專利名稱：治療神經(jīng)變性障礙的咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哺乳動物、包括人類神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病學(xué)障礙、例如阿爾茨海默氏病的治療。本發(fā)明也涉及抑制哺乳動物、包括人類中Aβ-肽的產(chǎn)生，它能有助于神經(jīng)病學(xué)淀粉樣蛋白沉積物的生成。更確切地，本發(fā)明涉及咪唑化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物的方法，也就是治療涉及Aβ-肽產(chǎn)生的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病學(xué)障礙，例如阿爾茨海默氏病。
背景技術(shù)：
癡呆可由多種突出的病理過程所導(dǎo)致。最常見的導(dǎo)致癡呆的病理過程是阿爾茨海默氏病(AD)、腦淀粉樣血管病(CAA)和朊病毒-介導(dǎo)的疾病。AD影響美國所有85歲以上人口的幾乎一半，這部分人的比例還在迅速增長。因此，預(yù)計到下世紀(jì)中葉，美國AD患者數(shù)量將從約四百萬增加到約一千四百萬。
AD的治療通常需要家庭成員在照料上提供支持。有規(guī)律地刺激記憶鍛煉已經(jīng)顯示可延緩但不阻止記憶喪失。有一些藥物提供AD的治療，例如AriceptTM。
AD的標(biāo)志是腦中細(xì)胞外不溶性沉積物的蓄積，稱為淀粉樣斑，和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的異常損傷，稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)。斑塊生成增加與AD風(fēng)險增加有關(guān)。事實上，淀粉樣斑以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在是AD病理確診的基礎(chǔ)。
淀粉樣斑的主要組分是淀粉樣Aβ-肽，也稱為Aβ-肽，它們由若干蛋白質(zhì)組成，包括38、40、42或43個氨基酸，分別稱為Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ1-43肽。Aβ-肽被認(rèn)為導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞破壞，部分原因是它們具有體外和體內(nèi)神經(jīng)元毒性。
Aβ-肽從更大的淀粉樣前體蛋白(APP蛋白)衍生而來，后者由四種蛋白質(zhì)組成，含有695、714、751或771個氨基酸，分別稱為APP695、APP714、APP751和APP771。蛋白酶據(jù)信通過裂解各種APP蛋白內(nèi)的特定氨基酸序列而產(chǎn)生Aβ-肽。蛋白酶被稱為“分泌酶”，因為它們所產(chǎn)生的Aβ-肽被細(xì)胞分泌到細(xì)胞外環(huán)境中。這些分泌酶各自是根據(jù)它們?yōu)楫a(chǎn)生Aβ-肽所進(jìn)行的裂解來命名的。生成Aβ-肽氨基末端的分泌酶被稱為β-分泌酶。生成Aβ-肽羧基末端的分泌酶被稱為γ-分泌酶。
本發(fā)明涉及新穎的抑制Aβ-肽產(chǎn)生的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病學(xué)障礙的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物 其中A不存在或者選自 Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))；R1選自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)，C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每個氫原子可選地獨立地被鹵代基代替，其中所述環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)，環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基，可選地獨立地被一至四個獨立選自如下的取代基取代C1-C10烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C10烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C10羥基烷基；鹵代基，優(yōu)選氟；-OH；-CN；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；C3-C8環(huán)烷基和(3-8元)雜環(huán)烷基；R2選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基和C5-C8環(huán)烯基，其中R2可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C4烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基和-OH；或者R1和R2與當(dāng)存在時的A基團(tuán)和R2所連接的氮原子一起，或者當(dāng)A不存在時R1和R2與R1和R2所連接的氮原子一起，可以可選地形成四至八元環(huán)；R3選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基和(3-8元)雜環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷氧基、鹵代基、-OH、-S(C1-C4)烷基和(3-8元)雜環(huán)烷基；R4是H、C1-C6烷基或鹵代基；或者R3和R4可以與它們所連接的碳原子一起可選地形成選自如下的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、四氫呋喃基和全氫-2H-吡喃，其中所述由R3和R4構(gòu)成的部分可選地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C6烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基；-OH；-CN和烯丙基；R6選自H、C1-C6烷基、C2-C6亞烷基、C1-C6烷氧基、鹵代基、-CN、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基和C6-C10芳基、(5-10元)雜芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基和烷氧基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基和-CN，其中所述R6的環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基和雜芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C4烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基和-CN；R7選自H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基、(C5-C20)二環(huán)或三環(huán)烷基、(C7-C20)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、(7-20元)雜二環(huán)或雜三環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-15元)雜芳基，其中R7可選地獨立地被一至四個獨立選自如下的取代基取代C1-C20烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C20烷氧基；-OH；-CN；-NO2；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；-C(＝O)OR11；-S(O)nNR9R10；-S(O)nR11；C3-C12環(huán)烷基；(4-12元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基取代；(4-12元)雜環(huán)烷氧基；C6-C14芳基；(5-15元)雜芳基；C6-C12芳氧基和(5-12元)雜芳氧基；或者R6和R7可以與它們所分別連接的碳和氮原子一起可選地形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)，(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-10元)雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基環(huán)各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基；C1-C6烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C6烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C6羥基烷基；-OH；-(CH2)0-10NR9R10；-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10；-SO2NR9R10和C3-C12環(huán)烷基；R9和R10各自獨立地選自H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子、優(yōu)選氟原子代替；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子代替；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基；-C(＝O)R11；-S(O)nR11；C3-C8環(huán)烷基；C4-C8環(huán)烯基；(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基；(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基；(3-8元)雜環(huán)烷基；C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述烷基和烷氧基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基和-OH，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)或三環(huán)烷基、二環(huán)或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基；-OH；C1-C6烷基，可選地獨立地被一至六個鹵原子取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基和C1-C6羥基烷基；或者NR9R10可以形成(4-7元)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可選地包含一至兩個另外獨立選自N、O和S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基可選地含有一至三條雙鍵，其中所述雜環(huán)烷基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基，可選地被一至六個鹵原子取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基；C1-C6羥基烷基；C2-C6羥基烯基；C2-C6羥基炔基；鹵代基；-OH；-CN；-NO2；-C(＝O)R11；-C(＝O)OR11；-S(O)nR11和-S(O)nNR9R10；R11選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C10芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述R11的烷基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代-OH、-CN和C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子、優(yōu)選氟原子代替，其中所述R11的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基；C1-C8烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；-OH；-CN和C3-C8環(huán)烷基；n在每種情形中是獨立選自0、1、2和3的整數(shù)；和這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物可能具有光學(xué)中心，因此可能存在不同的對映體和非對映體構(gòu)型。本發(fā)明包括這類式I化合物的所有對映體、非對映體和其他立體異構(gòu)體，以及其外消旋化合物和外消旋混合物和其他立體異構(gòu)體混合物。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適合的酸加成鹽是從生成無毒性鹽的酸生成的。實例包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、hibenzate、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和xinofoate。
適合的堿鹽是從生成無毒性鹽的堿生成的。實例包括但不限于鋁、精氨酸、苯乍生、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
也可以生成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
關(guān)于適合的鹽的評論，參見Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以借助下列三種方法的一種或多種加以制備(i)使式I化合物與所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)使用所需的酸或堿，從式I化合物的適合前體中除去酸或堿不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)，或者使適合的環(huán)狀前體環(huán)打開，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺；或者(iii)與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)或者借助適合的離子交換柱，將一種式I化合物鹽轉(zhuǎn)化為另一種。
所有三種反應(yīng)通常都是在溶液中進(jìn)行的。所得鹽可以沉淀出來，可以過濾收集或者蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽的離子化程度可以從完全離子化到幾乎非離子化不等。
本發(fā)明化合物可以存在從完全無定形到完全結(jié)晶的固態(tài)連續(xù)體。術(shù)語“無定形”表示這樣一種狀態(tài)，其中該材料在分子水平上缺乏長范圍的排列順序，并且依賴于溫度可以表現(xiàn)固體或液體的物理性質(zhì)。通常，這類材料不產(chǎn)生特有的X-射線衍射圖案，在表現(xiàn)固體性質(zhì)的同時更正式地被描述為液體。在加熱后，發(fā)生從固體到液體性質(zhì)的變化，這是以狀態(tài)變化，通常為二級為特征的(“玻璃化轉(zhuǎn)變”)。術(shù)語“結(jié)晶”表示這樣一種固相，其中該材料在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生特有的X-射線衍射圖案，具有一定的峰。這類材料在充分加熱時也將表現(xiàn)液體的性質(zhì)，但是從固體到液體的變化是以相變?yōu)樘卣鞯?，通常為一?“熔點”)。
本發(fā)明化合物也可以表現(xiàn)未溶劑化和溶劑化的形式。術(shù)語“溶劑化物”在這里用于描述一種分子配合物，包含本發(fā)明化合物和一個或多個藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如乙醇。當(dāng)所述溶劑是水時，采用術(shù)語“水合物”。
目前獲得公認(rèn)的有機水合物分類系統(tǒng)定義了隔離位點、通道或金屬離子配位水合物——參見Polymorphism in Pharmaceutical Solidsby K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔離位點水合物是這樣的，其中水分子被中間有機分子隔離開，彼此不直接接觸。在通道水合物中，水分子位于點陣通道中，在其中它們鄰近其他水分子。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵合。
當(dāng)溶劑或水被緊密鍵合時，配合物將具有明確的化學(xué)計量，與濕度無關(guān)。不過當(dāng)溶劑或水被微弱鍵合時，如同通道溶劑化物和吸濕性化合物，水/溶劑含量將依賴于濕度和干燥條件。在這類情況下，非化學(xué)計量將是基準(zhǔn)。
當(dāng)受到適合的條件處理時，本發(fā)明化合物也可以存在介晶態(tài)(中間相或液晶)。介晶態(tài)是真晶態(tài)與真液態(tài)之間的中間體(熔化或溶解)。作為溫度變化結(jié)果而出現(xiàn)的介晶性被描述為“向溫性”，由加入第二組分、例如水或另一種溶劑所引起的介晶性被描述為“親液性”。具有生成親液性中間相的潛在性的化合物被描述為“兩親性”，由具備離子型(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非離子型(例如-N-N+(CH3)3)極性端基的分子組成。關(guān)于更多信息，參見Crystals and thePolarizing Microscope by N.H.Hartshorne and A.Stuart，4thEdition(Edward Arnold，1970)。
下文所有對式I化合物的稱謂包括它們的鹽、溶劑化物、多組分配合物和液晶，和鹽的溶劑化物、多組分配合物和液晶。
本發(fā)明化合物包括如上所定義的式I化合物、如上所定義的它們的多晶型和晶型、它們的前體藥物和異構(gòu)體(包括旋光、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素標(biāo)記的式I化合物。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“A不存在”表示氮與R1之間直接的鍵(即-N-R1)。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和一價烴基團(tuán)。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“烯基”包括具有至少一條碳-碳雙鍵的烷基部分，其中烷基是如上如上所定義的。烯基的實例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“炔基”包括具有至少一條碳-碳叁鍵的烷基部分，其中烷基是如上如上所定義的。炔基的實例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示“烷基-O-”，其中“烷基”是如上如上所定義的?！巴檠趸钡膶嵗ǖ幌抻诩籽趸?、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和烯丙氧基。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“烯氧基”表示“烯基-O-”，其中“烯基”是如上如上所定義的。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括非芳族飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基是如上如上所定義的。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基?！岸h(huán)烷基”和“三環(huán)烷基”是非芳族飽和碳環(huán)基團(tuán)，分別由兩個或三個環(huán)組成，其中所述環(huán)共享至少一個碳原子。除非另有指示，出于本發(fā)明的目的，二環(huán)烷基包括螺環(huán)基團(tuán)和稠合環(huán)基團(tuán)。二環(huán)烷基的實例包括但不限于二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[2.2.1]庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三環(huán)烷基的實例是金剛烷基。其他環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基是本領(lǐng)域已知的，這類基團(tuán)被本文的定義“環(huán)烷基”、“二環(huán)烷基”和“三環(huán)烷基”所涵蓋。
“環(huán)烯基”、“二環(huán)烯基”和“三環(huán)烯基”表示如上所定義的非芳族碳環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，包含一條或多條連接碳環(huán)成員的碳-碳雙鍵(“內(nèi)環(huán)”雙鍵)和/或一條或多條連接碳環(huán)成員與相鄰非環(huán)碳的碳-碳雙鍵(“外環(huán)”雙鍵)。環(huán)烯基的實例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基和環(huán)己烯基，二環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。其他環(huán)烯基、二環(huán)烯基和三環(huán)烯基是本領(lǐng)域已知的，這類基團(tuán)被包括在本文定義“環(huán)烯基”、“二環(huán)烯基”和“三環(huán)烯基”內(nèi)。
環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基和二環(huán)烯基也包括被一個或多個氧代基部分取代的基團(tuán)。這類具有氧代基部分的基團(tuán)的實例是氧代環(huán)戊基、氧代環(huán)丁基、氧代環(huán)戊烯基和降樟腦基。
本文所用的術(shù)語“苯并環(huán)烷基”非限制地包括這樣的部分，例如四氫萘基、二氫茚基、1，2-苯并環(huán)庚烷基等。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“芳基”包括從芳族烴中除去一個氫而衍生的有機基團(tuán)，例如苯基、萘基、茚基、二氫茚基和芴基?！胺蓟焙w稠合環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)的”和“雜環(huán)烷基”表示非芳族環(huán)狀基團(tuán)，含有一個或多個雜原子，優(yōu)選一至四個雜原子，各自選自O(shè)、S和N?！半s二環(huán)烷基”是非芳族雙環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)共享一個或兩個原子，其中至少一個環(huán)含有雜原子(O、S或N)。出于本發(fā)明的目的，并且除非另有指示，雜二環(huán)烷基包括螺環(huán)基團(tuán)和稠合環(huán)基團(tuán)?！半s三環(huán)烷基”是非芳族三環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)稠合于彼此或者構(gòu)成螺環(huán)基團(tuán)(換句話說，至少兩個所述環(huán)共享一個或兩個原子，第三個環(huán)與至少一個所述兩個環(huán)共享一個或兩個原子)。本發(fā)明化合物的雜三環(huán)烷基可以包括一個或多個O、S和/或N雜原子。在一種實施方式中，雜二環(huán)烷基或雜三環(huán)烷基中的每個環(huán)含有至多四個雜原子(也就是零至四個雜原子，只要至少一個環(huán)含有至少一個雜原子)。本發(fā)明的雜環(huán)烷基、雜二環(huán)烷基和雜三環(huán)烷基也可以包括被一個或多個氧代基部分取代的環(huán)系。雜環(huán)基團(tuán)、包括雜二環(huán)和雜三環(huán)基團(tuán)，可以包含雙鍵或叁鍵，例如雜環(huán)烯基、雜二環(huán)烯基和雜三環(huán)烯基。非芳族雜環(huán)基團(tuán)的實例是氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、硫雜環(huán)己烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基和1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
除非另有指示，本文所用的“雜芳基”表示含有一個或多個雜原子(O、S或N)、優(yōu)選一至四個雜原子的芳族基團(tuán)。含有一個或多個雜原子的多環(huán)基團(tuán)、其中該基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的是“雜芳基”。本發(fā)明的雜芳基也可以包括被一個或多個氧代基部分取代的環(huán)系。雜芳基的實例是吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、異吲哚基、1-氧代異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
正如技術(shù)人員所領(lǐng)會的，式I的使用是一種便利，本發(fā)明被理解為預(yù)想和涵蓋其下每一和每個種類，如同本文單獨確定和列舉。因而，本發(fā)明分別針對落入式I范圍內(nèi)的每一種類和所有種類的組合與排列。
上述基團(tuán)正如從上列化合物衍生的，可以是C-連接的或N-連接的，只要有可能。例如，從吡咯衍生的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。提到這些基團(tuán)的術(shù)語也涵蓋所有可能的互變體。
正如所指示的，式I化合物的所謂“前體藥物”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因而，式I化合物的某些衍生物可能本身具有很少或沒有藥理活性，在對機體之內(nèi)或之上給藥時，能夠例如借助水解性裂解作用轉(zhuǎn)化為具有所需活性的式I化合物。這類衍生物被稱為“前體藥物”。關(guān)于前體藥物用途的進(jìn)一步信息可以參見Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物例如可以如下生產(chǎn)，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為“前體部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)，例如″Design of Prodrugs″by H.Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的一些實例包括(i)若式I化合物含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)，則包括它的酯，例如其中式I化合物的羧酸官能團(tuán)被(C1-C8)烷基代替的化合物；(ii)若式I化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)，則包括它的醚，例如其中式I化合物的醇官能團(tuán)被(C1-C6)烷酰氧基甲基代替的化合物；和(iii)若式I化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)，則包括它的酰胺，例如其中式I化合物的氨基官能團(tuán)的一個或兩個氫——視情況而定——被(C1-C10)烷?；娴幕衔铩?br> 根據(jù)上述實例的代替基團(tuán)的其它實例和根據(jù)本發(fā)明的其他前體藥物類型的實例可以參見上述參考文獻(xiàn)。
而且，某些式I化合物本身可以充當(dāng)其他式I化合物的前體藥物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式I化合物的代謝產(chǎn)物，也就是藥物給藥后體內(nèi)生成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些實例包括但不限于(i)若式I化合物含有甲基，則包括它的羥甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)若式I化合物含有烷氧基，則包括它的羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)若式I化合物含有叔氨基，則包括它的仲氨基衍生物(-NR1R2->-NHR1或-NHR2)；(iv)若式I化合物含有仲氨基，則包括它的伯氨基衍生物(-NHR1->-NH2)；(v)若式I化合物含有苯基部分，則包括它的苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；和(vi)若式I化合物含有酰胺基團(tuán)，則包括它的羧酸衍生物(-CONH2->-COOH)。
含有一個或多個不對稱碳原子的式I化合物可以存在兩種或多種立體異構(gòu)體。若式I化合物含有烯基或亞烯基，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。若結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能屏障相互轉(zhuǎn)化，則可能存在互變異構(gòu)化(互變異構(gòu))。這可以采取含有例如亞氨基、酮基或肟基的式I化合物中的質(zhì)子互變異構(gòu)方式，或者含有芳族部分的化合物中的所謂化合價互變異構(gòu)方式。由此可見，單一的化合物可以表現(xiàn)一種以上的異構(gòu)化類型。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式I化合物的所有旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變形式，包括表現(xiàn)一種以上異構(gòu)化類型的化合物，和一種或以上它們的混合物。也包括其中抗衡離子有旋光活性的酸加成鹽或堿鹽，例如d-乳酸鹽或1-賴氨酸鹽，或者外消旋的，例如d1-酒石酸鹽或d1-精氨酸鹽。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)可以分離順式/反式異構(gòu)體，例如色譜和分步結(jié)晶。
個別對映體的常規(guī)制備/分離技術(shù)包括始于適合的光學(xué)純前體的手性合成或者例如利用手性高效液相色譜(HPLC)拆分外消旋物(或者鹽或衍生物的外消旋物)。
作為替代選擇，可以使外消旋物(或外消旋前體)與適合的旋光活性化合物反應(yīng)，例如醇，或者在其中式I化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與酸或堿反應(yīng)，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非對映混合物可以借助色譜和/或分步結(jié)晶分離，借助技術(shù)人員熟知的手段可以將一種或兩種非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的純對映體。
在不對稱樹脂上利用色譜法、通常HPLC可以得到本發(fā)明手性化合物(及其手性前體)的對映體-富集形式，移動相由烴組成，通常庚烷或己烷，含有0至50％異丙醇，通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常0.1％二乙胺。濃縮洗脫液，得到所富集的混合物。
當(dāng)任何外消旋物結(jié)晶時，有可能為兩種不同類型的晶體。第一種類型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中生成一種同質(zhì)的晶體形式，含有等摩爾量的兩種對映體。第二種類型是外消旋混合物或堆集物，其中生成等摩爾量的兩種晶體形式，各自包含單一的對映體。
盡管存在于外消旋混合物中的兩種晶體形式都具有相同的物理性質(zhì)，不過它們可能具有不同于真外消旋物的物理性質(zhì)。外消旋混合物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)加以分離，例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個或以上原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。
適合于包括在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括下列元素的同位素氫，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素標(biāo)記的式I化合物(例如結(jié)合有放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)就這種目的而言是特別有用的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。
被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供某些治療上的益處(例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因而在有些環(huán)境中可能是優(yōu)選的。
正電子發(fā)射性同位素、例如11C、18F、15O和13N代替可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究，以檢查底物受體結(jié)合性。
同位素標(biāo)記的式I化合物一般可以如下制備，借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者類似于實施例和制備例所述過程，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替前面采用的非標(biāo)記的試劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)還有如上所定義的式II中間體化合物、其所有鹽、溶劑化物和配合物，和所有如上關(guān)于式I化合物所定義的其鹽的溶劑化物和配合物。本發(fā)明包括所有上述種類的多晶型和其晶體習(xí)性。
在制備根據(jù)本發(fā)明的式I化合物時，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易按照慣例選擇式II化合物的形式，為此提供最佳的特性組合。這類特性包括但不限于中間體形式的熔點、溶解度、可加工性和收率，和所得產(chǎn)物分離純化的容易性。
一方面，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中A不存在或者是 Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基、(6-10元)雜芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其中若R1是C6-C10芳基、C6-C10雜芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)，R1可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基；鹵代基，優(yōu)選氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3、-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基團(tuán)取代；R9、R10和R11各自獨立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子、優(yōu)選氟原子代替。
另一方面，A不存在或者是 Z是-CH2或-CH(OH)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其中若R1是C6-C10芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)，R1可選地獨立地被一至三個獨立選自鹵代基的取代基取代，優(yōu)選氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10，-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH基團(tuán)取代；R9，R10和R11各自獨立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子、優(yōu)選氟原子代替。
另一方面，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中A不存在；R1是苯并(C5-C6烷基)，可選地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基；鹵代基，優(yōu)選氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11和-C(＝O)OR11。
另一方面，A不存在；R1是苯并(C5-C6烷基)，可選地被一至三個獨立選擇的鹵代基取代基取代，優(yōu)選氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基。
另一方面，R1是1，2，3，4-四氫萘或二氫茚基，可選地被1至3個氟或氯原子取代。
另一方面，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中A是 Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基和雜芳基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基；鹵代基，優(yōu)選氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基團(tuán)取代。
另一方面，A是 Z是-CH2或-CH(OH)；R1是C1-C10烷基或C6-C10芳基，其中所述烷基和芳基可選地獨立地被一至三個獨立選擇的鹵代基取代基取代，優(yōu)選氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH基團(tuán)取代。
另一方面，R7的(4-10元)雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R7的(4-6元)雜環(huán)烷基取代基是嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基。
另一方面，-R7是C1-C6烷基，可選地被-NR9R10、嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
另一方面，R4是H，R3是甲基、乙基、丁基、異丁基、丙基、異丙基、-CH2CH2SCH3或-CH2CH2OCH3。
另一方面，其中R1是芳基，A是 Z是-CH2，R7是C1-C6烷基，可選地被-NR9R10、嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
另一方面，式I化合物具有下列結(jié)構(gòu)，其中R3和R4取代基的立體化學(xué)如下所示 另一方面，在上述立體化學(xué)結(jié)構(gòu)中，R4和R2是氫。
本發(fā)明的具體實施方式
包括下列式I化合物、所有其藥學(xué)上可接受的鹽、其配合物和其在給藥后轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性化合物的衍生物
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-酰胺；2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；2-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯；2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丁酸甲基酯；2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-芐基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5-氯-二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H--咪唑-4-基]-酰胺；2-(二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-溴-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；4-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯；2-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1，2-三甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1，3-三甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羥基-1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羥基-1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二氟-苯并二氫吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(4，6-二氟-三環(huán)[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氫-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(3，5-二氟-芐基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和2-(6，8-二氟-1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺。
本發(fā)明的式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽具有有用的藥學(xué)和醫(yī)學(xué)性質(zhì)。式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽抑制哺乳動物、包括人類中Aβ-肽的產(chǎn)生(因而γ-分泌酶活性)。式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽因此能夠充當(dāng)治療劑，治療病患哺乳動物、包括人類的下文代表性列舉的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病學(xué)障礙和疾病，例如阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明也涉及抑制哺乳動物、包括人類中Aβ-肽產(chǎn)生的藥物組合物，包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含有效治療這類疾病或病癥量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含有效治療這類疾病或病癥量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及抑制哺乳動物、包括人類中Aβ-肽產(chǎn)生的方法，包含對所述哺乳動物給予有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效治療這類病癥量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效治療這類病癥量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物可以單獨使用或者與任何其他藥物聯(lián)合使用，包括但不限于任何記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等。因此，本發(fā)明也涉及下列藥物組合物和治療方法，包含式I化合物與其他藥物的組合，例如上述類型的那些。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病癥的方法，包含對所述哺乳動物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、包括人類選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)記憶增強劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁劑，例如ZoloftTM，抗焦慮劑，抗精神病劑，例如GeodonTM，睡眠障礙治療劑，抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化劑，膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，組胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM，和抗高血壓劑，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
式I化合物或者任何如前段所述組合可以可選地與已知的P-糖蛋白抑制劑結(jié)合使用，例如維拉帕米。
本文對“與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)”的疾病和病癥的稱謂涉及至少在部分程度上由Aβ-肽和/或其產(chǎn)生所導(dǎo)致的疾病或病癥。因而，Aβ-肽是一種對“與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病癥”有貢獻(xiàn)的因素，但是不必是唯一貢獻(xiàn)因素。
式I化合物或者它們藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于調(diào)控或抑制生物、包括人類中的Notch信號發(fā)送途徑。Notch信號發(fā)送途徑是一種由從蠕蟲到人類的生物所采用的進(jìn)化保守機理，以調(diào)節(jié)各種細(xì)胞譜系的命運決定。Notch屬于表皮生長因子-樣同種基因家族，它們編碼在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中具有可變數(shù)量表皮生長因子-樣重復(fù)單位的跨膜蛋白質(zhì)。Notch途徑在人類疾病中的角色的證據(jù)日益增加。該途徑的全部組分尚未被鑒定，但是在迄今所鑒定的那些中，影響它們彼此相互作用的突變能夠引起多種綜合征和病理條件。
例如，Notch信號發(fā)送通常與細(xì)胞命運決定有關(guān)。Notch活化會刺激毛細(xì)管向外生長這一發(fā)現(xiàn)提示了Notch受體必須被激活，以允許這種過程發(fā)生。因此，對Notch的調(diào)控作用提供了一種調(diào)節(jié)血管生成的方法。具體而言，對Notch信號發(fā)送的調(diào)控作用可以用于調(diào)控血管生成(例如通過阻滯Notch信號發(fā)送，以阻滯血管生成)。這種體內(nèi)血管生成抑制作用可以用作治療多種疾病的治療手段，包括但不限于癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病和動脈硬化。
Notch途徑在T細(xì)胞的發(fā)育和成熟中也有牽連，如Radtke，F(xiàn).等人，Immunity 10547-558，1999所述。式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽因此是可用于調(diào)控免疫系統(tǒng)的候選藥物，包括治療炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥。
另外，在2002年與2004年之間公布的大量研究已經(jīng)提供令人信服的證據(jù)表明，Notch信號發(fā)送經(jīng)常在多種人類腫瘤中升高(包括但不限于乳腺、前列腺、胰腺和T-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病)。一項關(guān)鍵的研究提供了關(guān)于Notch在重要腫瘤類型中的角色的強有力的遺傳聯(lián)系。具體而言，Weijzen等人證明了Notch信號發(fā)送維持人Ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的瘤形成表型(Weijzen等人(2002)Nature Med 8979)。因為30％的人類惡性腫瘤可能攜帶至少三種Ras同工型之一中的激活性突變，這種發(fā)現(xiàn)提升了Notch抑制劑將加強抗癌療法的可能性。另一項研究發(fā)現(xiàn)支持了異常Notch信號發(fā)送在人T細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病/淋巴瘤的發(fā)病機理中的核心角色(Pear等人，CurrentOpinion in Hematology(2004)，11(6)，426-433)。
因此，式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽可以用于治療選自如下的疾病或病癥癌癥、動脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥。
本文所用的術(shù)語“治療”表示逆轉(zhuǎn)、緩解或抑制這類術(shù)語所適用的疾病、障礙或病癥的進(jìn)展或者這類疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀。本文所用的“治療”也可以表示與未經(jīng)治療的對照群體相比或者與治療之前的相同哺乳動物相比，降低哺乳動物疾病、障礙或病癥發(fā)生的可能性或發(fā)病率。例如，本文所用的“治療”可以表示預(yù)防疾病、障礙或病癥，可以包括延緩或預(yù)防疾病、障礙或病癥的發(fā)生，或者延緩或預(yù)防與疾病、障礙或病癥的癥狀。本文所用的“治療”也可以表示在哺乳動物患有疾病、障礙或病癥之前減少疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重性或者與這類疾病、障礙或病癥有關(guān)的癥狀。這類在患病之前預(yù)防或減少疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重性涉及如本文所述本發(fā)明組合物對在給藥時未患有該疾病、障礙或病癥的受治療者給藥。本文所用的“治療”也可以表示預(yù)防疾病、障礙或病癥或者與這類疾病、障礙或病癥有關(guān)的一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)。本文所用的術(shù)語“治療”和副詞“治療上”表示治療的動作，而“治療”是如上如上所定義的。
發(fā)明的詳細(xì)說明式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽可以如下列反應(yīng)流程和討論所述加以制備。除非另有指示，在下列反應(yīng)流程和討論中提到的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Z和n是如上如上所定義的。
式I化合物可能具有不對稱的碳原子，因此可能存在外消旋混合物、非對映異構(gòu)體或單個的旋光異構(gòu)體。
按照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，可以完成式I化合物的異構(gòu)體混合物到單一異構(gòu)體的分離。
式I化合物可以借助下述方法以及有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的變化和衍化加以制備。優(yōu)選的方法包括但不限于下述那些。
下述反應(yīng)是在適合于所用試劑和原料、并且適合于所述反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行的。在下述合成方法的說明中，也可以理解的是，所有反應(yīng)條件，無論實際的還是所建議的，包括溶劑的選擇、反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時間、反應(yīng)壓力和其他反應(yīng)條件(例如無水條件、在氬下、在氮下等)，以及后處理過程，都是用于該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識到的。也可以使用替代方法。
其中R7含有醇部分的式II化合物可以用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)氧化方法氧化，例如Dess-Martin試劑、Swern氧化或者使用SO3-吡啶、CrO3，得到其中R7含有酮或醛的式II化合物。其中R7是酮或醛的式II化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R7是亞胺(借助與胺反應(yīng))、烯烴(借助Wittig反應(yīng))、醇(借助Grignard反應(yīng))或者其他衍生物(借助標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng))的式II化合物。
本發(fā)明的式I化合物和它們的鹽可以借助這樣一種反應(yīng)過程制備，包含使式II化合物
與式III化合物反應(yīng)， 或者使式IV化合物 與式V化合物反應(yīng)，R1-A-L(V)其中R1、R3、R4、R6、R7和A是如上如上所定義的，L是羥基或適合的離去基團(tuán)。如果需要的話，式I的4-氨基-咪唑衍生物或式IV的合成中間體可以借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為鹽。
其中L是羥基或適合的離去基團(tuán)的具體式III和V化合物的實例是其中L代表鹵原子、例如Cl、Br或I、或者A-L是烷基或芳基酯的那些。
使式II化合物與式III羧酸反應(yīng)，或者使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，可以制備式I化合物。使式II化合物與式VI化合物反應(yīng)，可以制備式IV化合物。
式II化合物與式III化合物之間、式IV化合物與式V化合物之間和式II化合物與式VI化合物之間的反應(yīng)可以借助標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，其中L是羥基，這些反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在偶聯(lián)劑或有聚合物承載的偶聯(lián)劑的存在下，例如碳二亞胺，也就是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或沒有HOBt的存在下，在適合的溶劑中，例如單一的溶劑或者若干溶劑的組合，選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)，在適合的溫度下，例如從約-10℃至約回流，根據(jù)色譜或LC-MS的監(jiān)測持續(xù)適合的時間。其中L是OH的替代方法是如下進(jìn)行的，借助與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化OH為離去基團(tuán)，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在堿的存在下，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、二乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在約-30℃至約室溫的溫度下。
作為替代選擇，氨基咪唑的偶聯(lián)可以如下實現(xiàn)。式I化合物可以如下通過偶聯(lián)氨基-咪唑II與其中C(＝O)L是酯的III加以制備，在三烷基鋁的存在下，優(yōu)選三甲基鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢鐝募s室溫至約回流，或者在密封的反應(yīng)器中(例如密封的和試管或帶螺帽的小瓶)。與之相似，化合物IV可以如下制備，使氨基-咪唑II、三甲基鋁和α-氨基酸酯的N-Boc反應(yīng)，繼之以利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去Boc基團(tuán)。
其中P1是保護(hù)基團(tuán)、例如N-Boc基團(tuán)的式VI被保護(hù)的氨基化合物可以借助文獻(xiàn)熟知的方法制備，例如Theodora W.Greene’s book“Protective Groups in Organic Synthesis”所述方法。式IV化合物可以在類似于上述的方法中進(jìn)行，使式II化合物與式VI化合物反應(yīng)，繼之以去保護(hù)P1基團(tuán)。去保護(hù)可以借助熟知的方法進(jìn)行，例如當(dāng)P1是N-Boc時，借助文獻(xiàn)熟知的任何方法除去，例如HCl(g)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校?，4-二噁烷、乙醚或三氟乙酸的二氯甲烷溶液。很多其他氨基保護(hù)基團(tuán)也是已知的，也可以使用，例如芐基或?qū)?甲氧基-芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。去保護(hù)這類基團(tuán)的方法也是文獻(xiàn)熟知的，也可以使用。

式II、III、IV、V和VI化合物在某些環(huán)境中是已知的化合物或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制得。
其中L是如上所定義的離去基團(tuán)的式III和V化合物可以按照常規(guī)方法、從相應(yīng)的其中X是羥基的式III羧酸制得。
利用已知方法使式II化合物與式V化合物反應(yīng)，可以制備式IV化合物。
利用與酰胺鍵生成相似的方法可以將式I或II化合物中的R7酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，優(yōu)選地采用三甲基鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏校鏣HF/甲苯。
利用成熟的還原性胺化方法可以將式I或II化合物中的R7酮基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺，使這類酮與適當(dāng)?shù)陌啡缦路磻?yīng)，含有或沒有酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(例如無水Na2SO4或MgSO4)，和還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或者相應(yīng)的與聚合物鍵合的NaBH4、與聚合物鍵合的NaBH3CN或與聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或者文獻(xiàn)已知用于還原亞胺鍵為胺的任何還原劑(例如氫化作用)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯，在約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選從約室溫至約65℃。
其中R6是鹵代基團(tuán)的化合物可以如下生成，使其中R6是H的原料與NBS(N-溴琥珀酰亞胺)、NCS(N-氯琥珀酰亞胺)或者SO2Cl2、I2在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，例如二氯甲烷、四氯化碳或氯仿。然后可以利用本領(lǐng)域已知的方法將鹵代基團(tuán)用另一基團(tuán)代替，例如鹵素-金屬置換，繼之以用親電試劑處理，或者使用典型的Suzuki偶聯(lián)條件，采用催化劑，例如鈀配合物，例如四(三苯膦)鈀，以碳酸鈉為堿，在適合的溶劑中，例如THF、DMF或乙醇，和代硼酸。
4-氨基-咪唑II可以借助下列化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法制備，例如Tetrahedron，1995，51，2875-2894；J.Chem.Soc.Perkin 1，1987，2819-2828；Bull.Chem.Soc.Fr.1994，131，200-209；TetrahedronLett.1996，4423-4426；Tetrahedron 1996，37，4423-4426；Tetrahedron，1994，50，5741-5752；Heterocycles，1994，37，1511-1520；Tetrahedron Lett.1999，1623-1626；Organic Lett.2002，4，4133-4134；Organic Lett.2000，2，1233-1236；J.Med.Chem.1990，33，1091-1097；或者下述方法。
流程1闡述適合于制備式I氨基-咪唑化合物的方法。參照流程1，在約-20℃至約50℃下，優(yōu)選約-5℃至35℃，將1，4-二硝基咪唑(J.Phys.Chem.(1995)Vol.99，pp.5009-5015)在二甲基亞砜(DMSO)、吡啶-水、水、醇或醇-水溶劑系統(tǒng)，但是優(yōu)選在低級醇、例如甲醇中的溶液用伯烷基或芳基胺(NR9R10)處理，得到式2A的1-N-取代的-4-硝基咪唑。1，4-二硝基咪唑是一種高度活躍的半穩(wěn)定物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)在所有不使用的時候貯存在冰箱中。熱力學(xué)測量已經(jīng)顯示，它在35℃絕熱條件下能夠潛在地生成足夠猛烈爆發(fā)的能量。在任何時候使用這種原料時都應(yīng)當(dāng)加以極度小心。式2A硝基化合物向式3A胺的還原作用可以如下完成，在溶劑中，例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物，使式2A化合物與貴金屬催化劑的混合物暴露于約1至100大氣壓的氫氣氣氛，其中優(yōu)選的氫氣壓力是約一至約十個大氣壓。鈀是優(yōu)選的貴金屬催化劑。金屬可以適宜地被懸浮在惰性固體載體上，例如木炭，過濾，得到式3A胺。作為替代選擇，式2A硝基向式3A胺的還原作用可以如下完成，使式2A化合物的混合物暴露于鋅/HCl或鐵/HCl或者NaBH4/NiCl2或NaBH2S3。
使所得式3A胺立即與酰氯、酸酐或活化羧酸衍生物(由式III所定義)反應(yīng)如下，在堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶，溫度從約-78℃至40℃。式3A化合物與式III化合物之間的反應(yīng)可以借助標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，其中式III的L是羥基，這些反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在偶聯(lián)劑或有聚合物承載的偶聯(lián)劑的存在下，例如碳二亞胺，也就是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或沒有HOBt的存在下，在適合的溶劑中，例如單一的溶劑或者若干溶劑的組合，選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)，在適合的溫度下，例如從約-10℃至約回流，根據(jù)色譜或LC-MS的監(jiān)測持續(xù)適合的時間。其中L是OH的替代方法是如下進(jìn)行的，借助與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化OH為離去基團(tuán)，使用烷基氯甲酸酯，例如C1-C4烷基氯甲酸酯，在堿的存在下，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、二乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在約-30℃至約室溫的溫度下。
作為替代選擇，氨基咪唑的偶聯(lián)可以如下實現(xiàn)。式I化合物可以如下通過偶聯(lián)氨基-咪唑3A與其中C(＝O)L是酯的III加以制備，在三烷基鋁的存在下，優(yōu)選三甲基鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，例如從約室溫至約回流，或者在密封的反應(yīng)器中(例如密封的和試管或帶螺帽的小瓶)。
作為替代選擇，使所得式3A胺立即與酰氯、酸酐或活化羧酸衍生物(由式IV所定義)反應(yīng)如下，在堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶，溫度從約-78℃至40℃，生成式4A化合物。式3A化合物與式IV化合物之間的反應(yīng)可以借助標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，其中式IV的L是羥基，這些反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在偶聯(lián)劑或有聚合物承載的偶聯(lián)劑的存在下，例如碳二亞胺，也就是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或沒有HOBt的存在下，在適合的溶劑中，例如單一的溶劑或者若干溶劑的組合，選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)，在適合的溫度下，例如從約-10℃至約回流，根據(jù)色譜或LC-MS的監(jiān)測持續(xù)適合的時間。其中L是OH的替代方法是如下進(jìn)行的，借助與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化OH為離去基團(tuán)，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在堿的存在下，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、二乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在約-30℃至約室溫的溫度下。
作為替代選擇，氨基咪唑的偶聯(lián)可以如下實現(xiàn)。式4A化合物可以如下通過偶聯(lián)氨基-咪唑3A與其中C(＝O)L是酯的IV加以制備，在三烷基鋁的存在下，優(yōu)選三甲基鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢鐝募s室溫至約回流，或者在密封的反應(yīng)器中(例如密封的和試管或帶螺帽的小瓶)。被定義為PG的式IV的被保護(hù)的氨基化合物，例如具有Boc基團(tuán)的化合物，可以借助文獻(xiàn)熟知的方法制備，例如Theodora W.Greene’s book“Protective Groups in Organic Synthesis”所述方法。
被定義為式5A的化合物可以通過去保護(hù)PG基團(tuán)而從式4A化合物制備。去保護(hù)作用可以借助熟知的方法進(jìn)行，例如當(dāng)PG是N-Boc時，借助文獻(xiàn)熟知的任何方法除去，例如HCl(g)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校?，4-二噁烷、二乙醚或三氟乙酸的二氯甲烷溶液。很多其他氨基保護(hù)基團(tuán)也是已知的，也可以使用，例如芐基或?qū)?甲氧基-芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。去保護(hù)這類基團(tuán)的方法也是文獻(xiàn)熟知的，也可以使用。
式5A化合物與式V化合物之間反應(yīng)生成式I化合物可以借助標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，其中L是羥基，這些反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在偶聯(lián)劑或有聚合物承載的偶聯(lián)劑的存在下，例如碳二亞胺，也就是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或沒有HOBt的存在下，在適合的溶劑中，例如單一的溶劑或者若干溶劑的組合，選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)，在適合的溫度下，例如從約-10℃至約回流，根據(jù)色譜或LC-MS的監(jiān)測持續(xù)適合的時間。其中L是OH的替代方法是如下進(jìn)行的，借助與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化OH為離去基團(tuán)，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在堿的存在下，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、二乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在約-30℃至約室溫的溫度下。
作為替代選擇，氨基咪唑的偶聯(lián)可以如下實現(xiàn)。式I化合物可以如下通過偶聯(lián)氨基-咪唑5A與其中L是酯的V加以制備，在三烷基鋁的存在下，優(yōu)選三甲基鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍燃淄?、THF、二噁烷、甲苯等，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢鐝募s室溫至約回流，或者在密封的反應(yīng)器中(例如密封的和試管或帶螺帽的小瓶)。
作為替代選擇，借助式5A化合物與式V化合物之間的反應(yīng)可以生成式I化合物，當(dāng)L是醛或酮時，利用成熟的還原性胺化方法，使這類酮或醛與適當(dāng)?shù)陌?A反應(yīng)，含有或沒有酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(例如無水Na2SO4或MgSO4)，和還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或者相應(yīng)的與聚合物鍵合的NaBH4、與聚合物鍵合的NaBH3CN或與聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或者文獻(xiàn)已知用于還原亞胺鍵為胺的任何還原劑(例如氫化作用)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯，在約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選從約室溫至約65℃。
流程1
流程2闡述被定義為式2A的咪唑化合物的另外合成方法。如下將硝基咪唑6A用堿處理，例如氫化鈉、氫化鉀、烷基鋰、醇化物，在溶劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醚，優(yōu)選二甲基甲酰胺，溫度從約-60℃至40℃，其中-10℃至20℃是優(yōu)選的，然后加入R7-X，其中X是Cl、Br、I、F、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，繼之以使反應(yīng)從23℃升溫至150℃，其中30-80℃是優(yōu)選的，得到式2A咪唑。按照上述相似方式進(jìn)行硝基化合物的還原和偶聯(lián)反應(yīng)，可用于制備式I化合物。
流程2
流程3闡述被定義為式2A的硝基-咪唑化合物的另外合成方法。該合成的關(guān)鍵原料是雙鍵化合物(式16或17化合物)，被基團(tuán)ER8和一至三個選自R8的基團(tuán)取代，其中ER8是吸電子基團(tuán)，選自C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C9＝O)NR9R10、S(＝O)2R9、S(＝O)2NR9R10、S(＝O)2OR9、氰基和雜芳基。另外，式16或17化合物可以是如下定義的，其中ER8連接于基團(tuán)R8之一或者直接連接于碳-碳雙鍵，構(gòu)成一個環(huán)，因而包括諸如2-環(huán)戊烯-1-酮和2-環(huán)己烯-1-酮等化合物。作為替代選擇，可以使用其中L被定義為Cl、Br、I、OC(＝O)R9或OS(＝O)2R9的式17化合物作為原料；這類化合物的實例是3-氯-1-環(huán)戊烷酮、3-乙酰氧基-1-環(huán)丁烷酮。因而，參照流程3，如下將-＝4-硝基咪唑6A用堿處理，例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸銫、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四烷基氯化銨，其中DBU是優(yōu)選的堿，和用中間體16或17處理，在溶劑中，例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿，其中乙腈是優(yōu)選的溶劑，溫度從約-60℃至約50℃，其中-20℃至23℃是優(yōu)選的范圍，得到式2A加成產(chǎn)物。按照上述相似方式進(jìn)行硝基化合物的還原和偶聯(lián)，得到式I化合物。
流程3
下列流程4闡述被定義為式2A的氨基-咪唑化合物的另外合成方法。如下將乙基-2-異氰基-3-N，N-二甲氨基丙烯酸酯或芐基-2-異氰基-3-N，N-二甲氨基丙烯酸酯用伯胺R7-NH2處理，在溶劑中，例如正丁醇、正丙醇、異丙醇或乙醇，或者在沒有溶劑的存在下，其中正丙醇或沒有溶劑是優(yōu)選的，溫度從約23℃至約200℃，其中約60℃至150℃是優(yōu)選的，得到式18咪唑。如下將酯18用堿處理，例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉，在溶劑中，例如四氫呋喃、水、甲醇、乙醇、丙醇，其中甲醇是優(yōu)選的，得到酸19。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將酸轉(zhuǎn)化為?；B氮化物20，例如將酸19用亞硫酰氯或草酰氯處理，溫度從-20至50℃，繼之以除去殘余溶劑，鈉或鉀的疊氮化物溶液處理，溶劑例如甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二噁烷。疊氮化物20經(jīng)歷Curtius重排為Boc 21如下，在溶劑中，例如叔丁醇、芐醇和乙醇，從5℃加熱至200℃。如果使用叔丁醇，N-Boc保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)作用可以用HCl或三氟乙酸溶液來完成，溶劑例如乙醚、四氫呋喃，其中HCl的甲醇溶液是優(yōu)選的，得到所需的式2A氨基咪唑化合物。如果使用芐醇，如下可以使用貴金屬催化劑完成去保護(hù)，在溶劑中，例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物，氫氣氣氛壓力為約1至100大氣壓，其中優(yōu)選的氫氣壓力是約一至約十個大氣壓。鈀是優(yōu)選的貴金屬催化劑，得到所需的式2A氨基咪唑化合物。作為替代選擇，如下可以將酯18用肼處理，在溶劑中，例如水，溫度從約50℃至200℃，其中80℃至120℃是優(yōu)選的，得到酰肼22。如下可以將酰肼22用亞硝酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為?；B氮化物20，在溶劑或溶劑的組合中，例如乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，其中乙醚/二氯甲烷是優(yōu)選的，溫度從-50℃至23℃，其中-30℃至10℃是優(yōu)選的。然后如上所述將?；B氮化物轉(zhuǎn)化為式2A的氨基咪唑化合物。對流程4進(jìn)行改變流程4 下列流程5闡述被定義為式I的氨基-咪唑化合物的另外合成方法。將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽用三甲基鋁在1，2-二氯乙烷中處理，繼之以加入如上所述制備的酯18，在約30℃至約80℃下加熱，其中約50℃的溫度是優(yōu)選的，得到咪唑23。將有機金屬試劑24，其中Z被定義為鹵化鋰、鹵化鎂、鹵化鉀，其中鹵化鋰是優(yōu)選的，加入到酰胺23的溶液中，溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷或二乙醚，溫度從約-78℃至約30℃，其中約-20℃至約0℃的范圍是優(yōu)選的，得到25。將25加入到鹽酸羥胺與乙酸鉀在低級醇溶劑中的混合物中，其中乙醇是優(yōu)選的，溫度約23℃，得到肟26，為異構(gòu)體的混合物。將肟26的丙酮溶液在約0℃下用含水氫氧化物處理，繼之以對甲苯磺酰氯處理，在萃取操作后得到O-磺?；衔锏幕旌衔?。將粗產(chǎn)物溶于非極性溶劑，例如苯、己烷或甲苯，其中苯是優(yōu)選的，裝上氧化鋁柱，繼之以用氯仿-甲醇(約10∶1)洗脫，大約五分鐘后得到式I化合物。
流程5 流程6闡述適合于制備式I氨基-咪唑化合物的方法。利用上述方法可以制備式I，27化合物。借助酯I，27的處理可以完成酯I，27向化合物I，28醇的轉(zhuǎn)化。式I，28化合物可以用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)氧化方法氧化，例如Dess-Martin試劑、Swern氧化，或者使用SO3-吡啶、CrO3，其中Swern氧化是優(yōu)選的，得到含有醛的化合物。如下利用成熟的還原性胺化方法可以將醛轉(zhuǎn)化為式I，29化合物，使醛與適當(dāng)?shù)陌?A反應(yīng)，含有或沒有酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(例如無水Na2SO4或MgSO4)，和還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或者相應(yīng)的與聚合物鍵合的NaBH4、與聚合物鍵合的NaBH3CN或與聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或者文獻(xiàn)已知用于還原亞胺鍵為胺的任何還原劑(例如氫化作用)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯，在約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選從約室溫至約65℃。作為替代選擇，如下用烷基或芳基磺酰氯(其中甲磺酰氯是優(yōu)選的)處理可以將醇I，28轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基或芳基磺酸酯，在溶劑中，例如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，其中二氯甲烷是優(yōu)選的，在胺的存在下，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶，其中三乙胺是優(yōu)選的，溫度從-50℃至23℃，其中0℃至30℃是優(yōu)選的。然后使芳基或烷基磺酸酯與堿金屬疊氮化物(其中疊氮化鈉是優(yōu)選的)如下反應(yīng)，在極性溶劑中，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醇，其中乙醇是優(yōu)選的，生成含有疊氮的化合物。如下使疊氮化物暴露于貴金屬催化劑可以還原這種中間體疊氮化物，在溶劑中，例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物，氫氣氣氛的壓力為約1至100大氣壓，其中優(yōu)選的氫氣壓力為約一至約十個大氣壓。鈀是優(yōu)選的貴金屬催化劑，該反應(yīng)得到胺基團(tuán)。然后利用上述還原性胺化條件，可以將胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為式I，29化合物。
流程6 參照流程7，如下將溴咪唑30的溶液用堿處理，例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、二異丙氨基鋰、氨基鈉、六甲基二硅氮化鉀、六甲基二硅氮化鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，在反應(yīng)惰性溶劑中，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或甲苯，溫度從約-20℃至150℃，其中20℃至100℃是優(yōu)選的，在有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，例如四正丁基氯化銨、四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨或芐基三甲基氟化銨，繼之以加入烷基、烯丙基或芐基的氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到咪唑31。
如下將1-取代的-4-溴咪唑(31)用式32中間體或PG-NH2(其中PG被定義為(C＝O)烷基或苯甲?；?處理，在下列試劑的存在下，鈀催化劑，例如乙酸鈀(II)、烯丙基氯化鈀二聚物、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物或氯化鈀(II)，其中乙酸鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物是優(yōu)選的，和膦配體，優(yōu)選9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦基)占噸(XANTPHOS)，和堿，例如碳酸銫或磷酸鉀(K3PO4)，其中磷酸鉀是優(yōu)選的，在反應(yīng)惰性溶劑中，例如甲苯、1，4-二噁烷或四氫呋喃，溫度從約0℃至150℃，其中20℃至110℃是優(yōu)選的，得到偶聯(lián)產(chǎn)物1。作為替代選擇，如下將1-取代的-4-溴咪唑(31)用式32中間體或PG-NH2(其中PG被定義為(C＝O)烷基或苯甲?；?處理，在下列試劑的存在下，二胺，例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環(huán)己烷，優(yōu)選N，N’-二甲基乙二胺，氯化亞銅、溴化物或碘化物，優(yōu)選碘化亞銅，少量水，優(yōu)選約1％至約4％水，在反應(yīng)惰性溶劑中，例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，優(yōu)選甲苯，溫度為約40℃至約150℃，優(yōu)選約80℃至約120℃，得到式I化合物或式33化合物。在化合物33的情況下，利用上述標(biāo)準(zhǔn)方法可以將其轉(zhuǎn)化為式2A化合物。
流程7
用在上述流程過程中且上文沒有描述其合成的原料是商業(yè)上可獲得的、本領(lǐng)域已知的或者利用將為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法可從已知化合物容易制得的。
式I化合物和上述反應(yīng)流程所示中間體可以借助常規(guī)過程分離和純化，例如重結(jié)晶或色譜分離，例如在硅膠上，使用乙酸乙酯/己烷洗脫梯度、二氯甲烷/甲醇洗脫梯度或氯仿/甲醇洗脫梯度。作為替代選擇，可以使用反相制備型HPLC或手性HPLC分離技術(shù)。
在上文討論或闡述的每一反應(yīng)中，壓力不是關(guān)鍵，另有指示除外。從約0.5大氣壓至約5大氣壓的壓力一般都是可接受的，為方便計，環(huán)境壓力、也就是約1大氣壓是優(yōu)選的。
本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以對哺乳動物給藥，經(jīng)由口服、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注技術(shù))、直腸、鼻內(nèi)、局部或透皮(例如利用貼劑)途徑。一般而言，這些化合物最可取的給藥劑量范圍從約0.1mg至約1000mg每天，按單一或分開的劑量(也就是每天1至4劑)，不過依賴于受治療者的種屬、體重、年齡與條件以及所選擇的特定給藥途徑，將必然有所變化。不過，最可取采用的劑量水平在約0.1mg/kg至約5gm/kg體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.1mg/kg至約100mg/kg體重每天。盡管如此，依賴于所治療動物的種屬與其對所述藥品的個別反應(yīng)以及所選擇的藥物制劑類型和進(jìn)行這類給藥的時間階段與間隔，可能有所變化。在有些情形中，低于上述范圍下限的劑量水平可能更適當(dāng)，而在其他情況下可能采用更大的劑量，不會導(dǎo)致任何有害的副作用，只要這類更大的劑量水平首先被分為若干小的劑量供全天給藥。具備普通技能的醫(yī)師都可以基于上述劑量范圍進(jìn)行變化。
本發(fā)明的式I化合物可以被單獨給藥或者與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合給藥，途徑如前文所示，并且這類給藥可以按單一或多重劑量進(jìn)行。適合的藥物載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機溶劑等。合并式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的惰性載體，形成藥物組合物，然后可以容易地在多種劑型中給藥，例如片劑、膠囊劑、錠劑、含片、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。而且，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)丶尤胩鹞秳┖?或矯味劑。
就口服給藥而言，可以采用片劑，其中含有各種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，以及各種崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、甲基纖維素、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑經(jīng)?？捎糜趬浩康?，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊劑中的填充劑。在這一點上優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水懸液和/或酏劑時，可以將活性成分與下列成分合并各種甜味劑或矯味劑、著色物料或染劑，和——如果需要的話——乳化和/或懸浮劑，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種類似組合。
就腸胃外給藥而言，可以采用本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在芝麻或花生油、含水丙二醇或無菌水溶液中的溶液。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，并且液體稀釋劑首先用鹽水或葡萄糖賦予等滲性。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射目的。油溶液適合于動脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。所有這些溶液在無菌條件下的制備都容易借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)來完成。
本發(fā)明的式I化合物可用于抑制哺乳動物中的Aβ-肽產(chǎn)生(因而，γ-分泌酶活性)，因此它們能夠充當(dāng)治療劑，治療病患哺乳動物的上述障礙和疾病。
利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的生物學(xué)測定法，例如下述測定法，可以測定特定的式I化合物抑制Aβ-肽產(chǎn)生的活性。
一般按照由McLendon等.Cell-free assays for γ-secretaseactivity，The FASEB Journal(Vol.14，December 2000，pp.2383-2386)提供的說明，在增溶膜制備物中測定本發(fā)明的式I化合物抑制γ-分泌酶活性的活性。利用這類測定法，測定本發(fā)明化合物具有小于約100微摩爾的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是被測定具有小于約1微摩爾的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性的化合物。
下列實施例闡述本發(fā)明。不過應(yīng)當(dāng)理解，如本文所完整描述和如權(quán)利要求書所要求保護(hù)的發(fā)明不打算受下列實施例的細(xì)節(jié)所限制。
實施例一般過程A酰胺生成的偶聯(lián)方法a)EDC/HOBt/三烷基胺偶聯(lián)過程將羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HOBt(1.1-1.5eq.)、EDC(1.2-1.8eq.)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6eq.)在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物生成或原料消失。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或相似的所選溶劑，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層，用稀HCl洗滌(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團(tuán)，可以省略用稀HCl洗滌)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。然后在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。
b)HATU/三烷基胺偶聯(lián)過程將羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HATU(1.1-1.5eq.)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6eq.)在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物生成或原料消失。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或相似的所選溶劑，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層，用稀HCl洗滌(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團(tuán)，可以省略用稀HCl洗滌)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。然后在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。
c)PyBOP/三烷基胺偶聯(lián)過程將羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、PyBOP(1.1-1.5eq.)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6eq.)在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物生成或原料消失。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或相似的所選溶劑，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層，用稀HCl洗滌(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團(tuán)，可以省略用稀HCl洗滌)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。
d)HBTU/三烷基胺偶聯(lián)過程將羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HBTU(1.1-1.5eq.)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6eq.)在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物生成或原料消失。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或相似的所選溶劑，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層，用稀HCl洗滌(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團(tuán)，可以省略用稀HCl洗滌)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。
e)氯-烷基甲酸酯偶聯(lián)過程將羧酸(1eq.)與三乙胺(eq.)的混合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如DMF，冷卻至-23℃。滴加甲酸異丁酯(1eq.)，同時攪拌。攪拌一段時間后(15min至2hr)，加入2-氨基-噻唑或胺(1eq.)，繼續(xù)在-23℃下攪拌另外30min。然后將混合物升溫至室溫直至酰胺生成(通常過夜)。將混合物用水和鹽水淬滅，用適當(dāng)溶劑萃取，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。將有機層用稀NaHSO4、NaHCO3和鹽水洗滌，在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物。純化可能是必要的。
f)三甲基鋁偶聯(lián)過程在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如THF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，或者溶劑混合物，例如THF/甲苯，制備胺或氨基-噻唑(1-2eq.)、2M三甲基鋁的混合物。將混合物在室溫下攪拌15min至2hr，然后加入酯(1eq.)。將所得混合物在室溫至回流之間的溫度下攪拌直至產(chǎn)物生成。將混合物小心地用Rochelle鹽淬滅，用適當(dāng)溶劑萃取，例如乙酸乙酯或二氯甲烷，通過C鹽過濾。將有機層用稀HCl洗滌，用飽和碳酸氫鈉中和，用鹽水洗滌。分離有機層，干燥，濃縮，得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般過程B還原性胺化方法a)三乙酰氧基硼氫化鈉將胺(1-4eq.)的二氯乙烷或THF溶液加入到酮(1eq.)、NaBH(Oac)3(1-3eq.)與乙酸(1-3eq.)的二氯乙烷或THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物生成或原料消失。將混合物用稀堿淬滅，用二氯甲烷或其他適當(dāng)?shù)娜軇┹腿。缏确禄蛞宜嵋阴?。分離有機層，干燥，濃縮，得到所需酰胺。純化可能是必要的。
b)氰基硼氫化鈉將酮或醛(1eq.)、胺(1-20eq.)、氰基硼氫化鈉(1-5eq.)、乙酸(1-3eq.)、乙酸鈉(1-3eq.)、無水硫酸鈉在二氯乙烷或THF中的混合物在室溫至60℃下攪拌，優(yōu)選在35-50℃下加熱，直至產(chǎn)物生成。將混合物用稀堿淬滅，用二氯甲烷或其他適當(dāng)?shù)娜軇┹腿?，例如氯仿或乙酸乙酯。分離有機層，干燥，濃縮，得到所需酰胺。純化可能是必要的。
c)甲酸鉀和乙酸鈀在分子篩的存在下，將醛或酮(1eq.)與胺(1eq.)的無水DMF溶液在室溫下攪拌4hr。向所得反應(yīng)混合物加入甲酸鉀(2eq.)和乙酸鈀(催化量，0.02eq.)。將混合物在40-60℃下加熱至完全反應(yīng)(TLC)，冷卻后用冰水稀釋?；旌衔镉眠m當(dāng)?shù)娜軇┹腿?例如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)。分離有機層，干燥，濃縮，得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般過程C酮或醛的硼氫化鈉還原將醛或酮(1eq.)與硼氫化鈉(1-10eq.)在適當(dāng)溶劑(甲醇或乙醇)中的混合物在0℃至室溫下攪拌10分鐘至完全反應(yīng)(TLC)。將混合物濃縮至小體積，用水淬滅，用適當(dāng)溶劑萃取(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)。分離有機層，干燥，濃縮，得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般過程DN-tBOC去保護(hù)過程在氮下，向N-tBOC化合物的1，4-二噁烷溶液(0.03-0.09M)加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液或無水HCl氣體。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24hr直至所有原料被消耗(TLC)。濃縮溶液，抽真空。相應(yīng)胺的最終HCl鹽通常無需進(jìn)一步純化即可使用。
一般過程E對硝基咪唑的共軛加成向4-硝基咪唑(2.0equiv.)的乙腈懸液加入DBU(1.0equiv.)，繼之以烯酮(1.0equiv.)。將反應(yīng)攪拌12-24hr，在真空中除去溶劑。用二氯甲烷過濾除去所得固體，濃縮所得油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到所需硝基咪唑。
一般過程F硝基咪唑的烷基化在rt氮氣氛下，向4-硝基咪唑(1.0equiv.)的二甲基甲酰胺懸液分批加入氫化鈉(1.2equiv.)。將反應(yīng)攪拌15-30min。然后加入適當(dāng)?shù)耐榛u化物或甲磺酸烷基酯。將混合物在50℃下攪拌12-24hr，冷卻至0℃，用水淬滅。將水層用二氯甲烷萃取，干燥，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到所需硝基咪唑。
一般過程G硝基咪唑的還原向硝基咪唑(1.0equiv.)的乙酸乙酯溶液加入披鈀碳(0.25w/w％)。將反應(yīng)在40-60psi下氫化2-6hr，用乙酸乙酯經(jīng)過C鹽墊過濾。在真空中除去大多數(shù)乙酸乙酯，胺在其余乙酸乙酯中的溶液無需進(jìn)一步純化即可使用。
一般過程H硝基咪唑-酯的還原繼之以還原性胺化在-78℃下，向3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯(1.0equiv.)的二氯甲烷溶液滴加DIBAL(2equiv.)。將反應(yīng)攪拌1hr，用乙酸乙酯淬滅，除去冷卻浴，攪拌10min。向反應(yīng)加入水，使其升溫至rt，攪拌1hr。將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，加入Na2SO4，通過C鹽過濾。除去溶劑，得到2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
向2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛(1equiv.)的二氯甲烷溶液加入適當(dāng)?shù)陌?2equiv.)和4A分子篩。將反應(yīng)攪拌4-6小時，加入適當(dāng)?shù)臍浠镞€原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉(2equiv.)。將反應(yīng)攪拌6-24hr，用碳酸氫鈉淬滅，水層用二氯甲烷萃取。除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到所需硝基咪唑。
借助類似于上文關(guān)于一般過程E所述那些的方法制備下列化合物3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯4-硝基咪唑與甲基-3-甲基丙烯酸酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)1.62(d，3H、J＝7.0Hz)，2.81(d，2H、J＝7.0Hz)，3.66(s，3H)，4.78(m，1H)，7.53(d，1H、J＝1.6Hz)，7.82(d，1H、J＝1.6Hz)；MS m/z 214.1(M+1).
3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯
4-硝基咪唑與甲基-3，3-二甲基丙烯酸酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)1.74(s，6H)，2.81(s，2H)，3.57(s，3H)，7.57(d，1H、J＝1.3Hz)，7.90(d，1H、J＝1.6Hz)；MS m/z228.2(M+1).
借助類似于上文關(guān)于一般過程F所述那些的方法制備下列化合物2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯4-硝基咪唑被2-溴-2-甲基-丙酸甲基酯烷基化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)1.89(s，6H)，3.78(s，3H)，7.59(d，1H、J＝1.7Hz)，7.89(s，1H、J＝1.7Hz)；MS 214.1 m/z (M+1).
1-(1-乙基-丙基)-4-硝基-1H-咪唑4-硝基咪唑被3-溴戊烷烷基化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)0.84-0.90(m，6H)，1.71-1.82(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，3.79(p，1H、J＝4.8Hz)，7.41(d，1H、J＝1.6Hz)，7.73(d，1H、J＝1.3Hz)；MS 184.2 m/z (M+1)4-(4-硝基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯4-硝基咪唑被4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯烷基化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)28.5，33.2，42.7，56.8，80.7，117.5，134.4，154.5；MS 297.1 m/z (M+1).
(4-硝基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯4-硝基咪唑被溴-乙酸甲基酯烷基化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz)3.82(s，1H)，4.80，(s，2H)，7.47(d，1H、J＝1.7Hz)，7.84(d，1H、J＝1.7Hz)；gc/ms m/z 185(M).
2-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯2-甲基-4-硝基-咪唑被溴-乙酸甲基酯烷基化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 228.2(M+1).
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑?qū)?-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯用硼氫化鈉在甲醇中還原，再將所得醇用甲基碘烷基化，使用氫化鈉作為堿，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.53(s，6H)，3.25(s，3H)，3.38(s，2H)，7.53(s，1H)，7.88(s，1H).
4-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯將4-硝基咪唑(1equiv.)與4-碘-甲基苯甲酸酯(1.2equiv.)、碳酸銫(1.0equiv.)、三氟甲磺酸銅(I)(0.05equiv.)合并在DMF中，在100℃下加熱過夜。過濾固體，用二氯甲烷洗滌，濃縮所得溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 248.2 (M+1).
(2，2-二甲基-丙基)-甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺將(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺周福爾馬林和甲酸在85℃下處理5hr，用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，所得殘余物經(jīng)過色譜純化，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)0.74(s，9H)，1.52(s，6H)，2.2(s，2H)，2.8(s，2H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)；MS m/z 255.3(M+1).
借助類似于上文關(guān)于一般過程H所述那些的方法制備下列化合物4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-嗎啉2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 255.1(M+1)1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與吡咯烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.56(s，6H)，1.61(m，4H)，2.35(m，4H)，2.70(m，4H)，7.60(s，1H)，7.92(s，1H)；MS m/z 239.2(M+1).
(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與2，2-二甲基-丙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)0.74(s，9H)，1.52(s，6H)，2.2(s，2H)，2.8(s，2H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)；MS m/z 255.3(M+1).-(2，2，2-三氟-乙基)-胺2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與2，2，2-三氟-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.59(s，6H)，2.98(s，2H)，3.10(m，2H)，7.56(s，1H)，7.90(s，1H)MS m/z 267.3(M+1).
1-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌啶2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)23.8，25.6，26.6，57.0，60.9，69.2，118.3，134.4；MS m/z 253.3(M+1).
2，6-二甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-嗎啉2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與順式-2，6-二甲基嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.0，25.7，60.8，61.5，68.5，72.0，118.0，134.5；MS m/z 283.2(M+1).
二甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與二甲基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.50(s，6H)，2.00(s，6H)，2.40(s，2H)，7.55(s，1H)，7.89(s，1H).
1-甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌嗪2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛與N-甲基哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 268.2(M+1).
借助類似于上文關(guān)于一般過程G所述那些的方法制備下列化合物2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 184.1(M+1)1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基胺1-(1-乙基-丙基)-4-硝基-1H-咪唑被氫化，得到標(biāo)題化合物MSm/z 154.1(M+1)3-(4-氨基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯
3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物MSm/z 184.2(M+1)3-(4-氨基-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 198.1(M+1)4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯4-(4-硝基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物。
1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-嗎啉被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 225.3(M+1).
1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 209.1(M+1).
1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 253.3(M+1).
1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 237.2(M+1).
1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺1-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌啶胺被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 223.2(M+1).
1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺2，6-二甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-嗎啉被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 253.2(M+1).
1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺二甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氫化，得到標(biāo)題化合物；MS m/z 183.3(M+1).
(4-氨基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯(4-硝基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物Gc/MSm/z＝185(RT＝3.49min.).
2-(4-氨基-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯2-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物.
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑被氫化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 170.2(M+1).
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯4-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯被氫化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 218.2(M+1).
1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基胺(2，2-二甲基-丙基)-甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氫化，得到標(biāo)題化合物MS m/z 239.2(M+1).
1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺1-甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌嗪被氫化，得到標(biāo)題化合物.
借助類似于上文關(guān)于一般過程A一般偶聯(lián)過程(e)所述那些的方法制備下列化合物2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯與(L)-N-Boc正纈氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 353.3(M+1).
{1-[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基胺與(L)-N-Boc正纈氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 383.1(M+1).
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯3-(4-氨基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯與(L)-N-Boc正纈氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 383.3(M+1).
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯3-(4-氨基-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯與(L)-N-Boc正纈氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.1，28.5，36.1，47.2，51.9，54.4，56.3，79.7，104.8，131.3，138.0，155.6，169.8，170.0；MS m/z 397.3(M+1)3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與(L)-N-Boc丙氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.9，28.1，28.2，28.5，47.1，50.1，51.9，56.3，79.7，104.8，131.1，138.1，155.4，170.0，170.2；MS m/z 369.1(M+1)2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯與(L)-N-Boc異亮氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物。
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯與(L)-N-Boc丙氨酸，得到標(biāo)題化合物。
{1-[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺與(L)-N-Boc丙氨酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 369.3(M+1).
一般過程I酯還原{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯(9.6g，25.2mmol)的100mL二乙醚溶液歷經(jīng)1hr滴加1.0M氫化鋁鋰的二乙醚溶液(37.9mL，37.9mmol)。將反應(yīng)在0℃下攪拌15min，升溫至rt達(dá)1hr。將反應(yīng)緩慢用200mL水和乙酸乙酯(200mL)淬滅。將反應(yīng)過濾，水層用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.8g)；MS m/z 355.3(M+1)。
借助類似于上文關(guān)于一般過程I所述那些的方法制備下列化合物{1-[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被還原，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，28.6，28.9，29.2，36.5，44.9，54.1，57.4，58.3，79.9，105.0，131.4，138.0，155.7，169.6；MS m/z 369.2(M+1).
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺被還原，得到標(biāo)題化合物MS m/z 353.3(M+1).
{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被還原，得到標(biāo)題化合物。
{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被還原，得到標(biāo)題化合物。
一般過程JSwern氧化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯在-78℃下，向草酰氯(1.2mL，14.1mmol)的110mL二氯甲烷溶液滴加DMSO(2.2mL，30.6mmol)。將反應(yīng)攪拌20min，加入{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.2g，11.8mmol)的10mL二氯甲烷溶液。將反應(yīng)攪拌1hr，加入三乙胺(8.2mL，58.9mmol)，將反應(yīng)升溫至0℃達(dá)20min。將反應(yīng)用100mL碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.5g)MS m/z 353.2(M+1)。
借助類似于上文關(guān)于一般過程J所述那些的方法制備下列化合物{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯氧化{1-[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.5，28.6，35.9，54.5，55.0，56.1，79.8，104.6，126.1，131.1，131.2，135.4，155.6，170.0，199.0；MS m/z367.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯氧化{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。
{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯氧化{1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺氧化2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，得到標(biāo)題化合物。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，得到標(biāo)題化合物MS m/z419.4(M+1)氧化2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯。
借助類似于上文關(guān)于一般過程B所述那些的方法制備下列化合物{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用吡咯烷還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物MS m/z408.3(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用嗎啉還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物MS m/z424.3(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用吡咯烷還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.5，28.6，35.9，54.5，55.0，56.1，79.8，104.6，126.1，131.1，131.2，135.4，155.6，170.0，199.0；MS m/z 367.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用嗎啉還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，28.3，28.5，28.7，36.3，39.7，53.9，54.3，57.3，67.1，79.5，105.0，131.3，138.0，155.6，169.8；MSm/z 438.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯用吡咯烷還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用吡咯烷還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。
{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯用2，2-二甲基丙基胺還原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到(1-{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基氨甲酰基}-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯MS m/z 424.5(M+1)。將上述胺用福爾馬林和甲酸在85℃下處理，繼之以純化，得到標(biāo)題化合物。
借助上文關(guān)于一般過程D所述那些的方法制備下列化合物2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 283.1(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 253.1(M+1).
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 283.2(M+1).
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 297.2(M+1).
3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 269.2(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z308.3(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z324.3(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z322.2(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.4，28.5，31.4，36.8，39.6，53.9，54.9，57.4，66.9，104.9，130.8，137.6，172.1；MS m/z 338.2(M+1).
2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
2-氨基-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺{1-[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 269.3(M+1).
2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 336.4(M+1).
借助類似于上文關(guān)于一般過程A偶聯(lián)過程(a)所述的方法制備下列實施例實施例13-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物非對映體的混合物，MS m/z 437.2(M+1).利用ChiralOD柱分離非對映體，洗脫劑85∶15庚烷∶乙醇；流速85mL/min.非對映體#1(RT＝9.39min.)C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，19.2，21.5，21.6，28.3，30.5，35.9，41.9，42.2，43.0，50.6，50.7，52.1，53.1，102.7，104.9，112.3，112.5，132.2，138.0，169.2，169.6，170.7；MS m/z 437.2(M+1)非對映體#2(RT＝13.6min.)C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，21.6，35.8，42.0，43.1，50.8，52.1，53.1，102.9，104.8，112.3，112.6，132.4，137.9，169.3，170.6；MS m/z 437.2(M+1).
實施例23-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，16.0，19.1，19.4，28.1，32.2，35.5，47.1，51.9，52.7，56.4，105.1，131.1，137.6，169.6，170.0，174.0.
實施例33-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，27.9，28.1，35.9，42.7，46.8，51.8，53.1，56.3，102.2，102.5，102.7，105.1，112.2，112.3，112.4，112.5，131.3，137.9，139.2，161.8，164.2，164.3，169.4，169.9，170.0；MS 451.2m/z (M+1).
實施例43-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.1，26.3，28.1，35.2，35.3，47.1，51.9，52.7，56.4，79.9，105.0，131.0，137.6，169.3，170.1，173.1；MS m/z411.1(M+1).
實施例52-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.8，13.9，19.0，26.3，28.8，35.3，35.6，52.7，62.9，79.8，104.8，132.7，137.9，169.2，172.9；MS 367.1 m/z (M+1).
實施例62-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，10.8，13.9，18.9，28.8，36.1，43.0，53.0，62.9，102.5，102.7，103.3，104.5，112.3，112.4，112.5，112.6，132.9，138.0，138.9，161.9，164.3，164.5，169.2，169.5；MS 407.23 m/z (M+1).
實施例72-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-羥基-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，13.7，13.7，19.0，19.1，35.5，35.7，52.9，53.2，62.9，73.4，73.5，103.4，103.7，105.0，105.2，109.6，109.8，109.9，110.1，132.5，132.6，137.4，137.5，144.1，161.7，161.9，164.3，169.2，169.6，171.8，172.0；MS 423.21 m/z (M+1).
實施例8
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，26.1，26.2，35.9，43.0，53.1，53.3，61.2，102.5，102.8，103.0，106.1，112.3，112.4，112.5，112.6，132.0，137.6，138.8，161.8，162.0，164.3，164.4，169.3，169.4，172.6；MS 437.20 m/z (M+1).
實施例92-(4-{2-[2-(3.5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯與(3，5-二氟-苯基)-羥基-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.7，13.8，19.0，19.1，26.0，35.3，35.7，53.0，53.2，53.3，61.2，61.3，73.3，73.4，103.5，103.7，106.1，106.3，109.6，109.8，110.1，131.6，131.8，137.0，137.1，144.0，161.9，164.3，169.3，169.6，171.9，172.0，172.5；MS 453.20 m/z (M+1).
實施例102-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.1，26.1，26.2，26.3，35.3，35.5，52.6，53.3，61.1，79.6，106.1，131.9，137.5，169.6，172.7，173.1；MS 397.23m/z (M+1).
實施例112-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯與(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.8，15.9，19.1，19.4，26.1，26.2，32.1，35.5，52.6，53.3，61.2，76.4，106.1，131.9，137.5，169.6，172.6，173.9；MS383.2 m/z (M+1).
實施例123-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.6，28.1，28.2，3.0，46.9，49.1，51.9，56.4，102.5，102.8，103.0，105.1，112.3，112.5，112.6，131.0，137.9，138.7，164.3，169.1，170.0；MS 423.2 m/z (M+1).
實施例133-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.2，26.2，28.1，28.2，35.2，47.1，48.6，51.9，56.4，79.7，105.1，112.4，131.0，137.7，169.7，170.0，173.0；MS383.3 m/z (M+1).
實施例144-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與(L)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，28.6，33.1，36.0，43.1，53.0，55.8，80.2，102.6，102.9，105.7，112.3，112.5，112.6，131.4，137.8，154.6，169.1，169.4；MS 520.2 m/z (M+1).
實施例15
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，24.3，24.8，25.2，26.6，35.8，35.9，43.2，53.2，56.0，59.4，67.2，102.6，102.9，103.1，105.5，112.4，112.4，112.5，112.6，131.6，137.4，138.7，138.8，161.9，162.1，164.4，164.5，169.2，169.2；MS m/z 462.2(M+1).
實施例162-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯與(3，三氟甲基苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.2，26.5，35.9，43.2，53.1，55.9，59.3，67.1，105.4，124.1，126.2，129.2，131.5，132.9，136.2，137.4，169.3，169.7；MS m/z 494.38(M+1).
實施例172-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯與(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)13.8，18.8，24.2，26.5，35.7，43.2，53.1，55.9，59.3，67.1，105.4，119.7，122.0，127.9，130.2，131.3，137.3，137.4，169.2，169.7；MS m/z 510.3(M+1).
實施例182-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，25.8，35.7，43.1，53.3，55.5，59.7，67.4，68.6，102.9，105.4，112.4，112.6，130.9，136.7，169.4，169.5；MS m/z 478.2(M+1).
實施例192-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-羥基-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物MSm/z 478.3(M+1)；利用S，S-Whelk-01柱(5cm×25cm)分離非對映體，用70∶30庚烷∶iPrOH洗脫，流速110mL/min.
實施例202-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-羥基-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，13.7，13.7，19.0，19.1，35.5，35.7，52.9，53.2，62.9，73.4，73.5，103.4，103.7，105.0，105.2，109.6，109.8，109.9，110.1，132.5，132.6，137.4，137.5，144.1，161.7，161.9，164.3，169.2，169.6，171.8，172.0；MS 423.21m/z (M+1)；利用Chiralpak AD柱分離非對映體，洗脫劑50∶50庚烷∶乙醇；流速275mL/min.
實施例212-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，24.2，25.6，26.6，26.7，35.2，40.3，53.6，55.9，59.1，67.2，105.3，113.2，126.5，128.4，129.0，131.4，134.2，137.4，155.5，163.4，167.3，168.6；MS m/z 509.4(M+1).
實施例22
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3-三氟甲基苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，25.9，35.9，43.2，53.1，55.5，59.2，67.4，68.8，105.3，112.5，124.1，124.2，126.2，126.3，129.3，131.7，132.9，136.1，137.5，169.3，169.7；MS m/z 510.4(M+1).
實施例232-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.7，15.2，18.4，18.9，22.8，25.3，31.8，33.9，53.0，56.8，60.7，63.3，75.8，107.5，130.8，131.1，171.7，175.7；MS m/z 408.5(M+1).
實施例242-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)12.7，18.9，22.8，25.2，25.4，33.9，34.8，53.0，56.8，60.5，63.3，79.0，107.5，131.2，171.8，174.8；MSm/z 422.4(M+1).
實施例252-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物13C NMR(100MHz，CDCl3)13.9，16.1，19.1，19.4，25.9，32.3，35.4，52.8，55.5，59.2，67.4，68.8，105.3，131.3，137.2，169.4，174.1；MSm/z 424.4 (M+1).
實施例262-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-羥基-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物H1NMR(400MHz，CDCl3)0.8(m，3H)，1.40(m，2H)，1.48(s，2H)，1.70，(m，2H)，2.20(m，4H)，2.42，(m，2H)，3.58(m，4H)，4.80(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，5.12(m，0.5H)，5.20(m，0.5H)，6.72(m，1H)7.08(m，2H)，7.39(s，0.5H)7.40(s，0.5H)，7.46(s，0.5H)，7.47(s，0.5H)；MS m/z 494.4(M+1).
實施例272-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(S)-2-羥基-3，3-二甲基-丁酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.2，25.9，26.4，35.2，35.3，52.8，55.5，59.1，67.5，68.9，80.0，105.2，131.3，137.2，169.1，173.3；MS m/z 438.2(M+1).
實施例282-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)22.5，22.9，24.2，25.0，26.6，26.7，42.9，43.1，51.9，56.0，59.3，67.3，102.9，105.5，112.3，112.6，131.9，137.4，169.1，169.4；MS m/z 476.3 (M+1).
實施例29
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz)1.41(d，3H)，1.51(s，6H)，1.48(s，4H)，2.32(s，4H)，2.7(s，2H)，3.5(s，2H)，4.88-4.83(m，1H)，7.44(d，1H、J＝1.4Hz)，6.63-6.68(m，1H)，6.71-6.90(M，2h)，7.58(d，1H、J＝1.7Hz)，11.8(brs，1H)MS m/z 434.2(M+1).
實施例30(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯(4-氨基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.5，19.1，33.8，42.3，50.3，53.6，54.5，102.2，102.5，102.7，109.9，112.4，112.6，130.0，131.4，139.0，161.9，164.2，166.5，171.4；MS m/z 409.1 (M+1).
實施例312-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯2-(4-氨基-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)13.8，14.7，18.9，26.1，26.7，35.5，42.9，53.3，61.1，102.7，105.3，112.3，112.5，134.9，138.9，140.9，169.5，169.7，173.4；MS m/z 451.2 (M+1).
實施例322-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物H1NMR(400MHz，CDCl3)0.85(t，3H、J＝7)，1.3(m，2H)，1.54(s，6H)，1.65(m，1H)，1.80(m，1H)，3.29(s，3H)，3.43(s，2H)，3.53(s，3H)，4.76，(m，1H)，6.56(m，1H)，6.71(m，1H)，6.81(m，2H)，7.44(s，1H)，7.65(s，1H)；MS m/z 423.3 (M+1).
實施例334-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯4-(4-氨基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，35.8，43.1，52.6，53.3，102.7，103.0，103.2，106.1，112.4，112.6，120.4，129.2，131.7，132.1，138.6，139.0，140.6，161.9，162.1，164.4，166.2，169.6，169.8；MS m/z 471.2(M+1).
實施例342-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基胺與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，28.6，33.0，33.4，35.9，43.1，53.1，55.7，57.3，63.5，68.3，102.6，102.8，103.1，106.6，112.3，112.5，112.6，132.1，137.7，138.8，161.9，164.5，169.1；MS m/z476.2(M+1).
借助類似于上文關(guān)于一般過程B還原性胺化過程(a)所述的方法制備下列實施例實施例353-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 449.3(M+1).
實施例36
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CD3OH)13.0，18.1，24.5，25.4，25.8，27.5，32.8，53.1，53.2，57.9，64.7，100.8，101.1，109.9，110.4，110.8，115.8，128.4，131.6，132.3，139.1，139.3，159.5，160.2，166.8，171.2；MS449.3 m/z (M+1).
實施例372-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.9，14.1，14.2，19.5，19.6，28.2，28.6，28.7，28.9，29.6，29.9，36.5，36.6，51.9，52.3，60.1，60.6，62.9，100.7，100.9，101.2，104.2，110.5，110.6，110.8，118.2，118.5，132.4，137.9，138.0，139.6，139.9，159.8，162.1，162.2，172.2，172.4；MS 419.2 m/z (M+1).
實施例383-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，16.7，19.5，19.6，28.2，28.7，29.6，29.8，36.5，47.2，51.9，52.1，52.7，56.3，60.2，60.9，101.1，104.4，110.6，130.5，137.7，170.0；MS 463.3 m/z (M+1).
實施例392-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與異丙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，23.3，26.5，35.9，43.2，49.3，53.2，57.7，59.0，102.6，102.9，103.1，105.1，112.4，112.4，112.5，112.6，131.7，137.7，138.7，161.9，162.1，164.4，164.5，169.1；MS m/z 450.2 (M+1).
實施例402-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與甲基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，26.5，26.6，36.0，37.2，43.1，46.0，53.2，58.8，62.6，102.6，102.8，103.1，105.1，112.3，112.6，131.6，137.8，138.8，162.0，164.5，169.2，169.3；MS m/z 422.2(M+1).
實施例412-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-芐基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與芐基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.4，26.5，36.0，43.1，53.2，54.1，59.0，59.3，102.6，102.9，103.1，105.2，112.4，112.6，127.2，128.2，128.6，131.7，137.8，138.8，140.3，161.9，164.4，164.5，169.2；MS m/z 498.1(M+1).
實施例422-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與2，2-二甲基-丙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.3，26.4，27.8，32.1，35.9，43.1，53.2，59.3，61.2，63.0，102.6，102.8，103.1，105.2，112.3，112.6，131.7，137.6，138.8，162.0，164.4，164.5，169.2，169.3；MS m/z 478.2 (M+1).
實施例432-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與二甲基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.1，26.2，35.9，43.2，47.9，53.1，59.3，69.9，102.9，105.4，112.4，112.6，131.7，137.5，169.2；MS m/z 436.2 (M+1)，實施例442-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與1-苯基-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，24.9，26.0，27.0，36.0，43.2，53.2，57.9，58.6，58.9，102.6，102.9，103.1，105.2，112.4，112.6，112.6，126.8，127.1，128.6，131.7，137.8，138.8，145.7，161.9，164.4，164.5，169.3；MS m/z 512.3(M+1).
實施例452-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z492.2(M+1).
實施例462-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與吡咯烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，23.6，28.4，28.7，36.0，42.1，43.2，51.3，53.1，54.4，57.5，103.0，105.3，112.4，112.6，131.2，137.8，169.0，169.2，MS m/z 476.2 (M+1).
實施例472-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.7，28.2，28.3，28.8，28.9，29.7，29.8，36.6，36.6，52.1，52.6，56.0，59.1，59.1，60.2，60.8，67.3，100.8，101.1，101.3，104.8，110.5，110.7，131.1，137.4，172.2，172.4；MS m/z 474.3 (M+1).
實施例482-(5-氯-二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與5-氯-二氫茚-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，26.7，36.4，39.3，39.8，40.0，40.4，56.0，59.1，59.2，61.4，67.3，104.8，125.1，125.2，125.9，126.0，126.9，126.9，131.2，137.3，140.1，143.2，143.6，172.0；MS m/z 458.4 (M+1).
實施例492-(二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與2-二氫茚酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，26.7，36.4，39.9，40.6，56.0，59.0，61.4，67.3，104.8，124.9，125.0，126.7，126.8，131.2，137.4，141.2，141.7，172.2；MS m/z 424.4(M+1).
實施例502-(6-氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6-氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，28.1，28.3，29.2，30.1，35.9，36.5，36.6，36.7，53.2，53.4，56.0，59.1，60.4，60.7，67.3，104.7，104.8，112.9，113.1，114.8，114.9，115.0，115.1，130.2，130.7，130.8，130.8，131.1，137.3，137.8，138.1，160.1，162.5，172.5；MS m/z 456.4 (M+1).
實施例512-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6-氯-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，27.9，28.0，29.2，30.0，36.0，36.5，36.6，36.9，53.1，53.3，56.0，59.1，60.5，60.8，67.3，104.7，126.1，128.5，128.7，130.7，130.8，131.2，131.5，131.6，133.6，137.3，137.7，138.0，172.4；MS m/z 472.4(M+1).
實施例522-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氯-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.6，26.7，28.5，29.5，34.0，34.7，36.6，52.5，53.2，56.0，59.1，59.2，60.1，60.8，67.3，104.8，126.7，127.2，127.3，131.1，131.5，131.7，131.8，131.9，135.3，137.3，139.7，140.0，172.2，172.4；MS m/z 506.4，508.4 (M+1).
實施例532-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與5，7-二甲基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，21.0，24.3，25.3，25.6，26.6，29.7，30.7，36.6，37.1，38.0，53.0，53.3，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，127.9，28.0，128.6，128.7，131.1，131.3，131.6，134.6，135.1，135.2，136.4，137.3，172.5，172.6；MS m/z466.5 (M+1).
實施例542-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，28.0，28.3，29.5，30.5，36.5，36.6，36.7，37.5，53.3，53.6，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，126.0，126.1，126.2，128.8，128.9，129.5，129.6，131.1，134.8，135.3，135.9，136.3，137.3，172.6；MS m/z 438.5(M+1).
實施例552-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6-異丙基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.7，28.2，28.5，29.6，30.6，33.9，36.4，36.5，37.3，53.4，53.8，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，124.2，126.7，126.8，129.5，129.6，131.1，132.2，132.7，135.7，136.0，137.3，146.7，146.8，172.5，172.6；MS m/z 480.5 (M+1).
實施例562-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與1-(2-氟-苯基)-丙-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.0，19.4，20.2，21.2，24.3，26.6，36.1，36.5，37.1，37.3，53.8，54.3，56.0，59.0，60.6，61.2，67.3，104.7，115.4，115.6，124.1，124.2，126.1，128.2，128.2，131.1，131.8，131.9，137.3，162.7，172.5；MS m/z 444.4 (M+1).
實施例572-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，14.2，19.1，19.5，20.0，21.1，24.3，26.6，26.6，36.1，36.5，43.5，44.1，54.6，55.2，56.0，59.1，60.8，61.1，67.3，104.6，104.7，123.4，126.2，129.0，129.2，131.1，133.0，137.2，140.1，172.3；MS m/z 494.3 (M+1).
實施例582-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與5，7-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，20.6，24.3，26.6，28.4，29.3，36.5，36.6，37.1，52.6，56.0，59.1，60.6，67.2，101.3，104.7，111.2，131.1，172.3；MS m/z 474.4(M+1).
實施例592-(6-溴-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6-溴-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，27.8，28.0，29.1，30.0，36.0，36.5，36.6，36.9，53.0，53.1，56.0，59.1，59.1，60.5，60.7，67.3，104.7，104.8，119.6，119.7，129.0，131.1，131.1，131.5，131.6，133.7，134.2，127.3，137.3，138.2，138.5，172.4，172.4；MS m/z 516.3，518.3 (M+1).
實施例602-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.4，24.3，26.7，36.0，36.4，50.0，56.0，59.1，63.1，67.2，101.8，102.1，102.3，104.8，111.5，111.8，131.2，137.3，143.5，162.0，162.1，164.5，164.6，171.7，；MSm/z 448.4(M+1).
實施例612-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與1-(3，5-二氟-苯基)-丙-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，14.1，19.2，19.5，20.1，21.1，24.3，26.6，36.1，36.6，43.6，44.1，54.4，54.9，56.0，59.1，59.1，60.9，61.1，67.3，101.8，101.9，102.0，102.2，102.3，102.4，104.7，104.7，112.0，112.1，112.2，112.3，112.3，112.4，112.5，131.1，137.2，137.3，143.1，143.1，161.8，162.0，164.3，164.4，172.1，172.4；MS m/z 462.4(M+1).
實施例622-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.9，14.1，14.2，19.5，19.6，28.2，28.6，28.7，28.9，29.6，29.9，36.5，36.6，51.9，52.3，60.1，60.6，62.9，100.7，100.9，101.2，104.2，110.5，110.6，110.8，118.2，118.5，132.4，137.9，138.0，139.6，139.9，159.8，162.1，162.2，172.2，172.4；MS 419.2m/z (M+1)；利用Chiralpak AD柱進(jìn)行手性分離，洗脫劑85∶15庚烷∶乙醇；流速275mL/min.
實施例632-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物13C NMR 14.2，19.5，19.6，28.2，28.3，28.5，28.6，28.6，28.7，28.8，29.7，29.8，30.8，36.5，36.6，39.8，52.3，52.7，54.0，57.2，57.3，60.3，60.8，67.1，100.8，101.1，101.3，104.6，104.7，110.5，110.6，110.8，110.9，130.5，137.6，137.7，139.9，159.7，162.3，172.3，172.5；MS m/z 504.2 (M+1).
實施例642-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物Diast #1(RT 12min)14.2，19.5，2.9，26.0，28.2，28.9，29.7，36.5，52.9，55.5，58.9，60.9，67.5，68.9，101.1，104.5，110.7，131.2，137.4，172.4；MS m/z 490.3(M+1).Diast #2(RT18min)14.2，19.6，25.9，26.0，28.3，28.9，29.6，36.5，52.5，55.5，58.8，60.4，67.5，68.9，101.1，104.5，110.6，131.2，137.3，172.2；MS m/z 490.3 (M+1).利用Kromasil TBB柱進(jìn)行手性分離，洗脫劑95/5，庚烷/IPA，流速85mL/min.
實施例652-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與1-苯基-乙基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.9，25.9，26.9，36.0，43.1，53.1，57.9，58.5，58.9，102.6，102.9，103.1，105.2，112.3，112.5，112.6，126.7，127.1，128.6，131.7，137.7，138.7，145.7，161.9，164.4，164.5，169.2；MS m/z 512.3 (M+1).
實施例662-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氯-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，25.9，26.0，28.5，29.4，34.0，34.6，36.5，52.7，53.4，55.5，58.9，60.9，67.5，68.9，104.6，126.7，127.2，127.3，131.2，131.4，131.8，137.4，139.9.
實施例672-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氯-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 448.4 (M+1).
實施例682-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺與6，8-二氯-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)20.5，24.2，26.6，28.2，28.9，29.0，29.5，29.7，51.9，52.3，55.5，56.0，56.0，59.1，59.1，67.2，100.7，101.0，101.2，104.8，110.6，110.8，118.1，131.1，137.3，139.9，159.8，162.3，172.5，172.6；MS m/z 446.2(M+1).
實施例692-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與二甲基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，26.2，26.2，26.3，28.2，28.3，28.8，29.6，29.8，36.6，48.0，52.3，52.8，58.9，59.0，60.3，60.8，70.0，101.0，104.6，110.7，131.2，137.3，159.8，162.2，172.4，183.1，183.9；MS m/z 448.4(M+1).
實施例704-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯4-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS m/z 483.2 (M+1).
實施例712-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6，8-二氟-1，1-二甲基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.3，19.4，19.7，22.5，23.0，24.3，24.8，26.3，26.6，27.4，27.5，29.7，36.4，37.1，38.0，45.8，47.6，56.0，59.2，60.7，62.5，63.0，65.5，67.3，104.7，104.8，111.0，110.2，112.5，131.1，131.2，137.2，172.2；MS m/z502.3.(M+1).
實施例722-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與6-異丙基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，19.6，24.2，26.6，26.7，28.2，28.4，29.6，30.6，33.9，36.3，36.5，37.2，53.4，53.7，56.0，59.1，60.3，60.8，67.3，104.6，124.1，126.7，126.8，129.5，129.6，131.1，132.1，135.7，136.0，137.3，146.7，146.8，172.4，172.6；MS m/z 480.5(M+1).
利用一般過程I制備下列實施例實施例732-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯用LAH還原，得到標(biāo)題化合物非對映體的混合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，14.2，14.4，19.4，19.5，21.2，22.7，24.7，24.8，24.9，28.1，28.3，28.8，28.9，29.6，29.7，36.4，52.1，52.7，59.3，60.0，60.6，60.7，70.5，100.8，101.0，101.3，104.6，110.5，110.6，110.7，110.8，117.9，118.1，118.4，118.6，131.2，131.3，137.3，137.4，139.5，139.6，139.7，139.8，139.9，139.9，159.7，159.8，159.9，162.1，162.2，162.3，172.4，172.6；MS m/z 421.4(M+1).
實施例74
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯用LAH還原，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.8，19.0，34.3，41.6，49.8，53.6，61.1，101.6，101.8，102.1，108.4，111.9，112.1，112.1，134.0，136.6，162.0，164.5，170.3，171.4；MS m/z 381.1 (M+1).
實施例752-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯用LAH還原，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.7，24.8，35.5，42.8，53.2，59.5，70.1，102.5，102.8，103.0，105.6，112.3，112.4，112.5，112.6，131.8，137.1，138.6，138.7，161.8，161.9，164.3，164.4，169.4，169.8；MS 409.2 m/z (M+1).
實施例762-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯被還原，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.2，28.8，29.3，36.1，43.1，44.9，53.1，57.5，58.2，103.1，105.2，112.3，112.6，131.5，137.7，168.9，169.7；MS 423.2 m/z (M+1).
實施例772-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺將4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1g，2.1mmole)溶于20mL二氯甲烷，加入1.6mL三氟乙酸。將反應(yīng)攪拌過夜，用碳酸氫鈉萃取，無需進(jìn)一步純化即可使用，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.8，18.9，29.9，34.1，41.5，43.2，52.4，53.7，101.8，105.6，111.9，112.1，132.0，137.1，170.4，171.5；MS 420.1 m/z (M+1).
實施例782-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(200mg，4.8mmol)溶于5mL THF和0.5mL水，加入0.04mL 38％甲醛和0.06mL甲酸。將反應(yīng)在80℃下加熱12hr。溶液用二氯甲烷和碳酸氫鈉萃取。濃縮有機有機層，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，33.3，36.0，43.1，46.1，53.0，54.7，55.3，102.6，102.9，103.1，105.9，112.3，112.6，131.5，137.7，138.7，162.0，164.5，169.2；MS 432.2 m/z(M+1).
實施例792-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(200mg，4.8mmol)溶于5mL二氯甲烷，在0℃下加入0.08mL三乙胺和0.03mL乙酰氯。將反應(yīng)攪拌12hr，用碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，濃縮。化合物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，21.6，32.8，33.7，36.0，40.7，43.0，45.4，53.1，55.5，102.6，102.8，103.1，105.6，105.7，112.3，112.4，112.5，131.5，137.8，169.1，169.3，169.5；MS462.25 m/z (M+1).
實施例802-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例21的過程；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺與叔丁基乙酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，30.2，31.6，33.0，33.8，36.0，40.6，43.0，44.9，45.7，53.0，55.7，102.6，102.8，103.1，105.8，112.3，112.4，112.5，112.6，131.5，137.8，138.8，138.9，161.8，162.0，164.3，164.5，169.3，169.5，170.6；MS518.30 m/z (M+1).
實施例812-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺向2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(100mg，2.4mmol)加入1mL THF、1mL二氯乙烷、0.06mL三乙胺、0.03mL 3，3-二甲基丁醛和63mg三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)攪拌過夜，用碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，所得油經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.8，29.7，29.9，33.3，36.0，40.9，43.1，52.9，53.1，54.5，55.9，102.8，103.1，105.9，112.3，112.4，112.5，112.6，131.5，137.6，169.2；MS 504.3 m/z (M+1)實施例822-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例81的過程；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺與三甲基乙醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.8，27.8，30.5，33.3，33.8，36.0，43.1，53.1，53.3，55.9，69.6，102.6，102.9，103.1，105.8，112.3，112.6，131.5，137.6，138.7，162.0，164.4，169.2；MS490.3 m/z (M+1).
實施例832-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺將2-(6-溴-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于3∶1二甲氧基乙烷∶水，加入Pd(PPh3)4(0.03equiv.)和碳酸鈉(3equiv.)，將反應(yīng)在90℃下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻，加入水，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物MS m/z532.5(M+1).
實施例842-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于甲醇，向反應(yīng)加入福爾馬林(4equiv.)和氰基硼氫化鈉(2.0equiv.)。將反應(yīng)在rt下攪拌3hr，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物特征C13 NMR(100MHz，CDCl3)55.9，57.0，57.1，56.0，65.1，67.2，101.0，104.5，110.5，110.7，131.1；MS m/z 488.4(M+1).
實施例852-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺合并{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(1equiv.)與2，2-二甲基丙基胺(2equiv.)、4A分子篩和二氯甲烷。向反應(yīng)加入硼氫化鈉(1equiv.)，將反應(yīng)攪拌3hr，用碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
向上述胺(1equiv.)的9∶1 THF∶水溶液加入福爾馬林(1.1equiv.)和甲酸(2equiv.)，將反應(yīng)加熱至80℃達(dá)5hr。將反應(yīng)用碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯。
按照一般過程D，去保護(hù)得到2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺。
按照一般偶聯(lián)過程A，2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺與(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物特征C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.5，18.9，27.4，28.1，28.6，33.5，35.4，43.1，52.8，53.2，56.2，65.7，69.9，102.9，112.3，112.6，117.4，129.2，169.9；MS m/z490.5(M+1).
實施例862-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺將L-正纈氨酸甲基酯鹽酸鹽(1equiv.)與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮(1equiv.)合并在二氯甲烷中，攪拌30min，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1equiv.)，在rt下攪拌過夜。將反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到所分離的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸甲基酯的非對映體非對映體1；13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.4，27.7，28.2，29.5，29.6，36.3，51.1，58.7，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，110.8，118.5，118.6，141.1，159.7，159.8，162.1，176.7；MS m/z 298.3(M+1).非對映體2；特征13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.3，28.3，28.4，28.5，30.3，36.4，51.1，52.0，58.5，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，176.8；MS m/z 298.3(M+1).
將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸甲基酯(1equiv.)溶于THF∶水(5∶1)，加入LiOH(1.2equiv.)。將反應(yīng)在rt下攪拌過夜，除去溶劑，加入水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7。過濾固體，用水和二乙醚洗滌，干燥，得到2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸；從非對映體1衍生的酸H1 NMR(400MHz，CD3OD)0.99(t，3H、J＝7.5)，1.48(m，2H)，1.82(m，3H)，2.36(m，1H)，2.65(m，1H)，2.95(m，2H)，3.28(s，1H)，3.42(m，1H)，3.74(m，1H)，6.80(m，2H)；(MS m/z 284.3(M+1).從非對映體2衍生的酸H1NMR(400MHz，CD3OD)0.94(t，3H、J＝7.6)，1.42(m，2H)，1.56(m，3H)，1.96(m，1H)，2.25(m，1H)，2.85(m，3H)，3.15(m，1H)，3.25(m，1H)，6.64(m，2H)；MS m/z 284.2 (M+1).
將從上述非對映體#2衍生的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1equiv.)、TPTU(1equiv.)、二異丙基乙基胺(2equiv.)合并在DMF中，繼之以1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺(2equiv.)的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)在rt下攪拌過夜，用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物的非對映體#2C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.4，27.8，28.2，28.9，29.8，32.1，36.6，38..8，52.8，59.1，60.9，61.3，63.0，100.8，101.0，101.3，104.5，110.6，110.8，110.9，131.2，137.6，139.8，159.8，172.4；MS m/z490.2(M+1).
將從上述非對映體#1衍生的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1equiv.)、TPTU(1equiv.)、二異丙基乙基胺(2equiv.)合并在DMF中，繼之以1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺(2equiv.)的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)在rt下攪拌過夜，用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物的非對映體#1。
實施例872-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，24.1，25.8，25.9，26.7，28.2，28.9，29.8，36.6，38.8，52.8，56.8，59.1，60.9，69.1，100.8，101.0，101.3，104.6，110.7，110.8，118.2，131.3，137.2，139.9，172.3；MS m/z 488.3(M+1).
實施例882-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.2，28.2，28.8，28.9，29.8，36.6，48.0，52.8，59.0，60.9，70.0，100.8，101.1，101.3，104.6，110.7，110.8，131.3，137.4，172.3；MS m/z 448.3(M+1).
實施例892-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13MR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.0，28.2，28.8，29.8，36.6，38.8，50.5，50.8，51.1，51.4，52.7，58.6，58.7，60.8，100.8，101.0，101.3，104.3，110.7，110.8，110.9，118.0，118.1，124.2，127.0，131.2，138.0，139.8，159.9，172.6；MS m/z 502.2(M+1).
實施例902-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，28.2，28.8，28.9，29.8，36.6，52.8，56.0，59.1，60.9，67.3，100.8，101.1，101.3，104.8，110.7，110.9，112.5，131.2，137.3，172.4；MS m/z 474.3(M+1).
實施例912-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體1)與1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，24.3，26.6，28.2，28.6，29.6，36.6，51.9，56.0，59.3，60.3，67.2，100.8，101.0，101.3，104.9，110.7，112.5，130.8，172.6；MS m/z 474.3 (M+1).
實施例922-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與3-(4-氨基-咪唑-1-基)-環(huán)丁醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，28.2，28.9，29.7，36.5，40.2，41.9，43.4，48.7，52.9，60.5，60.9，64.5，100.8，101.1，101.3，105.1，105.3，110.7，110.9，131.6，131.9，137.7，139.8，159.8，162.3，172.6；MS m/z 419.2 (M+1).
實施例932-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.1，19.5，25.9，28.2，28.9，29.7，36.6，38.8，53.0，58.9，61.0，61.3，68.5，72.1，74.4，76.9，77.3，77.6，100.8，101.1，101.3，104.7，110.7，110.9，117.9，131.2，137.3，139.8，159.8，162.3，172.3；MS m/z 518.2 (M+1).
實施例942-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，26.8，28.2，28.8，28.9，29.8，33.4，36.6，46.6，52.8，59.4，59.5，60.9，72.4，74.2，101.1，104.8，106.9，110.7，110.9，118.0，131.1，137.4，139.3，139.8，162.2，172.4，194.6；MS m/z 504.4(M+1).
實施例952-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例86的過程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(非對映體2)與1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，25.8，25.9，28.2，28.9，29.7，36.5，46.1，52.9，55.0，55.7，59.0，60.9，68.2，101.1，101.3，104.5，110.9，131.3，137.3，172.3；MS m/z 503.3(M+1).
實施例962-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺在0℃下，將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于吡啶，用甲磺酰氯(2.2equiv.)處理。將反應(yīng)升溫至rt，攪拌4hr，用碳酸氫鈉淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，濃縮，得到甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙基酯，無需進(jìn)一步純化即可使用。
將甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙基酯(1equiv.)溶于乙腈，用碳酸鉀(1.5equiv.)和嗎啉(3equiv.)處理。將反應(yīng)加熱至65℃達(dá)18hr，用水淬滅，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，36.0，43.1，45.1，53.1，53.9，58.9，67.1，102.6，102.9，107.9，112.3，112.6，133.5，137.6，139.0，161.0，162.0，169.3，169.4；MS m/z 450.1(M+1).
實施例972-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例96所示過程制備標(biāo)題化合物，使用2，2-二甲基-丙基胺，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.8，27.8，31.8，35.9，43.1，47.9，50.9，53.2，62.0，102.9，107.7，112.3，112.6，133.5，137.7，169.3；MS m/z 450.2(M+1).
實施例982-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺按照實施例96所示過程制備標(biāo)題化合物，使用N-甲基哌嗪，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，36.0，43.1，45.4，46.1，53.1，53.4，55.1，58.4，102.8，107.9，112.3，112.6，133.5，137.5，139.0，162.0，164.3，169.3，169.5；MS m/z 463.3.(M+1).
實施例992-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1，2-三甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺在-78℃下，向2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(1equiv.)的四氫呋喃溶液滴加甲基鋰-溴化鋰(5equiv.，1.5M乙醚溶液)。將反應(yīng)攪拌30min，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，24.3，25.2，26.0，35.9，42.9，53.1，64.7，74.4，102.8，107.2，112.4，112.6，133.3，136.3，169.0，169.2；MS m/z 437.3(M+1).
實施例1002-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1，3-三甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例99的過程，3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯與甲基鋰-溴化鋰反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，29.9，30.3，31.5，36.0，43.1，53.1，53.7，58.2，70.9，102.9，105.6，112.3，112.6，131.7，137.5，138.5，164.4，169.1，169.3；MS m/z451.2 (M+1)實施例1012-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羥基-1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺在0℃下，向2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(1equiv.)的四氫呋喃溶液滴加乙基鋰(5equiv.，0.5M苯/環(huán)己烷溶液)。將反應(yīng)攪拌30min，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。干燥溶劑，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)9.0，9.3，14.0，18.9，24.5，25.2，27.3，27.5，36.0，43.0，53.1，65.9，102.5，102.8，103.0，107.2，112.4，112.6，112.7，133.3，136.3，138.6，164.3，164.5，169.0，169.1；MS m/z 465.3(M+1).
實施例1022-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羥基-1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺按照實施例101的過程，3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯與乙基鋰反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)7.9，8.2，14.0，18.8，29.9，30.7，31.5，32.2，36.0，43.1，49.2，53.1，58.2，75.1，102.9，103.1，105.5，112.3，112.6，131.8，137.4，162.0，168.9，169.2；MS m/z 479.3(M+1).
實施例103利用上述過程制備下列化合物。
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二氟-苯并二氫吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(4，6-二氟-三環(huán)[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氫-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(3，5-二氟-芐基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和2-(6，8-二氟-1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺。
本文所描述和要求保護(hù)的發(fā)明不受本文公開的具體實施方式
范圍的限制，因為這些實施方式僅是若干發(fā)明方面的闡述。等價的實施方式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實上，除本文所顯示和描述那些以外的各種發(fā)明變化將因上述說明而為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。這類變化也將落入權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A不存在或者選自 和SO2；Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))；R1選自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)，C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每個氫原子可選地獨立地被鹵代基代替，其中所述環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)，環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基可選地獨立地被一至四個獨立選自如下的取代基取代C1-C10烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C10烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C10羥基烷基、鹵代基、-OH、-CN，-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11，C3-C8環(huán)烷基和(3-8元)雜環(huán)烷基；R2選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烯基，其中R2可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C4烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基和-OH；或者R1和R2與當(dāng)存在時的A基團(tuán)和R2所連接的氮原子一起，或者當(dāng)A不存在時R1和R2與R1和R2所連接的氮原子一起，可以可選地形成四至八元環(huán)；R3選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基和(3-8元)雜環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷氧基、鹵代基、-OH、-S(C1-C4)烷基-O(C1-C4)烷基和(3-8元)雜環(huán)烷基；R4是H、C1-C6烷基或鹵代基；或者R3和R4可以與它們所連接的碳原子一起可選地形成選自如下的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、四氫呋喃基和全氫-2H-吡喃，其中所述由R3和R4形成的部分可選地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C6烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基、-OH、-CN和烯丙基；R6選自H、C1-C6烷基、C2-C6亞烷基、C1-C6烷氧基、鹵代基、-CN、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基和C6-C10芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基和烷氧基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基和-CN，其中所述R6的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基和芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C4烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C4烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代；鹵代基和-CN；R7選自H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基、(C5-C20)二環(huán)或三環(huán)烷基、(C7-C20)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、(7-20元)雜二環(huán)或雜三環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-15元)雜芳基，其中R7可選地獨立地被一至四個獨立選自如下的取代基取代C1-C20烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；C1-C20烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nNR9R10、-S(O)nR11、C3-C12環(huán)烷基、(4-12元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基取代；(4-12元)雜環(huán)烷氧基、C6-C14芳基、(5-15元)雜芳基、C6-C12芳氧基和(5-12元)雜芳氧基；或者R6和R7可以與它們所分別連接的碳和氮原子一起可選地形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-8元)雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基環(huán)各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基、C1-C6烷基，可選地被一至三個鹵原子取代、C1-C6烷氧基，可選地被一至三個鹵原子取代、C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10和C3-C12環(huán)烷基；R9和R10各自獨立地選自H、C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子代替、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子代替；C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、-C(＝O)R11，-S(O)nR11，C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C14芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述烷基和烷氧基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基和-OH，其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)或三環(huán)烷基、二環(huán)或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基、-OH、C1-C6烷基，可選地獨立地被一至六個鹵原子取代；C2-C6烯基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C6羥基烷基；或者NR9R10可以形成(4-7元)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可選地包含一至兩個另外獨立選自N、O和S的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基可選地含有一至三條雙鍵，其中所述雜環(huán)烷基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基，可選地被一至六個鹵原子取代；C2-C6烯基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6羥基烯基、C2-C6羥基烯基、鹵代基、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11，-S(O)nR11和-S(O)nNR9R10；R11選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)二環(huán)或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二環(huán)或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、C6-C10芳基和(5-14元)雜芳基，其中所述R11的烷基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代-OH、-CN和C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子代替，其中所述R11的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代鹵代基；C1-C8烷基，可選地被一至三個鹵原子取代；-OH；-CN和C3-C8環(huán)烷基；和n在每種情形中是獨立選自0、1、2和3的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A不存在或者是 Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基、(6-10元)雜芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其中當(dāng)R1是C6-C10芳基、C6-C10雜芳基或苯并(C5-C6環(huán)烷基)時，R1可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基、鹵代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基團(tuán)取代；R9、R10和R11各自獨立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每個氫原子可選地獨立地被鹵原子代替。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A不存在；R1是苯并(C5-C6烷基)，可選地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基、鹵代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R7可選地被-NR9R10、嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4是H，R3是甲基、乙基、丁基、異丁基、丙基、異丙基、-CH2CH2SCH3或-CH2CH2OCH3。
6根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是1，2，3，4-四氫萘或二氫茚基，其可選地被1至3個氟或氯原子取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A是 Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基和雜芳基可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C6烷基、鹵代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或(4-10元)雜環(huán)烷基，其中R7可選地獨立地被一至三個獨立選自如下的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)雜環(huán)烷基，可選地被一至三個OH或鹵代基團(tuán)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R7的(4-10元)雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R7的(4-6元)雜環(huán)烷基取代基是嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是芳基，A是 Z是-CH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R7是C1-C6烷基，可選地被-NR9R10、嗎啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-酰胺2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；2-{4-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；3-{4-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯；2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丁酸甲基酯；2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-芐基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5-氯-二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H--咪唑-4-基]-酰胺；2-(二氫茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-溴-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-嗎啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；4-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯；2-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6-異丙基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-1，1，2-三甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羥基-1，1，3-三甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羥基-1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羥基-1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-異丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(5，7-二氟-苯并二氫吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(4，6-二氟-三環(huán)[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氫-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(3，5-二氟-芐基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和2-(6，8-二氟-1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4取代基的立體化學(xué)如下所示
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4和R2是-H。
14.治療哺乳動物選自如下的疾病或病癥的藥物組合物阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或者治療這類疾病或病癥量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
15.抑制哺乳動物Aβ-肽產(chǎn)生的方法，包含對所述哺乳動物給予有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
16.治療哺乳動物選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或者治療這類疾病或病癥量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
17.治療哺乳動物與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病癥的方法，包含對所述哺乳動物給予(a)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；和(b)記憶增強劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠障礙治療劑、抗炎劑、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑、組胺(H2)拮抗劑或抗高血壓劑；其中上述活性成分“a”和“b”的量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
18.治療哺乳動物選自如下的疾病或病癥的方法阿爾茨海默氏病、遺傳性腦出血伴有淀粉樣變性、腦淀粉樣血管病、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕微認(rèn)知減退和唐氏綜合征，包含對所述哺乳動物給予(a)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；和(b)記憶增強劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠障礙治療劑、抗炎劑、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑、組胺(H2)拮抗劑和抗高血壓劑；其中上述活性成分“a”和“b”的量賦予組合物有效治療這類疾病或病癥。
19.治療與Notch信號發(fā)送途徑調(diào)控有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中該疾病或病癥選自癌癥、動脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中該疾病或病癥選自癌癥。
22.治療選自如下的疾病或病癥的方法癌癥、動脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥，包含對所述哺乳動物給予有效調(diào)控Notch信號發(fā)送途徑或者治療這類疾病或病癥量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R
文檔編號C07D498/04GK1934091SQ200580009321
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者M·A·布羅德尼, K·J·考夫曼 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司