專利名稱：用于治療異常脂肪血癥的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥有機(jī)化學(xué)、藥理學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及一組化合物，該組化合物表現(xiàn)出用于治療由于異常脂肪血癥而造成的病理狀態(tài)的效用。
背景技術(shù)：
冠心病(CHD)在世界范圍內(nèi)是發(fā)病和致死的主要原因之一。盡管試圖改善危險因素，例如肥胖癥、吸煙、缺乏鍛煉以及用飲食改進(jìn)或藥物療法來治療異常脂肪血癥，但在美國CHD仍然是最常見的死亡原因。在所有CHD死亡當(dāng)中，超過50％是由于潛在動脈粥樣硬化性冠心病。
異常脂肪血癥是CHD的主要危險因素。低血漿水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇，同時正常或升高水平的低密度(LDL)膽固醇，是形成人類動脈粥樣硬化以及有關(guān)冠狀動脈病的顯著危險因素。實際上，一些關(guān)于CHD患者的脂蛋白特性的研究已經(jīng)表明，大約50％的CHD患者具有被認(rèn)為是正常范圍(＜200mg/dl)的膽固醇水平。此外，這些研究發(fā)現(xiàn)，與National Health and Nutrition Examination Survey所報道的普通人群相比較，大約40％的正常膽固醇CHD患者具有低HDL膽固醇。由于低水平的HDL膽固醇增加了動脈粥樣硬化的危險性，升高血漿HDL膽固醇的方法將對于治療心血管疾病，包括但不限于動脈粥樣硬化、CHD、中風(fēng)和周圍血管疾病具有治療益處。
膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)是一種74KD的糖蛋白，其促進(jìn)HDL中的膽固醇酯與富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯的交換(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，HDL代謝和動脈粥樣硬化形成.Arterio.Thromb.Vasc.Biol.201185-1188.)。CETP活性的凈結(jié)果是降低HDL膽固醇及增加LDL膽固醇。對脂蛋白特性的這種效果，認(rèn)為是前致動脈粥樣硬化，特別是在其脂質(zhì)特性構(gòu)成高危險CHD的患者中。煙酸可以顯著提高HDL，但是具有降低配合性的嚴(yán)重耐受性后果。貝特類藥物(fibrates)和HMGCoA還原酶抑制劑只能輕度增加HDL膽固醇(～10-12％)。結(jié)果，對于具有較好耐受性的藥劑存在顯著未滿足的醫(yī)學(xué)需要，這種藥劑可以顯著地提高血漿HDL水平，并由此逆轉(zhuǎn)或減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。
CETP在許多組織中表達(dá)，并分泌到血漿中，在此其與HDL結(jié)合(X.C.Jiang等人，(1991)哺乳動物脂肪組織和肌肉是脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白mRNA的主要來源mRNA.J.Biol.Chem.2664631-4639)。表達(dá)CETP的人類及猴子，具有比較低的HDL膽固醇，而小鼠及大鼠不表達(dá)CETP，并在HDL中攜帶幾乎所有它們的膽固醇。此外，與對照組小鼠相比，CETP在小鼠中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)，導(dǎo)致顯著降低的HDL膽固醇水平和嚴(yán)重動脈粥樣硬化的發(fā)展(K.R.Marotti等人，(1993)在表達(dá)猴膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中的嚴(yán)重動脈粥樣硬化.Nature364，73-75)。人類CETP在Dahl鹽敏性的高血壓大鼠中的表達(dá)，導(dǎo)致自發(fā)性合并高脂血癥、冠心病及低存活率(V.L.M.Herrera等人，(1999)在進(jìn)行了人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的轉(zhuǎn)基因Dahl鹽敏性的高血壓大鼠中的自發(fā)性合并高脂血癥、冠心病及低存活率.NatureMedicine5，1383-1389)。
直接注入到血漿中的抗體或通過疫苗注射產(chǎn)生的抗體可以有效地抑制倉鼠和兔中的CETP活性，導(dǎo)致HDL膽固醇增加(C.W.Rittershaus，(1999)疫苗誘導(dǎo)的抗體在體內(nèi)抑制CETP活性并且降低兔動脈粥樣硬化模型中的主動脈損傷)。此外，已經(jīng)證明兔中的CETP的抗體中和是抗致動脈粥樣化的(Arterio.Thromb.Vasc，Biol.20，2106-2112；G.F.Evans等人，(1994)在正常膽固醇血以及高膽固醇血倉鼠中抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白對HDL亞種、量以及載脂蛋白分布的影響.J.Lipid Research.35，1634-1645)。然而，抗體和/或疫苗療法對于治療需要治療異常脂肪血癥及所致或有關(guān)疾病狀態(tài)表現(xiàn)的大量患者目前不是可行的選擇。
膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)催化HDL與含有apoB的脂蛋白顆粒之間的中性脂質(zhì)的交換。作為該交換的凈結(jié)果，HDL膽固醇減少，而LDL顆粒進(jìn)一步富集膽固醇，導(dǎo)致LDL膽固醇增加以及形成小的濃密LDL顆粒，據(jù)信這是更加致動脈粥樣化的。在動物模型以及人類中，CETP抑制(小分子、抗體、反義寡等)有效地提高了HDL膽固醇以及降低LDL膽固醇(Whitlock，M.等人，J.of Clin.Invest.，1989，Vol.84，129-137，Hirochi，O.等人，Nature，2000，Vol.406，203-207，Grooth，G.等人，Circulation，2002；1052159-2165，Clark，R.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004；241-9，Brousseau M.等人，New Engl.J.′Med.，2004，Vol.3501505-1515)。此外，除了降低LDL膽固醇之外，CETP抑制導(dǎo)致形成密度較小的LDL顆粒一這一有益效果(Brousseau M.等人，New Engl.J.Med.，2004，Vol.3501505-1515)。因此，給有此需要的人施用CETP抑制劑顯著提高HDL膽固醇和降低LDL膽固醇水平以及增加LDL粒徑，據(jù)信所有這些都給有動脈粥樣硬化危險的患者帶來有益效果。
已有一些關(guān)于小分子CETP抑制劑的報道。Barrret等人(J.AmChem.Soc.，188，7863，(1996))和Kuo等人(J.Am.Chem.Soc.，117，10629，(1995))描述了含有環(huán)丙烷的CETP抑制劑。Pietzonka等人(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了作為CETP抑制劑的含有膦酸酯(phosphanate)的類似物.Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了作為CETP抑制劑的Wiedendiol-A和-B相關(guān)的倍半萜(sesquiterpines)。日本專利申請No.10287662-A描述了具有CETP抑制性質(zhì)的多環(huán)、不含胺的多羥基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了衍生自昆蟲真菌的CETP抑制劑。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了作為CETP抑制劑的膽甾烯基乙酰溴。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述對氯苯基磺酸汞、對羥基苯甲酸汞和乙基硫代水楊酸汞可以抑制CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了作為CETP抑制劑的其它半胱氨酸改進(jìn)劑。Xia等人描述了作為CETP抑制劑的1，3，5-三嗪化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996))。Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994))描述了作為CETP抑制劑的4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇。Oomura等人在日本專利申請No.10287662中公開了作為CETP抑制劑的非肽四環(huán)和六環(huán)酚。
美國專利No.6,586,448 B1描述了式I的4-羧酰氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉
及其前藥和所述化合物及所述前藥的可藥用鹽；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如其中所定義。類似地，PCT專利申請WO03/063868A1、WO 0017164、No.0017165和WO 0017166各自公開了制劑、制備方法和四氫喹啉化合物的使用方法，這些四氫喹啉化合物通常與U.S.專利6,586,448 B1中的化合物有關(guān)，這些專利申請是它衍生出來的或是其分案申請。
Schmidt等人在歐洲專利申請No.818448中描述了作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的四氫喹啉衍生物。Schmek等人在歐洲專利申請No.818197中描述了作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的帶有稠雜環(huán)的吡啶。Brandes等人在德國專利申請No.19627430中描述了作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的雙環(huán)縮合的吡啶衍生物。在美國專利6,207,671中，Schmidt等人描述了作為CETP抑制劑的取代的吡啶化合物。在WO專利申請No.09839299和WO專利申請No.03028727中，Muller-gliemann等人和Erfinder/Anmelder分別描述了作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的喹啉衍生物。
盡管存在上述公開，仍然非常需要用于治療由異常脂肪血癥所引起的、與異常脂肪血癥有關(guān)的或由于異常脂肪血癥而加劇的病癥的用作CETP抑制劑的有效化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物
其中n是0、1、2或3；q是0、1或2；W、X、Y和Z分別獨立地為CH、C、N、S或O，具有合適的單鍵或雙鍵和/或氫原子以滿足化合價要求；環(huán)A是5或6元環(huán)，其中W、X、Y和Z中有一個可以不存在；條件是環(huán)A不是苯基；K是鍵、C＝O或S(O)p；p是0、1或2；當(dāng)n是0，且K是C＝O或S(O)p時，R1選自-OC1-C6烷基、-O-芳基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基、-OC3-C8環(huán)烷基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C2-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11，并且其中每一環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基環(huán)烷基、苯基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6烷基芳基；當(dāng)n是1、2或3，且K是鍵時，R1選自羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基；C1-C6烷基芳基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基NR7R8，其中每一環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基環(huán)烷基、苯基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6烷基芳基；R2分別獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C6烷基NR7R8、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基和C1-C6烷基雜環(huán)基；其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基和苯基；R3分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或C1-C6烷基環(huán)烷基；R4是式-NR9R10代表的基團(tuán)；R5選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、芳基、C1-C6烷基芳基、雜芳基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基；并且其中當(dāng)q是1、2或3時，兩個相鄰的R5基團(tuán)可以合并以形成與環(huán)A稠合的5或6元任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R6獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基環(huán)烷基；R7和R8獨立地選自氫、C1-C6烷基環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C1-C6鹵代烷基、NR11R12、羥基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一環(huán)烷基或芳基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；或者R7和R8合并以形成含有氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)可具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子，并且可任選被氧代基或C1-C6烷基取代；R9是基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基雜環(huán)基、COR7、CO2R7、C0-C3烷基CONR7R8、C0-C3烷基S(O)pNR7R8或C0-C3烷基S(O)pR7，其中R7如上所定義，并且其中每一烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-2個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、-NR7R8、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一環(huán)烷基或芳基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；R10選自芳基、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6鹵代烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C2-C6鏈烯基雜環(huán)基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代羥基、氧代基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6鹵代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、-OC1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基醇和C1-C6烷基醇；
R11和R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和C1-C6烷基芳基，其中每一芳基任選被1-3個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6鹵代烷基的基團(tuán)取代，或者R11和R12合并以形成含有氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)可具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子，并且可任選被氧代基或C1-C6烷基取代；或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物。
本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)或調(diào)控CETP活性的方法，包括使用式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物來治療、預(yù)防或改善CETP介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防異常脂肪血癥的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防CHD的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防與異常CETP活性有關(guān)的疾病的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了在哺乳動物中增加血漿HDL-膽固醇與血漿LDL-膽固醇的比值的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了在哺乳動物中增加血漿HDL-膽固醇的水平的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明提供了在哺乳動物中降低血漿LDL-膽固醇的水平的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物與載體。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防哺乳動物中由于低血漿HDL水平和/或高LDL-膽固醇水平引起的病理學(xué)后遺癥的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動物中動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用，包括將有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體、非對映體混合物或前藥給予有此需要的患者。
本發(fā)明還提供了一種聯(lián)合療法，包括采用式I化合物與一種或多種用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的其它有效心臟保護(hù)劑，例如他汀類藥物(statin)、leptin和/或其它LXR、CETP、ABC A1或脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)CETP活性的新的式I化合物。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”或“調(diào)控”包括但不局限于視情況而定，上調(diào)、下調(diào)、抑制、激動、拮抗CETP受體，以達(dá)到HDL提高或LDL降低和由這樣的干預(yù)而產(chǎn)生的生物學(xué)后遺癥。
短語“疾病”或“與CETP異?；钚杂嘘P(guān)的疾病”或“由CETP活性介導(dǎo)的疾病”是指由于異常脂肪血癥和/或其它危險因素而易于引起動脈粥樣硬化和/或心血管疾病的病理狀態(tài)，并因此由于CETP活性的調(diào)節(jié)，特別是下調(diào)而受到有利的影響。這些疾病包括但是不限于高脂血癥及其后遺癥例如動脈粥樣硬化、CHD、血壓升高、CHF、中風(fēng)、高血壓、高甘油三酯血癥、糖尿病、肥胖癥、炎性疾病，包括但不局限于皮炎、關(guān)節(jié)炎和疼痛，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括但不局限于癡呆、認(rèn)知障礙例如阿爾茨海默氏病。
術(shù)語“治療”具有其通常的含義，其包括阻止、抑制、改善、制止、限制、減緩或逆轉(zhuǎn)病理學(xué)癥狀進(jìn)展或減少病理學(xué)癥狀的嚴(yán)重程度，這種病理學(xué)癥狀與CETP活性的調(diào)節(jié)有關(guān)或由CETP活性的調(diào)節(jié)而產(chǎn)生，特別是與增加HDL的血漿水平或降低LDL-膽固醇水平或增加HDL/LDL比值有關(guān)的病理學(xué)癥狀，或控制動脈粥樣硬化、高脂血癥和/或高膽固醇血癥。
通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對于所有穩(wěn)定的分子，化合價必須是守恒的(完全的)。因此，有必要指出，在包括式I的所有結(jié)構(gòu)中，氫原子對于完全的化合價是必要和可利用的，除非另外明確地指出，這屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識。
在本文所描述的化合物的描述中所使用的普通化學(xué)術(shù)語具有它們的通常含義。例如，術(shù)語“C1-6烷基””或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”是指1至6個碳原子的直鏈或支鏈脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、戊基和己基。除非另有說明，術(shù)語“烷基”是指C1-C6烷基。類似地，術(shù)語“C0-C6烷基”表示所標(biāo)明的烷基，其中當(dāng)應(yīng)用術(shù)語C0時，烷基不存在，剩余基團(tuán)直接與母核結(jié)構(gòu)(substrate)連接。本發(fā)明還采用，術(shù)語C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基或類似的術(shù)語也包括具體說明的烷基或鏈烯基或類似的基團(tuán)，其可以是手性的、區(qū)域或立體異構(gòu)的。這種手性的或區(qū)域或立體異構(gòu)的基團(tuán)也是本發(fā)明的對象。
術(shù)語“烷基芳基”是指被芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表明C1-C6烷基與芳基相連接，而且得到的C1-C6烷基芳基通過烷基與母核相連接。優(yōu)選的烷基芳基包括苯基乙基(苯乙基)芐基。
術(shù)語“取代的苯基”或“任選被取代的苯基”是指含有一個或多個選自下列的取代基的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、COR7、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基烷基、和C0-C6烷基雜環(huán)基。
術(shù)語“任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)”是指具有選自下列的任選取代基的飽和或不飽和、芳族或非芳族5或6元環(huán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、COR7、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基烷基、和C0-C6烷基雜環(huán)基。
術(shù)語“芳基”是指取代或未取代的芳基或雜芳基或雜環(huán)基。示例性的芳基包括但不限于萘基、喹啉基、四氫喹啉基、吲唑基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪、噠嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、吡喃基、四唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶、苯并咪唑基、三唑啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、四唑、咪唑、異唑、吡唑、7-吲哚基及其異構(gòu)體。本文所用術(shù)語芳基還包括芐基。
術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”或類似的術(shù)語是指含有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，當(dāng)使用術(shù)語“環(huán)烷基”時，是指具有3-8個碳原子的碳環(huán)。
本文中使用的術(shù)語“碳環(huán)”是指只含有碳與合適氫原子數(shù)目的環(huán)狀基團(tuán)。該術(shù)語包括基團(tuán)例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、萘基、苯基等等。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基“或“雜環(huán)的”是指5、6、7、8、9或10元飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)，其含有1-5個選自N、S或O的雜原子，其中所述雜環(huán)在碳或氮原子上任選被取代，除非另作說明。最優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、噻吩、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和四唑基。
作為必然結(jié)果，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“烷基雜環(huán)基”或“烷基雜環(huán)”是指與雜環(huán)連接的烷基，并且與分子骨架或母核連接的點是烷基。沒有限定的術(shù)語“烷基”是指C1-C6烷基。
本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基烷基”包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等等。
術(shù)語“前藥”描述了本發(fā)明化合物的衍生物，其具有化學(xué)或代謝上可裂解的基團(tuán)，并且通過溶劑分解或在生理條件下變成在體內(nèi)有藥理活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的衍生物在它們的酸和堿衍生物形式中具有活性，但是酸衍生物形式通常在哺乳動物生物體中呈現(xiàn)溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見，Bundgard，H.，Design ofProdrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物，例如通過母體酸性化合物與合適的醇反應(yīng)而制備的酯，或通過母體酸化合物與合適的胺反應(yīng)而制備的酰胺。衍生自連接在本發(fā)明化合物上的酸性基團(tuán)的簡單脂族酯(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或芳族酯是優(yōu)選的前藥。其它優(yōu)選的酯包括嗎啉代乙氧基、二乙基乙醇酰胺和二乙基氨基羰基甲氧基。在某些情況下，需要制備雙酯型前藥，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文中使用的術(shù)語“保護(hù)基”是指可用于掩蓋分子中反應(yīng)位點的基團(tuán)，以提高另一個基團(tuán)的反應(yīng)性，或允許在另一個所需要的一個位點或多個位點反應(yīng)，接著可以除去保護(hù)基。保護(hù)基通常用于保護(hù)或掩蓋基團(tuán)，這些基團(tuán)包括但不局限于-OH、-NH和-COOH。合適的保護(hù)基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且描述在有機(jī)合成中的保護(hù)基，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley and Sons，New York，1999中。
本文中使用的術(shù)語“溶劑化物”是本發(fā)明化合物的一種形式，其中本發(fā)明化合物的一種或多種晶體由化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的式I化合物與溶劑形成。典型的溶劑化物的溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明化合物具有酸性或堿性官能團(tuán)的那些實例中，可以形成各種鹽，其比母體化合物更具水溶性和/或更具生理學(xué)適宜性。代表性的可藥用鹽包括但是不局限于堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等等。通過用堿處理溶液中的酸或通過酸與離子交換樹脂接觸，可以方便地由游離酸制備鹽。
包括在可藥用鹽的定義之內(nèi)的是本發(fā)明化合物的相對無毒的、無機(jī)和有機(jī)堿或酸加成鹽。堿加成鹽包括例如銨、季銨和胺陽離子，其衍生自足夠堿性的含氮堿以與本發(fā)明化合物形成鹽(參見，例如S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts”J.Phar.Sci.，661-19(1977))。此外，可以將本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)形成鹽，例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙?；鶎Π北交纤猁}、己基間苯二酚鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月硅酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。為本發(fā)明目的而優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。
通過式I說明的本發(fā)明化合物可以以任何一種其位置異構(gòu)體、立體化學(xué)異構(gòu)體或區(qū)域異構(gòu)體的形式出現(xiàn)，所有這些都是本發(fā)明的目標(biāo)。本發(fā)明的某些化合物可以具有一個或多個手性中心，并由此可以以旋光形式存在。同樣地，當(dāng)化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基時，存在順式和反式異構(gòu)形式化合物的可能性。本發(fā)明涉及R和S異構(gòu)體及其混合物，其包括外消旋混合物以及對映體或順式和反式異構(gòu)體的混合物。另外的不對稱碳原子可以存在于取代基團(tuán)例如烷基中。所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明中。如果需要特定的立體異構(gòu)體，其可以利用本領(lǐng)域眾所周知的方法，通過與含有不對稱中心且已經(jīng)拆分的起始原料進(jìn)行立體有擇反應(yīng)來制備。或者所需要的立體異構(gòu)體可以通過導(dǎo)致立體異構(gòu)體混合物的方法、并且隨后用已知方法拆分來制備。例如，可以使外消旋混合物與某些其它化合物的單一對映體，即手性拆分試劑反應(yīng)。這使得外消旋形式轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw異構(gòu)體和非對映體的混合物，因為它們具有不同的熔點、不同的沸點和不同的溶解性，可以通過常規(guī)方法例如結(jié)晶來分離。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案優(yōu)選的n、p和qn優(yōu)選為0或1。n更優(yōu)選為0。
p優(yōu)選為1或2。
q優(yōu)選為0、1或2。q更優(yōu)選為0或1。
優(yōu)選的A環(huán)優(yōu)選的A環(huán)選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1，2，5-三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、異唑、異噻唑、咪唑、唑、噻唑和1，2，3-三唑。A環(huán)更優(yōu)選選自吡啶、吡嗪、噻吩、吡唑、異唑、唑和噻唑。最優(yōu)選的A環(huán)是吡啶。
優(yōu)選的R1當(dāng)n是0，且K是C＝O時，優(yōu)選的R1基團(tuán)選自-OC1-C6烷基、-OC3-C8環(huán)烷基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基NR7R8、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6鹵代烷基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羥基、-OC3-C8環(huán)烷基CO2R11、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC1-C6烷基雜環(huán)基。當(dāng)n是0，且K是C＝O時，更優(yōu)選的R1選自-OC1-C6烷基芳基、OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C3烷基環(huán)烷基、-OC0-C3烷基雜環(huán)基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羥基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基環(huán)烷基NR7R8。
當(dāng)n是1、2或3，且K是鍵時，優(yōu)選的R1基團(tuán)選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1或2個選自下列的基團(tuán)取代C1-C3烷基醇、C1-C3烷基胺、COOH、CONH2和C(O)OC1-C3烷基。
優(yōu)選的R2優(yōu)選的R2基團(tuán)選自氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6烷基鹵化物、-C1-C6烷基環(huán)芳基、-C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6鹵代烷基、-OC1-C5烷基環(huán)烷基、C0-C6烷基NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-C1-C6烷基雜環(huán)基和-OC1-C6烷基雜環(huán)基。更優(yōu)選的R2基團(tuán)選自羥基、C1-C6烷基、鹵素、-C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷氧基烷基。最優(yōu)選的是由氫、-C3-C8環(huán)烷基或C1-C6烷基代表的R2基團(tuán)。
優(yōu)選的R3基團(tuán)R3優(yōu)選是氫。
優(yōu)選的R4基團(tuán)優(yōu)選的是，R4由基團(tuán)-NR9R10代表，而基團(tuán)-NR9R10進(jìn)一步由選自下列的基團(tuán)表示
其中R7如上所定義。
還優(yōu)選的是-NR9R10(R4)，其中R9基團(tuán)選自CO2R7、CONR7R8、S(O)2NR7R8或S(O)R7，其中R7如上所定義。更優(yōu)選地，R4是NR9R10，其中R10是單或二取代的鹵代烷基芐基，并且R9是任選取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自
其中R獨立地為H、OH、NR7R8或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、CONR7R8、CO2R11或NR7R8。
優(yōu)選的R5基團(tuán)R5優(yōu)選選自氫、鹵素、羥基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C1-C6烷基芳基、芳基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-NR7R8、-CH2NR7R8、-NH2、CN、-COOH和NO2；更優(yōu)選地，R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NR7R8和C1-C6烷氧基。
優(yōu)選的R6R6優(yōu)選選自氫、C2-C6鹵代烷基、C1-C6烷基和C1-C6鏈烯基。
優(yōu)選的R7和R8優(yōu)選的R7和R8獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜環(huán)基，其中每一芳基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、鹵素和C1-C6鹵代烷基。
優(yōu)選的R11和R12優(yōu)選的R11和R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜環(huán)基，其中每一芳基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、鹵素和C1-C6鹵代烷基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是選自下列的化合物4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，7-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽，(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫-吡喃-4-基酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯，(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯，(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-氰基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-芐氧基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羥基-乙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(3-甲基-異唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二氯-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-2-乙基-4-[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，
或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體或非對映體或混合物。
與式I化合物的不對稱碳原子有關(guān)的位置異構(gòu)體以及幾何異構(gòu)體也在本發(fā)明范圍內(nèi)，其可用于治療與CETP調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物的合成如以下反應(yīng)方案所例示，可以合成本發(fā)明化合物?？梢曰瘜W(xué)上制備式1的芳基氨基酯中間體，例如，按照以下反應(yīng)方案中列出的合成路線來制備。然而，下列討論無論如何不意味著限制本發(fā)明的范圍。試劑和原料可由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易得到。其它必要試劑和原料可由選自下列的方法制備有機(jī)和雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、類似于合成已知結(jié)構(gòu)上類似的中間體或原料的技術(shù)和在下面的制備和實施例中描述的方法，包括任何新方法。這樣的已知方法包括但不限于羧酸的酯化、腈水解為羧酸并且隨后酯化。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道許多必要的試劑或原料可以從商業(yè)供應(yīng)商或訂制合成小組那里很容易地得到。為了說明本發(fā)明化合物的各種合成方法的目的而在這部分內(nèi)使用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Y、Z等等，在范圍或含義上不是必然地與式I化合物的一般結(jié)構(gòu)中所使用的類似基團(tuán)具有相同意義，假定W、X、Y、Z不都是碳。然而，與如關(guān)于式I化合物的一般結(jié)構(gòu)所定義的占據(jù)類似位置的基團(tuán)相比，在類似位置上的基團(tuán)在范圍和含義上是同等延伸的。
反應(yīng)方案1 合成反應(yīng)方案1表明了其中n是0的化合物的制備。例如，可將市售獲得或如文獻(xiàn)或反應(yīng)方案1a-1d中所示制得的取代的雜芳基氨基酯1用甲苯磺酰氯、氯甲酸異丙酯或其它合適的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)以獲得2。可用適當(dāng)取代或未取代的3-溴乙基酯11將化合物2烷基化，由此獲得3。將中間體3進(jìn)行Dieckmann縮合-環(huán)化，獲得了N-保護(hù)的二氮雜萘4，將其進(jìn)行酸水解和脫羧，獲得酮衍生物5。如果需要的話，用酸(例如PPA(多磷酸))、TMSI(三甲基甲硅烷基碘)或HCl除去保護(hù)基，獲得了中間體6。或者，使用相同條件將7轉(zhuǎn)化成8，可不用脫保護(hù)直接用8進(jìn)行反應(yīng)。
通過在有機(jī)堿例如吡啶存在下，用適當(dāng)取代的氯甲酸芳基或烷基酯將6進(jìn)行N-酰化，獲得了結(jié)構(gòu)7的氨基甲酸酯?；蛘撸悯Ｂ然蚝线m的活化酯例如由適當(dāng)取代的芳基或烷基羧酸的反應(yīng)而在原位產(chǎn)生的活化酯處理6，獲得式7化合物。
通過在堿例如吡啶和DMAP(二甲基氨基吡啶)或另外的堿例如NaH存在下，在DMF中，用氨基甲酰氯處理而由6生成脲衍生物。
或者，用光氣或碳二亞胺(CDI)試劑例如環(huán)己基碳二亞胺或其類似物處理，然后加入適當(dāng)二取代的胺，獲得結(jié)構(gòu)7的脲。通過在堿存在下與適當(dāng)取代的磺酰氯反應(yīng)而由6形成磺酰胺衍生物。酮7轉(zhuǎn)化成10可通過用適當(dāng)取代的烷基胺或芳基胺直接進(jìn)行還原胺化以獲得化合物9來進(jìn)行?；蛘?，化合物9可如下所述通過形成胺衍生物8而制得將中間體肟還原，然后用適當(dāng)取代的芐基鹵、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯來烷基化，或者在還原劑例如NaCNBH3存在下用合適的醛或酮進(jìn)行還原烷基化。通過用適當(dāng)取代的對稱酸酐或酰鹵進(jìn)行?；垣@得酰胺，將化合物9轉(zhuǎn)化成10(本發(fā)明化合物)。將化合物9與氯甲酸酯反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氨基甲酸酯，將9與異氰酸酯、氨基甲酰氯或適當(dāng)取代的磺酰氯反應(yīng)，分別獲得相應(yīng)的脲或磺酰胺。
用于實施本發(fā)明的中間體可通過下列反應(yīng)方案1a-1e和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其較小變型制得。
反應(yīng)方案1a 在反應(yīng)方案1a中，通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行親核芳族取代(Wells，K.M.等人.Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)。將適當(dāng)取代的胺14例如芐基胺溶解在合適的溶劑例如DMF或DMSO中。加入堿例如碳酸銫。還加入適當(dāng)取代的氟代雜苯甲酸酯或雜芐腈13(R6＝CN或CO2R3)例如氟煙酸甲酯。根據(jù)原料的穩(wěn)定性，該反應(yīng)在0℃-高溫(最高達(dá)約150℃)下進(jìn)行10分鐘-幾天。然后通過標(biāo)準(zhǔn)水后處理，之后采用本領(lǐng)域常用的正相色譜法或重結(jié)晶技術(shù)來分離結(jié)構(gòu)15(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的產(chǎn)物。
反應(yīng)方案1b 在反應(yīng)方案1b中，通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行N-雜芳基偶聯(lián)(Hartwig，J.E等人.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)。將適當(dāng)取代的胺14溶解在合適的溶劑例如DMF中。加入堿例如碳酸銫或叔丁醇鈉、適當(dāng)取代的鹵代雜苯甲酸酯或雜芐腈16(R6＝CN或CO2R3)以及合適的催化劑絡(luò)合物例如乙酸鈀和二苯基膦基二茂鐵配體。根據(jù)原料的穩(wěn)定性，該反應(yīng)在0℃-高溫(最高達(dá)約150℃)下進(jìn)行10分鐘-幾天。然后通過標(biāo)準(zhǔn)水后處理，之后采用本領(lǐng)域常用的正相色譜法或重結(jié)晶技術(shù)來分離結(jié)構(gòu)15(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的產(chǎn)物。
反應(yīng)方案1c 在反應(yīng)方案1c中，通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行進(jìn)行羰基化(Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis；Academic PressNewYork，1985，p.348-358)。將適當(dāng)取代的雜芳基溴17溶解在合適的溶劑例如DMF中，然后加入堿例如碳酸銫或叔丁醇鈉。加入合適的催化劑絡(luò)合物例如乙酸鈀和二苯基膦基二茂鐵配體、合適的醇(R3-OH)。然后將該反應(yīng)混合物用一氧化碳飽和。根據(jù)原料的穩(wěn)定性，該反應(yīng)在0℃-高溫(最高達(dá)約150℃)下進(jìn)行10分鐘-幾天。該反應(yīng)還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在壓力下進(jìn)行。然后通過標(biāo)準(zhǔn)水后處理，之后任選采用本領(lǐng)域常用的正相色譜法或重結(jié)晶技術(shù)來分離結(jié)構(gòu)1的產(chǎn)物。
反應(yīng)方案1d
在反應(yīng)方案1d中，通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行進(jìn)行芳族羧化反應(yīng)(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)。將適當(dāng)取代的雜芳基溴17溶解在合適的溶劑例如乙醚或四氫呋喃中。加入烷基鋰?yán)缯』嚮蚴宥』嚮蜴V削片。將所得陰離子用合適的二氧化碳源例如干冰或碳酸二甲酯處理。根據(jù)原料的穩(wěn)定性，該反應(yīng)在-78℃-室溫進(jìn)行約5分鐘-幾小時。然后通過標(biāo)準(zhǔn)水后處理，之后采用本領(lǐng)域常用的正相色譜法或重結(jié)晶技術(shù)來分離結(jié)構(gòu)1的產(chǎn)物。
反應(yīng)方案1e 酮中間體19可根據(jù)反應(yīng)方案1e的方法制得(還參見Booker-Milburn，K.I.，等人；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，3261-3273(1997))。N-(對甲苯基磺?；?-3-氨基丙酸可這樣制得通過類似于反應(yīng)方案1所示的方法將合適的雜環(huán)基胺烷基化，然后將所得酯皂化，獲得化合物18。然后使用本領(lǐng)域已知的各種方法，將化合物18進(jìn)行分子內(nèi)?；孕纬?-酮基喹啉-4-酮19。
式I化合物可根據(jù)下面的反應(yīng)方案2來制得。
反應(yīng)方案2 如反應(yīng)方案2所示，采用類似于反應(yīng)方案1中所述的條件將通式19的中間體(在反應(yīng)方案1e中制得的)轉(zhuǎn)化成23(本發(fā)明化合物)。
式I化合物可根據(jù)下面的反應(yīng)方案3制得。
反應(yīng)方案3 如反應(yīng)方案3所示，采用類似于反應(yīng)方案1中所述的條件將通式1的中間體例如2-氨基吡啶3-甲基羧酸酯轉(zhuǎn)化成30(本發(fā)明化合物)。
本發(fā)明化合物例如8可根據(jù)反應(yīng)方案4制得。
反應(yīng)方案4 如反應(yīng)方案34所示，可通過以下方法將雜芳基胺1例如2-甲氧基-5氨基吡啶轉(zhuǎn)化成31與合適的醛或酮反應(yīng)，然后在酸存在下用N-?；┌诽幚?。還原胺化或烷基化，獲得本發(fā)明化合物32，可通過酰胺水解而將32在N-4氮上進(jìn)一步官能化，獲得33，通過還原胺化將33烷基化，獲得34。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將化合物34?；蚧酋；?，獲得35。或者，可在堿存在下使用合適的烷基鹵、甲苯磺酸烷基酯等將酰胺32直接烷基化，獲得35。
或者，本發(fā)明化合物還可以根據(jù)反應(yīng)方案5或其已知的變型制得。
反應(yīng)方案5 將化合物31酰化，以獲得化合物32，將32選擇性地水解，以獲得胺22?？稍趬A存在下使用合適的烷基鹵、甲苯磺酸烷基酯等將化合物32烷基化，以獲得30?；蛘撸墒褂眠€原胺化條件將22烷基化，以獲得29，可將29?；蚧酋；?，以獲得30。
一些式I化合物可如反應(yīng)方案6所示制得。
反應(yīng)方案6 如反應(yīng)方案6所示，可于存在堿或不存在堿的情況下將胺29用例如溴化氰或N-氰基咪唑處理，以形成N-氰基衍生物36。該反應(yīng)方案描述了咪唑37、四唑38、三唑39和二唑40的合成?？稍贛itsunobu條件下使用合適的醇，或者在堿存在下使用合適的烷基碘、甲磺酸烷基酯等將四唑89烷基化，以獲得41?？稍趬A存在下使用合適的烷基碘、甲磺酸酯等將三唑39烷基化，以獲得42。
反應(yīng)方案7 如反應(yīng)方案7所示，通過與二烯酮或α-鹵代酮反應(yīng)可將化合物29轉(zhuǎn)化成化合物43，進(jìn)一步用羥基胺鹽酸鹽處理，獲得異唑44?；蛘?，可將43與肼在溶劑例如乙醇中反應(yīng)，獲得吡唑45，可將45烷基化或?；?，以獲得化合物46。
或者，通過用疊氮化鈉和甲磺酸處理，可將化合物43轉(zhuǎn)化成唑47。
反應(yīng)方案8 如反應(yīng)方案8所示，可通過用三光氣處理將仲胺29轉(zhuǎn)化成酰氯48?？赏ㄟ^與合適的偕胺肟反應(yīng)將化合物48轉(zhuǎn)化成二唑49?；蛘?，可將48與肼反應(yīng)以獲得化合物50。在氨存在下用合適的酰氯處理化合物50，獲得三唑39，或者在酸例如硫酸和水存在下用合適的酰氯處理化合物50，獲得二唑51?？蓪⒒衔?8用氨處理，以獲得脲基衍生物52，通過在堿存在下與α-鹵代酮反應(yīng)可將52轉(zhuǎn)化成唑53。
或者，可用Lawesson′s試劑將化合物52轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫代酰胺，之后將其與α-鹵代酮反應(yīng)，可獲得噻唑54。
反應(yīng)方案9 如反應(yīng)方案9所示，可將化合物41水解成相應(yīng)的胺55，并且可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步?；?，以獲得41?；蛘?，可用三光氣或氯甲酸三氯甲酯處理55，以獲得56。通過將化合物56與合適的醇反應(yīng)，可獲得化合物41。
反應(yīng)方案10 如反應(yīng)方案10所示，可在Mitsunobu條件下使用合適的保護(hù)的氨基醇，或者在堿存在下使用合適的保護(hù)的氨基烷基溴、氨基烷基碘或甲磺酸氨基烷基酯等將四唑38烷基化，獲得保護(hù)的氨基烷基四唑57。使用本領(lǐng)域眾所周知的方法除去P1，可獲得化合物58。或者，可在Michael反應(yīng)條件下，使用合適的烷基氰基溴或使用合適的丙烯腈將四唑38烷基化。之后可將氰基衍生物59還原成相應(yīng)的胺58。可在Mitsunobu條件下使用合適的醇或者在堿存在下使用合適的烷基鹵等將四唑38烷基化，獲得了60。使用本領(lǐng)域眾所周知的方法除去P1(保護(hù)基)，可獲得化合物61?；蛘?，可通過在堿存在下用相應(yīng)的鹵化物將38烷基化來獲得羥基烷基四唑61。
反應(yīng)方案11 如反應(yīng)方案11所示，可通過在酸存在下與合適的醛反應(yīng)將雜芳基胺1轉(zhuǎn)化成62。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將化合物62?；垣@得63?？稍趬A存在下使用合適的鹵化物或甲苯磺酸酯將雜芳基衍生物63烷基化，以獲得64。
試驗下面證明本發(fā)明化合物和/或方法的應(yīng)用和效力的試驗方案和其結(jié)果，是為舉例說明的目的而給出的，從任何方面都不是意味著限制。體外CETP抑制劑試驗SPA試驗使用體外閃爍近似測定法(SPA)來測試本發(fā)明化合物抑制HDL和LDL之間放射性標(biāo)記的膽固醇酯轉(zhuǎn)移的能力。該試驗監(jiān)測由CETP源引起的[3H]膽固醇酯從HDL(Amersham)至生物素化的LDL(Amersham)的轉(zhuǎn)移的抑制作用。使用表達(dá)人CETP的AV-12細(xì)胞產(chǎn)生的CETP來介導(dǎo)該轉(zhuǎn)移。培養(yǎng)30分鐘后，此時放射性標(biāo)記的膽固醇酯在HEPES-NaCl基緩沖液中轉(zhuǎn)移，停止反應(yīng)，生物素化的LDL與鏈霉抗生物素蛋白/閃爍體包被的SPA小珠(Amersham)結(jié)合。然后在Packard 96-孔閃爍TopCounter觀察窗裝置完全打開的情況下測定放射性信號。放射性信號的降低代表本發(fā)明化合物抑制CETP活性的能力。
或者，在該試驗中可使用其它的CETP源來介導(dǎo)放射性標(biāo)記的膽固醇酯的轉(zhuǎn)移。可使用源于人血漿的內(nèi)源性CETP、源于表達(dá)人類CETP的小鼠的CETP和源于倉鼠的內(nèi)源性CETP作為該試驗中的CETP源。
或者可以使用其它源作為緩沖液。除了在該試驗中已經(jīng)使用的HEPES-NaCl基緩沖液之外，可以使用人血漿、小鼠血漿或富含白蛋白的Tris-緩沖液作為緩沖液，在緩沖液中可以發(fā)生放射性標(biāo)記的膽固醇酯從HDL至LDL的轉(zhuǎn)移。
或者，在該試驗中可使用其他放射性源來跟蹤C(jī)ETP活性。在另一實施方案中，在該試驗中可使用放射性標(biāo)記的LDL。
當(dāng)進(jìn)行上述SPA試驗方法時，測定的本發(fā)明化合物在低于約100μM時表現(xiàn)出抑制CETP的活性。
體內(nèi)CETP活性的試驗使用表達(dá)內(nèi)源性CETP的Syrian金黃倉鼠評估本發(fā)明化合物在體內(nèi)的活性。用所選擇的水基或油基賦形劑口服給予試驗化合物最長達(dá)一周。在給藥后的不同時間點，從4小時至48小時，取得血液。在該試驗中除了將源于所處理動物的血漿用作CETP源之外，通過類似于體外CETP活性試驗中所描述的方法來測定CETP活性。
使用表達(dá)人類CETP(Taconic，Germantown，NY)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系測定本發(fā)明化合物。用所選擇的水基或油基賦形劑口服給予試驗化合物最長達(dá)一周。在給藥后的不同時間點，從4小時至48小時，取得血液。在該試驗中除了將源于所處理動物的血漿用作CETP源之外，通過類似于體外CETP活性試驗中所描述的方法來測定CETP活性。
或者，使用表達(dá)人類CETP和人類載脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系測定本發(fā)明化合物。用所選擇的水基或油基賦形劑口服給予試驗化合物最長達(dá)一周。在給藥后的不同時間點，從4小時至48小時，取得血液。在該試驗中除了將源于所治療動物的血漿用作CETP源之外，通過類似于體外CETP活性試驗中所描述的方法來測定CETP活性。
體內(nèi)血漿脂質(zhì)的試驗對含有CETP的動物中給定量的化合物，比較HDL膽固醇相對于對照的水平升高，可以在體內(nèi)測定本發(fā)明化合物的活性。使用表達(dá)人類CETP和人類載脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系測定本發(fā)明化合物。用所選擇的水基或油基賦形劑口服測試化合物給予一次。在給藥后的不同時間點，從4小時至24小時，取得血液。使血液凝塊，并通過離心獲得血清。通過HDL-C加試劑(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)使用臨床化學(xué)分析儀(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)測定血清中的HDL膽固醇水平。
其他的血清脂質(zhì)可以通過酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL級分中的脂質(zhì)是通過沉淀或尺寸排阻色譜法后的酶促法分析的。在8小時的HDL膽固醇水平升高的實例概述在表1中。
表1.在8小時的HDL膽固醇水平升高
也可以利用Syrian金黃倉鼠測定本發(fā)明化合物在體內(nèi)的效力?？梢栽谖故持辽賰芍艿母咧靖吣懝檀际澄锒a(chǎn)生高膽固醇血癥的倉鼠中或在喂食兩周正常食物的非-高膽固醇血癥的倉鼠中測定化合物?？捎盟x擇的含水或油質(zhì)賦形劑口服給予試驗化合物最長達(dá)一周?？梢垣@得血清并且脂質(zhì)可以通過酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL級分中的脂質(zhì)是通過沉淀或尺寸排阻色譜法后的酶促法分析的。
或者，使用表達(dá)人類CETP(Taconic，Germantown，NY)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系測定本發(fā)明化合物的效力。開始試驗之前，通過給hCETP小鼠喂食至少兩周的高脂肪食物例如Nishina等人描述的TD 88051(JLipid Res.，31，859-869(1990))使其產(chǎn)生高膽固醇血癥?？捎盟x擇的含水或油質(zhì)賦形劑口服給予試驗化合物最長達(dá)一周?？梢垣@得血清并且脂質(zhì)可以通過酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL級分中的脂質(zhì)是通過沉淀或尺寸排阻色譜法后的酶促法分析的。
治療方法本文中使用的術(shù)語“有效量”是指本發(fā)明化合物即式I的量，其能夠減輕本文中描述的不同病理學(xué)病癥的癥狀。當(dāng)然，按照本發(fā)明給予的化合物的特定劑量將通過圍繞病例的具體情況來確定，這些具體情況包括例如所給予的化合物、給藥途徑、患者的狀態(tài)和所治療的病理學(xué)病癥。典型的日劑量含有大約0.01mg至大約100mg/天的無毒劑量水平的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的日劑量通常是大約1mg至大約250mg/天。
發(fā)明的化合物可以通過各種途徑給予，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。在給藥之前優(yōu)選進(jìn)行這些化合物的配制，其選擇由主治醫(yī)師決定。由此，本發(fā)明的另一個方面是藥物組合物，其包括有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、對映體或其前藥，和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在這樣的制劑中的全部活性組分占制劑重量的0.1％至99.9％。“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的其它組分配伍，且不是對其接受者有害。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域已知的方法、使用眾所周知且容易得到的組分來制備。例如，式I的化合物可以與常見的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并形成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等等。適合于這種制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括下列物質(zhì)填充劑和增量劑例如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑例如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑例如甘油；崩解劑例如碳酸鈣和碳酸氫鈉；延緩溶解的物質(zhì)例如石蠟；再吸收促進(jìn)劑例如季銨化合物；表面活性劑例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體例如高嶺土和膨潤土；和潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，和固體聚乙二醇。
也可以將化合物配制為方便口服的酏劑或溶液，或適于腸胃外給藥的溶液，例如通過肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑。另外，化合物非常適合配制為持續(xù)釋放劑型等等。制劑可以如此構(gòu)成，它們僅或者優(yōu)選在具體的生理學(xué)位置、可能在一段期間內(nèi)釋放活性組分。可以制作包衣、包膜和保護(hù)性基質(zhì)，例如用聚合物或蠟制作。
式I化合物通常以主治醫(yī)師所確定的方便制劑的形式給予。下列制劑實施例只是舉例說明性的目的，不是想限制本發(fā)明的范圍。
制劑在接下來的制劑中，“活性組分”是指式I化合物、其鹽、溶劑化物、外消旋體、對映體、非對映體或非對映體混合物或前藥或者式I化合物與可用于實施本發(fā)明的其它有效藥劑的組合。
制劑1膠囊使用下列物質(zhì)制備硬膠囊
上面的制劑可以按照所提供的合理變化進(jìn)行改變。使用下面的組分制備片劑
制劑2片劑
將組分混合并壓制形成片劑。
或者，按照下述配制每片含有2.5-1000mg活性組分的片劑制劑3片劑
將活性組分、淀粉和纖維素通過45目U.S.篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得到的粉末混合，然后通過14目U.S.篩。將如此產(chǎn)生的顆粒在50-60℃干燥，并通過18目U.S.篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先通過60號U.S.篩，然后加到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制得到片劑。
按照下述來制備每5ml劑量中含有0.1-1000mg藥物的懸浮液制劑4懸浮液
將藥物通過45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成平滑的糊。用一些水稀釋苯甲酸溶液、香料和著色劑，并在攪拌下加入。然后加入足夠的水，以產(chǎn)生所需體積。
制備含有下列組分的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑
將活性組分與乙醇混合，并將該混合物加入到一部分推進(jìn)劑22中，冷卻至約30℃，轉(zhuǎn)移到裝填裝置中。然后將所需量加到到不銹鋼容器中，并用剩余推進(jìn)劑稀釋。然后給容器安裝閥門部件。
制劑6靜脈內(nèi)溶液
上述組分的溶液是以大約每分鐘1mL的速度靜脈內(nèi)給予患者。
實施例下列實施例是制得的化合物或者本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本文公開以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的教導(dǎo)需要最小實驗制得的化合物的舉例說明。公開的實施例應(yīng)當(dāng)不以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。
實施例17-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯 步驟1.制備3-氨基-噻吩-2-甲酸 將5N NaOH(50ml)加到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(7.86，50.0mmol)在甲醇(250ml)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于60℃加熱過夜。通過加入1N HCl將pH調(diào)節(jié)至約6-7。用乙酸乙酯(5×200ml)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮，獲得了3-氨基-噻吩-2-甲酸(5.84g，82％)，為白色粉末，其立即用于下一步驟。MS(ES+)144(M+H)；(ES-)142(M-H)。
步驟2.制備2-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-丙二酸二乙酯
將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(8.99ml，44.9mmol)加到3-氨基噻吩-2-甲酸(5.84g，40.8mmol)在甲苯(100ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物加熱回流過夜。將溶劑真空蒸發(fā)。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-20％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了2-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-丙二酸二乙酯(7.86g，86％)，為白色固體結(jié)晶。MS(ES+)270(M+H)。
步驟3.制備7-羥基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯 在氮氣氛下，在5分鐘內(nèi)將2-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-丙二酸二乙酯(7.66g，28.4mmol)加到回流的苯基醚(100ml)中。加入完成后，將該反應(yīng)保持回流30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將其倒入乙酸乙酯(1000ml)內(nèi)。通過過濾收集棕色沉淀，獲得了7-羥基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(4.82g，76％)。MS(ES+)224(M+H)；(ES-)222(M-H)。
步驟4.制備7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯 將吡啶(1.20ml，14.8mmol)加到7-羥基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1.10g，4.93mmol)在二氯甲烷(50ml)內(nèi)的懸浮液中，然后加入氯甲酸異丙酯(1.0N在甲苯中的溶液，14.8ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物用1N HCl(50ml)洗滌，然后用鹽水(3×50ml)洗滌。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯(1.37g，90％)，為白色固體結(jié)晶。MS(ES+)310(M+H)。
步驟5.制備5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯 將7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯(0.512g，1.66mmol)和碘化銅(I)(0.695g，3.65mmol)在THF(35ml)中混合。
將該混合物冷卻至-78℃。注射溴化乙基鎂(3.0M在乙醚中的溶液，1.66ml)，并攪拌1.5小時。再加入另一部分溴化乙基鎂(3.0M在乙醚中的溶液，3.30ml)，將該反應(yīng)在-78℃再保持1小時。在冰箱中將溫度升至-20℃，并保持過夜。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(200ml)內(nèi)。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并所有有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得了5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯(0.520g，93％)，為油狀粗產(chǎn)物。MS(ES+)340(M+H)。
步驟6.制備5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯
將氯化鋰(0.162g，3.83mmol)一次性加到5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-異丙酯(0.520g，1.53mmol)在二甲亞砜(15ml)和水(2滴)內(nèi)的混合物中。將該混合物在160℃加熱4小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，在乙酸乙酯(50ml)與鹽水(50ml)之間分配，分離出有機(jī)層，并用鹽水(3×50ml)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，過濾并濃縮。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-15％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯(0.236g，對于兩個步驟是58％)，為油狀物。MS(ES+)268(M+H)。
步驟7.制備7-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯 將異丙醇鈦(IV)(0.372ml，1.26mmol)注射到5-乙基-7-氧代-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯(0.225g，0.842mmol)、3，5-二(三氟甲基)芐基胺(0.211g，0.842mmol)的混合物中，然后在室溫攪拌4小時。將氰基硼氫化鈉(0.212g，3.37mmol)在甲醇(8ml)中的溶液注射到該反應(yīng)混合物內(nèi)，繼續(xù)在室溫攪拌過夜。再加入一部分氰基硼氫化鈉(0.212g，3.37mmol)在甲醇(8ml)中的溶液，繼續(xù)攪拌4小時。加入硼氫化鈉(0.159g，4.21mmol)，將該反應(yīng)于60℃加熱過夜。
將該混合物用0.1N氫氧化鈉(25ml)處理10分鐘，然后經(jīng)由硅藻土墊過濾。將過濾的殘余物用乙酸乙酯充分洗滌。分離出有機(jī)層，用鹽水(3×50ml)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得了7-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯粗產(chǎn)物(0.315g)，其不用進(jìn)一步純化直接使用。MS(ES+)495(M+H)。
步驟8.制備7-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯 在室溫將乙酸酐(0.250ml，2.65mmol)逐滴注射到7-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯粗產(chǎn)物(0.120g，0.243mmol)和吡啶(0.250ml，3.10mmol)在二氯甲烷(1ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)，并使用硅膠柱色譜純化所得殘余物(梯度洗脫劑，0-35％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.0290g，22％)。MS(ES+)559(M+Na)；(ES-)535(M-H)。
實施例24-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯 將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(10.0ml，55.0mmol)加到6-甲基-吡啶-2-基胺(5.41g，50.0mmol)在甲苯(100ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物加熱回流過夜。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯(14.8g)，為白色固體。MS(ES+)279(M+H)。
步驟2.制備7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯 在氮氣氛下在5分鐘內(nèi)將2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯(14.8g)加到回流的苯基醚(100ml)中。加入完成后，將該反應(yīng)保持回流3小時。將其冷卻至室溫，然后將該反應(yīng)混合物倒入1∶1己烷/乙酸乙酯(2000ml)中。通過過濾收集棕色沉淀，獲得了7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯(8.35g，對于兩個步驟是72％)。MS(ES+)233(M+H)；(ES-)231(M-H)。
步驟3.制備7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯 將吡啶(2.43ml，30.0mmol)加到7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯(2.32g，10.0mmol)在二氯甲烷(100ml)內(nèi)的懸浮液中，然后加入氯甲酸異丙酯(1.0N在甲苯中的溶液，30.0ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。用鹽水(3×100ml)洗滌。分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯(1.31g，41％)。MS(ES+)319(M+H)。
步驟4.制備2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯 將7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯(1.21g，3.80mmol)與碘化銅(I)(1.59g，8.36mmol)在THF(75ml)中混合。將該混合物冷卻至-78℃。注射溴化乙基鎂(3.0M，在乙醚中，7.60ml)，并攪拌2小時。溫?zé)嶂?20℃，并將該反應(yīng)在室溫保持3小時。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯(0.715g，54％)。MS(ES+)349(M+H)。
步驟5.制備2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將氯化鋰(0.216g，5.10mmol)一次性加到2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-異丙酯(0.710g，2.04mmol)在二甲亞砜(20ml)和水(4滴加)內(nèi)的混合物中。將該混合物在160℃加熱3小時。冷卻至室溫，在乙酸乙酯(100ml)與鹽水(100ml)之間分配。分離出有機(jī)層，用鹽水(3×100ml)洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用硅膠柱純化(梯度洗脫劑，0-20％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[l，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.457g，81)，為淺黃色固體。MS(ES+)277(M+H)。
步驟6.制備4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將異丙醇鈦(IV)(0.0870ml，0.299mmol)注射到2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.055g，0.199mmol)和3，5-二(三氟甲基)芐基胺(0.0500g，0.199mmol)的混合物內(nèi)，然后在室溫攪拌6小時。加入甲醇(2ml)，然后加入NaBH4(0.0380g，0.995mmol)，并在室溫攪拌過夜。將該混合物用1N氫氧化鈉(2ml)和乙酸乙酯(5ml)處理，然后經(jīng)由硅藻土墊過濾。將過濾的殘余物用乙酸乙酯(30ml)充分洗滌。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌(3×50ml)，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯粗產(chǎn)物(0.0900g)，其不用進(jìn)一步純化直接使用MS(ES+)504(M+H)。
步驟7.制備4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在室溫，將乙酸酐(0.250ml，2.65mmol)逐滴注射到4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯粗產(chǎn)物(0.090g，0.199mmol)和吡啶(0.250ml，3.10mmol)在二氯甲烷(1ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)，并使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-40％在己烷中的乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.0650g，66％)。MS(ES+)546(M+H)。
實施例3(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備(+/-)-順式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺 將6-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.05g，8.05mmol)溶解在無水二氯甲烷(35mL)中，加入硫酸鈉(1.14g)，并將該混合物冷卻至-20℃。加入丙醛(0.659mL，8.85mmol)，將該混合物在-20至0℃攪拌1.5小時。
過濾出硫酸鈉，在-20℃向濾液中加入N-乙烯基乙酰胺(0.706g，8.85mmol)，然后加入三氟化硼乙醚合物(0.088mL，0.805mmol)。將該反應(yīng)混合物在-20至-10℃攪拌2小時。真空除去溶劑，并通過二氧化硅筒色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.25g，63％)。MS(ES+)250(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-乙?；被?2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
在0℃和氮氣氛下，將氯甲酸異丙酯(3.10mL，2.82mmol，1.0M在甲苯中的溶液)滴加到(+/-)-順式-N-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(702mg，3.102mmol)和吡啶(0.677mL，8.46mmol)在二氯甲烷(15mL)內(nèi)的溶液中，并在室溫攪拌10分鐘。加入1M HCl并分離各層。用二氯甲烷萃取水層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(895mg，95％)。
MS(ES+)336(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將(+/-)-順式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(100mg，0.298mmol)在5N HCl(1mL)中的溶液于80℃加熱4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(85mg，98％)。MS(ES+)277(M-NH2)。
步驟4.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.091mg，0.409mmol)加到3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.045mL，0.273mmol)、乙酸(0.018mL，0.303mmol)和(+/-)-順式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.08mg，0.273mmol)在二氯乙烷(3mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫于氮氣氛下攪拌14小時。加入飽和氯化銨溶液，分離各層，并用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(125mg，88％).MS(ES+)520(M+H)。
步驟5.制備(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將乙酸酐(0.023mL，1.205mmol)加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(125mg，0.241mmol)和吡啶(0.097mL，1.205.mmol)在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的溶液中，并在室溫攪拌14小時。減壓除去溶劑并通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(105mg，78％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.66-0.72(m，3H)，1.20-1.29(m，7H)，1.33-1.69(m，3H)，2.01-2.21(m，3H)，2.26-2.33(m，1H)，3.82，3.86(s，3H)，4.22-4.28(m，1H)，4.81-5.01(m，2H)，6.59，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.73(m，4H).MS(ES+)562(M+H).
實施例4(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例3步驟1-5中描述的方法，在實施例3步驟1中用6-三氟甲基-吡啶-3-基-胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本標(biāo)題化合物MS(ES+)600(M+H)。
實施例5(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例3步驟1-5中描述的方法，在實施例3步驟1中用6-溴-吡啶-3-基胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)610，612(M+H)。
實施例6(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5--二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
將40％N，N-二甲基胺的水溶液(0.5mL)加到(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(60mg，0.098mmol)在二甲亞砜(0.2mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在密封的管中于100℃加熱15小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過硅膠筒色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(32mg，57％)。MS(ES+)575(M+H)。
實施例7(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將1，1’-二(二苯基膦基)氯化物(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(9mg，0.012mmol)加到(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(50mg，0.08mmol)、甲基硼酸(15mg，0.24mmol)和氟化銫(40mg，0.28mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)內(nèi)的懸浮液中，將該混合物在密封的管中于80℃加熱15小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。通過硅膠筒色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(37mg，84％).MS(ES+)546(M+H)。
實施例8(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將二異丙基乙基胺(0.146mL，0.962mmol)和溴化氰(63mg，0.577mmol)依次加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(200mg，0.385mmol)在無水四氫呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫攪拌15小時。加入水，分離各層，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(104mg，50％).MS(ES+)545(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(100mg，0.184mmol)、疊氮化鈉(17mg，0.258mmol)和三乙胺鹽酸鹽(35mg，0.258mmol)在無水甲苯中的混合物于氮氣氛下在120℃加熱8小時。然后再加入疊氮化鈉(6mg)和三乙胺鹽酸鹽(13mg)，并將該混合物加熱4小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(61mg，50％)。MS(ES+)588(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將三苯基膦(27mg，0.104mmol)、甲醇(17mg，0.52mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.018mL，0.104mmol)加到(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯在無水二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫攪拌15小時。真空除去溶劑，并通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(41mg，66％)。MS(ES+)602(M+H)。
實施例9(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例8(步驟1-3)中描述的方法，在實施例8步驟1中用(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(得自實施例4)代替(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)640(M+H)。
實施例10(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例9)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速0.6mL/分鐘，溶劑含有N，N二甲基乙基胺的10％丙-2-醇在庚烷中的混合物，Rf＝5.2分鐘，波長270nm。EE＝100％。MS(ES+)640(M+H)。
實施例11(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例9)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速0.6mL/分鐘，溶劑含有N，N二甲基乙基胺的10％丙-2-醇在庚烷中的混合物，Rf＝6.1分鐘，波長270nm。EE＝100％。MS(ES+)640(M+H)。
實施例12(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例8步驟3中描述的方法，用(2-氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯代替甲醇，以及用(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)767(M-H)。
實施例13(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將三氟乙酸(1mL)加到(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(61mg，0.079mmol)在二氯甲烷(3mL)內(nèi)的溶液中，并將該混合物在室溫攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(24mg，45％)。MS(ES+)669(M+H)。
實施例14(2S，4R)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 通過將(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例13)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速0.6mL/分鐘，溶劑含有二甲基乙基胺的10％無水乙醇在庚烷中的混合物，Rf＝5.2分鐘，波長270nm。EE＞97％。MS(ES+)669(M+H)。
實施例15(2R，4S)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
通過將(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例13)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速0.6mL/分鐘，溶劑含有二甲基乙基胺的10％無水乙醇在庚烷中的混合物，Rf＝6.1分鐘，波長270nm。EE＞97％。
MS(ES+)669(M+H)。
實施例16(+/-)-順式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在氮氣氛下，將2-溴乙醇(0.093mL，1.25mmol)加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基-(2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(653mg，1.045mmol)和碳酸銫(749mg，2.30mmol)在無水二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中，將該混合物在50℃攪拌24小時。冷卻至室溫，加入水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶劑用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了兩種化合物的混合物。通過正相HPLC分離，用標(biāo)準(zhǔn)己烷/乙醇進(jìn)行梯度洗脫，獲得了(+/-)-反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(48mg，7％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，J＝7.7Hz，3H)，1.33(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.55-1.69(m，2H)，2.31-2.47(m，3H)，3.98-4.00(m，2H)，4.49-4.73(m，5H)，5.09(七重峰，J＝7.5 Hz，1H)，5.41(dd，J＝11.9，7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(s，2H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ES+)；670(M+H).
和(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(132mg，19％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.3Hz，3H)，1.51-1.68(m，1H)，1.76-2.03(m，2H)，2.21(t，J＝6.5Hz，1H)，2.57-2.65(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.39-4.61(m，4H)，4.98-5.13(m，2H)，5.39(dd，J＝12.7，4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.90(s，2H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ES+)670)(M+H).
實施例17(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例16)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速1mL/分鐘，溶劑含有0.2％二甲基乙基胺的15％丙-2-醇在己烷中的混合物，Rf＝6.1分鐘，波長215.26nm。EE＞97％。MS(ES+)670(M+H)。
實施例18(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例16)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速1mL/分鐘，溶劑含有0.2％二甲基乙基胺的15％丙-2-醇在己烷中的混合物，Rf＝9.3分鐘，波長215.26nm。EE＞97％。MS(ES+)670(M+H)。
實施例19(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例8(步驟1-2)中描述的方法，在實施例8步驟1中用(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了標(biāo)題化合物。MS(ES+)638，640(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例7中描述的方法，用(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)573(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例8步驟3中描述的方法，用(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)，1.41-1.56(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，1.87-1.99(m，1H)，2.36-2.44(m，4H)，4.15(s，3H)，4.23-4.39(m，1H)，4.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.97(d，J＝16.5Hz，1H)，4.99-5.09(m，1H)，5.27(dd，J＝12.7，3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，2H)，MS(ES+)；586(M+H)，實施例20(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽
通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]-二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例19步驟3)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速1mL/分鐘，溶劑己烷-三氟乙酸0.05％/乙醇。等度洗脫模式5％乙醇，Rf＝4.7分鐘，波長215.26nm。EE＞97％。
MS(ES+)586(M+H)。
實施例21(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽 通過將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]-二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例19步驟3)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分獲得了本標(biāo)題化合物，流速1mL/分鐘，溶劑己烷-三氟乙酸0.05％/乙醇.等度洗脫模式5％乙醇，Rf＝5.3分鐘，波長215.26nm。EE＞97％.MS(ES+)586(M+H)。
實施例22(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例12中描述的方法，用(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)715(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例13中描述的方法，用(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)615(M+H)。
實施例23(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例16中描述的方法，用(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)616(M+H)。
實施例24(+/-)-順式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備芐基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺 將2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(3.0g，17.39mmol)、芐基胺(2.85mL，26.08mmol)、乙酸鈀(II)(195mg，0.869mmol)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(812mg，1.30mmol)和叔丁醇鈉(2.58g，26.08mmol)在無水甲苯(15mL)中的混合物在氮氣氛下于100℃加熱15小時。冷卻至室溫，加入水，分離各層并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(2.12g，50％)。MS(ES-)242(M-H)。
步驟2.制備芐基-3-甲基-吡啶-2，5-二胺 將芐基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(2.1g，8.63mmol)、甲酸銨(2.17g，34.52mmol)和10％披鈀碳(0.2g)在乙醇(30mL)中的混合物在90℃加熱3小時。經(jīng)由硅藻土過濾，將溶劑真空蒸發(fā)。使用SCX筒純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(652mg，35％)。MS(ES+)214(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-(6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺 基本上按照實施例3步驟1中描述的方法，用芐基-3-甲基-吡啶-2，5二胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基-胺，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)339(M+H)。
步驟4.制備(+/-)-順式-4-乙?；被?6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例3步驟2中描述的方法，用(+/-)-順式-(6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺代替(+/-)-順式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)425(M+H)。
步驟5.制備(+/-)-順式-4-氨基-6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例3步驟3中描述的方法，用(+/-)-順式-4-乙酰基氨基-6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-乙?；被?2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)383(M+H)。
步驟6.制備(+/-)-順式-6-芐基氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例3步驟4中描述的方法，用(+/-)-順式-4-氨基-6-芐基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)609(M+H)。
步驟7.制備(+/-)-順式-6-芐基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例8步驟1中描述的方法，用(+/-)-順式-6-芐基氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)634(M+H)。
步驟8.制備(+/-)-順式和反式-6-芐基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將(+/-)-順式-6-芐基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(110mg，0.174mmol)、疊氮化鈉(16mg，0.244mmol)和三乙胺鹽酸鹽(33mg，0.244mmol)在無水甲苯中的混合物在氮氣氛下于110℃加熱15小時。然后再加入疊氮化鈉(10mg)和三乙胺鹽酸鹽(25mg)，將該混合物加熱20小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用1N HCl洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫。將殘余物溶解在無水二氯甲烷(1mL)中，加入三苯基膦(38mg，0.146mmol)、甲醇(22mg，0.66mmol)，然后加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.046mL，0.104mmol)，并在室溫攪拌15小時。真空除去溶劑，通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了(+/-)-反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-芐基氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯[15mg，16％，MS(ES+)691(M+H)]和(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-芐基氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯[20mg，22％，MS(ES+)691(M+H)]。
步驟9.制備(+/-)-順式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-芐基氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(20mg，0.029mmol)和10％披鈀碳(2mg)在甲醇(1mL)中的混合物在氫氣氛下于室溫攪拌20小時。經(jīng)由硅藻土過濾，將溶劑真空蒸發(fā)，使用硅膠筒純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫1∶1，獲得了本標(biāo)題化合物(8mg，44％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，1.41-1.50(m，1H)，1.61-1.72(m，2H)，2.09(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.13(s，3H)，4.32-4.39(m，1H)，4.47(d，J＝17.2Hz，1H)，4.95-5.04(m，2H)，5.28(dd，J＝12.1，4.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.74(s，1H)，7.91(s，2H).MS(ES+)601(M+H).
實施例25(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例24步驟9中描述的方法，用(+/-)-反式4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-芐基氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-芐基氨基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，4.14(s，3H)，4.31-4.57(m，3H)，5.03(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，5.40(dd，J＝10.6，7.7Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.82(s，2H).MS(ES+)601(M+H).
實施例26(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備2-甲氧基-3-甲基-5-硝基-吡啶 將30％甲醇鈉的甲醇溶液(3.26mL，17.4mmol)加到2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(1.0g，5.8mmol)在甲醇(5mL)內(nèi)的溶液中，將該混合物在氮氣氛下于100℃加熱6小時。減壓除去溶劑，把殘余物懸浮在水中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(859mg，88％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(s，3H)，4.07(s，3H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H).
步驟2.制備2-甲氧基-3-甲基-吡啶-3-基胺 基本上按照實施例24步驟2中描述的方法，用2-甲氧基-3-甲基-5-硝基-吡啶代替芐基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，將該混合物加熱1小時，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)139(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例3步驟1-4中描述的方法，在實施例3步驟1中用2-甲氧基-3-甲基吡啶-3-基胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)534(M+H)。
步驟4.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例8步驟1-3中描述的方法，在實施例8步驟1中用(+/-)順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯代替(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)616(M+H)。
實施例27(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯
步驟1.制備(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺 將98％硫酸(7mL)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(實施例11)(3.30g，5.60mmol)在三氟乙酸(88mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。濃縮，將殘余物溶解在二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(2.88g，100％)。MS(ES+)554(M+H)。
步驟2.制備(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-羰基氯
將氯甲酸三氯甲酯(0.36mL，3.02mmol)加到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(1.67g，3.02mmol)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)在甲苯(19mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫于氮氣氛下攪拌3小時，然后再加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)和氯甲酸三氯甲酯(0.21mL，1.8mmol)。將該混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并通過硅膠色譜純化殘余物(用己烷/乙酸乙酯洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.83g，98％).MS(ES+)616(M+H)。
步驟3.制備(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯 將三乙胺(25μL)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，80μmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-羰基氯(100mg，0.16mmol)和乙醇(28μL)在二氯甲烷(0.9mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌8小時。將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(用己烷/乙酸乙酯洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(51mg，51％)。MS(ES+)626(M+H)。
實施例28(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用2-二甲基氨基-乙醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)669(M+H)。
實施例29(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫-吡喃-4-基酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用四氫-吡喃-4-醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)682(M+H)。
實施例30(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯
基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用1-甲基-哌啶-4-醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)695(M+H)。
實施例31(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用3R-四氫-呋喃-3-醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)668(M+H)。
實施例32(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用3S-四氫-呋喃-3-醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)668(M+H)。
實施例33(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用2-嗎啉-4-基-乙醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)711(M+H)。
實施例34(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)724(M+H)。
實施例35(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯
基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用3-羥基-2，2-二甲基-丙酸甲酯代替乙醇，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)712(M+H)。
實施例36(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯 將LiOH2.5M(1.9mL，4.8mmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯(74mg，0.10mmol)在THF(1.9mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌72小時。用1MHCl酸化。用二氯甲烷萃取水相。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。使用硅膠色譜純化殘余物(用己烷/乙酸乙酯洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(14mg，20％)。MS(ES+)698(M+H)。
實施例37(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-氰基-乙酯
基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用3-羥基-丙腈代替乙醇。MS(ES+)651(M+H)。
實施例38(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯 將疊氮化鈉(16mg，0.24mmol)和三乙胺鹽酸鹽(33mg，0.24mmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-氰基-乙酯(77mg，0.12mmol)在甲苯(2.4mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在80℃攪拌1.5小時，并且在100℃攪拌過夜。再加入疊氮化鈉(24mg，0.36mmol)和三乙胺鹽酸鹽(50mg，0.36mmol)，將該混合物在100℃攪拌8小時。再加入疊氮化鈉(24mg，0.36mmol)和三乙胺鹽酸鹽(50mg，0.36mmol)，將該混合物在100℃攪拌6小時。冷卻至室溫。加入1MHCl，將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(用二氯甲烷/甲醇洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(55mg，66％)。MS(ES+)694(M+H)。
實施例39(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-芐氧基-乙酯 基本上按照實施例27中描述的方法，在實施例27步驟3中用2-芐氧基-乙醇代替乙醇。MS(ES+)732(M+H)。
實施例40(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羥基-乙酯
將(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-芐氧基-乙酯(69mg，94mol)和Pd/C10％(7mg)在MeOH(1mL)中的混合物于氫氣氛下攪拌1小時。將該混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。將固體用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，通過硅膠色譜純化(用己烷/乙酸乙酯洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(45mg，75％).MS(ES+).642(M+H)。
實施例41(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氧代-丁?；?-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
在0℃于氮氣氛下，將雙烯酮(0.539mL，6.99mmol)在無水THF(3.7mL)中的溶液加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(得自實施例4)(1.95g，3.49mmol)和二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在無水THF(12.5mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在0℃攪拌5分鐘，在室溫攪拌4小時。然后減壓除去溶劑，通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.97g，85％)MS(ES+)642(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將冷(冰浴)的無水EtOH(1.7mL)緩慢地加到(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氧代-丁?；?-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(221mg，0.34mmol)和五氧化磷(880mg，6.2mmol)的冷卻至0℃的攪拌著的混合物中。加入肼水合物(0，105mL，3.4mmol)，并保持該混合物在0℃冷卻。將管密封，將該反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。將該混合物冷卻，減壓除去溶劑。將殘余物在水與二氯甲烷之間分配。分離各層，將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(82mg，38％)。MS(ES+)638(M+H)。
實施例42(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(3-甲基-異唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在0℃，向(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氧代-丁?；?-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(225mg，0.35mmol)在MeOH(1.7mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(37mg，0.53mmol)和乙酸鈉(1.4mg，0.017mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。將該混合物冷卻，并減壓除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯和鹽水稀釋。分離各層，并用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(12mg，5％)。MS(ES+)639(M+H)。
實施例43(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備(+/-)-順式-4-[N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-羥基胍基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在室溫向4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(得自實施例9)(250mg，0.429mmol)在EtOH(2.6mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(75mg，1.07mmol)和三乙胺(0.150mL，1.07mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。將該混合物冷卻，并減壓除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，并加入鹽水。分離各層，用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(84mg，32％)。MS(ES+)616(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
向(+/-)-順式-4-[N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-羥基胍基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(80mg，0.13mmol)中加入乙酸酐(0.5mL)。將管密封，將該反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。將該混合物冷卻，并減壓除去溶劑。向粗產(chǎn)物中加入2N NaOH(2mL)和乙醚。分離各層，用乙醚萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(32mg，％)。MS(ES+)640(M+H)。
實施例44(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯 在0℃，將1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(50mg，0.31mmol)在無水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液加到4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(159mg，0.28mmol)在無水二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.045mL，0.56mmol)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌3小時。加入1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(57mg，0.36mmol)在無水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液，將該混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(106mg，56％)。MS(ES+)680(M+H)。
實施例45(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺 步驟1.制備(+/-)-順式-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺 在氮氣氛下將三乙酰氧基硼氫化鈉(591mg，2.64mmol)加到(+/-)-順式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(實施例3，步驟1)(300mg，1.20mmol)、環(huán)戊烷甲醛(145mg，1.44mmol)和乙酸(0.086mL，1.44mmol)在二氯乙烷(7mL)內(nèi)的混合物中，將該混合物在室溫攪拌5小時。加入飽和氯化銨溶液，分離各層，并用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。使用快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(281mg，71％)。MS(ES+)332(M+1)。
步驟2.制備(+/-)-順式-1-環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基胺 基本上按照實施例3步驟3中描述的方法，用(+/-)-順式-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺代替(+/-)-順式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)273(M-NH2)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-胺 基本上按照實施例3步驟4中描述的方法，用(+/-)-順式-1-環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基胺代替(+/-)-順式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)273(M-NHAr)。
步驟4.制備(+/-)-順式-.4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺
基本上按照實施例3，步驟5中描述的方法，用(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-胺代替(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)558(M+H)。
實施例46(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺
將6-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.24g，10.05mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，加入硫酸鈉(1.0g)并將該混合物冷卻至-20℃。加入乙醛(0.560mL，10.05mmol)，將該混合物在-20至0℃攪拌0.5小時。濾去硫酸鈉，在-20℃向濾液中加入N-乙烯基乙酰胺(0.851g，10.05mmol)，然后加入三氟化硼乙醚合物(0.126mL，1.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在-20至-10℃攪拌6小時。減壓除去溶劑并使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.09g，47％).MS(ES+)236(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-乙?；被?6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在0℃，將氯甲酸異丙酯(8.50mL，8.50mmol)加到(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(0.404g，1.702mmol)、吡啶(1.370mL，17.02mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中，并緩慢地溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，減壓除去溶劑。使用硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯(純凈的)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.496g，91％)。MS(ES+)322(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
將(+/-)-順式-4-乙?；被?6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(405mg，1.261mmol)在5N HCl(3mL)內(nèi)的溶液于80℃加熱3小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸鈉溶液內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(0.315g，89％)。MS(ES+)280(M+H)。
步驟4.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.160g，5.50mmol)加到3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.217mL，1.32mmol)、乙酸(0.010mL，1.65mmol)和(+/-)-順式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.318mg，1.12mmol)在二氯乙烷(10mL)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫于氮氣氛下攪拌14小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，分離各層，并用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫(梯度洗脫劑，0-60％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.462g，83％)。MS(ES+)506(M+H)。
步驟5.制備(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
將(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.210g，0.415mmol)和吡啶(0.203mL，2.52mmol)在二氯甲烷(3mL)中的懸浮液在氮氣氛下冷卻至0℃。滴加乙酸酐(0.117mL，1.247mmol)。加入完成后，移去冷卻浴，將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時。將該混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。使用硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫(梯度洗脫劑，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.196g，88％)MS(ES+)548(M+H)。
實施例47(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將氯甲酸乙酯(0.118mL，1.240mmol)和吡啶(0.205mL，2.52mmol)依次加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.210g，0.415mmol)在二氯甲烷(3mL)內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌12小時后，真空除去溶劑。使用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫(梯度洗脫劑，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.218g，92％)MS(ES+)578(M+H)。
實施例48(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例47所述的合成方法，使用(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.210g，0.415mmol)、3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.095mL，0.631mmol)和吡啶(0.10mL)制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.246g，88％).MS(ES+)696(M+H)。
實施例49(+/-)-順式-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺
步驟1.制備(+/-)-順式-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺 基本上按照實施例45步驟1中描述的方法，使用(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(0.410g，1.745mmol)、環(huán)戊烷甲醛(0.833mL，8.51mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.8g，8.5mmol)制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.532g，98％)。MS(ES+)318(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺
在-78℃，將六甲基二硅氮烷鋰(0.220mL，0.220mmol，1.0M在甲苯中的溶液)加到(+/-)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺(0.065g，0.20mmol)在THF(1mL)內(nèi)的溶液中，并攪拌20分鐘。將該深色溶液用3，5-二-三氟甲基芐基溴(0.240mmol，0.040mL)在THF(1mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃劇烈攪拌1小時，并用12小時緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)化物用EtOAc(10mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.026g，27％).MS(ES+)544(M+H)。
實施例50合成(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-N-(2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺 基本上按照實施例46步驟1中描述的方法，使用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(1.0g，6.168mmol)、乙醛(0.380mL，6.780mmol)和N-乙烯基乙酰胺(0.520g，6.12mmol)制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-10％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.69g，43％)。MS(ES+)274(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-乙酰基氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例46步驟2中描述的方法，用(+/-)-順式-N-(2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(0.140g，0.512mmol)代替(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸異丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.123g，68％).MS(ES+)360(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例49，步驟2中描述的方法，用順式-4-乙?；被?2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.065g，0.018mmol)代替(+/-)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基芐基溴和六甲基二硅氮烷鋰，制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，純凈的乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.031g，30％).MS(ES+)586(M+H)。
實施例51(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-N-(2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺 基本上按照實施例46步驟1中描述的方法，使用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(1.0g，6.168mmol)、環(huán)丙烷甲醛(0.460mL，6.160mmol)和N-乙烯基乙酰胺(0.520g，6.12mmol)制得了本標(biāo)題化合物。通過硅膠柱純化(梯度洗脫劑，0-5％MeOH乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.62g，29％)。MS(ES+)300(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-乙酰基氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例46步驟2中描述的方法，用(+/-)-順式-N-(2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺(1.05g，3.512mmol)代替(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸異丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.416g，31％)。MS(ES+)386(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例49步驟2中描述的方法，用(+/-)-順式-4-乙?；被?2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.075g，0.019mmol)代替(+/-)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基芐基溴和六甲基二硅氮烷鋰制得了本標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，純凈的乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.042g，35％)。MS(ES+)612(M+H)。
實施例52(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 步驟1.制備(+/-)-順式-4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 將(+/-)-順式-4-乙?；被?2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.281g，0.727mmol)在5N HCl(3mL)中的溶液于80℃加熱3小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將粗產(chǎn)物倒入飽和碳酸鈉溶液，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物(0.251g，99％)。MS(ES+)344(M+H)。
步驟2.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯和順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-乙基-氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例46步驟4中描述的方法，用(+/-)-順式-4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.252g，0.732mmol)代替(+/-)-順式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，并且使用二-3，5-三氟甲基苯甲醛(0.145mL，0.861mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.8g)制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.182g，45％)。MS(ES+)570(M+H)，為主要化合物。還分離出了次要化合物，(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-乙基-氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.14g，23％)。MS(ES+)598(M+H)。
步驟3.制備(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
將溴化氰(0.041g，0.377mmol和N，N-二異丙基乙基胺(0.083mL，0.492mmol)依次加到(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.071g，0.123mmol)在THF(2mL)內(nèi)的溶液中。在65℃攪拌12小時，真空除去溶劑。用乙醚(20mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜純化產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷洗脫(梯度洗脫劑，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.031g，43％)。MS(ES+)595(M+H)。
步驟4.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘甲酸異丙酯 將順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.022g，0.037mmol)與疊氮化鈉(1-5當(dāng)量)和三乙胺鹽酸鹽(0.015g，0.12mmol)在無水甲苯(2mL)中合并，于攪拌下在110℃加熱20小時。將冷卻的混合物用水和0.1N HCl稀釋，并且用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得了殘余物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.021g，81％)。MS(ES+)638(M+H)。
步驟5.制備(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 在室溫于氮氣氛下，向(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.020g，0.032mmol)和甲醇(0.012mL，0.30mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中一次性加入三苯基膦(5.2mg，0.032mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.010mL，0.032mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。再加入甲醇(0.015mL，0.36mmol)、三苯基膦(5.2mg，0.032mmol)和DEAD(0.010mL，0.032mmol)。攪拌6小時后，減壓除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(11.2mg，57％)MS(ES+)652(M+H)。
實施例534-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
步驟1.制備(2-乙基-3-甲基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，5]二氮雜萘-4-基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-胺 基本上按照實施例46步驟1中描述的方法，使用5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基胺(4.0g，26.84mmol)、丙醛(1.936mL，26.84mmol)和N-乙烯基乙酰胺(2.28g，26.84mmol)制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.39g，59％).MS(ES+)377(M+H)。
步驟2.制備2-乙基-3-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基氨基)-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯
基本上按照實施例46步驟2中描述的方法，用(2-乙基-3-甲基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氫苯并[b][1，5]二氮雜萘-4-基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-胺(0.575g，1.52mmol)代替(+/-)-順式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸異丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，純凈的乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.218g，31％)。MS(ES+)463(M+H)。
步驟3.制備4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯 基本上按照實施例49步驟2中描述的方法，用2-乙基-3-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基氨基)-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯(0.175g，0.378mmol)代替(+/-)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基芐基溴和六甲基二硅氮烷鋰制得了本標(biāo)題化合物。使用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫劑，50:50乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.052g，20％).MS(ES+):689(M+H)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中n是0、1、2或3；q是0、1或2；W、X、Y和Z分別獨立地為CH、C、N、S或O，具有合適的單鍵或雙鍵和/或氫原子以滿足化合價要求；環(huán)A是5或6元環(huán)，其中W、X、Y和Z中有一個可以不存在；條件是環(huán)A不是苯基；K是鍵、C＝O或S(O)p；p是0、1或2；當(dāng)n是0，且K是C＝O或S(O)p時，R1選自-OC1-C6烷基、-O-芳基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基、-OC3-C8環(huán)烷基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C2-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11，并且其中每一環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基環(huán)烷基、苯基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6烷基芳基；當(dāng)n是1、2或3，且K是鍵時，R1選自羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基；C1-C6烷基芳基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基NR7R8，其中每一環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1或2個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基環(huán)烷基、苯基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6烷基芳基；R2分別獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C6烷基NR7R8、雜芳基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基和C1-C6烷基雜環(huán)基；其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代氧代基、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基和苯基；R3分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或C1-C6烷基環(huán)烷基；R4是式-NR9R10代表的基團(tuán)；R5選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、芳基、C1-C6烷基芳基、雜芳基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基；并且其中當(dāng)q是1、2或3時，兩個相鄰的R5基團(tuán)可以合并以形成與環(huán)A稠合的5或6元任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R6獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基環(huán)烷基；R7和R8獨立地選自氫、C1-C6烷基環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C1-C6鹵代烷基、NR11R12、羥基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一環(huán)烷基或芳基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；或者R7和R8合并以形成含有氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)基可具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子，并且可任選被氧代基或C1-C6烷基取代；R9是基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基雜環(huán)基、COR7、CO2R7、C0-C3烷基CONR7R8、C0-C3烷基S(O)pNR7R8或C0-C3烷基S(O)pR7，其中R7如上所定義，并且其中每一烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-2個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、-NR7R8、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一環(huán)烷基或芳基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；R10選自芳基、C1-C6烷基芳基、C2-C6鏈烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6鹵代烷基芳基、C1-C6烷基雜環(huán)基、C2-C6鏈烯基雜環(huán)基、C1-C6烷基環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代羥基、氧代基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6鹵代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、-OC1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基醇和C1-C6烷基醇；R11和R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和C1-C6烷基芳基，其中每一芳基任選被1-3個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基雜環(huán)基和C1-C6鹵代烷基的基團(tuán)取代，或者R11和R12合并以形成含有氮的雜環(huán)，所述雜環(huán)基可具有0、1或2個選自氧、氮或硫的另外的雜原子，并且任選被氧代基或C1-C6烷基取代；或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0，K是C＝O，且R1選自-OC1-C6烷基、O-芳基、-OC2-C6鏈烯基、-OC1-C6鹵代烷基、-OC3-C8環(huán)烷基、-OC1-C6烷基環(huán)烷基、-OC1-C6烷基芳基、-O雜環(huán)基和-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基雜環(huán)基，其中每一環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基醇、C0-C3烷基NR11R12和C0-C6烷基氰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，K是鍵，且R1選自C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，其中每一環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被1或2個選自下列的基團(tuán)取代C1-C3烷基醇、C1-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是NR9R10，且R9是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1-2個獨立地選自下列的基團(tuán)取代OH、鹵素、氨基、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C3-C8環(huán)烷基；和C1-C6烷基環(huán)烷基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基CO2R11。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)選自吡啶、吡嗪、噻吩、吡唑、異唑、唑和噻唑。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是吡啶。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是噻吩。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中每個R3是氫，且R4是NR9R10，并且R9選自 其中R獨立地為H、OH、NR7R8或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、氰基、CONR7R8、CO2R11或NR7R8。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個R5基團(tuán)合并以與環(huán)A形成稠合的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自 其中R7是OH、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基。
11.選自下列的化合物4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，8]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，7-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯三氟乙酸鹽，(+/-)-順式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫吡喃-4-基酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯，(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯，(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-氰基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-芐氧基-乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸2-羥基-乙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基芐基)-(3-甲基-異唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1-(環(huán)戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，(+/-)-順式-4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-(1-環(huán)戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙酰胺，(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(+/-)-順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[b][1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二氯-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-2-乙基-4-[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸甲酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸乙酯，(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]二氮雜萘-1-甲酸異丙酯，或其可藥用鹽、溶劑化物、對映體或非對映體或其混合物。
12.調(diào)節(jié)CETP活性的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
13.治療或預(yù)防異常脂肪血癥的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
14.治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
15.權(quán)利要求12的方法，其中調(diào)節(jié)CETP活性導(dǎo)致LDL-膽固醇降低。
16.權(quán)利要求12的方法，其中調(diào)節(jié)CETP活性導(dǎo)致LDL-膽固醇增加。
17.在哺乳動物中增加血漿HDL-膽固醇的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
18.治療和/或預(yù)防哺乳動物中由于高血漿LDL-膽固醇水平引起的病理學(xué)后遺癥的方法，包括將治療有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
19.包含權(quán)利要求1的化合物與載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物。
20.式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動物中動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用，包括將有效劑量的式I化合物、其可藥用鹽、溶劑化物、對映體、外消旋體、非對映體或非對映體混合物給予有此需要的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中A、n、q、K、W、X、Y、Z、R
文檔編號C07D221/00GK1938320SQ200580009707
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者M·G·貝爾, G·曹, A·M·埃斯克里巴諾, M·C·弗南德茨, P·A·蘭德, N·B·曼特洛, E·M·馬丁德拉納瓦, A·I·馬蒂奧赫蘭茨, D·R·梅休, X·王 申請人:伊萊利利公司