或不同時(shí)間點(diǎn)同時(shí)、連續(xù)和/或部分重迭地給藥；其中每個(gè)部分可利用相同或不同的途徑給藥。
可與式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物組合使用的其它治療藥物的合適實(shí)例包括(但是決不限于)
(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白質(zhì)(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用于解充血藥用途的α1-及α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑；(e)毒蕈堿性M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑；(g)茶堿；(h)色甘酸鈉；(i)COX抑制劑，非選擇性及選擇性的COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)；(j)口服及吸入的糖皮質(zhì)激素；(k)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體有效的單克隆抗體；(i)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑；(p)基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)的抑制劑；(q)速激肽NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；(R)彈性蛋白酶抑制劑；(S)腺苷A2a受體激動(dòng)劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)可作用在多巴胺受體上的化合物，例如D2激動(dòng)劑；(v)NFκβ途徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑；(w)細(xì)胞因子信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑，諸如p38MAP激酶或syk激酶或JAK激酶抑制劑；(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑的藥劑；
(y)抗生素；(z)HDAC抑制劑；并且(aa)PI3激酶抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(1)的化合物與下列物質(zhì)的組合-H3拮抗劑；-毒蕈堿性M3受體拮抗劑；-PDE4抑制劑；-糖皮質(zhì)激素；-腺苷A2a受體激動(dòng)劑；-細(xì)胞因子信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑，諸如p38MAP激酶或syk激酶；或-白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選式(1)的化合物與下列物質(zhì)的組合-糖皮質(zhì)激素，特別是具有減低的全身性副作用的吸入式糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德及糠酸莫米松；或-毒蕈堿性M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑，特別是包括異丙托品(ipratropium)鹽類，即溴化物；噻托品(tiotropium)鹽類，即溴化物；氧托品(oxitropium)鹽類，即溴化物；佩侖西平(perenzepine)及替侖西平(telenzepine)。
應(yīng)該理解的是，本文中所稱的治療全部包括治療、緩和及預(yù)防性治療。接下來(lái)的說(shuō)明涉及可使用式(1)的化合物的治療應(yīng)用。
式(1)的化合物具有與β2受體互相作用的能力，因此具有廣泛的治療應(yīng)用范圍(如將進(jìn)一步描述在下文中)，因?yàn)棣?受體在全部哺乳動(dòng)物的生理學(xué)中扮演的重要角色。
因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及用于治療涉及β2受體的疾病、障礙及病癥的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物。更特別的是，本發(fā)明還涉及用于治療選自于由下列所組成的組的疾病、障礙及病癥的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自于由下列所組成的組的成員的哮喘變應(yīng)性哮喘、非變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管性哮喘、特發(fā)性哮喘、真氣喘、由病理生理障礙所造成的內(nèi)因性哮喘、由環(huán)境因素所造成的外因性哮喘、未知或不明原因的特發(fā)性哮喘、非變應(yīng)性哮喘、支氣管炎性哮喘、氣腫性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、過(guò)敏原誘發(fā)性哮喘、冷空氣誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哮喘、由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染所造成的感染性哮喘、非過(guò)敏性哮喘、初發(fā)性哮喘、喘鳴性嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞及肺氣腫；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自于由下列所組成的組的成員的慢性阻塞性或炎性氣道疾病嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD相關(guān)或不相關(guān)的呼吸困難的COPD、特征為不可逆的COPD、進(jìn)行性氣管阻塞、成年呼吸窘迫綜合征(ARDS)、因其它藥物治療所引起的氣道反應(yīng)過(guò)度的惡化及與肺動(dòng)脈高血壓相關(guān)的氣道疾病；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自于由下列所組成的組的成員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；·急性肺傷害；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自于由下列所組成的組的成員的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、紡垂?fàn)钪夤軘U(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張。
本發(fā)明的仍然進(jìn)一步方面還涉及式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物用于制造具有β2激動(dòng)劑活性的藥物的用途。特別是，本發(fā)明涉及式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療β2-介導(dǎo)的疾病和/或癥狀，特別是上面列出的疾病和/或癥狀。
因此，本發(fā)明提供一種特別有興趣的以有效量的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的方法。更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明提供一種特別有興趣用來(lái)治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中β2-介導(dǎo)的疾病和/或癥狀，特別是上面列出的疾病和/或癥狀的方法，其包括以有效量的式(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生形式來(lái)給藥至該哺乳動(dòng)物。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明式(1)的化合物的制備制備12，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸二乙酯 將2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(10.0克，51毫摩爾)溶解在乙醇(100毫升)中，并且以催化的乙?；?2.5毫升)逐滴處理該溶液。在冷卻前，在回流下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)及在減壓下濃縮。將殘余物混于乙酸乙酯(100毫升)中，并且以碳酸氫鈉溶液(3×50毫升)及鹽水(3×50毫升)清洗。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相及在減壓下濃縮。以戊烷研磨殘余物，以產(chǎn)生該標(biāo)題產(chǎn)物，11.8克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(6H，t)，3.65(4H，s)，4.20(4H，q)，7.24-7.36(4H，m)。
LRMSm/z ES+251[MH]+制備2[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]乙酸
以12M的鹽酸(4.9毫升，58.8毫摩爾)逐滴處理在乙醇(24毫升)與二烷(290毫升)中的來(lái)自制備1的二酯(44.3克，177毫摩爾)與2，2’-(1，3-亞苯基)二乙酸(59.2克，308毫摩爾)的溶液。在冷卻前，攪拌該反應(yīng)混合物及在回流下加熱18小時(shí)，并濃縮至低體積。以甲苯(125毫升)稀釋該反應(yīng)混合物及過(guò)濾所產(chǎn)生的漿體。在減壓下濃縮濾出液，將殘余物混于水中及以碳酸氫鈉中和。以乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物及分離有機(jī)層，以碳酸氫鈉溶液(5×30毫升)及鹽水(50毫升)清洗。以6M的鹽酸將結(jié)合的萃取物水溶液酸化至pH 3，并以醚(3×30毫升)萃取。結(jié)合有機(jī)物，在硫酸鎂上干燥及在減壓下濃縮。以戊烷研磨殘余物，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體10.8克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(3H，t)，3.60(2H，m)，3.63(2H，m)，4.15(2H，q)，7.18-7.32(4H，m)LRMSm/z ES+245[MNa]+制備3[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸 將制備2的酸(6.85克，32毫摩爾)在二乙基醚(100毫升)中的溶液冷卻至0℃，并以3M溴化甲基鎂在醚(23.5毫升，70.0毫摩爾)中的溶液處理。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至室溫。在2小時(shí)后，加入飽和的氯化銨水溶液(200毫升)來(lái)中止反應(yīng)。分離有機(jī)相及以鹽水(100毫升)清洗，在硫酸鎂上干燥及在減壓下濃縮。利用柱色譜法在硅凝膠上純化，以60∶40至0∶100的戊烷∶二氯甲烷洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色油，6.23克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)。
LRMSm/z ES+209[MH]+制備4{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸
將2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩爾)加入至在乙酸(33毫升)中的來(lái)自制備3的醇(16.0克，70毫摩爾)溶液。將所產(chǎn)生的溶液冷卻至0℃，以濃硫酸(33毫升)處理，以及將反應(yīng)混合物逐漸加熱至室溫。在4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒到冰上及以固體碳酸鈉堿化。以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取溶液，在硫酸鎂上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物及在減壓下濃縮，以提供標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色固體，19.0克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(6H，s)，3.02(2H，s)，3.62(2H，s)，3.95(2H，s)，6.19(1H，br s)，7.06-7.31(4H，m)LRMSm/z ES-282，284[M-H]-制備5[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 在氮大氣氛下，將來(lái)自制備4的酰胺(5.1克，18毫摩爾)、硫脲(1.6克，21毫摩爾)及乙酸(18毫升)在甲醇(80毫升)中的溶液加熱至回流16小時(shí)。冷卻及過(guò)濾該反應(yīng)混合物。在減壓下濃縮濾出液及將殘余物溶解在甲醇(150毫升)中。以氯化氫氣體飽和該溶液，然后加熱至回流16小時(shí)。在真空中減少溶劑，并且將殘余物分配在乙酸乙酯(200毫升)與5％的碳酸鈉水溶液(200毫升)之間。以飽和的氯化鈉(100毫升)清洗有機(jī)萃取物，在硫酸鈉上干燥及在真空中減少。在強(qiáng)的陽(yáng)離子交換樹脂中純化殘余物，以甲醇然后以在甲醇中的2N氨洗脫，以洗脫產(chǎn)物。在真空中濃縮洗出液，以提供標(biāo)題化合物，為黃色油，2.68克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(6H，s)，2.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.69(3H，15s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)。
LRMSm/z ES+236[MH]+制備6
1-[3，5-雙(芐氧基)苯基]-2-溴乙酮 在室溫下，在1-[3，5-雙(芐氧基)苯基]乙酮(5克，15.04毫摩爾)于四氫呋喃(60毫升)與甲醇(35毫升)中的攪拌溶液中，加入于四氫呋喃(20毫升)中的三溴化四丁基銨(7.25克，15.04毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)及在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中及以水(2×50毫升)清洗。在硫酸鎂上干燥及濃縮結(jié)合的有機(jī)萃取物，以獲得一定量產(chǎn)率的想要的化合物，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(2H，s)，5.05(4H，s)，6.81(1H，s)，7.10-7.25(2H，m)，7.30-7.42(10H，m)。
LRMSm/z APCI+413[MH+]。
制備7{3-[2-({2-[3，5-雙(芐氧基)苯基]-2-羥乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸甲酯 在回流下，加熱于四氫呋喃(140毫升)中的制備6的化合物(4.7克，11.4毫摩爾)、制備5的化合物(2.53克，11.4毫摩爾)及N-乙基二異丙基胺(2毫升，11.4毫摩爾)的攪拌溶液24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入硼氫化鈉(647毫克，17.10毫摩爾)，并且在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。加入甲醇(5毫升)來(lái)中止反應(yīng)及在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余的橙色油分布在二氯甲烷(60毫升)與飽和的碳酸氫鈉溶液(40毫升)之間。分離這些相及以二氯甲烷(3×40毫升)萃取水相。結(jié)合有機(jī)萃取物及在真空中濃縮。利用柱色譜法在硅凝膠上純化，使用二氯甲烷，然后使用95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨作為洗脫劑，可獲得想要的產(chǎn)物，4.50克(70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(6H，d)，2.61(4H，m)，3.58(2H，s)，3.62(3H，5s)，4.61-4.64(1H，dd)，5.03(4H，s)，6.54-6.55(1H，t)，6.63-6.64(2H，d)，7.00-7.01(1H，d)，7.08-7.10(2H，d)，7.16-7.20(1H，t)，7.25-7.28(2H，m)，7.31-7.34(4H，t)，7.38-7.40(4H，d)。
LRMSm/z APCI+554[MH+]。
制備8[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 在回流下，加熱在乙醇(80毫升)中的制備7的化合物(4.50克，8.13毫摩爾)、甲酸銨(3.59克，113.86毫摩爾)及碳上氫氧化鈀(900毫克)的混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾(Arbocel)過(guò)濾及以甲醇(3×20毫升)清洗。在真空中濃縮濾出液，可提供一橙色油為想要的產(chǎn)物，2.64克(87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，s)，1.07(3H，s)，2.67-2.87(4H，m)，3.62(2H，s)，3.66(3H，s)，4.56-4.59(1H，q)，6.18-6.19(1H，t)，6.34(2H，d)，7.03-7.23(4H，m)。
LRMSm/z APCI+374[MH+]。
制備9[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酸 將1M的氫氧化鋰溶液(21.2毫升，21.2毫摩爾)逐滴加入至制備8的化合物(2.64克，7.07毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液，以及攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。加入1M的鹽酸溶液(21.2毫升，21.2毫摩爾)及在真空中除去溶劑。讓所獲得的粗產(chǎn)物殘余物與甲醇共沸，隨后沒有進(jìn)一步純化而使用該產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(6H，s)，2.74-2.87(4H，m)，3.39(2H，s)，4.63-4.61(1H，d)，6.14-6.15(1H，t)，6.24-6.25(2H，d)，6.96-7.22(4H，m)。
LRMSm/z APCI+357[MH+]。
制備101-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-溴-乙醇 將在甲苯(15毫升)中的三甲基環(huán)硼氧烷(0.58毫升，4.20毫摩爾)加入至(R)-2-(二苯基羥甲基吡咯烷)(1.48克，5.80毫摩爾)，并且在氮?dú)庀聰嚢柙摲磻?yīng)15分鐘。利用蒸發(fā)，在1大氣壓，將該溶液體積濃縮至5毫升及進(jìn)一步加入甲苯(10毫升)。進(jìn)行蒸發(fā)/再稀釋循環(huán)3次，以提供一橙色溶液(甲苯的體積10毫升)。在-8℃下，于氮?dú)庵?，將此溶液逐部分加入至制?的化合物(5.00克，12.2毫摩爾)在四氫呋喃(72毫升)中的攪拌溶液。利用注射器泵，在90分鐘內(nèi)將硼烷甲基硫醚復(fù)合物(1.60毫升，16.8毫摩爾)于四氫呋喃(16毫升)中的溶液加入至此混合物，并且將溫度維持在-8℃。一旦加入完成，在45分鐘內(nèi)利用注射器泵加入甲醇(16毫升)，并且將溫度維持在0℃并在12小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)加熱至室溫。在真空中除去溶劑以提供一黃色油，以及加入甲醇(80毫升)并在真空中除去。加入甲醇(80毫升)及在真空中除去，將所產(chǎn)生的黃色油溶解在二氯甲烷(500毫升)中，以1M的鹽酸水溶液(96毫升)、水(2×120毫升)清洗，干燥(硫酸鎂)及在真空中除去溶劑，以提供標(biāo)題化合物，為乳脂狀固體，4.73克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.52(1H，m)，3.62(1H，m)，4.82(1H，dd)，5.09(4H，s)，6.60(1H，m)，6.69(1H，s)，6.70(1H，s)，7.33(2H，m)，7.40(4H，m)，7.45(5H，m)。
LRMSm/z電噴霧413，415[M+H+]。
制備11[1-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-溴-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷 在0℃下，于氮?dú)庵?，將叔丁基二甲基硅烷三氟甲基磺酸?3.40毫升，7.45毫摩爾)逐滴加入至制備10的化合物(3.08克，7.45毫摩爾)與2，6-二甲基吡啶(1.75毫升，15.0毫摩爾)在二氯甲烷(74毫升)中的溶液。在12小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)加熱至室溫，然后以1M的鹽酸水溶液(2×24毫升)、水(2×32毫升)清洗，干燥(硫酸鎂)及在真空中除去溶劑，以提供黃色油。此利用柱色譜法在硅凝膠上純化，以二氯甲烷洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色油，3.51克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.07(3H，s)，0.13(3H，s)，0.93(9H，s)，3.52(2H，m)，4.86(1H，dd)，5.10(4H，s)，6.60(1H，m)，6.65(1H，s)，6.66(1H，s)，7.33(2H，m)，7.40(4H，m)，7.45(4H，m)。
LRMSm/z電噴霧549[M+Na+]。
制備123-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸甲基酯 將制備11的化合物(2.54克，4.80毫摩爾)與制備21的化合物(2.00克，9.60毫摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液加熱至75℃，讓溶劑蒸發(fā)掉。在75℃下，加熱所產(chǎn)生的熔化物4天，然后將其冷卻至室溫。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0然后以95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為黃色油，2.00克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.78(9H，s)，1.11(3H，s)，1.13(3H，s)，2.70(4H，m)，3.92(3H，s)，4.70(1H，dd)，5.12(4H，s)，6.60(1H，m)，6.62(1H，s)，6.63(1H，s)，7.32(2H，m)，7.38(6H，m)，7.45(4H，m)，7.92(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧654[M+H+]。
制備133-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸甲基酯
在室溫下，將氫氧化鈀(340毫克)逐部分加入至制備12的化合物(1.97克、3.00毫摩爾)與甲酸銨(2.17克，47.1毫摩爾)在乙醇(31毫升)中的攪拌溶液。在回流下加熱該反應(yīng)2小時(shí)及讓其冷卻至室溫。將該反應(yīng)通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液，以提供標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀，1.41克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.11(3H，s)，-0.00(3H，s)，0.81(9H，s)，1.13(3H，s)，1.15(3H，s)，2.70(4H，m)，3.96(3H，s)，4.63(1H，dd)，6.22(1H，m)，6.33(1H，s)，6.34(1H，s)，7.42(2H，m)，7.92(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧474[M+H+]，496[Mna+]，472[M-H-]。
制備143-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸 在室溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液(9.00毫升，9.00毫摩爾)逐部分加入至制備13的化合物(1.39克，2.93毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)24小時(shí)，以及逐部分加入1M的鹽酸水溶液(9.00毫升，9.00毫摩爾)。在真空中除去溶劑，以提供標(biāo)題化合物，為棕色泡沫狀物質(zhì)，2.06克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.05(3H，s)，0.07(3H，s)，0.83(9H，s)，1.35(3H，s)，1.37(3H，s)，3.08(2H，m)，3.25(2H，m)，4.93(1H，m)，6.29(1H，m)，6.38(1H，s)，6.39(1H，s)，7.42(2H，m)，7.92(1H，m)，8.00(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧460[M+H+]。
制備153-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 在室溫下，于氮?dú)庵?，?-氯苯乙基胺(967毫克，6.20毫摩爾)、三乙胺(1.00毫升，7.20毫摩爾)、羥基苯并三唑(567毫克，4.20毫摩爾)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(910毫克，4.70毫摩爾)加入至制備14的化合物(2.06克，3.50毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(35毫升)中的攪拌溶液。攪拌該反應(yīng)12小時(shí)及在真空中除去溶劑，然后，讓殘余物與甲苯(20毫升)共沸及利用柱色譜法在硅凝膠上純化，以100∶0∶0然后以95∶5∶0.5然后以90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，再柱層析，以0∶100∶0(在10％步驟時(shí)改變至80∶20∶5)的乙酸乙酯∶戊烷∶880氨洗脫，以提供標(biāo)題化合物，為乳脂狀泡沫狀物質(zhì)，773毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.10(3H，s)，0.01(3H，s)，0.84(9H，s)，1.12(3H，25s)，1.14(3H，s)，2.74(4H，m)，3.94(2H，m)，3.62(2H，m)，4.66(1H，dd)，6.22(1H，m)，6.34(1H，s)，6.35(1H，s)，7.42(6H，m)，7.67(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧597[M+H+]。
制備161-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇) 在0℃下，將溴化甲基鎂(3M在二乙基醚中的溶液，51.6毫升，155毫摩爾)慢慢加入至1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0克，70毫摩爾)于無(wú)水二乙基醚(200毫升)中的溶液。讓所得的混合物遺留3小時(shí)，然后冷卻至0℃及慢慢以飽和的氯化銨水溶液中止反應(yīng)。以鹽水清洗有機(jī)相及干燥(硫酸鈉)。然后，利用柱色譜法在硅凝膠上純化該黃色油，以90∶5∶5(以體積計(jì))的二氯甲烷∶戊烷∶甲醇洗脫，可獲得一淡黃色油(13.26克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(2H，m)，7.15(2H，m)，2.74(2H，s)，1.42(1H，bs)，1.22(6H，s)。
制備17N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺 在室溫下，將氯乙腈(6.63毫升，105毫摩爾)加入至1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇(制備16)(12.0克，52.0毫摩爾)于乙酸(25毫升)中的攪拌溶液。將所產(chǎn)生的溶液冷卻至0℃，加入濃硫酸(25毫升)且將溫度保持在＜10℃。遺留所產(chǎn)生的溶液以攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒到冰上并通過(guò)加入固體碳酸鉀堿化。以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取產(chǎn)物，結(jié)合有機(jī)物及以水(50毫升)清洗，干燥(硫酸鈉)及在真空中除去溶劑，可獲得標(biāo)題化合物，為橙色固體(16.08克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39-7.32(1H，d)，7.26(1H，s)，7.1-7.13(1H，t)，7.08-7.03(1H，d)，6.17(1H，bs)，3.94(2H，s)，3.02(2H，s)，1.37(6H，s)。
C12H15BrClNO的CHN計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C 47.32(47.26)，H4.96(4.87)，N 4.60(4.65)。
LRMS(電噴霧)m/z 306[M+H]+制備182-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基胺 將在乙醇(250毫升)中的N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺(制備17)(32.0克，105毫摩爾)、硫脲(9.60克，126毫摩爾)及乙酸(50毫升)溶液加熱至回流過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫及過(guò)濾，在真空中濃縮濾出液及使用氫氧化鈉水溶液(1M，450毫升)堿化。以二氯甲烷(2×500毫升)萃取產(chǎn)物及以鹽水(50毫升)清洗結(jié)合的有機(jī)物，干燥(硫酸鈉)及在真空中除去溶劑，可獲得標(biāo)題化合物，為黑色油(23克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36-7.32(2H，m)，7.16-7.08(2H，m)，2.62(2H，s)，1.84(2H，bs)，1.12(6H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z 228[M+H]+制備19[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 以在二氯甲烷(50毫升)中的二碳酸二叔丁酯(5.26克，24毫摩爾)來(lái)處理2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基胺(制備18)(5.0克，22毫摩爾)及攪拌20小時(shí)。以水(50毫升)清洗該反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鈉)結(jié)合的有機(jī)物及在真空中除去溶劑。使用陽(yáng)離子交換柱純化粗產(chǎn)物物質(zhì)(甲醇，接著為2M在甲醇中的氨)，接著利用急驟柱色譜法在硅凝膠上純化，以二氯甲烷洗脫，可獲得標(biāo)題化合物，為棕色油(7.23克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.30(1H，s)，7.15-7.11(1H，t)，7.05(1H，d)，4.24(1H，bs)，2.97(2H，s)，1.50(9H，s)，1.27(6H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z 350[M+NH4]+制備203-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲基酯 在100psi的一氧化碳中，將在甲醇(250毫升)中的[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(制備19)(7.0克，21毫摩爾)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.74克，2.1毫摩爾)及三乙胺(5.94毫升，43毫摩爾)溶液加熱至100℃12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液，利用急驟柱色譜法在硅凝膠上純化，以50∶50(以體積計(jì))的二氯甲烷∶戊烷洗脫，可獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體(3.76克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92-7.90(1H，m)，7.82(1H，s)，7.35-7.34(2H，m)，4.24(1H，bs)，3.90(3H，s)，3.05(2H，s)，1.48(9H，s)，1.26(6H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z 208[M+H-BOC]+制備213-(2-氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲基酯在0℃下，以三氟乙酸(13.6毫升)處理在二氯甲烷(160毫升)中的3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲基酯(制備20)(1.6克，5.2毫摩爾)溶液，以及遺留以加熱至室溫超過(guò)2小時(shí)。在真空中除去溶劑及利用陽(yáng)離子交換色譜法純化產(chǎn)物(甲醇，接著為2M在甲醇中的氨)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為琥珀色油(1.06克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.90-7.88(1H，m)，7.84(1H，s)，7.36-7.35(2H，m)，3.90(3H，s)，2.71(2H，s)，1.67(2H，bs)，1.12(6H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z 208[M+H]+制備22{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 將[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯鹽酸鹽(制備23)(7.69克，22毫摩爾)與甲酸銨(6.94克，110毫摩爾)的溶液，于20％的活性碳上氫氧化鈀(Pd(OH)2/C，2.00克)存在下加熱至75℃。在90分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液。將殘余物分配在二氯甲烷(100毫升)與880氨(100毫升)之間及分離有機(jī)相。以二氯甲烷(100毫升)萃取水相，以及干燥(硫酸鎂)結(jié)合的有機(jī)萃取物及在真空中減少，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(4.78克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，t)，7.13-7.09(3H，m)，3.67(3H，s)，3.63(2H，s)，3.12-3.05(1H，m)，2.67-2.57(2H，m)，1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z [M+H]+208，[M+Na]+230。
制備23[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯鹽酸鹽 將[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制備24)(8.50克，41.2毫摩爾)、(R)-α-甲基芐胺(4.8毫升，37.2毫摩爾)、三乙酰氧基硼氫化鈉(11.6克，56毫摩爾)及乙酸(2.2毫升，38毫摩爾)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液，在室溫下攪拌48小時(shí)。通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)來(lái)中止該反應(yīng)混合物，并且攪拌其直到泡騰停止。分離有機(jī)相及以二氯甲烷(100毫升)萃取水相。干燥(硫酸鎂)結(jié)合的有機(jī)萃取物及在真空中減少。利用急驟柱色譜法純化，以99∶1∶0.1至95∶5∶0.5(以體積計(jì))的二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脫，可提供4∶1的非對(duì)映體混合物(R，R主要)，為淡黃色油(8.71克)。以氯化氫(40毫升，1M在甲醇中的溶液，40毫摩爾)處理，接著為連續(xù)三次結(jié)晶(二異丙基醚/甲醇)，可提供標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(5.68克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.48(5H，m)，7.28-7.25(1H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.02-6.99(2H，m)，4.59(1H，q)，3.62(2H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.25(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.68(3H，d)，1.18，(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制備24[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 在100℃下，于氮?dú)庀聦⒓状蓟』a(28.3毫升，98毫摩爾)、制備25(15.0克，65毫摩爾)、乙酸異丙烯酯(10.8毫升，98毫摩爾)、乙酸鈀(II)(750毫克，3.30毫摩爾)及三鄰甲苯基膦(2.0克，6.5毫摩爾)一起攪拌在甲苯(75毫升)中5小時(shí)。在冷卻后，以乙酸乙酯(150毫升)及4M的氟化鉀水溶液(90毫升)稀釋該反應(yīng)及攪拌15分鐘。讓該混合物通過(guò)阿波西爾過(guò)濾，分離有機(jī)相及在真空中減少。利用急驟柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以0∶100至25∶75(以體積計(jì))的二乙基醚∶戊烷改變成二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為淡黃色油(12.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(1H，t)，7.19(1H，d)，7.13-7.10(2H，m)，3.69(5H，s)，3.61(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+NH4]+224，[M+Na]+229。
制備25(3-溴苯基)乙酸甲酯 在0℃下，于氮?dú)庵校瑢⒁阴；?0.7毫升，9.3毫摩爾)慢慢加入至(3-溴-苯基)-乙酸(20.0克，93毫摩爾)在甲醇(500毫升)中的溶液，在5小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)逐漸加熱至室溫。在真空中除去溶劑，將殘余的油再溶解于二氯甲烷中，干燥(硫酸鈉)及在真空中濃縮，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(20.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.45(2H，m)，7.24-7.17(2H，m)，3.70(3H，s)，3.59(2H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+253。
制備26[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸 在室溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液(90毫升，90毫摩爾)逐部分加入至制備23的化合物(13.5克，43.5毫摩爾)在甲醇(2000毫升)中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)24小時(shí)及逐部分加入1M的鹽酸水溶液(90毫升，90毫摩爾)。在真空中除去溶劑，以將體積減少至80毫升，并且通過(guò)移出過(guò)濾白色沉淀物，并以水(20毫升)、20％在水中的乙醇(100毫升)清洗，干燥，可提供標(biāo)題化合物，為白色固體，11.8克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.16(3H，d)，1.62(3H，d)，2.64(1H，m)，3.20(2H，m)，3.46(2H，s)，4.42(1H，q)，6.91(1H，d)，7.08(1H，s)，7.19(1H，s)，7.20(1H，m)，7.48(5H，m)。
LRMSm/z電噴霧298[M+H+]，296[M-H-]。
制備27N-金剛烷-1-基-2-{3-[2-(1-苯基-乙基氨基)-丙基]-苯基}-乙酰胺 在室溫下，于制備26的化合物(297毫克，1.00毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的攪拌懸浮液中，加入1-金剛烷基胺(151毫克，1.00毫摩爾)并攪拌該懸浮液15分鐘。在該反應(yīng)呈均相時(shí)，逐部分加入六氟磷酸2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(278毫克，1.00毫摩爾)及攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。以水(5毫升)清洗該反應(yīng)，干燥(硫酸鎂)及在真空中除去溶劑。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以98∶2∶0.2然后95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫狀物質(zhì)，325毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(3H，d)，1.36(3H，d)，1.75(6H，m)，1.98(6H，s)，2.04(6H，s)，2.40(1H，dd)，2.74(1H，m)，3.00(1H，dd)，3.36(2H，s)，4.00(1H，q)，6.90(1H，d)，6.98(1H，s)，7.08(1H，d)，7.19(1H，t)，7.22(1H，m)，7.38(4H，m)。
LRMSm/z電噴霧431[M+H+]。
制備28N-金剛烷-1-基-2-[3-(2-氨基-丙基)-苯基]-乙酰胺 于20％的活性碳上氫氧化鈀(Pd(OH)2/C，2.00克)存在下，將制備27的化合物(17.6克，36毫摩爾)與甲酸銨(22.7克，360毫摩爾)的溶液加熱至70℃。在60分鐘后，加入另外的催化劑(500毫克)及進(jìn)一步加熱該反應(yīng)4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液。將殘余物分配在二氯甲烷(300毫升)與10％在水中的880氨(150毫升)之間，分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)及在真空中減少。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以95∶5∶0.5然后以90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，以提供標(biāo)題化合物，為白色固體，10.8克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.68(6H，m)，2.00(6H，s)，2.03(3H，s)，2.64(2H，m)，3.14(1H，q)，3.40(2H，s)，7.14(4H，m)。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+327。
制備29N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 將制備11的化合物(263毫克，0.50毫摩爾)與制備28的化合物(326毫克，1.00毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液加熱至90℃。且蒸發(fā)掉溶劑。在90℃下加熱所產(chǎn)生的熔化物1天，然后將其冷卻至室溫。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以98∶2∶0.2的二氯甲烷∶甲醇；880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為透明的油，168毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.09(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.82(9H，s)，1.03(3H，d)，1.66(6H，s)，1.99(6H，s)，2.02(3H，s)，2.59(1H，m)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，3.37(2H，s)，4.86(1H，m)，5.06(4H，m)，6.54(3H，m)，7.00(14H，m)。
LRMSm/z電噴霧773[M+H+]。
制備30N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基}-丙基)-苯基)-乙酰胺
于20％的活性碳上氫氧化鈀(Pd(OH)2/C，20毫克)存在下，將制備29的化合物(160毫克，0.21毫摩爾)與甲酸銨(150毫克，2.10毫摩爾)的溶液加熱至70℃。在3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液。將殘余物分配在乙酸乙酯(10毫升)與10％在水中的880氨(10毫升)之間，分離有機(jī)相且干燥。以二氯甲烷(2×50毫升)萃取水相及干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)物，在真空中減少，可提供標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物質(zhì)，160毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.16(3H，s)，0.01(3H，s)，0.84(9H，s)，1.03(3H，d)，1.69(6H，m)，2.01(9H，m)，2.60(3H，m)，2.91(2H，m)，3.39(2H，s)，4.60(1H，m)，6.13(1H，m)，6.20(2H，m)，6.98(1H，d)，7.05(1H，s)，7.07(1H，d)，7.18(1H，t)。
LRMSm/z電噴霧593[M+H+]，591[M-H]-。
制備31(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸甲基酯 合并制備11的化合物(5.30克，10.0毫摩爾)與制備5的化合物(4.42克，20.0毫摩爾)的溶液，并且在氮?dú)庵屑訜嶂?2℃。在92℃下加熱所產(chǎn)生的熔化物24小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以98∶2∶0.2的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為金色油，5.38克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.20(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.79(9H，s)，1.01-1.03(6H，d)，2.58-2.82(4H，m)，3.59(2H，s)，3.63(3H，s)，4.62-4.66(1H，m)，4.84(4H，s)，6.76(3H，s)，7.15-7.65(14H，m)。
LRMSm/z電噴霧668[M+H+]。
制備32(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸 在室溫下，于氮?dú)庵?，?M的氫氧化鋰水溶液(8.80毫升，8.80毫摩爾)逐部分加入至制備31的化合物(5.30克，7.95毫摩爾)在四氫呋喃(150毫升)中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)24小時(shí)及逐部分加入1M的鹽酸水溶液(8.80毫升，8.80毫摩爾)。在真空中除去多數(shù)的溶劑，將所得的混合物分配在二氯甲烷(200毫升)與水(200毫升)之間。以鹽水(50毫升)清洗有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)及在真空中除去溶劑，可獲得標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物質(zhì)(5.16克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(3H，s)，0.02(3H，s)，0.82(9H，s)，1.26(6H，s)，2.84-2.96(2H，q)，3.18-3.19(2H，d)，3.53(2H，s)，4.87-4.92(1H，t)，5.10(4H，s)，6.60-6.63(3H，m)，7.03-7.43(14H，m)LRMSm/z電噴霧654[M+H+]。
制備33
(3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸 在室溫下，將氫氧化鈀(500毫克)逐部分加入至制備32的化合物(5.10克，7.81毫摩爾)與甲酸銨(5.00克，74.6毫摩爾)在乙醇(250毫升)中的攪拌溶液。在70℃下加熱該反應(yīng)3小時(shí)。然后，加入另外的氫氧化鈀(250毫克)及在70℃下加熱該反應(yīng)另外1.5小時(shí)，并且在氮?dú)庵凶屍淅鋮s至室溫過(guò)夜。將該反應(yīng)通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液。以水(50毫升)研磨殘余物及過(guò)濾，可提供標(biāo)題化合物，為白色固體，3.61克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.07(3H，s)，0.03(3H，s)，0.83(9H，s)，1.34(6H，s)，2.90-2.97(2H，q)，3.18-3.19(2H，s)，3.50-3.58(2H，q)，4.85-4.95(1H，m)，6.12(1H，s)，6.35(2H，s)，7.03-7.35(4H，m)。
LRMSm/z電噴霧474[M+H+]。
制備342-(3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3，4-二氯-芐基)-乙酰胺 在室溫下，于氮?dú)庵?，?，4-二氯芐基胺(53毫克，0.301毫摩爾)、羥基苯并三唑(39毫克，0.289毫摩爾)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57毫克，0.297毫摩爾)加入至制備33的化合物(142毫克，0.300毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的攪拌溶液。攪拌該反應(yīng)18小時(shí)及在真空中除去溶劑，然后將殘余物分配在二氯甲烷(50毫升)與飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)之間。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層及在真空中除去溶劑，并利用柱色譜法在硅凝膠上純化，以95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為乳脂狀泡沫狀物質(zhì)，125毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.16(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，1.01-1.03(6H，d)，2.60-2.86(4H，m)，3.52(2H，s)，4.31(2H，s)，4.78-4.81(1H，m)，6.18(1H，s)，6.29(2H，s)，7.02-7.24(5H，m)，7.36-7.42(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧631[M+H+]。
制備35(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲基酯 將制備11的化合物(5.00克，9.45毫摩爾)與制備22的化合物(3.92克，18.9毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液加熱至95℃，并且蒸發(fā)掉溶劑。在95℃下加熱所產(chǎn)生的熔化物24小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。加入二乙基醚(50毫升)及攪拌該混合物5分鐘。從該膠分離出醚層，然后以二乙基醚(2×50毫升)萃取該膠兩次。合并該醚萃取物及在真空中除去溶劑。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0至95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為淡黃色膠，4.50克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.20(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，1.01-1.03(3H，d)，2.60(3H，m)，2.86(2H，m)，3.55(2H，s)，3.63(3H，s)，4.66(1H，m)，4.85(4H，m)，6.70(3H，m)，6.73(1H，m)，6.98(2H，m)，7.06(1H，m)，7.17(1H，m)，7.10(2H，m)，7.11-7.22(7H，m)。
LRMSm/z電噴霧654[M+H+]。
制備363-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 在室溫下，于氮?dú)庵校瑢?-氟苯基乙基胺(95毫克，0.680毫摩爾)、羥基苯并三唑(100毫克，0.740毫摩爾)、三乙胺(0.10毫升，0.720毫摩爾)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(79毫克，0.410毫摩爾)加入至制備14的化合物(151毫克，0.330毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的攪拌溶液。攪拌該反應(yīng)18小時(shí)及在真空中除去溶劑，利用柱色譜法在硅凝膠上純化，以100∶0∶0至95∶5∶0.5至90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為乳脂狀泡沫狀物質(zhì)，132毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.16(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.78(9H，s)，1.12(6H，d)，2.65-2.95(6H，m)，3.61(2H，s)，4.64(1H，s)，6.18(1H，s)，6.29(2H，s)，6.93(1H，m)，7.02(1H，m)，7.06(1H，m)，7.20-7.39(3H，m)，7.64(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧581[M+H+]。
使用制備36所公開的方法，從制備14的化合物與適當(dāng)?shù)陌穪?lái)制備制備37至43

制備44(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸 在室溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液(16.0毫升，16.0毫摩爾)逐部分加入至制備35的化合物(4.75克，7.26毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)24小時(shí)，加入1M的鹽酸水溶液直到pH到達(dá)1-2。以二氯甲烷(1×200毫升，然后2×50毫升)萃取，以鹽水(20毫升)清洗合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)及在真空中除去溶劑，可提供標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為灰白色泡沫狀物質(zhì)，4.80克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.12(3H，s)，0.06(3H，s)，0.86(9H，s)，1.23(3H，d)，2.77(1H，m)，3.03(1H，m)，3.23(1H，m)，3.45-3.60(3H，m)，5.01(1H，m)，5.10(4H，s)，6.64(2H，m)，6.68(1H，m)，7.10(1H，m)，7.15(1H，s)，7.23(1H，m)，7.27-7.43(11H，m)。
LRMSm/z APCI 640[M+H+]。
制備45(3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸 在室溫下，將氫氧化鈀(350毫克)逐部分加入至制備44的化合物(3.50克，5.48毫摩爾)與甲酸銨(1.80克，39.1毫摩爾)在乙醇(250毫升)中的攪拌溶液。在回流下加熱該反應(yīng)45分鐘，并且將其冷卻至室溫。將該反應(yīng)通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液，可提供標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，2.30克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.06(3H，s)，0.06(3H，s)，0.86(9H，s)，1.25(3H，d)，2.81(1H，m)，2.96(1H，m)，3.15(1H，m)，3.25(1H，m)，3.43-3.55(3H，m)，4.89(1H，m)，6.24(1H，m)，6.33(2H，m)，7.06(1H，m)，7.17(1H，s)，7.19-7.28(2H，m)。
LRMSm/z APCI 460[M+H+]。
可從制備33及適當(dāng)?shù)陌?，使用制?4的方法來(lái)制備制備46至48、55至65及73至76。這些化合物具有如下通式
并列于下表中。
可從制備45及適當(dāng)?shù)陌罚褂弥苽?4的方法來(lái)制備制備49至54、66至72及77至87。這些化合物具有如下通式 并列于下表中。











制備88{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 于20％的活性碳上氫氧化鈀(Pd(OH)2/C，1.36克)存在下，將[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯(制備89)(13.65克，40.9毫摩爾)與甲酸銨(12.9克，204毫摩爾)在乙醇(200毫升)中的溶液加熱至回流。在3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮濾出液。將殘余物分配在二氯甲烷(200毫升)與880氨(100毫升)之間并分離有機(jī)相。以另外二氯甲烷(3×100毫升)萃取水相，以鹽水(100毫升)清洗合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)及在真空中減少，可提供標(biāo)題化合物(8.48克)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.90-7.87(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，3.90(3H，s)，3.26-3.17(1H，m)，2.78-2.73(1H，dd)，2.64-2.59(1H，dd)，1.14-1.12(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+194。
制備89[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯鹽酸鹽 在室溫下，攪拌[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制備90)(45.3克，236毫摩爾)、(R)-α-甲基芐胺(27.6毫升，214毫摩爾)、三乙酰氧基硼氫化鈉(68.1克，321毫摩爾)及乙酸(14.7毫升，257毫摩爾)在二氯甲烷(1500毫升)中的溶液18小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(600毫升)來(lái)中止該反應(yīng)混合物，并且讓其攪拌直到泡騰停止。分離有機(jī)相及以另外的二氯甲烷(2×100毫升)萃取水相。以鹽水(100毫升)清洗合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)，通過(guò)硅藻土(celite)過(guò)濾及在真空中減少。將該油溶解在甲醇(200毫升)中，以1M在甲醇中的氯化氫(300毫升)處理及在真空中減少，可提供4∶1的非對(duì)映體混合物(R，R為主要)，為灰白色鹽酸鹽。連續(xù)二次結(jié)晶(二異丙基醚/甲醇)，可提供標(biāo)題化合物(27.3克)，為無(wú)色晶狀固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.92-7.90(1H，d)，7.75(1H，s)，7.55-7.49(5H，m)，7.45-7.42(1H，dd)，7.35-7.33(1H，d)，4.68-4.63(1H，q)，3.90(3H，s)，3.43-3.38(1H，dd)，3.25-3.19(1H，m)，2.71-2.65(1H，dd)，1.71-1.69(3H，d)，1.17-1.16，(3H，d)ppm。
制備90[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯
在100℃下，于氮?dú)庵?，將甲醇化三丁基錫(80.3毫升，279毫摩爾)、3-溴苯甲酸甲酯(53.5克，249毫摩爾)、乙酸異丙烯酯(39.4毫升，358毫摩爾)、乙酸鈀(II)(2.6克，11.6毫摩爾)及三鄰甲苯基膦(7.1克，23.2毫摩爾)一起攪拌在甲苯(350毫升)中18小時(shí)。在冷卻后，以4M的氟化鉀水溶液(560毫升)處理該反應(yīng)及攪拌2小時(shí)。以另外的甲苯(200毫升)稀釋所得的混合物及通過(guò)硅藻土過(guò)濾，以乙酸乙酯洗滌該過(guò)濾墊。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)及在真空中減少。利用急驟柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以10∶90改變至20∶80(以體積計(jì))的乙酸乙酯∶戊烷洗脫，可提供標(biāo)題化合物(45.3克)，為橙色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.95-7.93(1H，d)，7.87(1H，s)，7.43-7.37(2H，m)，3.91(3H，s)，3.75(2H，s)，2.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+215，[M-H]-191。
制備913-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯甲酸甲基酯 將制備11的化合物(7.10克，13.5毫摩爾)加入至在二氯甲烷(50毫升)中的制備88的化合物(5.23克，27.0毫摩爾)溶液及在真空中除去溶劑。在95℃下加熱該混合物12小時(shí)及冷卻至室溫。加入二乙基醚(150毫升)并攪拌該反應(yīng)1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾除去所產(chǎn)生的白色沉淀物及蒸發(fā)濾出液，以提供一黃色油。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0然后95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為黃色油，4.30克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.23(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，1.06(3H，d)，2.57(1H，m)，2.66(2H，m)，2.88(2H，m)，3.83(3H，s)，4.64(1H，m)，4.85(4H，s)，6.46(2H，s)，6.49(1H，m)，7.32(12H，m)，7.78(1H，s)，7.82(1H，m)。
LRMSm/z APCI 640[M+H+]。
制備923-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯甲酸鹽酸鹽 攪拌在四氫呋喃(20毫升)中的制備91的化合物(5.35克，8.37毫摩爾)，逐部分加入1M的氫氧化鋰水溶液(18.4毫升，18.4毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)12小時(shí)，然后在40℃下加熱12小時(shí)。逐部分加入另外的1M氫氧化鋰水溶液(36.8毫升，36.8毫摩爾)及四氫呋喃(100毫升)，并在40℃下加熱該反應(yīng)12小時(shí)，冷卻該反應(yīng)及加入另外1M的氫氧化鋰水溶液(36.8毫升，36.8毫摩爾)。在60℃下加熱該反應(yīng)5小時(shí)及冷卻至室溫，在減壓下除去四氫呋喃及加入二烷(50毫升)。在60℃下加熱該反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。以1M的鹽酸水溶液將殘余物酸化至pH 1及以二氯甲烷∶甲醇(97∶3；v/v；3×150毫升)萃取，以鹽水(30毫升)清洗合并的有機(jī)物，干燥(硫酸鎂)及在真空中除去溶劑，可提供標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物質(zhì)，5.00克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.13(3H，s)，0.07(3H，s)，0.86(9H，s)，1.24(3H，d)，2.83(1H，m)，3.19(1H，m)，3.30(2H，m)，3.59(1H，m)，5.05(1H，m)，5.11(4H，s)，6.64(3H，m)，7.30(10H，m)，7.47(2H，m)，7.92(1H，s)，7.97(1H，m)。
LRMSm/z APCI 626[M+H+]。
制備933-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯甲酸 將制備92的化合物(4.97克，7.95毫摩爾)溶解在乙醇(300毫升)及甲酸銨(2.75克，60毫摩爾)中，并且逐部分加入氫氧化鈀(500毫克)。在回流下加熱該反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及以甲醇(500毫升)清洗。在真空中濃縮濾出液，以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體3.60克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.86(9H，s)，1.23(3H，d)，2.83(1H，m)，3.12(2H，m)，3.25(1H，m)，3.51(1H，m)，4.90(1H，m)，6.24(1H，m)，6.35(2H，s)，7.27(2H，m)，7.83(1H，m)，7.88(1H，m)。
LRMSm/z APCI 446[M+H+]。
可從制備33及適當(dāng)?shù)陌?，使用制?4的方法來(lái)制備制備100至104及115至124。這些化合物具有如下通式
并列于下表中。
可從制備45及適當(dāng)?shù)陌?，使用制?4的方法來(lái)制備制備96至99。這些化合物具有如下通式 并列于下表中。
可從制備93及適當(dāng)?shù)陌?，使用制?4的方法來(lái)制備制備94、95及105至114。這些化合物具有如下通式 并列于下表中。








制備1252-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙胺 在室溫下，于60psi的氫氣中，攪拌在2M的甲醇氨(10毫升)中的(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈(200毫克，1.14毫摩爾)與蘭尼(Raney)鎳(50毫克)的混合物18小時(shí)。TLC分析顯示出并非全部的原料皆已消耗，如此加入另外在2M的甲醇氨(10毫升)中的蘭尼鎳(50毫克)。在60psi的氫氣中，于室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物額外18小時(shí)，然后通過(guò)阿波西爾過(guò)濾。在真空中濃縮濾出液及利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0至90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脫，可獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為淡棕色固體，233毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(1H，d)，6.66(1H，d)，3.80(3H，s)，2.96-2.84(2H，m)，2.81-2.73(2H，m)，2.22(3H，s)，2.17(3H，s)，1.63(2H，s)ppmLRMS APCI m/z180[M+H]+制備1262-(2，3-二甲基-苯基)-乙胺 在50psi的氫氣中，攪拌在2M的甲醇氨(5毫升)中的2，3-二甲基苯基乙腈(J.Org Chem，51(26)，5157-60；1986)(190毫克，1.31毫摩爾)與蘭尼鎳(100毫克)的混合物4天。然后，將該混合物通過(guò)阿波西爾過(guò)濾及在真空中濃縮，以獲得標(biāo)題化合物，為固體，130毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-6.94(3H，m)，2.26-2.13(10H，m)ppmLRMS ESI m/z 150[M+H]+制備1272-(2-氯-4-氟-苯基)-乙胺 將硼氫化鈉(1.73克，45。51毫摩爾)分批加入至2-氯-4-氟苯基乙腈(1.04克，6.15毫摩爾)與氯化鈷(II)六水合物(2.18克，9.22毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的溶液，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。然后，讓該懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮及將殘余物分配在1M的鹽酸(40毫升)與二氯甲烷(40毫升)之間。分離水相，以1M的氨溶液堿化至pH 11及以二氯甲烷(2×40毫升)萃取。以鹽水(30毫升)清洗合并的有機(jī)溶液，在硫酸鎂上干燥及在真空中濃縮。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0至98∶2∶0.2的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脫，可獲得標(biāo)題化合物，為黃色油，350毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(1H，dd)，7.17(1H，dd)，6.99(1H，m)，2.86(4H，m)ppmLRMS APCI m/z 174[M+H]+制備1282-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙胺 將氯三甲基硅烷(2毫升，16毫摩爾)逐滴加入至硼氫化鋰(2M在四氫呋喃中，4毫升，8毫摩爾)。然后，在0℃下加入在四氫呋喃(2毫升)中的2-甲氧基-5-氯苯基乙腈(312毫克，4毫摩爾)溶液，并且攪拌該混合物24小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫。然后，以甲醇(20毫升)稀釋該混合物及在真空中濃縮。將殘余物混于20％的氫氧化鉀溶液(20毫升)中，以二氯甲烷(3×20毫升)萃取及在硫酸鎂上干燥合并的有機(jī)溶液及在真空中濃縮。利用柱色譜法，使用愛梭魯特(Isolute)SCX-2筒來(lái)純化殘余物，以甲醇接著以1M在甲醇中的氨洗脫，可提供一油狀殘余物。以二乙基醚研磨該油，可獲得標(biāo)題化合物，485毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.00(2H，m)，6.75-6.65(1H，m)，3.72(3H，s)，2.90-2.80(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)ppm制備1292-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙胺
將制備128的胺(66毫克，0.36毫摩爾)溶解在48％的HBr水溶液中，在80℃下加熱攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫及在真空中除去溶劑，以提供一棕色膠。將此溶解在甲醇(5毫升)中及利用離子交換柱純化，以提供該標(biāo)題化合物，為棕色膠，26毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(2H，t)，2.90(2H，t)，6.70(1H，d)，6.98(1H，m)，7.02(1H，s)ppmLRMS APCI m/z 172[M+H]+制備1302-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙胺 使用制備128的方法及適當(dāng)?shù)碾鎭?lái)制備此化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(1H，m)，6.83(2H，m)，2.97(2H，t)，2.78(2H，m)，2.27(3H，s)ppmLRMS APCI m/z 154[M+H]+制備131(3-碘芐基)氨基甲酸叔丁酯 以三乙胺(3.1毫升，22毫摩爾)及二碳酸二叔丁酯(4.40克，20毫摩爾)來(lái)處理3-碘芐基胺鹽酸鹽(4.95克，18.4毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的懸浮液，將所產(chǎn)生的溶液遺留在室溫下，于氮大氣氛中攪拌1.5小時(shí)。以2M的鹽酸(30毫升)、水(30毫升)清洗該反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鈉)，以及在真空中除去溶劑，可提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體(6.43克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，4.21-4.30(m，2H)，4.79-4.89(bs，1H)，7.06(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.60(d，1H)，7.63(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 332[M-H]-，356[M+Na]+制備132[(4’-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 以2M的碳酸鈉水溶液(4毫升)來(lái)處理來(lái)自制備131的碘化物(0.75克，2.25毫摩爾)、4-羥基苯基硼酸(0.62克，4.50毫摩爾)、氯化1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵基鈀(II)(0.11克，0.14毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(14毫升)中的溶液；在80℃下，于氮大氣氛中加熱所得的混合物16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以1∶3的乙酸乙酯∶戊烷洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為淡粉紅色晶狀固體(0.73克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，4.33-4.41(m)，4.87-4.94(bs，1H)，6.89(d，2H)，7.21(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.43-7.45(m，4H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 298[M-H]-，322[M+Na]+制備1333’-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-酚鹽酸鹽
以4M在二烷中的HCl(6毫升，24.3毫摩爾)來(lái)處理來(lái)自制備132的酚(0.73克，2.43毫摩爾)，并在室溫下攪拌所產(chǎn)生的溶液3小時(shí)。在真空中除去溶劑，以提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.17(s，2H)，6.87(d，2H)，7.34(d，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.61(d，1H)，7.65(s，1H)ppm。
MS(電噴霧)m/z 198[M-H]-，200[M+H]+制備1342-(3-氯-2-羥基-苯基)-乙胺 根據(jù)描述在DE 1959898中的程序制備。
制備135甲基-3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基]丙酸酯 根據(jù)使用于制備22的程序，使用甲基-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽(制備136)來(lái)制備，以提供標(biāo)題化合物，為棕色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(1H，t)，7.03-7.01(3H，m)，3.61(3H，s)，3.11-3.03(1H，m)，2.91-2.87(2H，t)，2.64-2.54(4H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+222。
制備136[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽
根據(jù)使用于制備23的程序制備，使用甲基-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸酯(制備137)，以提供標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.54-7.47(5H，m)，7.23-7.19(1H，t)，7.12-7.10(1H，d)，6.92-6.91(2H，d)，4.64-4.59(1H，q)，3.61(3H，s)，3.34-3.29(1H，m)，3.20-3.12(1H，m)，2.89-2.85(2H，t)，2.62-2.56(3H，m)，1.71-1.69(3H，d)，1.18-1.16(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+326。
制備137甲基-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸酯 在氫環(huán)境中(60psi)，于室溫下，攪拌(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯(5.00克，制備138)與10％鈀/碳(500毫克)在乙醇(50毫升)中的懸浮液16小時(shí)。透過(guò)阿波西爾過(guò)濾掉催化劑及在真空中濃縮濾出液，以提供標(biāo)題化合物，為淡黃色油，沒有進(jìn)一步純化而使用其。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，q)，7.11-7.09(1H，d)，7.05-7.04(2H，d)，3.66(5H，s)，2.96-2.92(2H，t)，2.64-2.60(2H，t)，2.14(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+243，[M-H]-219。
制備138(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯 在氮大氣氛中，將在乙腈(900毫升)中的3-溴苯基丙酮(50.0克，235毫摩爾)、丙烯酸甲酯(40.4克，469毫摩爾)、乙酸鈀(II)(7.9克，35.2毫摩爾)、三鄰甲苯基膦(21.4克，70.4毫摩爾)與三乙胺(82毫升)的溶液加熱至回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。利用急驟柱色譜法純化，以90∶10改變至70∶30(以體積計(jì))的戊烷∶乙酸乙酯洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為橙色油(54.3克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.66-7.62(1H，d)，7.41-7.39(1H，d)，7.34-7.31(2H，t)，7.20-7.18(1H，d)，6.43-6.39(1H，d)，3.77(3H，s)，3.70(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+241，[M-H]-217。
制備1393-(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲基酯 在二氯甲烷(50毫升)中合并制備11的溴化物(3.46克，6.56毫摩爾)與制備135的胺(2.90克，13.1毫摩爾)，并在真空中除去溶劑。在90℃下加熱所產(chǎn)生的油12小時(shí)及冷卻至室溫，在醚(200毫升)中攪拌該橙色油5分鐘，小心傾出醚的層。將殘余的橙色油與醚(2×200毫升)攪拌另外二次，合并醚層及在真空中除去溶劑。利用急驟柱色譜法純化所產(chǎn)生的橙色油，以100∶0∶0然后96∶4∶0.4的二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為金色油(3.40克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.20(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.82(9H，s)，1.03(3H，d)，2.52-2.65(5H，m)，2.79-2.94(4H，m)，3.60(3H，s)，4.66(1H，m)，5.04(4H，m)，6.49(2H，s)，6.53(1H，m)，6.89-6.96(2H，m)，6.99(1H，m)，7.15(1H，m)，7.23-7.44(10H，m)；LRMS APCI m/z 668[M+H]+制備140
3-(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸鹽酸鹽 以氫氧化鋰(1M，11.2毫升，11.21毫摩爾)來(lái)處理在四氫呋喃(15毫升)中的制備139的酯(3.40克，5.10毫摩爾)。加入二烷(50毫升)與水(10毫升)，并攪拌所產(chǎn)生的溶液20小時(shí)。以鹽酸(1N)將該溶液酸化至pH 1及以二氯甲烷(3×150毫升)萃取。以鹽水(50毫升)清洗有機(jī)物及干燥(硫酸鎂)。過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑以遺留一白色泡沫狀物質(zhì)(3.5克，91％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.13(3H，s)，0.06(3H，s)，0.86(9H，s)，1.03(3H，d)，2.58(2H，t)，2.75(1H，m)，2.88(2H，t)，3.06(1H，m)，3.23(1H，m)，3.34(1H，m)，3.55(1H，m)，5.04-5.16(5H，m)，6.66(3H，m)，7.06(1H，m)，7.12(1H，s)，7.18(1H，m)，7.23-7.47(11H，m)；LRMS APCI m/z 655[M+H]+制備1413-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基}苯基)丙酸 根據(jù)使用于制備13的程序，使用3-(3-{2-[2-(3，5-雙-芐氧基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸鹽酸鹽(制備140)來(lái)制備，以提供標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.06(3H，s)，0.08(3H，s)，0.86(9H，s)，1.22(3H，d)，2.54(2H，t)，2.74(1H，m)，2.90(2H，t)，3.15(1H，m)，3.26(1H，m)，3.45(1H，m)，4.90(1H，m)，6.26(1H，m)，6.35(2H，s)，7.02(1H，m)，7.08(1H，s)，7.16(1H，m)，7.24(1H，m)；LRMSAPCI m/z 474[M+H]+制備1423-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-氯芐基)丙酰胺 根據(jù)使用于制備34的程序，使用制備141、2-氯芐基胺及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.15(3H，s)，0.01(3H，s)，0.84(9H，s)，1.03(3H，d)，2.47-2.58(3H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.80-2.95(4H，m)，4.41(2H，m)，4.59(1H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，6.95(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.13-7.25(3H，m)，7.36(1H，m)；LRMS APCIm/z 598[M+H]+制備1433-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基)苯基)-N-(2，6-二氯芐基)丙酰胺
根據(jù)使用于制備34的程序，使用制備141、2，6-二氯芐基胺及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.15(3H，s)，0.00(3H，s)，0.85(9H，s)，1.03(3H，d)，2.44-2.57(3H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.80-2.90(4H，m)，4.55-4.65(3H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，6.91(1H，m)，6.94(1H，m)，7.01(1H，m)，7.12(1H，m)，7.26(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)；LRMS APCI m/z 631[M+H]+制備1443-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮 根據(jù)使用于制備34的程序，使用制備141、1，2，3，4-四氫異喹啉及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.15(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.85(9H，s)，0.99(3H，m)，2.42-2.64(3H，m)，2.68-2.96(8H，m)，3.63-3.76(2H，m)，4.55-4.67(3H，m)，6.16(1H，m)，6.23(2H，s)，6.81-7.21(8H，m)；LRMS APCI m/z 590[M+H]+制備145
2-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-氯-4-氟芐基)乙酰胺 根據(jù)使用于制備142的程序，使用來(lái)自制備33的酸及2-氯-4-氟芐基胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.02(3H，d)，0.00(3H，s)，0.84(9H，s)，1.04(3H，d)，2.54-2.70(3H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.53(2H，s)，4.41(1H，s)，4.46(1H，s)，4.60-4.63(1H，m)，6.14-6.15(1H，m)，6.22(2H，d)，6.97-7.50(7H，m)，7.64-7.69(1H，m)；LRMS APCI m/z 601[M+H]+制備146N-(4-溴芐基)-2-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 根據(jù)使用于制備34的程序，使用來(lái)自制備33的酸及4-溴芐基胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.23(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.82(s，9H)，1.07(d，6H)，2.63-2.77(m，3H)，2.84(t，1H)，3.56(s，2H)，4.31(s，2H)，4.57-4.63(m，1H)，6.18(t，1H)，6.36(s，2H)，7.08(t，2H)，7.12-7.18(m，3H)，7.21(t，1H)，7.42(d，2H)。；LRMS ESI m/z643[M+H]+制備1472-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺 根據(jù)使用于制備34的程序，使用來(lái)自制備33的酸及3，4-二甲基苯胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(s，3H)，-0.03(s，3H)，0.81(s，9H)，1.07(d，6H)，2.22(d，6H)，2.61-2.77(m，3H)，2.83(t，1H)，3.61(s，2H)，4.57-4.61(m，1H)，6.18(s，1H)，6.29(s，2H)，7.06(t，2H)，7.18(s，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.31(s，1H)；LRMS ESI m/z 643[M+H]+制備1482-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2，3-二甲基芐基)乙酰胺 根據(jù)使用于制備34的程序，使用來(lái)自制備45的酸及2，3-二甲基芐基胺及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.80(9H，s)，0.97(3H，d)，2.09(3H，s)，2.21，2.46-2.51(1H，dd)，2.56-2.65(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，3.45(2H，s)，4.32(2H，s)，4.53(1H，dd)，5.44(2H，s)，6.09(1H，t)，6.17(1H，1)，6.18(1H，s)，6.93-7.17(7H，m)；LRMS APCI m/z 578[M+H]+制備1492-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺 根據(jù)使用于制備34的程序，使用來(lái)自制備45的酸及4-氟芐基胺及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.80(9H，s)，0.98(3H，d)，2.47(1H，dd)，2.55-2.64(H，m)，2.77-2.84(2H，m)，3.46(2H，s)，4.28(2H，s)，4.53(1H，dd)，6.09-6.11(1H，m)，6.17(1H，s)，6.18(1H，s)，6.91-7.02(4H，m)，7.05-7.08(1H，m)，7.13(1H，t)，7.17-7.23(2H，m)；LRMS APCI m/z 567[M+H]+。
制備1502-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]丙基}苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)乙酮
根據(jù)使用于制備34的程序，使用來(lái)自制備45的酸及1-吡啶-2-基哌嗪及以N，N-二甲基乙酰胺置換N，N-二甲基甲酰胺來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.12(3H，s)，0.00(3H，s)，0.80(9H，s)，1.12(3H，d)，2.66(1H，dd)，2.88-2.93(2H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.15(1H，dd)，3.32-3.43(4H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.73-3.79(2H，m)，4.81-4.85(1H，m)，6.18(1H，t)，6.25(1H，s)，6.26(1H，s)，6.60-6.63(1H，m)，6.72(1H，d)，7.04-7.07(2H，m)，7.12(1H，d)，7.23(1H，t)，7.46(1H，dt)，8.00(1H，d)；LRMS APCI m/z 606[M+H]+。
制備1512-(3-{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3，5-二羥苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺 從制備33的化合物及適當(dāng)?shù)陌?，使用描述于制?4的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物，以及分離為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.20(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.74(9H，s)，1.02(3H，d)，1.09(3H，d)，2.62(1H，dd)，2.79(1H，dd)，2.88-2.97(2H，m)，3.04(1H，dd)，3.16-3.24(1H，m)，3.27-3.88(2H，m)，3.41(2H，s)，4.74(1H，dd)，6.19(1H，t)，6.27(1H，s)，6.28(1H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.13-7.27(4H，m)。
LRMS APCI m/z 578[M+H+]。
實(shí)施例1N-芐基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺
在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的制備9的酸(50毫克、0.10毫摩爾)與芐胺(14毫克，0.13毫摩爾)的溶液中，加入在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(50毫克，0.13毫摩爾)，并攪拌該反應(yīng)12小時(shí)。在真空中除去溶劑，以提供粗產(chǎn)物殘余物。利用柱色譜法在硅凝膠上使用97.5∶2.5∶0.25-90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨純化，可提供想要的產(chǎn)物，17毫克(37％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，2.84-2.64(4H，m)，3.52(2H，s)，4.35(2H，s)，4.53-4.57(1H，q)，6.18(1H，s)，6.33(2H，s)，7.02-7.04(2H，d)，7.12-7.28(7H，m)。
LRMSm/z APCI+449[MH+]。
實(shí)施例2-11 將在N，N-二甲基甲酰胺(100微升)中的來(lái)自制備9的酸(30微摩爾)的溶液加入至在N，N-二甲基甲酰胺(100微升)中的適當(dāng)?shù)陌?HNRARB)(30微摩爾)，并密封該反應(yīng)混合物及搖晃。加入在N，N-二甲基甲酰胺(200微升)中的六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(11.38毫克，30微摩爾)溶液，密封該反應(yīng)混合物及搖晃，并保持在室溫下4天。直接利用HPLC來(lái)純化該反應(yīng)混合物，使用菲諾曼尼克斯(PHenomenex)魯納(Luna)C18柱(150×10毫米，10微米)，以流速8毫升/分鐘及在225納米處檢測(cè)，使用下列梯度系統(tǒng)。
A-0.05％的二乙胺水溶液
B-乙腈

使用菲諾曼尼克斯魯納C18(30×4.6毫米，5微米)柱，以流速2.5毫升/分鐘，使用描述在下表的梯度來(lái)分析每種產(chǎn)物。
A-5％6.5mM在水乙腈(95∶5)中的乙酸銨B-乙腈


A＝如描述在WO 03/048133中般所制備的3-氨基-5-乙基-1H-吡唑?qū)嵤├?2
N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 在室溫下，將氟化銨(1.08克，29.2毫摩爾)以一個(gè)部分加入至制備15的化合物(1.56克，2.61毫摩爾)在甲醇(25毫升)與水(18毫升)中的攪拌溶液。該反應(yīng)加熱至40℃48小時(shí)，將其冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以100∶0∶0然后以95∶5∶0.5然后以90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為棕色固體，885毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，s)，1.16(3H，s)，2.75(6H，m)，3.62(2H，m)，4.66(1H，dd)，6.23(1H，m)，6.40(1H，s)，6.41(1H，s)，7.33(6H，m)，7.67(2H，m)。
LRMSm/z APCI 484[M+H+]。
實(shí)施例13N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 在室溫下，將氟化銨(100毫克，2.70毫摩爾)以一個(gè)部分加入至制備30的化合物(160毫克，0.27毫摩爾)在甲醇(2毫升)與水(1毫升)中的攪拌溶液。將該反應(yīng)加熱至40℃12小時(shí)，將其冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以93∶7∶0.7的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀，78毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，d)，1.68(6H，s)，2.01(9H，m)，2.60(4H，m)，2.91(1H，m)，3.40(2H，s)，4.50(1H，m)，6.13(1H，m)，6.23(2H，s)，6.99(1H，d)，7.08(1H，s)，7.10(1H，d)，7.18(1H，t)。
LRMSm/z電噴霧479[M+H+]，477[M-H]-實(shí)施例143-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備36的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，2.90-3.00(4H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.61-4.66(1H，m)，6.23-6.24(1H，m)，6.39(1H，s)，6.40(1H，s)，6.94-6.98(1H，m)，7.03-7.07(1H，m)，7.10-7.12(1H，m)，7.29-7.43(3H，m)，7.65-7.69(2H，m)。
LRMSm/z APCI 467[M+H+]。
實(shí)施例15N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 從制備37的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，s)，1.15(3H，s)，2.76-2.84(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，4.61-4.64(1H，m)，6.22-6.24(1H，m)，6.39(1H，s)，6.40(1H，s)，7.21-7.28(2H，m)，7.35-7.42(4H，m)，7.66-7.69(2H，m)。
LRMSm/z APCI 483[M+H+]。
實(shí)施例163-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備38的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.14(3H，s)，1.19(3H，s)，2.30(3H，s)，2.31(3H，s)，2.80-3.02(6H，m)，3.56-3.59(2H，m)，4.63-4.67(1H，m)，6.24-6.25(1H，m)，6.40(1H，s)，6.41(1H，s)，6.99-7.07(3H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)。
LRMSm/z APCI 477[M+H+]。
實(shí)施例17N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 從制備39的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，s)，1.15(3H，s)，2.75-2.83(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.64-3.68(2H，m)，4.61-4.64(1H，m)，6.22-6.23(1H，m)，6.39(1H，s)，6.40(1H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.65-7.68(2H，m)。
LRMSm/z APCI 501[M+H+]。
實(shí)施例183-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備40的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(3H，s)，1.18(3H，s)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.77-3.00(6H，m)，3.52-3.56(2H，m)，3.80(3H，s)，4.62-4.65(1H，m)，6.23-6.24(1H，m)，6.40(1H，s)，6.41(1H，s)，6.72-6.74(1H，d)，7.01-7.03(1H，d)，7.37-7.44(2H，m)，7.67(1H，s)，7.70-7.72(1H，m)。
LRMSm/z APCI 507[M+H+]。
實(shí)施例19N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備34的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，2.74(4H，m)，3.56(2H，s)，4.32(2H，s)，4.54(1H，m)，6.17(1H，s)，6.36(2H，s)，7.03(1H，d)，7.15(3H，m)，7.22(1H，t)，7.36(1H，d)，7.43(1H，d)。
LRMSm/z電噴霧517[M+H+]。
實(shí)施例20N-(3，4-二氯-芐基)-3-(2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基)-苯甲酰胺 從制備41的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.16(3H，s)，1.20(3H，s)，2.83-3.01(4H，m)，4.59(2H，s)，4.64-4.67(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(1H，s)，6.39(1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.41-7.55(4H，s)，7.76-7.80(2H，s)。
LRMSm/z APCI 503[M+H+]。
實(shí)施例21N-(4-氯-芐基)-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 從制備42的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，s)，1.15(3H，s)，2.76-2.82(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，4.59(2H，s)，4.60-4.63(1H，m)，6.23(1H，m)，6.37(1H，s)，6.38(1H，s)，7.34-7.45(6H，m)，7.74-7.77(2H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]。
實(shí)施例22N-金剛烷-1-基-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 從制備43的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.27(3H，s)，1.28(3H，s)，1.79-1.81(6H，m)，2.14(3H，m)，2.21-2.22(6H，m)，2.95-3.09(4H，m)，4.71-4.74(1H，m)，6.26(1H，m)，6.42(1H，s)，6.42(1H，s)，7.40-7.46(2H，m)，7.65(1H，s)，7.68-7.70(1H，m)。
LRMSm/z APCI 480[M+H+]。
實(shí)施例23N-(4-氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備46的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(3H，s)，1.04(3H，s)，2.74(4H，m)，3.53(2H，s)，4.34(2H，s)，4.54(1H，m)，6.18(1H，s)，6.34(2H，s)，7.03(1H，d)，7.11(1H，s)，7.20(6H，m)。
LRMSm/z電噴霧483[M+H+]。
實(shí)施例24N-(4-三氟甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備47的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，2.74(4H，m)，3.53(2H，s)，4.37(2H，s)，4.54(1H，m)，6.18(1H，s)，6.34(2H，s)，7.03(1H，d)，7.20(7H，m)。
LRMSm/z電噴霧533[M+H+]。
實(shí)施例252-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 從制備48的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，2.74(4H，m)，3.59(2H，s)，4.45(2H，s)，4.54(1H，m)，6.16(1H，s)，6.35(2H，s)，7.05(1H，d)，7.20(5H，m)，7.72(1H，t)，8.42(1H，d)。
LRMSm/z電噴霧450[M+H+]。
實(shí)施例26N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備49的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(3H，d)，2.58(1H，m)，2.64(2H，m)，2.78(1H，m)，2.90(1H，m)，3.56(2H，s)，4.37(2H，s)，4.54(1H，m)，6.18(1H，s)，6.25(2H，s)，7.03(5H，m)，7.38(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧503[M+H+]。
實(shí)施例27N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備50的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.57(1H，m)，2.68(2H，m)，2.81(1H，m)，2.90(1H，m)，3.53(2H，s)，4.35(2H，s)，4.52(1H，m)，6.16(1H，m)，6.25(2H，s)，7.01(1H，m)，7.08(1H，s)，7.13(1H，m)，7.20(6H，m)。
LRMSm/z APCI 435[M+H+]，433[M-H-]。
實(shí)施例28N-環(huán)己基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備51的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(2H，m)，1.06(3H，d)，1.18(3H，m)，1.42(1H，m)，1.68(5H，m)，2.58(1H，m)，2.70(2H，m)，2.81(1H，m)，2.92(1H，m)，2.99(2H，d)，3.46(2H，s)，4.53(1H，m)，6.15(1H，m)，6.25(2H，s)，7.00(1H，m)，7.08(2H，m)，7.19(1H，m)。
LRMSm/z APCI 441[M+H+]，439[M-H-]。
實(shí)施例291-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酮 從制備52的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(3H，m)，2.57(7H，m)，3.70(1H，m)，3.80(3H，m)，4.50(1H，m)，4.68(2H，d)，6.16(1H，m)，6.26(2H，s)，7.01(7H，m)。
LRMSm/z APCI 461[M+H+]，459[M-H-]。
實(shí)施例30N-芐基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺 從制備53的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.05(3H，d)，2.62(3H，m)，2.88(5H，m)，3.78(2H，m)，4.50(1H，m)，4.58(2H，m)，6.16(1H，m)，6.26(2H，s)，7.01(2H，m)，7.07(2H，m)，7.20(5H，m)。
LRMSm/z APCI 449[M+H+]，447[M-H-]。
實(shí)施例312-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羥基-芐基)-乙酰胺 從制備54的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.56(1H，m)，2.68(2H，m)，2.81(2H，m)，3.52(2H，s)，4.34(2H，s)，4.53(1H，m)，6.16(1H，m)，6.25(2H，s)，6.76(2H，m)，7.00(1H，m)，7.08(4H，m)，7.18(1H，m)。
LRMSm/z APCI 451[M+H+]，449[M-H-]。
實(shí)施例32N-(4-氰基-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備55的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(3H，s)，1.15(3H，s)，2.85(4H，m)，3.61(2H，s)，4.47(2H，s)，4.62(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.11(1H，d)，7.21(2H，s)，7.28(1H，m)，7.42(2H，d)，7.67(2H，d)。
LRMS；m/z電噴霧474[M+H+]，472[M-H-]。
實(shí)施例33N-(2，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備56的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，2.85(4H，m)，3.60(2H，s)，4.46(2H，s)，4.62(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.11(1H，d)，7.20(2H，m)，7.28(3H，m)，7.47(1H，s)。
LRMSm/z電噴霧517[M+H+]，515[M-H-]。
實(shí)施例34N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺
在室溫下，將三乙胺三氟化氫(42微升，0.25毫摩爾)以一個(gè)部分加入至制備57的化合物(130毫克，0.23毫摩爾)在甲醇(4毫升)中的攪拌溶液。攪拌該反應(yīng)12小時(shí)，然后使用三氟乙酸將pH調(diào)整至pH 7。在真空中除去溶劑及利用柱色譜法在硅凝膠上純化殘余物，以95∶5∶0.5然后90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨洗脫，可提供標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀，80毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，s)，1.10(3H，s)，2.79(4H，m)，3.53(2H，s)，4.37(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，t)，6.33(2H，s)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s)，7.16(1H，d)，7.25(6H，m)。
LRMSm/z電噴霧449[M+H+]。
實(shí)施例35N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備58的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3Od)δ1.06(3H，s)，1.08(3H，s)，2.70(3H，m)，2.83(1H，m)，3.57(2H，s)，4.43(2H，s)，4.56(1H，m)，6.18(1H，s)，6.34(2H，s)，7.04(1H，d)，7.18(6H，m)，7.17(1H，d)。
LRMSm/z電噴霧483[M+H+]。
實(shí)施例36
N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備59的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，s)，1.08(3H，s)，2.72(4H，m)，3.53(2H，s)，3.68(3H，s)，4.33(2H，s)，4.56(1H，m)，6.18(1H，m)，6.32(2H，s)，6.78(2H，m)，7.03(1H，d)，7.18(5H，m)。
LRMSm/z電噴霧479[M+H+]。
實(shí)施例37N-(環(huán)己基甲基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基)-苯基)-乙酰胺 從制備60的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.91(2H，m)，1.06(3H，s)，1.08(3H，s)，1.18(3H，m)，1.44(1H，m)，1.70(5H，m)，2.70(3H，m)，2.84(1H，m)，3.02(2H，d)，3.46(2H，s)，4.58(1H，m)，6.17(1H，t)，6.34(2H，s)，7.07(1H，d)，7.17(2H，d)，7.22(1H，t)。
LRMSm/z APCI 455[M+H+]。
實(shí)施例382-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺 從制備61的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，2.73(6H，m)，3.42(2H，m)，3.47(2H，s)，4.55(1H，m)，6.17(1H，s)，6.33(2H，s)，7.15(8H，m)。
LRMSm/z電噴霧463[M+H+]，461[M-H-]。
實(shí)施例392-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氯苯乙基)-乙酰胺 從制備62的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，2.73(6H，m)，3.43(2H，m)，3.42(2H，s)，4.55(1H，m)，6.17(1H，s)，6.36(2H，s)，7.08(5H，m)，7.21(3H，m)。
LRMSm/z電噴霧497[M+H+]，495[M-H-]。
實(shí)施例402-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-苯基苯乙基)-乙酰胺
從的化合物制備63，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.73(6H，m)，3.43(4H，m)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.33(2H，s)，7.08(3H，m)，7.21(3H，m)，7.31(1H，t)，7.42(2H，m)，7.51(2H，d)，7.56(2H，d)。
LRMSm/z電噴霧540[M+H+]。
實(shí)施例412-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4’-羥基-聯(lián)苯-3-基甲基)-乙酰胺 從制備64的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，2.73(2H，m)，2.85(2H，m)，3.57(2H，s)，4.42(2H，s)，4.58(1H，m)，6.19(1H，m)，6.33(2H，s)，6.83(2H，d)，7.07(1H，d)，7.13(2H，d)，7.23(2H，m)，7.38(5H，m)。
LRMSm/z電噴霧541[M+H+]，539[M-H-]。
實(shí)施例42N-環(huán)庚基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備65的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，1.58(10H，m)，1.86(2H，m)，2.73(4H，m)，3.44(2H，s)，3.80(1H，m)，4.58(1H，m)，6.18(1H，m)，6.32(2H，s)，7.05(1H，d)，7.15(2H，d)，7.23(1H，t)。
LRMSm/z電噴霧455[M+H+]，453[M-H-]。
實(shí)施例432-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺 從制備66的化合物，使用的方法描述在實(shí)施例12來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.78(7H，m)，3.40(4H，m)，4.52(1H，m)，6.13(1H，m)，6.24(2H，s)，7.08(9H，m)。
LRMSm/z APCI 447[M-H-]。
實(shí)施例442-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺
從制備67的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.44(3H，s)，2.56(1H，m)，2.75(4H，m)，3.53(2H，s)，4.44(2H，s)，4.52(1H，m)，6.13(1H，m)，6.24(2H，s)，7.10(8H，m)。
實(shí)施例45N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備68的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.54(1H，m)，2.78(5H，m)，3.48(2H，s)，4.52(1H，m)，4.66(2H，s)，6.15(1H，m)，6.25(2H，s)，7.00(1H，m)，7.08(2H，m)，7.18(1H，m)，7.27(1H，m)，7.38(2H，m)。
LRMSm/z APCI 503[M+H+]。
實(shí)施例462-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-2-基-乙酰胺
從制備69的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.58(1H，m)，2.78(6H，m)，3.22(2H，m)，3.45(2H，s)，4.56(2H，m)，6.15(1H，m)，6.25(2H，s)，7.00(8H，m)。
LRMSm/z APCI 461[M+H+]。
實(shí)施例47N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備70的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.54(1H，m)，2.71(2H，m)，2.83(2H，m)，3.48(2H，s)，4.57(3H，m)，6.15(1H，s)，6.25(2H，s)，7.27(7H，m)。
LRMSm/z APCI 487[M+H+]，485[M-H-]。
實(shí)施例49N-(4-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備72的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.05(3H，d)，2.58(1H，m)，2.71(2H，m)，2.83(1H，m)，2.90(1H，m)，3.48(2H，s)，4.38(2H，s)，4.57(1H，m)，6.16(1H，s)，6.25(2H，s)，7.02(1H，d)，7.09(1H，s)，7.11(1H，m)，7.20(3H，m)，7.28(2H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]，467[M-H-]。
實(shí)施例50N-(2，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備73的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，2.85(4H，m)，3.62(2H，s)，4.46(2H，s)，4.62(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.20(6H，m)，7.39(1H，d)。
LRMSm/z電噴霧517[M+H+]，515[M-H-]。
實(shí)施例51N-(3，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備74的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(3H，s)，1.13(3H，s)，2.85(4H，m)，3.59(2H，s)，4.37(2H，s)，4.62(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.01(1H，m)，7.12(1H，m)，7.17(3H，m)，7.28(1H，d)，7.32(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧517[M+H+]，515[M-H-]。
實(shí)施例52N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備75的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，s)，1.11(3H，s)，2.82(4H，m)，3.54(2H，s)，4.60(1H，m)，4.71(2H，s)，6.22(1H，m)，6.38(2H，s)，7.07(1H，m)，7.18(2H，m)，7.26(1H，m)，7.31(1H，m)，7.43(1H，s)，7.45(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧520[M+H+]，518[M-H-]。
實(shí)施例53N-聯(lián)苯-2-基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備76的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，2.82(2H，m)，2.93(2H，m)，3.52(2H，s)，4.32(2H，s)，4.62(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.11(13H，m)。
LRMSm/z電噴霧527[M+H+]，525[M-H-]。
實(shí)施例54N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備77的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.56(1H，m)，2.80(4H，m)，3.55(2H，s)，4.45(2H，s)，4.52(1H，m)，6.14(1H，m)，6.25(2H，s)，7.19(8H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]。
實(shí)施例55N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備78的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.60(5H，m)，3.51(2H，s)，3.69(3H，s)，4.32(2H，s)，4.51(1H，m)，6.15(1H，m)，6.25(2H，s)，6.75(3H，m)，7.02(1H，m)，7.21(4H，m)。
LRMSm/z APCI 465[M+H+]。
實(shí)施例56N-(3-三氟甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備79的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.57(1H，m)，2.66(2H，m)，2.80(1H，m)，2.90(1H，m)，3.55(2H，s)，4.43(2H，s)，4.51(1H，m)，6.16(1H，m)，6.25(2H，s)，7.03(1H，m)，7.07(1H，s)，7.14(1H，m)，7.21(1H，m)，7.47(2H，m)，7.53(2H，m)。
LRMSm/z APCI 503[M+H+]，501[M-H-]。
實(shí)施例57N-(3，4-二氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備80的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.58(1H，m)，2.66(2H，m)，2.80(1H，m)，2.90(1H，m)，3.53(2H，s)，4.30(2H，s)，4.52(1H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，7.01(2H，m)，7.15(5H，m)。
LRMSm/z APCI 471[M+H+]，469[M-H-]。
實(shí)施例58N-(2-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備81的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.57(1H，m)，2.68(2H，m)，2.80(1H，m)，2.87(1H，m)，3.53(2H，s)，3.78(3H，s)，4.35(2H，s)，4.52(1H，m)，6.16(1H，m)，6.23(2H，s)，6.84(1H，m)，6.91(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15(2H，m)，7.21(2H，m)。
LRMSm/z APCI 465[M+H+]，463[M-H-]。
實(shí)施例59N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
從制備82的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.19(3H，s)，2.19(3H，s)，2.57(1H，m)，2.66(2H，m)，2.78(1H，m)，2.88(1H，m)，3.49(2H，s)，4.26(2H，s)，4.49(1H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，6.93(1H，m)，6.97(1H，s)，7.01(2H，m)，7.06(1H，s)，7.13(1H，m)，7.19(1H，m)。
LRMSm/z APCI 463[M+H+]，461[M-H-]。
實(shí)施例60N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備83的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.57(1H，m)，2.66(2H，m)，2.79(1H，m)，2.88(1H，m)，3.50(2H，s)，3.72(3H，s)，3.78(3H，s)，4.28(2H，s)，4.50(1H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，6.78(2H，m)，6.85(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07(1H，s)，7.14(1H，m)，7.19(1H，m)。
LRMSm/z APCI 495[M+H+]，493[M-H-]。
實(shí)施例61N-(2-乙氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備84的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，1.35(3H，t)，2.57(1H，m)，2.68(2H，m)，2.80(1H，m)，2.88(1H，m)，3.53(2H，s)，4.00(2H，q)，4.36(2H，s)，4.50(1H，m)，6.15(1H，m)，6.25(2H，s)，6.83(1H，m)，6.88(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15(2H，m)，7.19(2H，m)。
LRMSm/z APCI 479[M+H+]，477[M-H-]。
實(shí)施例62N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備85的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3Od)δ1.06(3H，d)，2.58(1H，m)，2.67(2H，m)，2.81(1H，m)，2.88(3H，m)，3.43(4H，m)，4.53(1H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，7.04(3H，m)，7.20(6H，m)。
LRMSm/z APCI 483[M+H+]，481[M-H-]。
實(shí)施例63
4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺 從制備86的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.57(1H，m)，2.68(2H，m)，2.80(1H，m)，2.87(1H，m)，3.58(2H，s)，4.38(2H，s)，4.51(1H，m)，6.17(1H，m)，6.25(2H，s)，7.01(1H，d)，7.07(2H，m)，7.20(1H，m)，7.29(2H，d)，7.80(2H，d)。
LRMSm/z APCI 478[M+H+]，476[M-H-]。
實(shí)施例642-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-1-基-乙酰胺 從制備87的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為淡棕色泡沫狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，1.81(1H，m)，2.46(1H，m)，2.57(1H，m)，2.72(2H，m)，2.87(4H，m)，3.52(2H，m)，4.53(1H，m)，5.36(1H，m)，6.16(1H，m)，6.25(2H，s)，7.01(1H，m)，7.14(7H，m)。
LRMSm/z APCI 461[M+H+]，459[M-H-]。
實(shí)施例65
3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備94的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.80(7H，m)，3.59(2H，m)，4.55(1H，m)，6.15(1H，m)，6.26(2H，s)，7.01(3H，m)，7.30(3H，m)，7.58(2H，m)。
LRMSm/z APCI 453[M+H+]。
實(shí)施例663-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備95的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.81(5H，m)，3.07(2H，t)，3.63(2H，t)，4.53(1H，m)，6.15(1H，m)，6.26(2H，s)，7.20(6H，m)，7.55(2H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]。
實(shí)施例672-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-萘-1-基甲基-乙酰胺
從制備96的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)0.98(3H，d)，2.47(1H，m)，2.54(2H，m)，2.78(2H，m)，3.54(2H，s)，4.51(1H，m)，4.80(2H，s)，6.17(1H，s)，6.25(2H，s)，6.98(2H，m)，7.07(2H，m)，7.40(4H，m)，7.78(1H，d)，7.84(1H，d)，7.90(1H，d)。
LRMSm/z APCI 485[M+H+]，483[M-H-]。
實(shí)施例682-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-乙酰胺 從制備97的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，2.47(1H，m)，2.63(2H，m)，2.78(1H，m)，2.89(1H，m)，3.54(2H，s)，4.46(2H，s)，4.58(1H，m)，6.17(1H，s)，6.22(2H，s)，7.01(1H，d)，7.08(2H，m)，7.20(2H，m)，7.58(2H，m)。
LRMSm/z APCI 521[M+H+]，519[M-H-]。
實(shí)施例692-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3-氯芐基)-乙酰胺 從制備98的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，2.58(1H，m)，2.63(2H，m)，2.78(1H，m)，2.85(1H，m)，3.57(2H，s)，4.38(2H，s)，4.52(1H，m)，6.17(1H，s)，6.26(2H，s)，7.01(1H，d)，7.08(1H，s)，7.20(6H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]，467[M-H-]。
實(shí)施例702-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺 從制備99的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，2.58(1H，m)，2.63(2H，m)，2.78(1H，m)，2.89(1H，m)，3.52(2H，s)，4.38(2H，s)，4.52(1H，m)，6.17(1H，s)，6.26(2H，s)，7.03(1H，d)，7.08(2H，m)，7.20(2H，m)，7.51(2H，m)。
LRMSm/z APCI 521[M+H+]，519[M-H-]。
實(shí)施例71
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺 從制備100的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(3H，s)，1.12(3H，s)，2.48(3H，s)，2.85(4H，m)，3.59(2H，s)，4.47(2H，s)，4.61(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.07(2H，m)，7.26(6H，m)。
LRMSm/z電噴霧497[M+H+]，494[M-H-]。
實(shí)施例724-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺 從制備101的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.11(3H，s)，1.12(3H，s)，2.85(4H，m)，3.60(2H，s)，4.46(2H，s)，4.61(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(2H，m)，7.28(1H，m)，7.34(2H，d)，7.82(2H，d)。
LRMSm/z電噴霧493[M+H+]，491[M-H-]。
實(shí)施例732-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氨磺酰基-芐基)-乙酰胺 從制備102的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，2.85(4H，m)，3.60(2H，s)，4.47(2H，s)，4.61(1H，m)，6.23(1H，m)，6.38(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(2H，m)，7.28(1H，m)，7.40(2H，d)，7.84(2H，d)。
LRMSm/z電噴霧529[M+H+]，527[M-H-]實(shí)施例744-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯 從制備103的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，s)，1.10(3H，s)，2.85(4H，m)，3.60(2H，s)，3.92(3H，s)，4.47(2H，s)，4.61(1H，m)，6.22(1H，m)，6.38(2H，s)，7.09(1H，d)，7.20(2H，m)，7.28(1H，m)，7.37(2H，d)，7.95(2H，d)。
LRMSm/z電噴霧508[M+H+]，506[M-H-]。
實(shí)施例75
N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺 從制備104的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，1.55(2H，m)，1.87(2H，m)，2.15(2H，m)，2.80(6H，m)，3.50(2H，s)，3.55(2H，s)，3.68(1H，m)，4.61(1H，m)，6.22(1H，m)，6.37(2H，s)，7.08(1H，d)，7.18(2H，m)，7.26(2H，m)，7.35(2H，s)，7.36(2H，s)。
LRMSm/z電噴霧533[M+H+]，531[M-H-]。
實(shí)施例763-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-苯乙基]-苯甲酰胺 從制備105的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.80(2H，m)，2.94(3H，m)，3.58(2H，t)，4.56(1H，m)，6.16(1H，m)，6.27(2H，s)，7.18(1H，m)，7.26(6H，m)，7.57(1H，s)，7.59(1H，m)。
LRMSm/z APCI 435[M+H+]，433[M-H-]。
實(shí)施例773-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備106的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.33(3H，s)，2.62(1H，m)，2.76(1H，m)，2.80(2H，m)，2.94(3H，m)，3.58(2H，t)，4.55(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.82(1H，m)，6.93(1H，m)，7.12(1H，m)，7.35(2H，m)，7.57(1H，s)，7.61(1H，m)。
LRMSm/z APCI 467[M+H+]，465[M-H-]。
實(shí)施例783-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備107的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.82(2H，m)，2.98(1H，m)，3.12(2H，t)，3.62(2H，t)，4.56(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，7.35(3H，m)，7.50(2H，m)，7.61(3H，m)。
LRMSm/z APCI 503[M+H+]，501[M-H-]。
實(shí)施例793-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-(2-萘-1-基-乙基)-苯甲酰胺 從制備108的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.60(1H，m)，2.75(3H，m)，2.96(1H，m)，3.40(2H，t)，3.70(2H，t)，4.57(1H，m)，6.17(1H，m)，6.28(2H，s)，7.35(5H，m)，7.48(3H，m)，7.59(1H，m)，7.75(1H，m)，7.84(1H，m)，8.23(1H，m)。
LRMSm/z APCI 485[M+H+]，483[M-H-]。
實(shí)施例803-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，4，5-三甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備109的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.17(3H，s)，2.17(6H，s)，2.27(3H，s)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.81(4H，m)，2.98(1H，m)，3.50(2H，t)，4.55(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.88(1H，s)，6.91(1H，s)，7.35(2H，m)，7.38(1H，s)，7.40(1H，m)。
LRMSm/z APCI 477[M+H+]，475[M-H-]。
實(shí)施例81
3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備110的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.26(3H，s)，2.26(3H，s)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.81(2H，m)，2.95(3H，m)，3.54(2H，t)，4.56(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.98(3H，m)，7.35(2H，m)，7.38(1H，s)，7.41(1H，m)。
LRMSm/z APCI 463[M+H+]，461[M-H-]。
實(shí)施例823-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-3-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備111的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.81(2H，m)，2.95(3H，m)，3.60(2H，t)，4.56(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.74(1H，m)，7.06(1H，m)，7.17(1H，m)，7.35(2H，m)，7.57(1H，s)，7.60(1H，m)。
LRMSm/z APCI 485[M+H+]，483[M-H-]。
實(shí)施例83
3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備112的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.81(2H，m)，2.95(3H，m)，3.58(2H，t)，4.56(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，7.30(6H，m)，7.58(2H，m)。
LRMSm/z APCI 469[M+H+]，467[M-H-]。
實(shí)施例843-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-5-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備113的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.63(1H，m)，2.77(1H，m)，2.86(4H，m)，3.00(1H，m)，3.58(2H，t)，4.57(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.78(1H，m)，7.00(1H，m)，7.09(1H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，s)，7.59(1H，m)。
LRMSm/z APCI 485[M+H+]，483[M-H-]。
實(shí)施例85
3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 從制備114的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.83(2H，m)，3.00(1H，m)，3.05(2H，t)，3.62(2H，t)，4.56(1H，m)，6.17(1H，m)，6.26(2H，s)，6.99(1H，m)，7.19(1H，m)，7.35(3H，m)，7.60(2H，m)。
LRMSm/z APCI 487[M+H+]，485[M-H-]。
實(shí)施例862-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺 從制備115的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.22(3H，s)，2.73(3H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，4.37(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(1H，d)，7.10(6H，m)，7.21(1H，t)。
LRMSm/z電噴霧465[M+H+]，462[M-H-]。
實(shí)施例87
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺 從制備116的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.23(3H，s)，2.73(3H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，4.31(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(4H，m)，7.15(3H，m)，7.21(1H，t)。
LRMSm/z電噴霧465[M+H+]，462[M-H-]。
實(shí)施例882-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺 從制備117的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.27(3H，s)，2.73(3H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(1H，d)，7.10(5H，m)，7.17(1H，d)，7.22(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧465[M+H+]，462[M-H-]。
實(shí)施例89
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺 從制備118的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.68(2H，t)，2.77(1H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，3.79(3H，s)，4.37(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.37(2H，s)，6.82(1H，m)，6.92(1H，d)，7.03(1H，d)，7.12(3H，m)，7.22(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧480[M+H+]，478[M-H-]。
實(shí)施例902-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺 從制備119的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.68(3H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，3.77(3H，s)，4.27(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，6.92(2H，d)，7.04(2H，d)，7.17(4H，m)，7.21(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧481[M+H+]，478[M-H-]。
實(shí)施例91
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺 從制備120的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.15(3H，s)，2.24(3H，s)，2.68(3H，m)，2.83(1H，m)，3.53(2H，s)，4.37(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.02(1H，d)，7.08(3H，m)，7.11(1H，m)，7.17(1H，d)，7.21(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧478[M+H+]，476[M-H-]。
實(shí)施例922-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基-芐基)-乙酰胺 從制備121的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.19(3H，s)，2.19(3H，s)，2.68(3H，m)，2.83(1H，m)，3.54(2H，s)，4.27(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，6.96(1H，d)，6.97(1H，s)，7.06(2H，m)，7.11(1H，m)，7.18(1H，m)，7.21(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧477[M+H+]，475[M-H-]。
實(shí)施例93
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-甲基-芐基)-乙酰胺 從制備122的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.37(3H，s)，2.68(3H，m)，2.83(1H，m)，3.47(2H，s)，4.53(2H，s)，4.55(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(1H，d)，7.09(1H，m)，7.18(4H，m)，7.21(1H，m)。
LRMSm/z電噴霧497[M+H+]。
實(shí)施例942-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-氯-4-甲基-芐基)-乙酰胺 從制備123的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，s)，1.05(3H，s)，2.31(3H，s)，2.68(3H，m)，2.83(1H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，s)，4.53(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(1H，d)，7.11(1H，s)，7.18(1H，m)，7.21(4H，m)。
LRMSm/z電噴霧497[M+H+]。
實(shí)施例95
2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(6-甲氧基萘-2-基)乙基]乙酰胺 從制備124的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物及分離，為白色泡沫狀。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(3H，s)，1.07(3H，s)，2.63(2H，m)，2.81(2H，m)，3.44(2H，s)，3.51(2H，m)，3.64(2H，s)，3.87(3H，s)，4.58(1H，m)，6.18(1H，m)，6.36(2H，s)，7.04(6H，m)，7.24(1H，d)，7.47(1H，s)，7.63(2H，m)。
LRMSm/z電噴霧543[M+H+]。
實(shí)施例96N-(2-氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺 根據(jù)使用于實(shí)施例12的程序，使用制備142來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.04(3H，d)，2.50-2.72(3H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.86-2.95(3H，m)，4.40(2H，s)，4.53(1H，m)，6.16(1H，m)，6.26(2H，s)，6.94-7.08(4H，m)，7.13-7.24(3H，m)，7.35(1H，m)；LRMS APCI m/z 483[M+H]+實(shí)施例97N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺
根據(jù)使用于實(shí)施例12的程序，使用制備143來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.42-2.58(3H，m)，2.62-2.75(2H，m)，2.76-2.95(4H，m)，4.53(1H，m)，4.62(2H，s)，6.16(1H，m)，6.25(2H，s)，6.92(1H，m)，6.96(1H，s)，7.01(1H，m)，7.13(1H，t)，7.26(1H，t)，7.38(2H，m)；LRMS APCI m/z 517[M+H]+實(shí)施例981-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙-1-酮 根據(jù)使用于實(shí)施例12的程序，使用制備144來(lái)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，2.65-2.95(11H，m)，3.62-3.75(2H，m)，4.46-4.68(3H，m)，6.16(1H，m)，6.24(2H，s)，6.84-7.19(8H，m)；LRMS APCI m/z 475[M+H]+實(shí)施例99N-(2-氯-4-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺
從制備145的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(3H，d)，2.60-2.65(1H，m)，2.64-2.68(2H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.48(2H，s)，4.86(2H，s)，4.47-4.50(1H，m)，6.11(1H，s)，6.21(2H，m)，6.99-7.83(7H，m)。
LRMSm/z APCI 687[M+H+]。
實(shí)施例100N-(4-溴芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 從制備146的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(d，6H)，2.63-2.78(m，3H)，2.84(t，1H)，3.57(s，2H)，4.31(s，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.18(s，1H)，6.37(s，2H)，7.05(d，1H)，7.16(t，4H)，7.22(t，1H)，7.42(d，2H)；LRMS APCI m/z 529[M+H]+。
實(shí)施例1012-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺 從制備147的化合物，使用描述在實(shí)施例34的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(d，6H)，2.22(d，6H)，2.66-2.78(m，3H)，2.83(t，1H)，3.62(s，2H)，4.56-4.59(m，1H)，6.18(s，1H)，6.32(s，2H)，7.04(t，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.31(s，1H)；LRMS APCI m/z 463[M+H]+。
實(shí)施例1022-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2，3-二甲基芐基)乙酰胺 從制備148的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(3H，s)，2.20(3H，s)，2.48(1H，dd)，2.61-2.67(2H，m)，2.72(1H，dd)，2.80(1H，dt)，3.45(2H，s)，4.31(2H，s)，4.44(1H，dd)，6.09(1H，t)，6.19(1H，s)，6.20(1H，s)，6.92-7.17(7H，m)；LRMS APCI m/z 462[M+H]+。
實(shí)施例1032-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺 從制備149的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(3H，d)，2.49(1H，dd)，2.60-2.66(2H，m)，2.74(1H，dd)，2.82-2.89(1H，m)，3.46(2H，s)，4.27(2H，s)，4.46(1H，dd)，6.12(1H，t)，6.21(1H，s)，6.22(1H，s)，6.91-6.98(3H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.03-7.21(3H，m)；LRMS APCIm/z 451[M+H]+。
實(shí)施例1042-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-1-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙酮 從制備150的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，d)，2.59(1H，dd)，2.78-2.93(3H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.31(2H，t)，3.41(2H，t)，3.59(2H，t)，3.66(2H，t)，3.77(2H，s)，4.55(1H，dd)，6.13(1H，t)，6.25(1H，s)，6.26(1H，s)，6.62-6.65(1H，m)，6.73(1H，d)，7.02-7.11(3H，m)，7.20(1H，t)，7.48(1H，dt)，8.01(1H，bd)；LRMS APCI m/z 491[M+H]+。
實(shí)施例1052-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺 從制備151的化合物，使用描述在實(shí)施例12的方法來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.92(3H，d)，1.06(3H，d)，2.40(1H，dd)，2.53-2.59(2H，m)，2.66(1H，dd)，2.74-2.83(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.27(2H，s)，4.38(1H，dd)，6.02(1H，t)，6.13(1H，s)，6.13(1H，s)，6.83-6.90(2H，m)，6.98-7.07(4H，m)，7.08-7.13(2H，m)；LRMSAPCI m/z 463[M+H]+。
式(1)的化合物作為強(qiáng)效性β2激動(dòng)劑因此調(diào)節(jié)平滑肌松弛的能力可通過(guò)測(cè)量β-2腎上腺素能受體刺激對(duì)豚鼠氣管條的電場(chǎng)刺激收縮的效應(yīng)來(lái)測(cè)定。
豚鼠氣管利用CO2窒息處死雄性、唐金哈特利(Dunkin-Hartley)豚鼠(475-525克)，并從股動(dòng)脈放血及分離氣管。從每只動(dòng)物獲得四個(gè)制備物，立即開始喉下解剖并取出2.5厘米長(zhǎng)的氣管。通過(guò)相對(duì)于氣管肌肌肉來(lái)切割軟骨來(lái)打開該氣管塊，然后切橫切面，3-4個(gè)軟骨環(huán)寬。使用系過(guò)該上下軟骨帶的棉線，將所產(chǎn)生的長(zhǎng)條制備物懸浮在5毫升的器官槽中。在包含3μM的吲哚美辛(西格瑪(Sigma)I7378)、10μM的胍乙啶(西格瑪G8520)及10μM的阿替洛爾(西格瑪A7655)的經(jīng)改進(jìn)的克列伯氏侖爵(Krebs Ringer)緩沖液(西格瑪K0507)中，使所述長(zhǎng)條平衡、未繃緊20分鐘，于施加1克的起始張力前，在37℃下加熱并供應(yīng)95％O2/5％CO2的氣體。在它們以15分鐘的間隔再繃緊(至1克)兩次期間，讓該制備物進(jìn)一步平衡30-45分鐘。經(jīng)由與數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)連結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)等比例轉(zhuǎn)換器(isometric transducers)(輝瑞(Pfizer)定制設(shè)計(jì))來(lái)記錄及監(jiān)視張力改變。在張力平衡后，使用下列參數(shù)使該組織接受電場(chǎng)刺激(EFS)每2分鐘傳導(dǎo)10秒，脈沖寬度0.1微秒，10赫茲及僅僅最大電壓(25伏特)，連續(xù)貫穿實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)度。在氣管中的后神經(jīng)節(jié)膽堿性神經(jīng)的EFS造成平滑肌單相收縮，并記錄抽搐高度。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，通過(guò)蠕動(dòng)泵系統(tǒng)(泵流速7.5毫升/分鐘)上述的克列伯氏侖爵緩沖液持續(xù)灌注器官槽，除了當(dāng)加入根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑時(shí)；然后，在累積注入該槽的時(shí)間停止該泵，以及在到達(dá)最大反應(yīng)后再次啟動(dòng)持續(xù)洗出時(shí)期。
評(píng)估效力及功效的實(shí)驗(yàn)方案在與EFS平衡后，停止蠕動(dòng)泵，以單一劑量300nM的異丙腎上腺素(西格瑪I5627)“灌注”這些制備物，以就抑制能收縮的EFS反應(yīng)建立最大反應(yīng)。然后，洗掉異丙腎上腺素40分鐘時(shí)間。在灌注及洗出恢復(fù)后，使用濃度的半對(duì)數(shù)增量，通過(guò)漸增、大量加入至該槽，對(duì)全部組織進(jìn)行對(duì)異丙腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)曲線(異丙腎上腺素曲線1)。所使用的濃度范圍為1e-9至1e/3e-6M。在異丙腎上腺素曲線的最后處，在開始異丙腎上腺素(作為內(nèi)部對(duì)照)或根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的第二次曲線前，再次清洗這些制備物40分鐘。以EFS反應(yīng)的百分比抑制來(lái)表示β-2激動(dòng)劑反應(yīng)。通過(guò)將該抑制表示為在曲線1中由異丙腎上腺素所誘發(fā)的最大抑制的百分比來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化β-2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)。根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的EC50值指的是產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半所需的化合物濃度。然后，可將根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)表示為由(EC50β-2激動(dòng)劑)/(EC50異丙腎上腺素)的比率定義的相對(duì)于異丙腎上腺素的效力。
β-2介導(dǎo)的功能活性的證實(shí)使用上述方案來(lái)證實(shí)試驗(yàn)化合物的β-2激動(dòng)劑活性；但是，在構(gòu)建根據(jù)本發(fā)明的β-2激動(dòng)劑的曲線前，以300nM的ICI 118551(選擇性的β2拮抗劑，其在該試驗(yàn)化合物劑量反應(yīng)曲線的向右偏移中造成β-2介導(dǎo)的效應(yīng)的情況)預(yù)先培養(yǎng)所述制備物(最少45分鐘)。
根據(jù)另一個(gè)替代方案，還可通過(guò)測(cè)量對(duì)于β2受體產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半(EC50)所需的根據(jù)本發(fā)明的化合物濃度來(lái)測(cè)量式(1)的化合物的β2受體的激動(dòng)劑效力。
化合物制備物在4％DMSO中，將化合物的10mM/100％DMSO(二甲基亞砜)貯備液稀釋至所需要的頂端劑量。使用此頂端劑量來(lái)建構(gòu)10點(diǎn)半對(duì)數(shù)稀釋曲線，全部都在4％的DMSO中。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中及對(duì)在每塊板上的對(duì)照孔使用異丙腎上腺素(西格瑪，I-5627)作為標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)表示為％異丙腎上腺素反應(yīng)。
細(xì)胞培養(yǎng)在達(dá)爾貝扣斯(Dulbeccos)MEM/NUT MIX F12(吉普扣(Gibco)，21331-020)中，生長(zhǎng)重組表達(dá)人類β2腎上腺素能受體的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞(來(lái)自寇畢卡(Kobilka)等人，PNAS 8446-50，1987；并且布維爾(Bouvier)等人，Mol Pharmacol 33133-1391988CHOhβ2)，上述培養(yǎng)基補(bǔ)充了10％的胎牛血清(西格瑪，F(xiàn)4135，批號(hào)90K8404Exp09/04)、2mM的谷氨酰胺(西格瑪，G7513)、500微克/毫升的遺傳霉素(西格瑪，G7034)及10微克/毫升的嘌呤霉素(西格瑪，P8833)。播種細(xì)胞以提供用來(lái)試驗(yàn)的約90％的匯合。
試驗(yàn)方法將25微升/孔每劑量化合物轉(zhuǎn)移至cAMP-迅速板(Flashplate)(NEN，SMP004b)，以1％的DMSO作為基礎(chǔ)對(duì)照及100nM的異丙腎上腺素作為最大對(duì)照。這通過(guò)加入25微升/孔的PBS，以1∶2進(jìn)行稀釋。將細(xì)胞胰蛋白酶化(0.25％的西格瑪，T4049)，以PBS(吉普扣，14040-174)清洗并再懸浮于刺激緩沖液(NEN，SMP004b)中，以提供1×106細(xì)胞/毫升CHOhB2。以50微升/孔的化合物來(lái)培養(yǎng)細(xì)胞1小時(shí)。然后，通過(guò)加入100微升/孔包含0.18μCi/毫升的125I-cAMP(NEN，NEX-130)的檢測(cè)緩沖液(NEN，SMP004b)來(lái)溶解細(xì)胞，以及在室溫下培養(yǎng)板另外2小時(shí)。使用脫普康(Topcount)NXT(博克(Packard))來(lái)定量結(jié)合至迅速板的125I-cAMP的量，正常計(jì)數(shù)效率1分鐘。將劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)表示為％異丙腎上腺素活性，并且使用四參數(shù)S形擬合來(lái)擬合。
因此已發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施例1至105中舉例說(shuō)明的根據(jù)本發(fā)明的式(1)的化合物顯示出低于30nM的β2 cAMP EC50。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位或?qū)ξ唬?R1及R2獨(dú)立地選自于H及C1-C4烷基；-n為0、1或2并且-Q1為選自于下列的基團(tuán) 其中-p為1或2并且q為1或2；-Q2為單鍵或任選以O(shè)H取代的C1-C4亞烷基；-R8為H或C1-C4烷基并且-Q3為任選以NR9R10、OR9或苯氧基取代的C1-C6烷基；-A選自于○C3-C10環(huán)烷基，該環(huán)烷基可任選由一個(gè)或多個(gè)碳原子橋接，并且任選由一個(gè)羥基取代；○5至6員雜環(huán)基團(tuán)，任選為芳香族，其包含一個(gè)或二個(gè)選自于O、N或S的雜原子，其任選由一個(gè)或二個(gè)選自于C1-C4烷基、芐基及環(huán)丙基甲基的取代基取代；或○下列基團(tuán) 喹啉基或異喹啉基；-R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及任選以O(shè)H取代的苯基；-R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基；-R11選自于H或OH，并且-R12及R13相同或不同，并且選自于H、任選以O(shè)R9取代的C1-C4烷基、OR9、C(＝O)NH2、C(＝O)CH3、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)OR9、任選以鹵素取代的苯基、任選以CN取代的吡啶基、任選以C1-C4烷基取代的二唑基；并且-*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，若適當(dāng)?shù)脑挘鼈兯帉W(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑合物或同位素變體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(1)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位或?qū)ξ唬?R1及R2獨(dú)立地選自于H及C1-C4烷基；-n為0、1或2；-Q1為選自于下列的基團(tuán) 及*-NR8-Q2-A基團(tuán)，其中p為1或2，Q2為C1-C4亞烷基，R8為H或C1-C4烷基，并且A為吡啶基，C3-C10環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選由1、2、3或4個(gè)碳原子橋接，四氫吡喃基，哌啶基，四氫噻喃基或下列基團(tuán) -R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及任選以O(shè)H取代的苯基；-R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基，并且*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，若適當(dāng)?shù)脑?，它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑合物或同位素變體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為環(huán)己基或金剛烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為任選以O(shè)R9取代的萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Q1為*-NH-Q2-A基團(tuán)，其中A為下列基團(tuán) 其中R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且選自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、鹵素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及任選以O(shè)H取代的苯基，條件是R3至R7有至少2個(gè)為H；其中R9及R10相同或不同，并且選自于H或C1-C4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中Q2為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-或C(CH3)2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q1為 其中R3、R4、R5及R6為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H或CH3并且R2為CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中n為0或1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物的(R，R)立體異構(gòu)體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)在間位。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其可選自于由下列所組成的組N-芐基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；N-環(huán)丙基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R，2S)-2-(羥甲基)環(huán)己基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-異丙基乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-戊基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺；N-(2，4-二氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-羥乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-丙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)乙酰胺；N-環(huán)丁基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]乙酰胺；N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-氟芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-苯基丁基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-乙氧基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，5-二甲氧基芐基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-苯氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S，2S)-1-(羥甲基)-2-甲基丁基]乙酰胺；N-[(1R)-1-芐基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥甲基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-丙氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4-羥基環(huán)己基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-丙氧基丙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)乙酰胺；1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀哌啶-4-甲酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙?；哙?1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-{2-[(2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；N-芐基-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基乙酰胺；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-羥乙基)苯-1，3-二酚；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-羥乙基)-N-丙基乙酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基乙酰胺；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基}乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-[2-({1，1-二甲基-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)苯基]乙基}氨基)-1-羥乙基]苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺；5-[2-({1，1-二甲基-2-[3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)苯基]乙基}氨基)-1-羥乙基]苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}乙基)苯-1，3-二酚；N-(1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N，N-二乙基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-1H-吡唑-5-基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；4-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸乙酯；N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-異喹啉-1-基乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(2-甲氧基芐基)乙酰胺；N-[(1S)-1-芐基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-氟芐基)乙酰胺；1-{[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]乙?；鶀-L-脯氨酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；2-[3-(2-{[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基]氨基}-2-甲基丙基)苯基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺；5-{2-[(2-{3-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基}苯-1，3-二酚；N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二氯-芐基)-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-(4-氯-芐基)-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-金剛烷-1-基-3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-(4-氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-三氟甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-環(huán)己基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酮；N-芐基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羥基-芐基)-乙酰胺；N-(4-氰基-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，4-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氯苯乙基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-苯基苯乙基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4′-羥基-聯(lián)苯-3-基甲基)-乙酰胺；N-環(huán)庚基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-2-基-乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯-芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-聯(lián)苯-2-基甲基-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-三氟甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-茚滿-1-基-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3-氯芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烷基-芐基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氨磺?；?芐基)-乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯；N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-苯乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-(2-萘-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，4，5-三甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-3-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-羥基-5-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-丙基}-N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3-氯-4-甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)丙-1-酮；N-(2-氯-4-氟芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2，3-二甲基芐基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺；2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]丙基}苯基)-1-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙酮；以及，2-(3-{2-[2-(3，5-二羥苯基)-2-羥乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺。
13.一種藥物組合物，其包含至少有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所述的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生形式。
14.用作藥劑的根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所述的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療選自于由下列所組成的組的疾病、障礙及病癥的藥物·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自于由下列所組成的組的哮喘變應(yīng)性哮喘、非變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、特發(fā)性哮喘、真氣喘、由病理生理障礙所造成的內(nèi)因性哮喘、由環(huán)境因素所造成的外因性哮喘、未知或不明原因的特發(fā)性哮喘、非變應(yīng)性哮喘、支氣管炎哮喘、氣腫性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏原誘發(fā)的哮喘、冷空氣誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘、由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染所造成的感染性哮喘、非過(guò)敏性哮喘、初發(fā)性哮喘、喘鳴性嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞及肺氣腫；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自于由下列所組成的組的成員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD相關(guān)或不相關(guān)的呼吸困難的COPD、特征為不可逆的COPD、進(jìn)行性氣道阻塞、成年呼吸窘迫綜合征(ARDS)、因其它藥物治療所造成的氣道反應(yīng)過(guò)度的惡化及與肺動(dòng)脈高血壓相關(guān)的氣道疾病；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自于由下列所組成的組的成員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；·急性肺傷害；·無(wú)論何種類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自于由下列所組成的組的成員的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、紡垂?fàn)钪夤軘U(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張。
16.用β2激動(dòng)劑治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的方法，它包括用有效量的如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所述的式(1)化合物，或用其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生形式或組合物治療所述哺乳動(dòng)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的化合物與選自于下列的其它治療劑的組合(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白質(zhì)(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用于解充血藥用途的α1-及α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)劑；(e)毒蕈堿性M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑；(g)茶堿；(h)色甘酸鈉；(i)COX抑制劑，非選擇性及選擇性的COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)；(j)口服及吸入的糖皮質(zhì)激素，諸如DAGR(腎上腺皮質(zhì)素受體的解離激動(dòng)劑)；(k)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體有效的單克隆抗體；(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑；(p)基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)的抑制劑；(q)速激肽NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；(r)彈性蛋白酶抑制劑；(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用在多巴胺受體上的化合物，例如D2激動(dòng)劑；(v)NFκβ途徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑；(w)細(xì)胞因子信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑，諸如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑；(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑的藥劑；(y)抗生素。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的化合物，并涉及制備該衍生物的方法、在制備該衍生物中使用的中間體、包含該衍生物的組合物及該衍生物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于許多疾病、障礙及病癥，特別是炎性、過(guò)敏性及呼吸性疾病、障礙及病癥。
文檔編號(hào)C07D211/58GK1934104SQ200580009299
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者A·D·布朗, M·E·邦納吉, P·A·格羅索普, K·詹姆斯, C·A·L·雷恩, R·A·盧斯維特, D·A·普萊斯 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠