專利名稱：制備氨基苯酚化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備氨基苯酚化合物的方法。
背景技術：
式(1)所示的氨基苯酚化合物及其鹽 (其中各R1和R2相同或不同，為氫原子、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的雜環(huán)基；R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)；所述雜環(huán)可以被1-3個選自羥基、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳氧基、被取代或未被取代的雜環(huán)基以及被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的基團取代；同時式(1)中的羥基取代在苯環(huán)的2-或4-位)可用作各種藥物活性劑(優(yōu)選抗結核藥物)和農藥的合成中間體。
在此之前，作為制備氨基苯酚化合物的方法，下述反應流程圖-1和反應流程圖-2中所示的方法是已知的(Stephen L.Buchwald等人，Organic Letters，vol.4，2885(2002))。
反應流程圖-1
反應流程圖-2 在上述流程圖中，基團-NR′R″是二丁基氨基、N-甲基苯胺基、嗎啉代基、4-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基和3，4-二甲氧基苯胺基，同時R是羥基保護基。
然而，這些方法具有各種各種的缺陷，因而不適合用作工業(yè)生產方法。
例如，反應流程圖-1所示的方法要求昂貴的堿性或金屬催化劑如鈀催化劑、芳香三氟甲磺酸鹽和銅催化劑。反應流程圖-2所示的方法要求先將苯酚上的羥基保護后、再除去保護基的復雜步驟。
Kazuo Haga等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.，57，1586(1984)和Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，803-807(1986))公開指出，1，4-環(huán)己烷二酮與仲胺在酸催化劑存在下反應不能得到氨基苯酚化合物，或者即使得到，收率也僅僅是4-12％，反應的主產物是苯胺化合物。
A.Reiker等人(Tetrahedron，23，3723(1967))、J.Figueras等人(J.Org.Chem.，36，3497(1971))和JP-A-62-29557公開了將1，4-苯醌與伯胺在酸催化劑存在下反應，得到醌單亞胺化合物，為了得到目標氨基苯酚化合物，所生產的醌單亞胺化合物還必須進一步還原。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供具有工業(yè)優(yōu)勢的、通過簡單和方便的步驟高收率和高純度制備式(1)所示的氨基苯酚化合物的方法。
為了解決上述問題，本發(fā)明人對式(1)所示的氨基苯酚化合物的制備方法進行了潛心研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過將式(2)的環(huán)己烷二酮化合物與式(3)的胺化合物在中性或堿性條件下反應，可以解決上述問題。正是基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明提供了制備式(1)所示的氨基苯酚化合物的方法 (其中各R1和R2相同或不同，為氫原子、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的雜環(huán)基；R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)；所述雜環(huán)可以被1-3個選自羥基、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳氧基、被取代或未被取代的雜環(huán)基以及被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的基團取代；同時式(1)中的羥基取代在苯環(huán)上氨基的2-或4-位)，所述方法包括將式(2)所示的環(huán)己烷二酮化合物 與式(3)所示的胺化合物 (其中R1和R2定義同上)在中性或堿性條件下反應。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中各R1和R2相同或不同，為氫原子；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；或者可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)；同時所述雜環(huán)可以被1-3個選自下述的取代基取代羥基；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；以及可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的被雜環(huán)基取代的氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中各R1和R2相同或不同，為氫原子；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；或者可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中各R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)，同時所述雜環(huán)可以被1-3個選自下述的取代基取代羥基；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；以及可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的被雜環(huán)基取代的氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中所述芳基為苯基或萘基；所述芳氧基為苯氧基或萘氧基；所述雜環(huán)基為5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基；以及所述被雜環(huán)基取代的氧基為被5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氧基。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中所述氨基苯酚化合物為1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、1-(4-羥基苯基)-4-羥基哌啶、1-(4-羥基苯基)哌啶、1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌嗪、N-(4-羥基苯基)-N-甲基苯胺、N-(4-羥基苯基)苯胺或者N-(4-羥基苯基)二芐基胺。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，所述方法在脫氫試劑的存在下進行，其中基于式(3)的胺化合物的用量，所述脫氫試劑按照至少為其1重量％的用量使用。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，所述方法在沒有脫氫試劑的條件下進行。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，所述方法在中性條件下進行。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，所述方法在堿性化合物的存在下進行，其中基于1摩爾式(3)的胺化合物，所述堿性化合物按照0.5-5摩爾的用量使用。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中反應在室溫至150℃的反應溫度下進行。
本發(fā)明還提供了根據(jù)上述方法的方法，其中基于1摩爾式(3)的胺化合物，所述式(2)的環(huán)己烷二酮化合物按照等摩爾至10摩爾的用量使用。
下面對式(1)中所述的基團進行更詳細的描述。
被取代或未被取代的低級烷基的實例包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基、芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、2-(α-萘基)乙基、1-(β-萘基)乙基、3-(α-萘基)丙基、4-(β-萘基)丁基、5-(α-萘基)戊基、6-(β-萘基)己基、1，1-二甲基-2-(α-萘基)乙基、2-甲基-3-(β-萘基)丙基、3-呋喃基甲基、(4-嗎啉代基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(1-哌啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基、3-(2-唑基)丙基、4-(2-噻唑基)丁基、5-(2-咪唑基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1，1-二甲基-2-(2-嘧啶基)乙基以及2-甲基-3-(3-噠嗪基)丙基。
被取代或未被取代的芳基的實例包括可以具有1-3個取代基的苯基和可以具有1-3個取代基的萘基。所述芳基的取代基的實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
被取代或未被取代的雜環(huán)基的實例包括可以具有1-3個取代基的雜環(huán)基。所述雜環(huán)基的實例包括5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代基等。所述雜環(huán)基上的取代基實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
被取代或未被取代的芳氧基的實例包括可以具有1-3個取代基的苯氧基和可以具有1-3個取代基的萘氧基。所述芳基的取代基的實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基是指例如被可以具有1-3個取代基的雜環(huán)基取代的氧基。被雜環(huán)基取代的氧基的實例包括被5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氧基，例如呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、2H-吡咯基氧基、唑基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、呋咱基氧基、吡喃基氧基、吡啶基氧基、噠嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、嗎啉代基氧基等。所述雜環(huán)基的取代基實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
由R1和R2與其相鄰氮原子一起形成的有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基和硫代嗎啉代基。所述雜環(huán)基可以被1-3個選自羥基、上述被取代或未被取代的低級烷基、上述被取代或未被取代的芳基、上述被取代或未被取代的芳氧基、上述被取代或未被取代的雜環(huán)基以及上述被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的基團取代。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
下面對本發(fā)明制備式(1)的氨基苯酚化合物的方法進行描述。
根據(jù)本發(fā)明的式(1)的氨基苯酚化合物通過將式(2)所示的環(huán)己烷二酮化合物與式(3)所示的胺化合物在中性或堿性條件下反應而制備得到。
式(2)所示的環(huán)己烷二酮化合物與式(3)所示的胺化合物的反應在適宜的溶劑中、在存在或不存在脫氫試劑、有或沒有堿性化合物的情況下進行。
所用溶劑的實例包括鹵代烴類例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，低級醇類例如甲醇、乙醇和異丙醇，酮類例如丙酮和甲乙酮，醚類例如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇單甲醚和乙二醇二甲醚，芳香烴類例如苯、甲苯和二甲苯，酯類例如乙酸乙酯和乙酸甲酯，乙腈，吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺以及它們的混合溶劑。
脫氫試劑的實例包括金屬催化劑，例如鈀、鉑、銥、銠、錳、釕和鎳。金屬催化劑可以為上述金屬被惰性載體所支持的形式，例如活性炭、氧化鋁、硫酸鋇和碳酸鈣，如鈀-碳形式。
脫氫試劑可以單獨使用，也可以以含有兩種或更多種類型的混合物形式使用。
基于式(3)的胺化合物的用量，脫氫試劑的用量通常至少為其1重量％，優(yōu)選為大約1-200重量％。
至于堿性化合物，可以使用各種已知的有機堿和無機堿。
有機堿的實例包括三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)以及1，8-雙(二甲氨基)萘。
無機堿的實例包括碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化銫；磷酸鹽例如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉和磷酸氫二鈉；氫化鉀，氫化鈉，鉀，鈉以及氨基鈉。
堿性化合物可以單獨使用，也可以以含有兩種或更多種類型的混合物形式使用。
基于1摩爾式(3)的胺化合物，堿性化合物的用量通常為0.5-5摩爾，優(yōu)選為0.5-2摩爾。
基于1摩爾式(3)的胺化合物，式(2)的環(huán)己烷二酮化合物的用量通常為等摩爾至大約10摩爾，優(yōu)選為等摩爾至大約2摩爾。
有利的是，反應通常在大約室溫至大約150℃的溫度、優(yōu)選大約室溫至大約100℃的溫度下進行。反應通常在大約1-15小時內完成。
反應可以在存在或不存在脫氫試劑的情況下進行，但是反應甚至可以通過開放體系(與空氣接觸)或者通過向體系中鼓泡通入空氣或氧氣來進行。
用作原料的式(2)所示的環(huán)己烷二酮化合物是一種可方便得到的已知化合物。
一些式(3)的胺化合物是新化合物，可以通過例如下述反應流程圖-3的方法制備。
反應流程圖-3 在上式中，R3為被取代或未被取代的芳基；R1a和R2a與其相鄰氮原子一起形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)被至少一個基團X取代，同時可以進一步被1-2個選自羥基、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳氧基、被取代或未被取代的雜環(huán)基以及被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的基團取代)；R1b和R2b與其相鄰氮原子一起形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)被至少一個基團-OR3取代，同時可以進一步被1-2個選自羥基、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳氧基、被取代或未被取代的雜環(huán)基以及被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的基團取代)；R4為氨基保護基團；同時X為低級烷基磺酰氧基、其中苯環(huán)可以被低級烷基或鹵素原子取代的苯基磺酰氧基。
氨基保護基團的實例包括低級烷氧羰基、芳氧羰基和被芳基取代的低級烷基。
低級烷氧羰基的實例包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
芳氧羰基的實例包括可以具有1-3個取代基的苯氧羰基和可以具有1-3個取代基的萘氧羰基。所述芳基的取代基的實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
被芳基取代的低級烷基的實例包括可以具有1-3個取代基的被苯基取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和可以具有1-3個取代基的被萘基取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、2-(α-萘基)乙基、1-(β-萘基)乙基、3-(α-萘基)丙基、4-(β-萘基)丁基、5-(α-萘基)戊基、6-(β-萘基)己基、1，1-二甲基-2-(α-萘基)乙基以及2-甲基-3-(β-萘基)丙基。所述芳基的取代基的實例包括可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基等；可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5，5，4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5，6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基等；或者鹵素原子，例如氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。當存在兩個或更多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。
低級烷基磺酰氧基由具有1-6個碳原子的烷基和磺酰氧基組成，其實例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、戊磺酰氧基和己磺酰氧基。
其中苯環(huán)可以被低級烷基取代的苯基磺酰氧基的實例包括可以被1-3個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、鄰甲苯磺酰氧基、間甲苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、2-乙基苯磺酰氧基、3-乙基苯磺酰氧基、4-乙基苯磺酰氧基、2-丙基苯磺酰氧基、3-丙基苯磺酰氧基、4-丙基苯磺酰氧基、2，3-二甲基苯磺酰氧基、2，4-二甲基苯磺酰氧基以及2，4，6-三甲基苯磺酰氧基。
式(4)化合物與式(5)化合物的反應通常在適當?shù)娜軇┲小⒃谙噢D移催化劑的存在下、在有或沒有堿性化合物的情況下進行。
所用惰性溶劑的實例包括水；芳香烴類例如苯、甲苯和二甲苯；醚類例如二乙醚、四氫呋喃、二烷、甘醇甲醚(monoglyme)和二甘醇二甲醚；鹵代烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；低級醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和乙二醇；酯類例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；酮類例如丙酮和甲乙酮；吡啶類例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；乙腈；酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺以及它們的混合溶劑。
相轉移催化劑的實例包括季銨鹽、磷鹽和吡啶鹽。
季銨鹽的實例包括被選自具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、被苯基取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和苯基的基團取代的季銨鹽，例如四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基亞硫酸銨、三丁基甲基氯化銨、三丁基芐基氯化銨、四戊基氯化銨、四戊基溴化銨、四己基氯化銨、芐基二甲基辛基氯化銨、甲基三己基氯化銨、芐基二甲基十八烷基氯化銨、甲基三癸烷基氯化銨、芐基三丙基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、苯基三乙基氯化銨、四乙基氯化銨以及四甲基氯化銨。
磷鹽的實例包括被具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或被取代的氨基取代的磷鹽，例如四丁基磷氯化物和四(三(二甲氨基)亞正膦基氨基(phosphoranylideneamino))磷氯化物。
吡啶鹽的實例包括被具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的吡啶鹽，例如1-十二烷基吡啶氯化物。
相轉移催化劑可以單獨使用，也可以以含有兩種或更多種類型的混合物形式使用。
基于1摩爾化合物(4)計算，相轉移催化劑的用量通常為0.1-1摩爾，優(yōu)選為0.1-0.5摩爾。
至于堿性化合物，可以使用各種已知的有機堿和無機堿。
有機堿的實例包括金屬醇化物例如甲醇鈉、乙醇鈉和正丁醇鈉，吡啶，咪唑，N-乙基二異丙基胺，二甲氨基吡啶，三乙胺，三甲胺，二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)以及1，8-雙(二甲氨基)萘。
無機堿的實例包括碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀和碳酸銫；氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫和氫氧化鈣；氫化物例如氫化鈉和氫化鉀；磷酸鹽例如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉和磷酸氫二鈉；以及堿金屬例如鉀和鈉。無機堿還包括氨基鈉。
堿性化合物可以單獨使用，也可以以含有兩種或更多種類型的混合物形式使用。
基于1摩爾化合物(4)，堿性化合物的用量通常為至少等摩爾，優(yōu)選為等摩爾至5摩爾。
基于1摩爾化合物(4)，化合物(5)的用量通常為至少等摩爾，優(yōu)選為等摩爾至3摩爾。
有利的是，式(4)化合物與式(5)化合物的反應通常在大約0℃至大約200℃、優(yōu)選大約0℃至大約150℃下進行。反應通常在大約5分鐘至10小時內完成。
由化合物(6)得到化合物(3a)的反應通常在適當?shù)娜軇┲?、在有或沒有溶劑的情況下、在酸或堿性化合物的存在下進行。
所用溶劑的實例包括水，低級醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇，酮類例如丙酮和甲乙酮，醚類例如二乙醚、二烷、四氫呋喃、甘醇甲醚(monoglyme)和二甘醇二甲醚，脂肪酸類例如乙酸和甲酸，酯類例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，鹵代烴類例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳，酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺以及它們的混合溶劑。
酸的實例包括無機酸例如鹽酸、硫酸和氫溴酸，有機酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸，以及磺酸例如對甲苯磺酸。堿性化合物的實例包括碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，和金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫和氫氧化鋰。
基于1摩爾化合物(6)，酸和堿性化合物的用量通常為至少1摩爾，優(yōu)選為1-10摩爾。
反應通常在大約0℃至大約200℃、優(yōu)選大約0℃至大約150℃下進行，通常在大約10分鐘至30小時內完成。
當R4為被芳基取代的低級烷基時，化合物(3a)還可以通過還原化合物(6)得到。
還原反應可以通過例如催化氫化、在催化劑的存在下、在適當?shù)娜軇┲羞M行。所用溶劑的實例包括水，乙酸，醇類例如甲醇、乙醇和異丙醇，烴類例如正己烷和環(huán)己烷，醚類例如二烷、四氫呋喃、二乙醚和乙二醇二甲醚，酯類例如乙酸乙酯和乙酸甲酯，非質子極性溶劑例如二甲基甲酰胺以及它們的混合溶劑。
所用催化劑的實例包括鈀、鈀-黑、鈀-碳、鉑、 氧化鉑、亞鉻酸銅、阮內鎳以及它們的混合物?；诨衔?6)的用量計算，催化劑的用量通常為大約0.02-1倍重量。反應溫度通常為大約-20℃大約100℃，優(yōu)選為大約0℃至大約80℃，氫氣壓力通常為1-10atm。反應通常在大約0.5-20小時內完成。
可用作抗結核藥物的式(9)所示的2，3-二氫-6-硝基咪唑并[2，1-b]唑化合物可以由根據(jù)本發(fā)明的式(1)的氨基苯酚化合物通過下面反應流程圖-4中描述的方法制備得到。
反應流程圖-4 在上式中，X1為鹵素原子或硝基；R5為氫原子或C1-6烷基；各R1c和R2c可以相同或不同，且為氫原子、低級烷基、苯基低級烷基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)、苯基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)或吡啶基(其中所述吡啶環(huán)可以被至少一個鹵素原子取代)；R1c和R2c還可以與其相鄰氮原子、有或沒有其它雜原子一起形成哌啶基；所述哌啶基的4-位上可以被至少1-2個選自羥基、苯氧基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)、苯基低級烷基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)、苯基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)、萘氧基(其中所述萘環(huán)可以被至少一個低級烷基取代)以及吡啶基氧基中的基團取代；或者R1c和R2c還可以與其相鄰氮原子、有或沒有其它雜原子一起形成哌嗪基；所述哌嗪基的4-位上可以被至少一個選自低級烷基、苯基低級烷基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)、被萘基取代的低級烷基、被吡啶基取代的低級烷基(其中所述吡啶環(huán)可以被至少一個鹵素原子取代)、被呋喃基取代的低級烷基、被噻吩基取代的低級烷基(其中所述噻吩環(huán)可以被至少一個鹵素原子取代)、被噻唑基取代的低級烷基(其中所述噻唑環(huán)可以被至少一個低級烷基取代)、被異唑基取代的C1-6烷基(其中所述異唑基可以被至少一個低級烷基取代)以及苯基(其中所述苯環(huán)可以被至少一個選自鹵素原子、被鹵素取代或未被取代的低級烷基和被鹵素取代或未被取代的低級烷氧基中的基團取代)中的基團取代。
根據(jù)反應流程圖-4，通過將式(7)所示的化合物與式(1a)所示的化合物或其鹽在存在或不存在堿性化合物的情況下反應，得到式(8)所示的化合物，然后將所得到的式(8)所示的化合物在堿性化合物的存在下進行環(huán)化，從而制備得到式(9)化合物。
至于化合物(1a)與化合物(7)的比例，后者與前者的比例通常為0.5-5倍摩爾，優(yōu)選為0.5-2倍摩爾。
化合物(7)與化合物(1a)的反應在存在或不存在酸性化合物堿性化合物的情況下、在適當?shù)娜軇┲谢蛘咴跊]有溶劑的情況下進行。
酸性化合物的實例包括固體酸和路易斯酸。固體酸的具體實例包括硅膠和沸石。路易斯酸的實例包括金屬三氟甲磺酸鹽，例如三氟甲磺酸鈧和三氟甲磺酸釔，三氟化硼-醚絡合物以及四氯化鈦。
對于堿性化合物，可以使用各種已知的無機堿性化合物和有機堿性化合物。
無機堿性化合物的實例包括金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽以及金屬氟化物。
金屬氫化物的具體實例包括氫化鈉和氫化鉀。氫氧化物的具體實例包括氫氧化鈉、氫氧化銫和氫氧化鉀。碳酸鹽的具體實例包括碳酸鈉、碳酸銫和碳酸鉀。碳酸氫鹽的具體實例包括碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。磷酸鹽的具體實例包括磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉和磷酸氫二鈉。金屬氟化物的具體實例包括氟化鈉、氟化鉀、氟化銫以及它們與載體例如氧化鋁的混合物。
除了上述所列舉的之外，無機堿性化合物還包括氨基鈉。
有機堿性化合物的實例包括金屬醇化物和乙酸鹽。金屬醇化物的具體實例包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鉀和叔戊醇鈉。乙酸鹽的具體實例包括乙酸鈉和乙酸鉀。
堿性化合物可以單獨使用，也可以以含有兩種或更多種類型的混合物形式使用。
基于1摩爾式(1a)化合物，堿性化合物的用量通常為催化用量，優(yōu)選為0.1-3摩爾，更優(yōu)選為0.1-2摩爾。
至于溶劑，各種已知的溶劑都可以使用，只要不抑制反應即可。
這類溶劑的實例包括酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，非質子極性溶劑例如二甲亞砜(DMSO)和乙腈，酮類例如丙酮和甲乙酮，烴類例如苯、甲苯、二甲苯、四氫萘和液體石蠟，醇類溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇，醚類溶劑例如四氫呋喃(THF)、二烷、二丙醚、二乙醚、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚，酯類溶劑例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯以及它們的混合溶劑。這些溶劑可以含有水。
除了使用化合物(1a)和堿性化合物之外，還可以使用化合物(1a)的鹽。這類鹽的實例包括式(1a)化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。
式(7)化合物與式(1a)化合物的反應通常在室溫至150℃、優(yōu)選室溫至120℃下進行。反應時間通常為10分鐘至48小時，優(yōu)選為10分鐘至24小時，更優(yōu)選為10分鐘至10小時。
根據(jù)本發(fā)明的式(9)所示的化合物通過將式(8)所示的化合物進行環(huán)化反應而制備得到。所述環(huán)化反應可以通過例如下述方式進行將前述所得到的式(8)所示的化合物溶解于反應溶劑中，向其中加入堿性化合物，然后混合物在預定溫度下攪拌。
至于所述反應溶劑和堿性化合物，可以使用和式(7)化合物與式(1a)化合物反應中相同的反應溶劑和堿性化合物。
基于1摩爾式(8)化合物，堿性化合物的用量通常為等摩爾至過量摩爾，優(yōu)選為等摩爾至5摩爾，更優(yōu)選為等摩爾至2摩爾。
環(huán)化反應的反應溫度通常為-20至150℃，優(yōu)選為-10至120℃，更優(yōu)選為-10至100℃。反應時間通常為10分鐘至48小時，優(yōu)選為10分鐘至24小時，更優(yōu)選為20分鐘至4小時。
在本發(fā)明中，可以不分離由式(7)化合物與式(1a)化合物反應生成的式(8)化合物，而直接將反應混合物進行環(huán)化，這樣可以制得到式(9)所示的目標化合物。
基于1摩爾化合物(1a)，如果反應是在使用等摩爾至過量摩爾用量的堿性化合物在50-100℃下進行的，則可以立即制備得到式(9)化合物，而不需要分離中間體(8)。上述同樣適用于化合物(1a)使用堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)的情形。
式(1)所示的化合物(終產物)以及由本發(fā)明上述反應式得到的中間體包括它們的立體異構體和旋光異構體。
根據(jù)本發(fā)明的化合物包括其可藥用鹽。這類鹽的實例包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，以及有機酸鹽例如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和乳酸鹽。
由本發(fā)明方法得到的目標化合物可以通過常用分離方法從反應體系中分離處理，并進一步純化。至于分離和純化方法，可以采取例如蒸餾、重結晶、柱色譜、離子交換色譜、凝膠色譜、親和色譜、制備性薄層色譜以及溶劑萃取。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以高收率和高純度地制備得到作為目標產物的式(1)的氨基苯酚化合物，同時也不使用昂貴的催化劑例如堿和金屬，并且僅僅通過一步而不需要任何復雜的步驟即可制備得到。
因此，本發(fā)明的方法在工業(yè)上極具優(yōu)勢。
實施例下面參照實施例對本發(fā)明進行更詳細的披露。
參考實施例1制備1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基哌啶在-10℃下、10分鐘內，向含有30.00g N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶和41.6ml三乙胺的300ml乙酸乙酯溶液中逐滴加入17.3ml甲磺酰氯。溫度由于產熱升至5℃。在冰浴中冷卻同時攪拌10分鐘后，向反應混合物中小心逐滴加入90ml水。溫度由于產熱升至0℃至6℃。
攪拌10分鐘后，將混合物分離，有機相依序用水(90ml×2)、飽和鹽水(90ml)、水(90ml)和飽和鹽水(90ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，得到40.74g 1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基哌啶。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.48-1.90(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，3.04(3H，s)，3.32-3.40(2H，m)，3.61-3.81(2H，m)，4.88(1H，ddd，J＝11.5Hz，J＝7.7Hz，J＝3.7Hz)。
參考實施例2制備4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶將由上述參考實施例1得到的40.74g 1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基哌啶、14.43g 4-三氟甲氧基苯酚和4.50g四正丁基氯化銨懸浮于72ml水中。接下來，向懸浮液中加入33.59g碳酸鉀后，將懸浮液回流8小時(內部溫度101℃)。懸浮液在室溫下放置過夜后，向其中加入216ml正己烷，攪拌5分鐘。向其中加入72ml 10％氫氧化鈉水溶液，攪拌后，分離混合物。用水(72ml×2)洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到39.02g含有1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和1-叔丁氧羰基-3，4-二氫哌啶的混合物。
根據(jù)1H-NMR(CDCl3)分析，認為上述混合物中含有28.48g 1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和10.54g 1-叔丁氧基-3，4-二氫哌啶。
將上述混合物溶解于117ml乙酸乙酯中，在室溫下、10分鐘內向其中逐滴加入51ml 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。混合物在室溫下攪拌1小時后，薄層色譜分析顯示原料尚未完全耗盡，因此繼續(xù)加入51ml4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。混合物在室溫下繼續(xù)攪拌3小時，然后在室溫下放置過夜。反應溶液用冰冷卻，向其中小心傾入163ml 10％氫氧化鈉水溶液。溫度由于產熱升至23℃?；旌衔锓蛛x后，乙酸乙酯相用飽和鹽水(80ml)和水(80ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。溶劑減壓濃縮后，得到19.45g為淺黃色固體的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.54(1H，br.s)，1.58-1.73(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.72(2H，ddd，J＝12.5 Hz，J＝9.4Hz，J＝3.1Hz)，3.14(2H，ddd，J＝12.5Hz，J＝4.8Hz，J＝4.8Hz)，4.33(1H，ddd，J＝12.3Hz，J＝8.4Hz，J＝4.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.1Hz)，7.12(2H，d，J＝9.1Hz)。
參考數(shù)據(jù)
1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，1.82-2.00(2H，m)，3.29-3.40(2H，m)，3.63-3.78(2H，m)，4.39-4.49(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)。
1-叔丁氧羰基-3，4-二氫哌啶1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.13(2H，br.s)，3.49(2H，t，J＝5.7Hz)，3.88(2H，br，t，J＝2.5Hz)，5.58-5.74(1H，m)，5.74-5.91(1H，m)。
參考實施例3制備(2R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]唑將1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(2034g)和2-氯-1-[(2R)-2-甲基-2，3-環(huán)氧丙基]-4-硝基咪唑(1388g)在大約100℃下加熱攪拌8小時，得到粗產物1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。此時將其冷卻至88℃，加入二甲基甲酰胺(2.5L)溶解。混合物在室溫下放置13小時后，繼續(xù)加入二甲基甲酰胺(15.8L)，混合物冷卻至-9℃。在不超過0℃下、3.5小時內向其中慢慢加入叔丁醇鈉(715g)。繼續(xù)攪拌15分鐘后，反應混合物在室溫下傾入含有水(41.2L)和乙酸乙酯(2.1L)的混合物中。在30℃下攪拌1小時后，過濾沉淀。結晶用水(9.2L)洗滌，再用回流的乙酸乙酯(8.2L)洗滌。冷卻至5℃后，過濾沉淀。沉淀用乙酸乙酯(2.2L)洗滌后，通過在60℃下空氣鼓風干燥18小時，得到(2R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]唑(1548g；收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.76(3H，s)，1.88-2.04(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.93-3.08(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，4.03(1H，d，J＝10.2Hz)，4.04(1H，d，J＝10.2Hz)，4.18(1H，d，J＝10.2Hz)，4.35-4.47(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10.2Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86-6.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)。
1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的NMR波譜數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，s)，1.88-2.02(2H，m)，2.03-2.19(2H，m)，2.95-3.08(2H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.81(1H，d，J＝9.4Hz)，3.85(1H，d，J＝9.4Hz)，4.15(1H，d，J＝14.3Hz)，4.28(1H，d，J＝14.3Hz)，4.37-4.48(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.87-6.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，s)。
實施例1制備1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(1)將261mg 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和224mg 1，4-環(huán)己烷二酮在5ml乙醇中加熱回流反應7小時。反應混合物減壓濃縮后，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)分離，得到154.9mg1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(收率43.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.91-2.01(2H，m)，2.07-2.15(2H，m)，2.94-3.02(m，2H)，3.32-3.39(2H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.7(1H，br)，6.74-6.79(2H，m)，6.87-6.94(4H，m)，7.11-7.17(2H，m)。
(2)將261mg 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、224mg 1，4-環(huán)己烷二酮和4mg 10％鈀-碳在乙醇中加熱，在70℃至80℃下反應9小時。反應完畢后，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)分離，得到315mg 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.91-2.01(2H，m)，2.07-2.15(2H，m)，2.94-3.02(m，2H)，3.32-3.39(2H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.7(1H，br)，6.74-6.79(2H，m)，6.87-6.94(4H，m)，7.11-7.17(2H，m)。
(3)將100mg 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、64mg 1，4-環(huán)己烷二酮和0.02ml三乙胺在15ml乙醇中加熱，在50℃至60℃下反應6小時。反應完畢后，反應混合物減壓濃縮，向其中加入乙酸乙酯制得乙酸乙酯溶液，向其中加入對甲苯磺酸。在室溫下放置30分鐘后，過濾沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。所得到的結晶風干后，得到139mg1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶對甲苯磺酸酯。
m.p.218.9-219.6℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.9-2.2(2H，br)，2.27(3H，s)，2.2-2.4(2H，br)，3.62(2H，br)，4.77(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.49(2H，d，J＝7.9Hz)。
(4)將4.00g 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、2.575g 1，4-環(huán)己烷二酮和2.16ml三乙胺在60ml乙醇中加熱，在50℃至60℃下反應6小時。反應完畢后，反應混合物減壓濃縮，向其中加入4.37g對甲苯磺酸單水合物。在室溫下放置30分鐘后，過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌并風干，得到5.116g 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶對甲苯磺酸酯(收率63.75％)。
m.p.218.9-219.6℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.9-2.2(2H，br)，2.27(3H，s)，2.2-2.4(2H，br)，3.62(2H，br)，4.77(1H，br)，6.90(2H，d，J，8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.49(2H，d，J＝7.9Hz)。
(5)將1.00g 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶對甲苯磺酸酯在含有4.2ml乙醇和2.8ml水的混合物中重結晶。過濾沉淀，用60％乙醇洗滌。所得到的結晶風干后，得到0.7636g 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶對甲苯磺酸酯(收率76.3％)。
m.p.218.9-219.6℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.9-2.2(2H，br)，2.27(3H，s)，2.2-2.4(2H，br)，3.62(2H，br)，4.77(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)7.49(2H，d，J＝7.9Hz)。
實施例2制備1-(4-羥基苯基)-4-羥基哌啶將202mg 4-羥基哌啶和448mg 1，4-環(huán)己烷二酮在10ml乙醇中加熱回流，同時用泵引入空氣反應9小時。反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離，得到0.218g 1-(4-羥基苯基)-4-羥基哌啶(收率56.48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.66-1.78(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.5(1H，br)，6.73-6.78(2H，m)，6.84-6.90(2H，m)。
實施例3制備1-(4-羥基苯基)哌啶在50℃至60℃下，將0.85g哌啶和2.24g 1，4-環(huán)己烷二酮在15ml乙醇中加熱攪拌，在空氣中反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，反應混合物減壓濃縮，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離，得到0.95g 1-(4-羥基苯基)哌啶(收率53.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.45-1.58(2H，m)，1.68-1.76(4H，m)，3.01(4H，t-樣，J＝5.3Hz，J＝5.4Hz)，6.74(2H，d，J＝8.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)。
實施例4制備1-(4-羥基苯基)哌啶在50℃至60℃下，將0.85g哌啶、1.68g 1，4-環(huán)己烷二酮和40mg 10％鈀-碳在40ml乙醇中加熱攪拌，鼓入空氣反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，通過過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮。產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分離，再通過硅膠柱色譜純化，得到0.668g 1-(4-羥苯基)哌啶(收率43.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.50-1.58(2H，m)，1.67-1.76(4H，m)，3.01(4H，t-樣，J＝5.3Hz，J＝5.6Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例5制備1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌啶在50℃至60℃下，將1.00g 1-甲基哌啶和2.24g 1，4-環(huán)己烷二酮在15ml乙醇中加熱攪拌，在空氣中反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，反應混合物減壓濃縮，產物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)純化，得到0.65g 1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌啶(收率33.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.37(3H，s)，2.63(4H，t-樣，J＝5.1Hz，J＝4.9Hz)，3.10(4H，t-樣，J＝5.1Hz，J＝4.9Hz)，6.74(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例6制備1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌啶在50℃至60℃下，將1.00g 1-甲基哌啶、1.68g 1，4-環(huán)己烷二酮和40mg 10％鈀-碳在40ml乙醇中加熱攪拌，鼓入空氣反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，結晶通過過濾除去，濾液減壓濃縮。產物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)純化，得到1.26g 1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌啶(收率65.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.37(3H，s)，2.64(4H，t-樣，J＝5.1Hz，J＝4.8Hz)，3.10(4H，t-樣，J＝5.1Hz，J＝4.9Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例7制備N-(4-羥基苯基)-N-甲基苯胺在50℃至60℃下，將1.07g N-甲基苯胺、2.24g 1，4-環(huán)己烷二酮和1.4ml三乙胺在15ml乙醇中加熱攪拌，在空氣中反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，反應混合物減壓濃縮，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)分離，得到0.64gN-(4-羥基苯基)-N-甲基苯胺(收率32.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.25(3H，s)，5.1(1H，br)，6.76-6.85(3H，m)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，7.04(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16-7.23(2H，m)。
實施例8制備N-(4-羥基苯基)苯胺在50℃至60℃下，將0.93g苯胺、2.24g 1，4-環(huán)己烷二酮和1.4ml三乙胺在15ml乙醇中加熱攪拌，在空氣中反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應混合物減壓濃縮后，產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到0.50g N-(4-羥基苯基)苯胺(收率27.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.70(1H，br)，5.48(1H，br)，6.76-6.87(1H，m)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.28(3H，m)。
實施例9制備N-(4-羥基苯基)二芐基胺在50℃至60℃下，將1.97g二芐基胺、1.68g 1，4-環(huán)己烷二酮和40mg 10％鈀-碳在40ml乙醇中加熱攪拌，鼓入空氣反應8小時。在反應過程中，視需要加入乙醇。反應完畢后，結晶通過過濾除去，濾液減壓濃縮。產物通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)純化，再進一步通過硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到1.67g N-(4-羥基苯基)二芐基胺(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.5-2.5(1H，br)，3.83(4H，s)，6.84-6.90(10H，m)。
實施例10制備1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶將含有100mg 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、86mg 1，4-環(huán)己烷二酮和100mg 5％鈀-碳的4ml 90％乙醇懸浮液(含有54％的水)在氬氣流、70℃至80℃下攪拌10小時。反應混合物冷卻至室溫后，通過過濾除去催化劑。向母液中加入201mg對甲苯磺酸單水合物，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入8ml乙酸乙酯，混合物減壓濃縮。繼續(xù)向殘余物中加入8ml乙酸乙酯，然后在70℃下通過分散洗滌。冰冷卻后，過濾沉淀析出的結晶，在室溫下真空干燥，得到123mg 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧苯氧基)哌啶對甲苯磺酸酯(收率61.2％)。
m.p.218.9-219.6℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.9-2.2(2H，br)，2.27(3H，s)，2.2-2.4(2H，br)，3.62(2H，br)，4.77(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.49(2H，d，J＝7.9Hz)。
權利要求
1.制備式(1)所示的氨基苯酚化合物的方法 (其中各R1和R2相同或不同，為氫原子、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的雜環(huán)基；R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)；所述雜環(huán)可以被1-3個選自羥基、被取代或未被取代的低級烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳氧基、被取代或未被取代的雜環(huán)基以及被取代或未取代的雜環(huán)基取代的氧基中的取代基取代；并且式(1)中的羥基取代在苯環(huán)上氨基的2-或4-位)，所述方法包括將式(2)所示的環(huán)己烷二酮化合物 與式(3)所示的胺化合物 (其中R1和R2定義同上)在中性或堿性條件下反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中各R1和R2相同或不同，為氫原子；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；或可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)；并且所述雜環(huán)可以被1-3個選自下述的取代基取代羥基；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；以及可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基鹵素原子中的取代基的被雜環(huán)基取代的氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中各R1和R2相同或不同，為氫原子；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；或者可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
4.根據(jù)權利要求2的方法，其中各R1和R2與其相鄰氮原子一起可以形成有或沒有其它間斷雜原子的5-或6-元雜環(huán)，同時所述雜環(huán)可以被1-3個選自下述的取代基取代羥基；可以具有1-3個選自鹵素原子、羥基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的雜環(huán)基中的取代基的低級烷基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的芳氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的雜環(huán)基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基；以及可以具有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子中的取代基的被雜環(huán)基取代的氧基，其中所述低級烷基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基，所述低級烷氧基可以具有1-3個選自鹵素原子和羥基的取代基。
5.根據(jù)權利要求1-4的方法，其中所述芳基為苯基或萘基；所述芳氧基為苯氧基或萘氧基；所述雜環(huán)基為5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基；以及所述被雜環(huán)基取代的氧基為被5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氧基。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述氨基苯酚化合物為1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、1-(4-羥基苯基)-4-羥基哌啶、1-(4-羥基苯基)哌啶、1-(4-羥基苯基)-4-甲基哌嗪、N-(4-羥基苯基)-N-甲基苯胺、N-(4-羥基苯基)苯胺或者N-(4-羥基苯基)二芐基胺。
7.根據(jù)權利要求1-6的方法，所述方法在脫氫試劑的存在下進行，其中基于式(3)的胺化合物的用量，所述脫氫試劑按照至少為其1重量％的用量使用。
8.根據(jù)權利要求1-6的方法，所述方法在沒有脫氫試劑的條件下進行。
9.根據(jù)權利要求1-6的方法，所述方法在中性條件下進行。
10.根據(jù)權利要求1-6的方法，所述方法在堿性化合物的存在下進行，其中基于1摩爾式(3)的胺化合物，所述堿性化合物按照0.5-5摩爾的用量使用。
11.根據(jù)權利要求1-6的方法，其中反應在室溫至150℃的反應溫度下進行。
12.根據(jù)權利要求1-6的方法，其中基于1摩爾式(3)的胺化合物，所述式(2)的環(huán)己烷二酮化合物按照等摩爾至10摩爾的用量使用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有工業(yè)優(yōu)勢的、通過簡單和方便的步驟高收率和高純度制備式(1)所示的氨基苯酚化合物的方法。本發(fā)明提供了制備式(1)所示的氨基苯酚化合物的方法(其中各R
文檔編號C07D295/08GK1938261SQ20058000965
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權日2004年3月25日
發(fā)明者清川博, 安藝晉治 申請人:大塚制藥株式會社