專利名稱：制備5α－孕烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作角鯊胺(SQUALAMINE)的合成中間體的5α-孕烷衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
角鯊胺是由式(VIII) 所代表的化合物，據(jù)報道其顯示針對革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、真菌等的強抗菌活性，以及抗癌活性，并且作為新的抗生素引起注意。
常規(guī)地，角鯊胺從狗鯊(dogfish)的肝中提取。然而，鑒于其0.001-0.002wt％的極低含量和低提取效率，已經(jīng)研究了各種化學(xué)合成方法。特別地，已知由式(VII) 表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255，OrganicLetters，第2卷，第2921頁(2000))和由式(IX)
所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相對較少步驟中轉(zhuǎn)化為角鯊胺的有用的合成中間體。
常規(guī)地，作為(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法，已經(jīng)開發(fā)了包括在液氨中使用不少于30當量的金屬鋰使(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮進行所謂的Birch還原以在5-位上立體選擇性還原到α形式的方法(WO01/79255)，包括在液氨中使用10當量的金屬鋰，使(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮進行Birch還原的方法(WO02/20552)等。
此外，作為(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法，已知包括以如上述產(chǎn)生(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式還原(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮，并接著用叔-丁基二甲基甲硅烷基基團保護所述化合物在21位上的羥基基團的方法(WO03/51904)。

發(fā)明內(nèi)容
然而上述方法的產(chǎn)率最高是71％，考慮到孕烷衍生物是昂貴的原材料的事實，所述方法不能被視為優(yōu)選的制備方法，但是在其工業(yè)實施之前，具有改善的空間。
在前述常規(guī)反應(yīng)中，被立體選擇性地轉(zhuǎn)化為5α形式的酮衍生物獲自作為原料化合物的不飽和的酮，所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳雙鍵，其對應(yīng)于所謂的將不飽和的酮轉(zhuǎn)化為飽和的酮的部分還原。然而，按照常規(guī)反應(yīng)，已經(jīng)闡明的是由于副反應(yīng)，飽和的酮進一步還原以得到醇形式。為了抑制這種副反應(yīng)，重要的是以接近當量數(shù)的量使用還原劑進行所述反應(yīng)，這是部分還原所必須的。然而，在常規(guī)反應(yīng)中，使用大量過量的金屬鋰。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常規(guī)方法的低產(chǎn)率是因為羥基基團存在于原材料孕烷衍生物的21-位上，即，因為作為還原劑的金屬鋰由于存在于21-位上的高反應(yīng)性伯羥基基團而分解從而失去還原能力，使用過量的金屬鋰是不可避免的，并且由于伯羥基基團還在還原反應(yīng)中充當質(zhì)子給體，其又進一步促進所述反應(yīng)，副產(chǎn)出醇形式。
基于這樣的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用其中21-位上的羥基基團被保護起來的化合物作為原料化合物進行還原反應(yīng)，抑制了由于羥基基團造成的還原劑的分解和作為質(zhì)子給體的作用，與常規(guī)方法相比，所用的還原劑的量顯著減少，飽和的酮的還原被明顯抑制，并且可以獲得高產(chǎn)率的目標5α-飽和的酮。然而，在另一方面，已經(jīng)澄清的存在的問題是，具有與目標5α-飽和的酮的結(jié)構(gòu)非常類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)的5α-1-烯-3-酮形式作為雜質(zhì)剩余并且其通過常規(guī)方法諸如再結(jié)晶、柱色譜法等進行的分離和去除是非常困難的。因為藥物產(chǎn)品的中間體的制備方法通常需要具有高純度，這是個棘手的問題。
因此，本發(fā)明的目的是提供用作角鯊胺的中間體的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-3-酮衍生物的制備方法，所述方法去除了5α-1-烯-3-酮形式的消除，所述5α-1-烯-3-酮形式是雜質(zhì)并且通過純化難以去除。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使目標5α-飽和的酮形式和作為雜質(zhì)的5α-1-烯-3-酮形式的混合物進行還原反應(yīng)，僅有5α-1-烯-3-酮形式的碳-碳雙鍵被還原，而未損害混合物中的5α-飽和的酮形式，并且因此，目標5α-飽和的酮形式被轉(zhuǎn)化，這導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明提供下列。
(1)一種制備由式(III)
表示的5α-孕烷衍生物(在下文有時在本說明書中被稱為化合物(III))的方法，在所述式(III)中R11和R12分別獨立地是氫原子或羥基-保護基，所述方法包括在由式(I) 表示的5α-孕烷衍生物(在本說明書的下文，有時稱為化合物(I))和由式(II) 表示的5α-孕烷衍生物(在本說明書的下文，有時稱為化合物(II))的混合物中，選擇性地還原化合物(II)中的碳-碳雙鍵，在所述式(II)中，R1和R2分別獨立地是氫原子或羥基-保護基，在所述式(I)中R1和R2如上定義。
(2)上述提及的(1)的方法，其中R2和R12是氫原子。
(3)上述提及的(2)的方法，其中R1和R11是具有三個相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團，所述取代基選自由下列各項組成的組任選地具有取代基的烷基基團，任選地具有取代基的芳基基團，任選地具有取代基的烷氧基基團，和任選地具有取代基的芳氧基基團。
(4)上述提及的(3)的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
(5)上述提及的(2)的方法，其中R1和R11是氫原子。
(6)一種制備由式(VII) 表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(在本說明書的下文，有時被稱為化合物(VII))的方法，所述方法包括
(a)在由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物(在說明書的下文，有時稱為化合物(IV))和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物(在說明書的下文，有時稱為化合物(V))的混合物中，選擇性地還原化合物(V)的碳-碳雙鍵，以得到由式(VI) 表示的5α-孕烷衍生物(在說明書的下文，有時稱為化合物(VI))，在所述式(V)中，R21是羥基-保護基且R22是氫原子或羥基-保護基，在所述式(IV)中，R21和R22如上定義，在所述式(VI)中，R31是羥基-保護基，R32是氫原子或羥基-保護基；和(b)去除由前述步驟獲得的化合物(VI)的羥基-保護基。
(7)上述提及的(6)的方法，其中R22和R32是氫原子。
(8)上述提及的(7)的方法，其中R21和R31是如上定義的三取代的甲硅烷基基團。
(9)上述提及的(8)的方法，其中R21和R31是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
按照本發(fā)明的方法，通過在混合物的形式中，使包含在(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物(5α-飽和的酮形式)中和難以分離的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮衍生物進行還原反應(yīng)，僅有5α-1-烯-3-酮形式的碳-碳雙鍵被還原，將所述衍生物轉(zhuǎn)化為將被有效使用的目標5α-飽和酮形式，而不會損害作為混合物中的目標產(chǎn)物的5α-飽和酮形式。而且，按照本發(fā)明，通過使用其中在21-位上的羥基被保護的化合物作為原料化合物來通過立體選擇性地還原孕烷-1，4-二烯衍生物產(chǎn)生5α-孕烷衍生物，可以減少還原劑的量，可以抑制由于促進反應(yīng)造成的醇形式的副產(chǎn)物，由此可以以高產(chǎn)率生產(chǎn)用作角鯊胺的合成中間體的5α-孕烷衍生物。
本發(fā)明的最佳實施方式1.符號的解釋在前述的式中，只要其充當羥基-保護基，由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基可以是任何基團，并且例如可以提及任選地具有取代基的烷基基團；任選地具有取代基的?；鶊F(例如，甲?；鶊F，任選地具有取代基的烷基羰基基團，任選地具有取代基的鏈烯基羰基基團，任選地具有取代基的芳基羰基基團等)；任選地具有取代基的烷氧基羰基基團；任選地具有取代基的芳氧基羰基基團；氨基甲?；鶊F(例如其中所述氮原子任選地由任選地具有取代基的烷基基團或任選地具有取代基的芳基基團取代的氨基甲?；?；三取代的甲硅烷基基團(所述三-取代的甲硅烷基基團具有三個相同的或不同的取代基，所述取代基選自由下列各項組成的組中任選地具有取代基的烷基基團，任選地具有取代基的芳基基團，任選地具有取代基的烷氧基基團和任選地具有取代基的芳氧基基團)；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基的烷基基團；作為?；鶊F的部分的烷基基團和作為?；鶊F任選地具有的取代基的烷基基團；作為烷氧基羰基基團的部分的烷基基團；作為氨基甲酰基基團任選地具有的取代基的烷基基團；三-取代的甲硅烷基基團具有的烷基基團，作為三取代-的甲硅烷基基團具有的烷氧基基團的部分的烷基基團，和作為三取代的甲硅烷基基團所具有芳基基團和芳氧基基團任選地具有的取代基的烷基基團，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且優(yōu)選地具有1-12個，更優(yōu)選地1-8個碳原子。作為這樣的烷基基團，可以提及例如甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、異丁基基團、叔丁基基團、己基基團、辛基基團、十二烷基基團、環(huán)戊基基團、環(huán)己基基團等。
上述提及的烷基基團任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6個是優(yōu)選的，并且當數(shù)目是兩個或更多時，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基，可以提及例如具有6-12個，優(yōu)選地具有6-10個碳原子的任選地具有取代基的芳基基團，諸如苯基基團，甲苯基基團，甲氧基苯基基團，硝基苯基基團，萘基基團，芴基基團等；具有2-12個，優(yōu)選地2-10個碳原子的任選地具有取代基的鏈烯基基團，諸如乙烯基基團等；具有1-12個，優(yōu)選地具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(所述烷氧基基團可以與作為羥基-保護基的烷基基團一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)(例如，四氫吡喃環(huán)，四氫呋喃環(huán)等))諸如甲氧基基團，乙氧基基團，丙氧基基團，異丙氧基基團，丁氧基基團，異丁氧基基團，叔丁氧基基團，己氧基基團，辛氧基基團，十二烷氧基基團，環(huán)戊氧基基團，環(huán)己氧基基團等；具有7-12個，優(yōu)選地7-11個碳原子的芳烷氧基基團諸如芐氧基基團等；具有2-12個，優(yōu)選地2-8個碳原子的鏈烯氧基基團諸如烯丙氧基基團等；具有6-12個，優(yōu)選地6-10個碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團諸如苯氧基基團，萘氧基基團等；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基的?；鶊F的部分的鏈烯基基團，和作為?；鶊F任選地具有的取代基的鏈烯基基團；作為芳氧基羰基基團任選地具有的取代基的鏈烯基基團；和作為三-取代的甲硅烷基具有的芳基基團、烷氧基基團和芳氧基基團任選地具有的取代基的鏈烯基基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且優(yōu)選地具有2-12個，更優(yōu)選地2-8個碳原子。作為這樣的鏈烯基基團，可以提及例如乙烯基基團，1-甲基乙烯基基團，1-丙烯基基團，1-辛烯基基團，1-十二碳烯基基團，1-環(huán)戊烯基基團，1-環(huán)己烯基基團等。
上述提及的鏈烯基基團任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6個是優(yōu)選的，并且當所述數(shù)目是兩個或更多時，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基，例如可以提及具有6-12個，優(yōu)選地具有6-10個碳原子的任選地具有取代基的芳基基團，諸如苯基基團，甲苯基基團，甲氧基苯基基團，硝基苯基基團，萘基基團，芴基基團等；具有1-12個，優(yōu)選地具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團諸如甲氧基基團，乙氧基基團，丙氧基基團，異丙氧基基團，丁氧基基團，異丁氧基基團，叔丁氧基基團，己氧基基團，辛氧基基團，十二烷氧基基團，環(huán)戊氧基基團，環(huán)己氧基基團等；具有7-12個，優(yōu)選地7-11個碳原子的芳烷氧基基團諸如芐氧基基團等；具有2-12個，優(yōu)選地2-8個碳原子的鏈烯氧基基團諸如烯丙氧基基團等；具有6-12個，優(yōu)選地6-10個碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團諸如苯氧基基團，萘氧基基團等；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基的?；鶊F的部分的芳基基團，和作為?；鶊F任選地具有的取代基的芳基基團；作為芳氧基羰基基團的部分的芳基基團和作為芳氧基羰基基團任選地具有的取代基的芳基基團；作為氨基甲?；鶊F任選地具有的取代基的芳基基團；三取代的甲硅烷基具有的芳基基團，作為三取代的甲硅烷基基團具有的芳氧基基團的部分的芳基基團，和作為三取代的甲硅烷基基團具有的芳基基團、烷氧基基團和芳氧基基團任選地具有的取代基的芳基基團，優(yōu)選地具有6-10個碳原子，并且可以提及例如，苯基基團，萘基基團等。
上述提及的芳基基團任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6個是優(yōu)選的，并且當所述數(shù)目是兩個或更多時，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這種取代基，可以提及例如，具有1-12個，優(yōu)選地1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團諸如甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、異丁基基團、叔-丁基基團、己基基團、辛基基團、十二烷基基團、環(huán)戊基基團、環(huán)己基基團等；具有1-12個，優(yōu)選地1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團諸如甲氧基基團、乙氧基基團、丙氧基基團、異丙氧基基團、丁氧基基團、異丁氧基基團、叔丁氧基基團、己氧基基團、辛氧基基團、十二烷氧基基團、環(huán)戊氧基基團、環(huán)己氧基基團等；具有1-12個，優(yōu)選地1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀酰氧基基團諸如甲酰氧基基團、乙酰氧基基團、丙酰氧基基團、丁酰氧基基團、異丁酰氧基基團、戊酰氧基基團、異戊酰氧基基團、新戊酰氧基基團、己酰氧基基團、辛酰氧基基團、十二烷酰氧基基團、環(huán)戊烷羰氧基基團、環(huán)己烷羰氧基基團、苯甲酰氧基基團、甲氧基苯甲酰氧基基團、硝基苯甲酰氧基基團等；硝基基團；氰基基團等。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基保護基中，任選地具有取代基的烷基基團的具體實例包括甲基基團、乙基基團、叔丁基基團、甲氧基甲基基團、叔丁氧基甲基基團、芐氧基甲基基團、2-四氫吡喃基基團、2-四氫呋喃基基團、1-乙氧基乙基基團、1-芐氧基乙基基團、芐基基團、對甲氧基芐基基團、對-硝基芐基基團、三苯甲基基團等，其中優(yōu)選甲基基團、乙基基團、甲氧基甲基基團、2-四氫吡喃基基團、2-四氫呋喃基基團和1-乙氧基乙基基團。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基中，酰基基團的具體實例包括甲?；鶊F、乙?；鶊F、丙?；鶊F、丁?；鶊F、異丁酰基基團、戊?；鶊F、異戊酰基基團、新戊?；鶊F、己?；鶊F、辛?；鶊F、十二烷?；鶊F、環(huán)戊烷羰基基團、環(huán)己烷羰基基團、甲氧基乙?；鶊F、巴豆?；鶊F、肉桂?；鶊F、苯基乙酰基基團、苯氧基乙?；鶊F、苯甲?；鶊F、甲氧基苯甲?；鶊F、硝基苯甲?；鶊F等，其中優(yōu)選甲?；鶊F、乙?；鶊F、丙?；鶊F和新戊酰基基團。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基中，任選地具有取代基的烷氧基羰基的具體實例包括甲氧基羰基基團、乙氧基羰基基團、丙氧基羰基基團、異丙氧基羰基基團、丁氧基羰基基團、異丁氧基羰基基團、叔丁氧基羰基基團、己氧基羰基基團、辛氧基羰基基團、十二烷氧基羰基基團、環(huán)戊氧基羰基基團、環(huán)己氧基羰基基團、芐氧基羰基基團、對甲氧基芐氧基羰基基團、芴基甲氧基羰基基團、對硝基芐氧基羰基基團、烯丙氧基羰基基團等，其中優(yōu)選甲氧基羰基基團、乙氧基羰基基團、異丁氧基羰基基團和烯丙氧基羰基基團。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基中，任選地具有取代基的芳氧基羰基基團的具體實例包括苯氧基羰基基團、對硝基苯氧基羰基基團等，其中優(yōu)選苯氧基羰基基團。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基中，氨基甲?；鶊F的具體實例包括氨基甲?；鶊F，其中氮原子具有的任何氫原子被例如下列各項任選地取代具有1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團諸如甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、異丁基基團、叔丁基基團、己基基團、辛基基團、十二烷基基團、環(huán)戊基基團、環(huán)己基基團等，具有7-12個碳原子的芳烷基基團諸如芐基基團等，具有2-12個碳原子的鏈烯基基團諸如烯丙基基團等或具有6-10個碳原子的任選地具有取代基的芳基基團，諸如苯基基團、甲氧基苯基基團、萘基基團等，等。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羥基-保護基中，三取代的甲硅烷基基團的具體實例包括三甲基甲硅烷基基團、三乙基甲硅烷基基團、三異丙基甲硅烷基基團、二甲基異丙基甲硅烷基基團、二乙基異丙基甲硅烷基基團、叔丁基二甲基甲硅烷基基團、叔丁基二苯基甲硅烷基基團、三芐基甲硅烷基基團、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基基團等，其中優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基基團、三乙基甲硅烷基基團和三異丙基甲硅烷基基團，并且更優(yōu)選的是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
作為R1，R11，R21或R31，優(yōu)選三取代的甲硅烷基基團，而更優(yōu)選叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
在化合物(I)和化合物(II)的混合物或化合物(IV)和化合物(V)的混合物中的7-位上的羥基基團可以被保護或可以不被保護。然而，由于可以省略保護基的引入反應(yīng)，其優(yōu)選不被保護。因此，作為R2，R12，R22和R32，優(yōu)選氫原子。
2.還原方法和反應(yīng)條件作為可應(yīng)用于通過還原化合物(I)和化合物(II)的混合物中的化合物(II)來產(chǎn)生化合物(III)的方法，或通過還原化合物(IV)和化合物(V)的混合物中的化合物(V)來產(chǎn)生化合物(VI)的方法的還原方法，可以提及例如，使用過渡金屬催化劑進行的氫化，用氫化物還原劑進行的還原，通過與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)進行的還原等。在這些之中，優(yōu)選使用過渡金屬催化劑的氫化，因為酮的還原容易被抑制，并且僅選擇性地還原碳-碳雙鍵。盡管在下面闡釋了作為優(yōu)選實施方案的使用過渡金屬催化劑的氫化，還原步驟不限于該實施方案。
氫化在存在過渡金屬催化劑的情況下，通過使化合物(I)和化合物(II)的混合物，或化合物(IV)和化合物(V)的混合物與還原劑反應(yīng)來進行。
作為待用于氫化的過渡金屬催化劑的金屬，可以提及，例如釕、銠、銥、鎳、鈀、鉑等。在這些之中，優(yōu)選鎳、鈀、鉑，并且最優(yōu)選鈀。過渡金屬催化劑的形式可以是溶解在反應(yīng)體系中的復(fù)合催化劑(例如，四(三苯膦)鈀，乙酸鈀)，或不溶于反應(yīng)體系中的非均質(zhì)催化劑(例如，披鈀碳，氫氧化鈀，鈀黑，氧化鉑)。然而，非均質(zhì)催化劑是優(yōu)選的，因為其易于從反應(yīng)體系中分離，并且披鈀碳和鈀黑是特別優(yōu)選的。
盡管所用的過渡金屬催化劑的量根據(jù)包含在原材料混合物中的化合物(III)或化合物(V)的比率而變化，相對于原材料混合物的總量而言，其通常在按質(zhì)量計的0.01到100％范圍內(nèi)，優(yōu)選地在按質(zhì)量計的0.1到10％范圍內(nèi)。
作為還原劑，可以提及分子氫、甲酸和其鹽等，其中優(yōu)選分子氫。
當將分子氫用作還原劑時，氫分壓優(yōu)選地在1×104到1×107Pa范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1×105到1×106Pa范圍內(nèi)。
氫化的反應(yīng)溫度優(yōu)選地在0℃到150℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在20℃到100℃的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而變化，但是，優(yōu)選地在0.1-20小時范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1-10小時范圍內(nèi)。
氫化反應(yīng)通常在存在溶劑的情況下進行。沒有對溶劑進行特別地限制，只要其沒有對反應(yīng)造成不利影響，并且可以提及，例如，醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、環(huán)丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等；飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；芳香烴諸如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；酯諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等；醇諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇等；腈諸如乙腈等；酰胺諸如N，N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；二甲亞砜等，它們可以單獨或組合使用。在這些之中，優(yōu)選醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、環(huán)丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等，并且更優(yōu)選四氫呋喃。
盡管沒有對所用的溶劑的量進行特別地限制，相對于原材料混合物的總量而言，其優(yōu)選地在按質(zhì)量計的1-200倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計的3-50倍范圍內(nèi)。
沒有對通過還原反應(yīng)獲得的化合物(III)或化合物(IV)的分離和純化的方法進行特別地限制，并且可以使用通常用于分離和純化有機化合物的方法。例如，可以在去除催化劑，提取操作等后，通過再結(jié)晶或柱色譜法來分離和純化化合物(III)或化合物(IV)。
在還原反應(yīng)中，在化合物(I)和化合物(II)的混合物中由R1或R2表示的羥基-保護基可以與在化合物(III)中由R11或R12表示的羥基-保護基相同或不同。同樣地，在化合物(IV)和化合物(V)的混合物中由R21或R22表示的羥基-保護基可以與在化合物(VI)中由R31或R32表示的羥基-保護基相同或不同。換言之，由R1，R2，R21或R22表示的羥基-保護基可以任選地通過進行還原反應(yīng)而變化，只要其可以被去保護。例如，作為還原反應(yīng)的結(jié)果，chrotonoyl基團可以改變?yōu)槎□；鶊F。
此外，由R1，R2，R21或R22表示的羥基-保護基可以通過還原反應(yīng)來進行去除。
3.羥基-保護基的去保護方法和還原條件沒有對用于去除羥基-保護基的反應(yīng)條件進行特別地限制，并且可以選擇通常根據(jù)保護基的種類使用的那些來使用。
例如，在三取代的甲硅烷基基團的情形中，化合物(VI)與酸或氟化物反應(yīng)以進行去保護，對于所述三取代的甲硅烷基基團而言，羥基-保護基是優(yōu)選的。盡管在下面解釋了該實施方案，去保護不限于該實施方案。
沒有對酸的種類進行特別地限制，可以提及例如，無機酸諸如鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸等；有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等；等。作為氟化物，可以提及例如氟化四丁基銨，氟化鉀，氟化鈉等。
相對于化合物(VI)而言，所用的酸的量在按mol計的0.01到10倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按mol計的0.1-5倍范圍內(nèi)。
所用的氟化物的量基于將被去除的在化合物(VI)中包含的保護基的數(shù)目而確定。優(yōu)選地，相對于一個保護基而言，其在按mol計的1-10倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按mol計的1-5倍的范圍內(nèi)。
去保護可以在溶劑存在的情況下進行。沒有對可使用的溶劑進行特別地限制，只要它們沒有對反應(yīng)具有不利的影響，并且可以提及，例如醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，環(huán)戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在這些之中，優(yōu)選醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，并且更優(yōu)選四氫呋喃。
當要使用溶劑時，沒有對其所用的量進行特別地限制，但是相對于化合物(VI)而言，優(yōu)選地在按質(zhì)量計的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計的3-50倍范圍內(nèi)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-20℃到120℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0℃-80℃范圍內(nèi)。反應(yīng)時間優(yōu)選地在0.1-20小時范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1-10小時范圍內(nèi)。
沒有對因此獲得的化合物(VII)的分離和純化的方法進行特別地限制，并且可以使用通常用于分離和純化有機化合物的方法。例如，在提取操作等后，可以通過再結(jié)晶、柱色譜法等來分離和純化化合物(VII)。
4.原材料的可靠供應(yīng)生產(chǎn)作為本發(fā)明的原材料的化合物(I)和化合物(II)的混合物和化合物(IV)和化合物(V)的混合物的方法包括，例如使(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮或其中在21位的羥基基團被保護的衍生物(在下文被稱為1，4-二烯-3-酮衍生物)與金屬諸如堿金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)，堿土金屬(例如，鎂、鈣、鍶、鋇等)等反應(yīng)。在這些之中，優(yōu)選堿金屬諸如鋰、鈉、鉀等，其中鋰是更為優(yōu)選的。
沒有對所用的這些堿金屬或堿土金屬的量進行特別限制，只要在1，4-二烯-3-酮衍生物的4，5-位上的碳-碳雙鍵的還原幾乎完成并且在1，2-位上的碳-碳雙鍵可以部分保持。然而，為了顯著抑制酮的還原，該量通常在還原1，4-二烯-3-酮衍生物的兩個碳-碳雙鍵所需的量的0.8-2.5倍范圍內(nèi)。當所用的堿金屬或堿土金屬的量少于該范圍時，在1，4-二烯-3-酮衍生物的4，5-位上的碳-碳雙鍵的還原傾向于未完全，并且當其大于該范圍時，傾向于發(fā)生副反應(yīng)(例如，酮的還原等)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-100℃到50℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在-50℃到20℃的范圍內(nèi)進行。盡管反應(yīng)時間隨反應(yīng)條件而變化，從工業(yè)觀點來看，其優(yōu)選地在0.1-20小時，更優(yōu)選地在1-10個小時的范圍內(nèi)。
在存在氨和/或胺的情況下進行反應(yīng)。胺的種類沒有被特別限制，并且例如，可以提及具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀胺諸如伯胺(例如甲胺，乙胺，異丙胺，丁胺等)；仲胺(例如，二甲胺，二乙胺，二異丙胺，吡咯烷，哌啶等)；多胺(例如，1，2-乙二胺，二氨基丙烷，N，N’-二甲基乙二胺等)；等，其中優(yōu)選氨。
相對于1，4-二烯-3-酮衍生物，所用的氨和/或胺的量優(yōu)選地在按質(zhì)量計的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計的3-50倍范圍內(nèi)。
此外，質(zhì)子給體的應(yīng)用是反應(yīng)所必需的。盡管沒有特別限制質(zhì)子給體的種類，可以提及，例如，無機酸諸如鹽酸、硫酸、碳酸等，羧酸諸如甲酸、乙酸、苯甲酸等，其銨鹽或胺鹽；水；醇等，其中優(yōu)選醇。作為醇，可以提及例如，具有1-12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的醇諸如伯醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、1-十二烷醇等)；仲醇(例如，2-丙醇、2-丁醇、3-戊醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、2-辛醇等)；叔醇(例如，叔丁醇、叔戊醇、2-甲基己醇、1-甲基環(huán)己醇等)；多元醇(例如，乙二醇，1，4-丁二醇，2，4-戊二醇，甘油等)；等。在這些之中，優(yōu)選叔醇，更優(yōu)選叔丁醇。
所用的質(zhì)子給體的量通常在每一個待還原的碳-碳雙鍵的按摩爾計的1.5到3倍范圍內(nèi)。
將質(zhì)子給體添加到反應(yīng)體系中的時間選擇沒有被特別限制，并且可以自由地選自，例如包括在1，4-二烯-3-酮衍生物與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之前，將質(zhì)子給體添加到反應(yīng)體系中的方法，包括在使1，4-二烯-3-酮衍生物與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之后將質(zhì)子給體添加到反應(yīng)體系中的方法等，其中優(yōu)選前一種方法。
可以在存在溶劑的情況下，進行反應(yīng)。只要它們沒有對所述反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，沒有對可用的溶劑進行特別限制，并且可以提及例如，醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，環(huán)戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在這些之中，優(yōu)選醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，更優(yōu)選四氫呋喃。
當使用溶劑時，沒有對其所用的量進行特別地限制。然而，相對于1，4-二烯-3-酮衍生物，其優(yōu)選地在按質(zhì)量計的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計的3-50倍范圍內(nèi)。
通過這樣的反應(yīng)，將1，4-二烯-3-酮衍生物立體選擇性地還原從而使在孕烷的5-位上的氫原子具有α構(gòu)型。用于本文時，所謂立體選擇地意為化合物(I)和化合物(II)以比異構(gòu)體更大的量產(chǎn)生，在所述異構(gòu)體中，在孕烷的5-位上的氫原子具有β構(gòu)型。
沒有對在反應(yīng)后產(chǎn)物的分離和純化的方法進行特別地限制，并且可以使用通常用于分離和純化有機化合物的方法。例如，在按照需要去除羥基-保護基后，在提取操作等之后，可以通過濃縮來獲得化合物(I)和化合物(II)，或化合物(IV)和化合物(V)的混合物。
此外，通過使用微生物(JP-B-2525049)來使3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸(cholanoic acid)和/或其鹽進行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕烷-1，4-二烯-20α-甲醛，并且用氫硼化鈉來還原化合物的20-位可以容易地獲得將作為1，4-二烯-3-酮衍生物的原材料的(20S)-7，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(WO02/20552)，且通過使用微生物使3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸進行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕-4-烯-20α-甲醛，并且用氫硼化鈉來還原化合物的醛基團(WO03/23047)來容易地獲得(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(WO03/23047)。如果需要，通過本身已知的方法在這些化合物的21-位和7-位上來保護羥基基團，可以提供將在本發(fā)明中使用的原材料。
實施例在下面通過參考實施例來更詳細地闡述本發(fā)明，所述實施例不被視為限制性的。
參考實施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮的制備在氮氣氣氛下，將(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(8.79g，25.5mmol)，咪唑(2.60g，38.3mmol)和四氫呋喃(100ml)置于200ml的燒瓶中，通過攪拌來進行溶解并進行冰冷。向該溶液逐滴加入溶解在四氫呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基氯代硅烷(5.00g，33.2mmol)，同時將內(nèi)部溫度維持在0℃到10℃。在添加結(jié)束后，使混合物加溫到室溫并且進一步攪拌達1小時。將反應(yīng)溶液加入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)來提取所述混合物兩次。分離所述水層，并用飽和的鹽水(100ml)洗滌有機層，在無水硫酸鈉上將其進行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物從而得到具有下列性質(zhì)的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(11.11g，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.03(s，6H)，0.76(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(15H)，2.03(dt，1H，J＝3.0，12.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝3.0，13.9Hz)，2.75(dt，1H，J＝2.0，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.05(bs，1H)，6.14(dd，1H，J＝0.9，2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.0，9.9Hz)，7.08(d，1H，J＝9.9Hz)。
參考實施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制備在氮氣氣氛下，將四氫呋喃(85ml)，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(3.47g，46.8mmol)置于300ml的三頸燒瓶中。將混合物冷卻到低于-50℃，并加入液態(tài)氨(85ml)。接著，緩慢加入金屬鋰(0.32g，46.1mmol)，同時將內(nèi)部溫度維持在-50℃到-40℃。完成添加后，將所述混合物進一步在-40℃攪拌達2小時。將乙酸銨(3.61g，46.8mmol)加入反應(yīng)溶液中，將所述混合物攪拌12小時以去除氨，同時使反應(yīng)混合物加溫到室溫。向獲得的四氫呋喃溶液中加入15質(zhì)量％的硫酸水溶液來將水層的pH調(diào)整到4-6，并將有機層從水層分離出來。通過HPLC來分析有機層，并發(fā)現(xiàn)其包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g，產(chǎn)率76％)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g，產(chǎn)率13％)。
HPLC條件柱TSK-gel80TM，內(nèi)徑4.6mm×長度250mm，柱溫35℃，流動相乙腈/水＝9/1，流動速率1ml/min，檢測波長210nm，保留時間(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮＝30分鐘，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮＝24分鐘。
參考實施例3(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制備在氮氣氣氛下，將在參考實施例2中獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g，8.2mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g，1.4mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中，接著加入6N的鹽酸(2ml)，并將所述混合物在40℃攪拌2小時。在通過TLC證實原材料消失后，使反應(yīng)溶液冷卻到室溫。用10質(zhì)量％的氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)整到pH8，并分離有機層。通過HPLC分析有機層，并發(fā)現(xiàn)其包含(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g，產(chǎn)率96％)和(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g，產(chǎn)率95％)。
HPLC條件，柱Vydac218TP54 300A5u，內(nèi)徑4.6mm×長度250mm，柱溫35℃，流動相乙腈/水＝3/7，流動速率1ml/min，檢測波長210nm，保留時間(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮＝30分鐘，(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮＝24分鐘實施例1(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮氣氣氛下，將在參考實施例3中獲得的包含(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g，7.9mmol)和(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g，1.3mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中，將10％披鈀碳(50mg)加入其中，并且在用氫氣氛置換后，所述混合物在大氣壓下于50℃反應(yīng)達5小時。在通過HPLC分析證實(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后，使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。濾去催化劑并且濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到具有下列性質(zhì)的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.06g){產(chǎn)率95％(基于包含的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部)}。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.71(s，3H)，1.01(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，1.0-2.5(22H)，3.34(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.84-3.85(brs，1H).
實施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮氣氣氛下，通過與參考實施例2中的操作類似的操作獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.09g，8.8mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.52g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中，將10％的披鈀碳(50mg)加入其中，并且在用氫氣氛置換后，混合物在大氣壓下于50℃反應(yīng)達5小時。在通過HPLC分析證實了(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后，使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且將催化劑濾去。通過HPLC來分析濾液并且發(fā)現(xiàn)其包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g){產(chǎn)率97％(基于所包含的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部)}。
實施例3(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮氣氣氛下，將在實施例2中獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g，9.7mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中，并加入6N鹽酸(2ml)，將混合物于40℃攪拌達2小時。在通過TLC證實原材料的消失后，使反應(yīng)溶液冷卻到室溫。用10質(zhì)量％的氫氧化鈉水溶液來將水層調(diào)整到pH8，并將有機層進行分離和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.15g，產(chǎn)率94％)。
工業(yè)適用性可以通過在WO01/79255中所述的方法，將本發(fā)明制備的化合物(III)和化合物(VII)((20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮)容易地轉(zhuǎn)化為角鯊胺。因此，本發(fā)明的方法可以有利地用于制備角鯊胺的合成中間體。
本申請基于在2004年3月31日提交于日本的專利申請?zhí)?08443/2004，將其內(nèi)容特此并入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備由式(III)表示的5α-孕烷衍生物的方法， 其中R11和R12分別獨立地是氫原子或羥基-保護基，所述方法包括在由式(I) 表示的5α-孕烷衍生物和由式(II) 表示的5α-孕烷衍生物的混合物中，選擇性地還原由上述式(II)表示的5α-孕烷衍生物的碳-碳雙鍵，在所述式(II)中，R1和R2分別獨立地是氫原子或羥基-保護基，在所述式(I)中，R1和R2如上定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R12是氫原子。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R11是具有三個相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團，所述取代基選自由下列各項組成的組任選地具有取代基的烷基基團，任選地具有取代基的芳基基團，任選地具有取代基的烷氧基基團，和任選地具有取代基的芳氧基基團。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R11是氫原子。
6.一種制備由式(VII)表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的方法， 所述方法包括(a)在由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物的混合物中，選擇性地還原由上述式(V)表示的5α-孕烷衍生物的碳-碳雙鍵以得到由式(VI) 表示的5α-孕烷衍生物，在所述式(V)中，R21是羥基-保護基且R22是氫原子或羥基-保護基，在所述式(IV)中，R21和R22如上定義，在所述式(VI)中，R31是羥基-保護基，且R32是氫原子或羥基-保護基；和(b)去除由前述步驟獲得的由上述(VI)表示的5α-孕烷衍生物的羥基-保護基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R22和R32是氫原子。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R21和R31是具有三個相同或不同取代基的三取代的甲硅烷基基團，所述取代基選自由下列各項組成的組任選地具有取代基的烷基基團，任選地具有取代基的芳基基團，任選地具有取代基的烷氧基基團，和任選地具有取代基的芳氧基基團。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R21和R31是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備由式(III)表示的5α－孕烷衍生物的方法，所述方法特征在于在由式(I)和式(II)表示的5α－孕烷衍生物的混合物中選擇性地還原由式(II)表示的5α－孕烷衍生物的碳－碳雙鍵。按照本發(fā)明，可以提供能夠以高產(chǎn)率從容易獲得的原材料生產(chǎn)用作角鯊胺的合成中間體的5α－孕烷衍生物的方法，其中R
文檔編號C07J5/00GK1938331SQ200580010329
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者小役丸健一 申請人:可樂麗股份有限公司