專利名稱：5－羥基－4－硫甲基吡唑化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作制造藥品和農(nóng)藥中間體有用的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法。
背景技術：
通過本發(fā)明獲得的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物作為制造藥品和農(nóng)藥的中間體是有用的。
作為4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，已知使4-氯甲基吡唑化合物與硫化物進行反應的方法(參照專利文獻1)。
為了獲得作為該反應的原料使用的4-氯甲基吡唑化合物，例如，通過對應的β-酮酸酯類與肼類的閉環(huán)反應，一旦合成了4位具有甲基的吡唑化合物后，必須將該甲基進行氯化成為氯甲基，為了獲得4-硫甲基吡唑化合物，進而必須使該氯甲基與有機硫化物反應(參照專利文獻1)。但是，在該方法中反應經(jīng)過多個階段，并且因為難以選擇性地將吡唑4位的甲基進行單鹵化，所以收率也不好，因而作為4-硫甲基吡唑化合物的工業(yè)制法還不能滿足人們的需要。
作為上述方法原料的4-氯甲基吡唑化合物的制法，已知將4位無取代的吡唑化合物直接進行氯甲基化的方法(參照非專利文獻1)，但因為該反應伴隨產(chǎn)生作為致癌物質(zhì)的雙(氯甲基)醚的副產(chǎn)物，所以作為工業(yè)的制備方法問題很多，難以采用。
另外，尚不知道將吡唑化合物直接進行硫甲基化的反應。
(專利文獻1)國際公開WO2004/013106號公報(非專利文獻1)Journal of Chemical Society，1205-1208頁，(1955年)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明期望提供一種解決了上述現(xiàn)有技術中的缺點的、簡便并且收率良好地制備5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的方法。
鑒于上述那樣的情況，本發(fā)明人對于制備5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的方法反復進行了深入研究，結果意外地發(fā)現(xiàn)，通過使后述通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物，在堿和甲醛的存在下，與后述通式(2)表示的硫化物進行反應，將生成后述通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物，至此，基于該發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
利用具有上述構成的本發(fā)明的方法，由后述通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物，不使用特殊的反應裝置或者昂貴的催化劑或過渡金屬，以簡單的操作方法且在穩(wěn)定的條件下，通過單一工序可收率良好地生成后述通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物。并且，在本發(fā)明的方法中，因為實際上也不會生成來自催化劑或過渡金屬的有害廢棄物，所以對于環(huán)境也是優(yōu)異的，工業(yè)上的利用價值高。
另外，在本發(fā)明的方法中如果是使用水作為溶劑的形態(tài)，則成為對于環(huán)境更優(yōu)異、工業(yè)上的利用價值更高的方法。
(本發(fā)明的形態(tài))本發(fā)明包含，例如，下述的[1]～[6]的形態(tài)。
一種通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，是在堿和甲醛的存在下，通過使通式(1)表示的吡唑類與通式(2)表示的硫化物反應來制備的， (化1)(式中R1表示氫原子、烷基、可以具有取代基的芳香族烴基、或可以具有取代基的雜環(huán)基，R2表示吸電子性基團)，
(化2)X-S(O)n-R3(2)(式中，X表示氫原子或金屬，R3表示烷基、可以具有取代基的芳香族烴基、或可以具有取代基的雜環(huán)基，n表示0或2) (化3)(式中，R1、R2、R3、n表示與上述同樣的定義)。
如上述[1]所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中n為0。
如上述[1]所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中n為2。
如上述[1]～[3]的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為三氟甲基。
如上述[1]～[3]的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為氰基。
如上述[1]～[3]的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為烷氧基羧基或者羧基或其金屬鹽。
具體實施例方式
下面，詳細說明本發(fā)明。在下面的記載中表示量比的“份”和“％”，沒有特別說明的，則為質(zhì)量基準。
(5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法)本發(fā)明涉及通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其特征在于，在堿和甲醛的存在下，使通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物與通式(2)表示的硫化物進行反應。
(異構體)作為本發(fā)明的原料使用的通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物和作為生成物的通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物，可存在酮-烯醇互變異構體。在本說明書中，原料化合物和生成物的結構，雖然如通式(1)或通式(3)那樣以烯醇體為代表來記載，但實際上由于進行溶解的溶劑等有時酮-烯醇互變異構體的組成比不同，即使在這樣的場合，酮體/烯醇體的任一個異構體都包含在本發(fā)明方法的原料和生成物中。
(5-羥基吡唑化合物)首先，對在本發(fā)明中作為原料使用的通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物進行說明。
獲得通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物的方法，沒有特別限制。即，可以使用下面例示的任一個方法，另外，還可以使用其他的方法。
(合成方法的例示)關于該5-羥基吡唑化合物的合成方法，可參照例如，山中宏等著、“雜環(huán)化合物的化學”，第5章(1988年、講談社サイエンテイフイク)，J.A.Joule，K.Mills著“Handbook of Heterocyclic Chemistry 2nd edition”，Chapter 4.3.2.3(2000年，Pergamon)等。
例如，在Journal of Heterocyclic Chemistry、第27卷、243頁(1990)中記載了，使對應的β-酮酸酯化合物與肼類進行反應的方法，具體地說，如果將4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯與甲肼在水溶劑中進行2小時加熱回流，可以49％的收率來合成1-甲基-5-羥基-3-三氟甲基吡唑。
同樣地，關于通過使草酰乙酸二乙酯與肼類反應，獲得3-(烷氧基羰基)-5-羥基吡唑化合物的方法，進而將獲得的化合物的烷氧基羰基變換為氰基的方法，在特開平10-287654號公報中有詳細的說明。
另外，通過α-氰基琥珀酸類與重氮鹽類的反應，獲得3-氰基-5-羥基吡唑化合物的方法，也記載于特公昭51-33556號中。
(取代基R1)在表示作為本發(fā)明方法的原料化合物的5-羥基吡唑化合物的通式(1)中，作為通式(1)中的R1表示的取代基，可以例示下面的基團。
(1)氫原子；(2)例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、碳數(shù)為1～6(下面，關于碳數(shù)，例如碳數(shù)為1～6的場合，將其簡稱為“C1～C6”)的直鏈或支鏈的C1～C6烷基；(3)苯基、萘基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基。該芳香族烴基可以具有1個以上下述(3.1)～(3.21)等的取代基。
(3.1)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；(3.2)例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷基；(3.3)羥基；(3.4)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(3.5)例如，羥甲基、1-羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；(3.6)例如，甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；(3.7)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；(3.8)羧基；(3.9)或者，以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(3.10)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(3.11)例如，苯甲?；?、萘甲酰基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(3.12)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基；(3.13)硝基；(3.14)氨基；(3.15)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(3.16)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；(3.17)例如，羥基羰基甲基、1-羥基羰基乙基等的、直鏈或支鏈羥基羰基(C1～C6烷基)；(3.18)例如，甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基-(C1～C6烷基)；(3.19)例如，氨基羰基甲基、1-氨基羰基乙基等的、直鏈或支鏈氨基羰基-(C1～C6烷基)；(3.20)例如，甲氨基羰基甲基、1-甲氨基羰基乙基、1-乙氨基羰基乙基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)氨基羰基-(C1～C6烷基)；(3.21)氰基等；(4)例如以呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、三嗪基等為代表的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族雜環(huán)基。該芳香族雜環(huán)基，可具有一個以上下述(4.1)～(4.19)等的取代基。
(4.1)例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)；(4.2)羥基；(4.3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(4.4)例如，羥甲基、羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；(4.5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；(4.6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；(4.7)羧基；(4.8)或者，以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(4.9)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(4.10)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；(4.11)硝基；(4.12)氨基；(4.13)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(4.14)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；(4.15)氰基(4.16)甲?；?4.17)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(4.18)例如苯甲?；?、萘甲酰基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(4.19)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基；(5)例如以羥基呋喃基、吡喃基、噻戊環(huán)基、噻己環(huán)基、吡咯烷基、二氫吲哚基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等為代表的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的沒有芳香族性的雜環(huán)基。該沒有芳香族性的雜環(huán)基，可具有一個以上下述(5.1)～(5.19)等的取代基。
(5.1)例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈C1～C6烷基；(5.2)羥基；(5.3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(5.4)例如，羥甲基、羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；(5.5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；(5.6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；(5.7)羧基；(5.8)或者，以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(5.9)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(5.10)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；(5.11)硝基；(5.12)氨基；(5.13)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(5.14)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；(5.15)氰基(5.16)甲?；?5.17)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(5.18)例如苯甲?；?、萘甲?；鹊摹嫵森h(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(5.19)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基等的取代基；(優(yōu)選的取代基R1)在上述中，從容易獲得的方面出發(fā)，作為取代基R1，可適當使用下面的基團。
優(yōu)選以甲基為代表的C1～C6烷基；以苯基為代表的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14的芳香族烴基，特別優(yōu)選甲基、苯基。
(吸電子性基團R2)作為通式(1)中的R2表示的吸電子性基團，表示通過誘導效應從對方吸電子的原子團及具有這樣的原子團的芳香族烴基或具有這樣的原子團的芳香族雜環(huán)基。作為該吸電子基團R2，具體地說，可例示下面的基團。(1)二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；羧基、或以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的羧基的金屬鹽；(2)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(3)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；硝基；甲酰基；(4)例如，甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(5)例如，苯甲酰基、萘甲?；鹊?、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(6)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基；(7)例如，氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基羰基；氰基；(8)例如，氯苯基(例如2，4-二氯苯基)、羧基苯基、硝基苯基等的、具有1個以上的上述通過誘導效應從對方吸電子的原子團作為取代基、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的芳香族烴基；(9)例如，以氯代呋喃基、氯代苯并呋喃基、氯代吡啶基、氯代噻吩基、羧基苯并噻吩基、硝基唑基、氰基苯并唑基、氯代噻唑基、氯代苯并噻唑基、乙酰基異唑基、苯甲酰噻二唑基、氯代吡嗪基、氯代嘧啶基、氯代吲哚基、氯代喹啉基、氨基羰基吡唑基、甲氨基羰基咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、甲氧基羰基三唑基、氯代三嗪基等為代表的、具有1個以上的上述通過誘導效應從對方吸電子的原子團作為取代基、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族雜環(huán)基等。
(優(yōu)選的吸電子性基團R2)在上述中，從在堿存在下這樣的反應條件下的穩(wěn)定性、及伴隨其的收率穩(wěn)定性的方面出發(fā)，作為吸電子性基團R2，可適當使用下面的基團。
優(yōu)選以三氟甲基為代表的C1～C6鹵代烷基；以2，4-二氯苯基為代表的、具有1個以上的通過誘導效應從對方吸電子的原子團作為取代基、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14的芳香族烴基、氰基，特別優(yōu)選三氟甲基、2，4-二氯苯基、氰基。
(優(yōu)選的5-羥基吡唑化合物)作為通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物，具體地可列舉出例如，5-羥基-3-三氟甲基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羥基吡唑、3-乙?；?5-羥基吡唑、3-苯甲酰基-5-羥基吡唑、5-羥基-3-(3-吡啶基羰基)吡唑、3-氰基-5-羥基吡唑、5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羥基-1-甲基吡唑、3-氯-5-羥基1-甲基吡唑、5-羥基-1-甲基-3-硝基吡唑、5-羥基-1-甲基-3-(2-噻吩基羰基)吡唑、5-羥基-1-甲基-3-(3-吡啶基羰基)吡唑、3-二甲氨基羰基-5-羥基-1-甲基吡唑、5-羥基-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)吡唑、3-(4-乙氧基羰基苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑、3-(2，4-二氯苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑、3-(3，5-二硝基苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑、3-(4-二甲氨基羰基)-5-羥基-1-甲基苯基吡唑、5-羥基-1-正丙基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-1-正己基-5-羥基吡唑、1-叔丁基-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-叔丁基-3-(4-羧基苯基)-5-羥基吡唑、3-(4-乙酰苯基)-1-叔丁基-5-羥基吡唑、1-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-5-羥基吡唑、5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-5-羥基-1-苯基吡唑、1-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-5-羥基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羥基-1-(2-甲基苯基)吡唑、3-乙氧基羰基-5-羥基-1-(2-甲氧基甲基苯基)吡唑、1-(4-乙酰苯基)-3-乙氧基羰基-5-羥基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羥基-1-(3-硝基苯基)吡唑、5-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基吡唑、5-羥基-3-三氟甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑、1-(4-乙氧基羰基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲氨基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-乙酰氨基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲氨基羰基甲基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-萘基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-苯并噻唑基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、5-羥基-1-(2-吡啶基)-3-三氟甲基吡唑、5-羥基-1-(2-嘧啶基)-3-三氟甲基吡唑等。
(硫化物)接著，對通式(2)表示的硫化物進行說明。
作為通式(2)中的R3表示的取代基，可以例示下面的基團。
(1)例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷基；苯基、萘基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14、優(yōu)選為6～10的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基(該芳香族烴基，可具有1個以上的下述取代基例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷基；(2)羥基；(3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(4)例如，羥甲基、羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；(5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；
(6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；羧基或以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(7)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(8)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；硝基；氨基；(9)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(10)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲?；?11)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(12)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14，優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(13)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基等)；(14)具有芳香性或不具有芳香性的雜環(huán)基，包括，例如以呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、三嗪基等為代表的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基，可具有1個以上下述取代基例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷基；(15)羥基；(16)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(17)例如，羥甲基、羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；(18)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；(19)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；(20)羧基，或以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(21)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(22)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；硝基；氨基；(23)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(24)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲酰基；(25)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(26)例如，苯甲?；?、萘甲酰基等的、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14，優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(27)例如、吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基等的取代基)；或以例如羥基呋喃基、吡喃基、噻戊環(huán)基、噻己環(huán)基、吡咯烷基、二氫吲哚基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等為代表的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的沒有芳香族性的雜環(huán)基(該雜環(huán)基，可具有1個以上下述取代基例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷基；羥基；(28)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的、直鏈或支鏈的C1～C6烷氧基；(29)例如，羥甲基、羥乙基等的、直鏈或支鏈的C1～C6羥基烷基；( )例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直鏈或支鏈的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)；(30)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直鏈或支鏈的C1～C6鹵代烷基；羧基，或以其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽為代表的、羧基的金屬鹽；(31)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷氧基)羰基；(32)例如，溴、氯、氟、碘等的鹵原子；硝基；氨基；(33)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直鏈或支鏈的單或二(C1～C6烷基)氨基；(34)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲?；?；(35)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直鏈或支鏈(C1～C6烷基)羰基；(36)例如，苯甲酰基、萘甲?；鹊?、構成環(huán)的原子數(shù)為6～14，優(yōu)選為6～10的芳基羰基；(37)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4個選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1種作為雜原子、構成環(huán)的原子數(shù)為5～14、優(yōu)選為5～10的單環(huán)或稠合環(huán)的雜芳基羰基等)。
(基團X)通式(2)中的X，表示例如、氫原子；例如、以鈉、鉀、鋰等的堿金屬、或鎂、鈣等的堿土金屬等為代表的金屬原子。
通式(2)中的n為0時表示硫醇類或其鹽，n為2時表示亞磺酸類或其鹽。
在該反應中使用時的硫化物，通式(2)中的X可為氫原子，也可以為鈉、鉀、鋰等的堿金屬及鎂、鈣等的堿土金屬等的金屬鹽，進而，硫化物為硫醇類(即，通式(2)中的n為0的化合物)的場合，通過適合的鹵化烷烴與硫脲的反應可容易地制備，也可以將以異硫脲鹽為代表的生成硫醇類的前體，通過在同一反應容器中加水分解，而在系統(tǒng)內(nèi)形成可作為該反應原料的硫醇類來進行使用。
(硫化物的具體例)作為通式(2)所表示的硫化物，具體地可列舉出例如，以甲硫醇鈉、乙硫醇鈉、2-丁硫醇、苯硫酚、2-乙基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-硝基苯硫酚、4-二甲氨基苯硫酚、4-氰基苯硫酚、4-乙酰苯硫酚、2-巰基吡啶、2-巰基苯并唑、2-巰基苯并噻唑基、正己基硫甲脒鹽酸鹽、苯甲基硫甲脒鹽酸鹽、[5，5-二甲基-4，5-二羥基異唑-3-基]硫甲脒鹽酸鹽等為代表的異硫脲鹽、苯亞磺酸鈉、對甲苯亞磺酸鈉等。
(反應方法)下面，對于通過使通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物與通式(2)表示的硫化物反應，制備通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的方法進行說明。
(甲醛)上述反應在甲醛的存在下進行。該反應中使用的甲醛，不特別要求形態(tài)，任一種形態(tài)都可，但是以作為市售品而容易得到的35％福爾馬林為代表的、35～50％的甲醛的水溶液、低聚甲醛(甲醛的聚合物，通過加水分解在系統(tǒng)內(nèi)生成甲醛，因此可以作為甲醛的等價物使用)的使用，因為操作上簡便而優(yōu)選。
(使用量)作為甲醛的使用量，只要是相對于1當量的通式(1)表示的原料化合物為當量以上就可以，但是通常相對于1摩爾通式(1)表示的原料化合物通常為1.0～5.0當量，優(yōu)選為1.0～3.0當量的范圍。
通式(2)表示的硫化物，只要是(1)的原料化合物的當量以上就可以，但相對于1摩爾通式(1)表示的原料化合物通常為1.0～2.0當量，優(yōu)選為1.0～1.2當量的范圍。
(堿)本發(fā)明的反應，在堿的存在下進行。作為該反應使用的堿，可例示下面的物質(zhì)。
(1)例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等的氫化堿金屬；(2)例如，金屬鈉、金屬鉀、金屬鋰等的堿金屬；(3)例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的堿金屬氫氧化物；(4)例如，氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鈣等的堿土金屬氫氧化物；(5)例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬碳酸鹽；(6)例如，以氧化鋇、氧化鎂及氧化鈣等的堿土金屬氧化物等為代表的無機堿；以及甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等的金屬醇鹽；(7)例如，以丁基鋰等的烷基金屬等為代表的有機堿。
在上述物質(zhì)中從容易得到的觀點等出發(fā)，優(yōu)選堿金屬氫氧化物或金屬醇鹽，從考慮通過在水溶劑中進行反應來減輕排水后處理等的負擔的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選堿金屬氫氧化物，其中特別優(yōu)選氫氧化鈉。
(堿的使用量)作為堿的使用量，只要是反應可充分進行的量就可以，但可例示出相對于1摩爾通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物(原料化合物)為1.0～20摩爾，優(yōu)選為1.5～10摩爾，更優(yōu)選為1.5～3.0摩爾的范圍。
(溶劑)本發(fā)明的反應，根據(jù)需要可在溶劑的存在下進行。作為該反應中可使用的溶劑，只要是不阻礙反應的溶劑就可以，可列舉出例如，水，甲醇、乙醇等的醇類；甲苯、二甲苯、氯苯等的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等的鹵化脂肪族烴類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)、碳酸異丙烯酯等的非質(zhì)子性極性溶劑類；乙醚、四氫呋喃、二烷等的醚系溶劑類；戊烷、正己烷等的脂肪族烴類等。這些溶劑可以單獨、或以任意的混合比例的混合溶劑使用。從堿的溶解性、反應性的觀點出發(fā)，優(yōu)選使用水或醇類，特別優(yōu)選在水或甲醇中進行。
作為溶劑量，只要是反應系的攪拌可充分進行的量就可以，通常相對于1摩爾通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物(原料化合物)為0.05～10L(升)，優(yōu)選為0.5～2L的范圍。
(反應條件)該反應的反應溫度，可以例示出0℃～使用的溶劑的回流溫度的范圍，但優(yōu)選在20℃～50℃下反應，特別是在室溫下進行攪拌的反應簡單且收率良好。
該反應的反應時間沒有特別限制，但通常在1小時～10小時反應可充分完成。
通過該反應，用簡便的操作方法且在穩(wěn)定的條件下，可收率良好地制備通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物。所獲得的通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物，是作為藥品農(nóng)藥等的中間原料有用的化合物。
(實施例)下面，列舉實施例來具體說明本發(fā)明化合物的制備方法，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。
(參考例1)5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成將92.1g(0.5mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在60.1g(1.0mol)乙酸中。在攪拌下，將溶液冷卻至10℃以下后，用1小時滴加65.8g(0.5mol)的35％甲肼溶液。滴加后，在室溫下攪拌1小時，接著，在80℃下攪拌5小時。反應后，冷卻至室溫，加入150mL(毫升)甲苯、600mL水及48g(1.2mol)氫氧化鈉。分液后，向所得水層中滴加154g(1.5mol)的35％鹽酸，濾取生成的結晶。用50mL水洗滌結晶2次，通過在熱風干燥機中干燥，獲得71.8g(收率86.5％)的淡黃色結晶的標題化合物。
LC-MS(EI)m/z＝166(M+)，熔點179-180℃
(參考例2)5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑的合成將18.4g(0.1mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在12.0g(0.2mol)乙酸中。在攪拌下，將溶液冷卻至10℃以下后，用0.5小時滴加11.8g(0.11mol)苯肼。滴加后，在室溫下攪拌1小時，接著，在80℃下攪拌5小時。反應后，冷卻至室溫，加入100mL水。濾取生成的結晶，用50mL水洗滌結晶2次，通過在熱風干燥機中干燥，獲得22.3g(收率98.0％)的淡黃色結晶的標題化合物。
LC-MS(EI)m/z＝228(M+)，熔點190-192℃(參考例3)5-羥基-3-三氟甲基吡唑鹽酸鹽的合成將18.4g(0.1mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在20mmL乙醇中。在攪拌下，將溶液冷卻至10℃以下后，用0.5小時滴加6.0g(0.12mol)的肼。滴加后，在室溫下攪拌1小時，接著，在回流溫度下攪拌5小時。反應后，冷卻至室溫，加入100mL水和20.6g(0.2mol)的35％鹽酸。濾取生成的結晶，用10mL水洗滌2次，通過在熱風干燥機中干燥，獲得12.8g(收率68.1％)的白色結晶的標題化合物。
LC-MS(EI)m/z＝152(M+)(參考例4)3-乙氧基羰基-5-羥基-1-甲基吡唑的合成將50.0g(0.24mol)的草酰乙酸二乙酯單鈉鹽懸浮于500mL乙醇中，加入25mL乙酸。在攪拌下，在室溫下用0.5小時滴加15g(0.33mol)的97％甲肼。滴加后，在室溫下攪拌2小時，接著，在回流溫度下攪拌5小時。冷卻后，減壓餾去乙醇，加入200mL乙酸乙酯、100mL水。分液后，用50mL乙酸乙酯再萃取水層，依次用50mL水、50mL飽和食鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層。用無水硫酸鈉干燥獲得的乙酸乙酯層，減壓餾去溶劑。向析出的結晶中加入100mL水，濾取結晶，然后用10mL水洗滌，通過在熱風干燥機中干燥，獲得29.2g(收率71.8％)的淡黃色結晶的標題化合物。
LC-MS(EI)m/z＝170(M+)，125(base)，熔點151℃(參考例5)3-氰基-5-羥基-1-苯基吡唑的合成向5.6g(0.06mol)的苯胺中加入120mL水、15mL35％鹽酸后，使其溶解。在0～5℃冰冷攪拌下，滴加溶解了4.2g(0.06mol)亞硝酸鈉的24mL水，攪拌1小時，制成氯化重氮苯鹽。接著，在冰冷攪拌下，將該重氮鹽的水溶液滴加到10.2g(0.06mol)α-氰基琥珀酸二乙酯的120mL吡啶溶液中。滴加后，在冰冷下攪拌1小時，接著，在室溫下攪拌1小時。反應后，加入240mL的2％氫氧化鈉水溶液，攪拌2小時。接著，在冰冷下將反應液滴加到240mL35％鹽酸中。濾取析出的結晶，然后用10mL水洗滌，通過在熱風干燥機中干燥，獲得8.4g的作為紅褐色結晶的標題化合物的粗結晶。將其通過乙醚-石油醚進行重結晶，通過在熱風干燥機中干燥，獲得5.7g(收率51.3％)的淡黃色結晶的標題化合物。
LC-MS(EI)m/z＝185(M+)，125(base)，熔點190℃(參考例6)3-(2，4-二氯苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑的合成將22.1g(0.13mol)的丙二酸乙酯鉀鹽懸浮于200mL乙酸乙酯中，在冰冷攪拌下，依次加入29.14g(0.29mol)的三乙胺、13.7g(0.14mol)的氯化鎂。將該懸浮液在40℃下攪拌6小時后，再進行冰冷，在使反應液保持10℃以下的狀態(tài)下用1小時滴加20.9g(0.1mol)的2，4-二氯苯甲酰氯。滴加后，在室溫下持續(xù)攪拌12小時。向反應液中滴加200mL的5％鹽酸，分取有機層。將獲得的有機層依次用50mL水洗滌2次、用30mL飽和食鹽水洗滌后，減壓下餾去溶劑。向通過濃縮得到的殘渣中，加入100mL乙醇。攪拌下，將溶液冷卻至10℃以下后，滴加13.1g(0.1mol)的35％甲肼水溶液1小時。滴加后，在室溫下攪拌1小時，接著，在80℃下攪拌3小時。反應后，冷卻至室溫，加入300mL水，濾取生成的結晶。用50mL水洗滌結晶2次，通過在熱風干燥機中干燥，獲得12.3g(收率50.2％)的白色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)σ＝7.53(d；J＝1.8Hz，1H)7.2-7.4(m，2H)，5.68(s，1H)，3.54(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝242[(M-1)+]，熔點221-223℃(參考例7)3-(3，5-二氯苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑的合成將11.0g(0.07mol)的丙二酸乙酯鉀鹽懸浮于100mL乙酸乙酯中，在冰冷攪拌下，依次加入14.5g(0.19mol)的三乙胺、6.9g(0.08mol)的氯化鎂。將該懸浮液在40℃下攪拌6小時后，再次進行冰冷，在使反應液保持10℃以下的狀態(tài)下用1小時滴加11.5g(0.05mol)的3，5-二硝基苯甲酰氯。滴加后，在室溫下持續(xù)攪拌12小時。向反應液中滴加100mL的5％鹽酸，分取有機層。將獲得的有機層依次用50mL水洗滌2次、用30mL飽和食鹽水洗滌后，減壓下餾去溶劑。向通過濃縮得到的殘渣中，加入100mL乙醇。攪拌下，在室溫下滴加2.4g(0.05mol)的97％甲肼。滴加后，在室溫下攪拌1小時，接著，在80℃下攪拌3小時。反應后，冷卻至室溫，加入300mL水，濾取生成的結晶，用50mL水洗滌結晶2次。將獲得的結晶通過50％乙醇水進行重結晶，通過在熱風干燥機中干燥，獲得4.2g(收率30.2％)的紅色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝8.90(d；J＝2.1Hz，1H)8.85(d；J＝2.1Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.73(s，3H)，3.3～3.4(m，1H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝264(M+)，熔點230-231℃(參考例8)3-氯-5，5-二甲基-4，5-二羥基異唑的合成加入500mL乙醇、63.0g(0.75mol)碳酸氫鈉，在室溫下攪拌。在吹入84.2g(1.50mol)異丁烯氣體的同時，在0.5小時后升溫至70℃，將131.3g(0.5mol)二氯甲肟的40％異丙醚溶液慢慢滴加到反應液中，在相同溫度下攪拌8小時。放冷至25℃以下，通過過濾除去無機固體后，在62℃/1.1kPa下減壓蒸餾，獲得32.3g(收率51％)的無色透明液體的3-氯-4，5-二羥基異唑。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝2.88(s，2H)，1.41(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝133(M+)，118(base)，沸點50℃/0.7kPa(參考例9)[5，5-二甲基(4，5-二羥基異唑-3-基)]硫甲脒鹽酸鹽的合成向16.8g(0.2mol)硫脲的100mL乙醇(0.51mol)溶液中，加入4.17g(0.04mol)的35％鹽酸，在室溫下攪拌的同時，用1小時滴加26.7g(0.2mol)的3-氯-5，5-二甲基-4，5-二羥基異唑，接著，在30℃下攪拌3小時。然后，向反應液中加入100mL甲苯，在減壓下餾去溶劑，析出58.3g的白色結晶。向獲得的粗結晶中加入300mL的異丙醇，并加熱直至結晶溶解后，慢慢冷卻，獲得38.5g(收率92.0％)的白色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝4.84(s，3H)，3.08(s，2H)，1.46(s，3H)ppm，熔點147℃實施例15-羥基-1-甲基-4-甲基硫甲基-3-三氟甲基吡唑的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中滴加7.1g(10mmol)的10％甲硫醇鈉水溶液，攪拌6小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌結晶2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得1.6g(收率72.7％)的淡黃色結晶的標題化合物。將獲得的結晶通過水-甲醇進行重結晶，得到白色結晶。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝4.86(br，1H)，3.64(s，3H)，3.56(s，2H)，2.02(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝226(M+)，179(base)，熔點123-124℃
實施例2[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]苯的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中滴加11.0g(10mmol)的苯硫酚，攪拌7小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.2g(收率76.4％)的淡黃色結晶的標題化合物。將獲得的結晶通過正己烷-2-丙醇進行重結晶，得到白色結晶。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.1-7.3(m，5H)，4.86(br，1H)，3.99(s，2H)，3.61(s，3H)，LC-MS(EI)m/z＝288(M+)，110(base)，熔點152℃實施例33-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5- 二羥基-5，5-二甲基異唑的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和1.6g(40mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中滴加2.1g(10mmol)[5，5-二甲基(4，5-二羥基異唑-3-基)]硫甲脒鹽酸鹽的10mL水溶液，在相同溫度下攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.5g(收率80.1％)的淡黃色結晶的標題化合物。將獲得的結晶通過正己烷-2-丙醇進行重結晶，得到白色結晶。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝4.88(br，1H)，4.08(s，2H)，3.64(s，3H)，2.91(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝309(M+)，177(base)，熔點115-116℃實施例43-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二羥基-5，5-二甲基異唑的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和6.0g(30mmol)28％甲醇鈉的甲醇溶液溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，投入1.7g低聚甲醛，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入2.1g(10mmol)的[5，5-二甲基(4，5-二羥基異唑-3-基)]硫甲脒鹽酸鹽，攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入10mL水，濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.6g(收率84.1％)的淡黃色結晶的標題化合物。1H-NMR光譜與實施例3一致。
實施例53-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二羥基-5，5-二甲基異唑的合成在實施例4記載的反應中，除了將堿變更為4.2g(30mmol)碳酸鉀以外，通過與實施例4同樣的操作，獲得2.3g(收率74.2％)的淡黃色結晶的標題化合物。1H-NMR光譜與實施例3一致。
實施例6(吸電子基團為三氟甲基的形態(tài))4-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲磺?；鵠甲苯的合成將8.3g(50mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和3.0g(75mmol)氫氧化鈉溶解在50mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加8.5g(100mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入9.0g(50mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加25.0g(250mmol)35％鹽酸。進而加入100mL水，濾取析出的結晶后，用20mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得14.0g(收率83.8％)的白色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.62(d；J＝8.4Hz，2H)7.39(d；J＝8.4Hz，2H)，4.85(br，1H)，4.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.44(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝334(M+)，179(base)，熔點135℃實施例74-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺?；鵠甲苯的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)氫氧化鈉溶解在10mL二甲基甲酰胺(DMF)中。在室溫下攪拌該溶液的同時，投入1.7g低聚甲醛，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入1.8g(10mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入10mL水，濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得3.0g(收率88.2％)的白色結晶的標題化合物。1H-NMR光譜與實施例6一致。
實施例84-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺?；鵠甲苯的合成將1.7g(10mmol)參考例1合成的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)氫氧化鈉溶解在10mL甲苯中。在室溫下攪拌該溶液的同時，投入1.7g低聚甲醛，在相同溫度下攪拌24小時。在室溫下向其中投入1.8g(10mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌8小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入30mL水，濾取析出的結晶后，用5mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得3.0g(收率88.2％)的淡黃色結晶的標題化合物。1H-NMR光譜與實施例6一致。
實施例93-[(5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二羥基-5，5-二甲基異唑的合成將2.3g(10mmol)參考例2合成的5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時(反應液1)。另外，向1.2g(30mmol)氫氧化鈉的10mL水溶液中加入2.1g(10mol)的[5，5-二甲基(4，5-二羥基異唑-3-基)]硫甲脒鹽酸鹽，攪拌1小時(反應液2)。將反應液2滴加到反應液1中，攪拌2小時。反應后，滴加6.0g(60mmol)35％鹽酸。用20mL甲苯進行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL飽和食鹽水洗滌獲得的甲苯層。用無水硫酸鈉進行干燥后，減壓下餾去甲苯，獲得3.3g(收率89.2％)的粘性物質(zhì)的標題化合物。將該粘性物質(zhì)在室溫下放置2天，進行了結晶化。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.3-7.7(m，4H)，4.90(br，1H)，4.16(s，2H)，2.92(s，2H)，1.37(s，6H)ppm，熔點89-92℃實施例104-[(5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲磺酰基]苯的合成將2.3g(10mmol)參考例2合成的5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入1.6g(10mmol)的苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加6.0g(60mmol)35％鹽酸。用20mL甲苯進行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL飽和食鹽水洗滌獲得的甲苯層。用無水硫酸鈉進行干燥后，減壓下餾去甲苯，獲得3.4g(收率88.1％)的粘性物質(zhì)的標題化合物。將該粘性物質(zhì)在室溫下放置2天，進行了結晶化。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.3-7.9(m，4H)，4.91(br，1H)，4.44(s，2H)，3.63(s，3H)，2.44(s，6H)ppm，熔點122-123℃實施例113-[(5-羥基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二羥基-5，5-二甲基異唑的合成將1.9g(10mmol)參考例3合成的5-羥基-3-三氟甲基吡唑鹽酸鹽和1.2g(30mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時(反應液1)。另外，向1.2g(30mmol)氫氧化鈉的10mL水溶液中加入2.1g(10mol)的[5，5-二甲基(4，5-二羥基異唑-3-基)]硫甲脒鹽酸鹽，攪拌1小時(反應液2)。將反應液2滴加到反應液1中，攪拌2小時。反應后，滴加6.0g(60mmol)35％鹽酸。然后，非常注意地加入碳酸氫鈉使反應液的pH達到7。用20mL乙酸乙酯進行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL飽和食鹽水洗滌獲得的甲苯層。用無水硫酸鈉進行干燥后，減壓下餾去乙酸乙酯，獲得2.4g(收率81.3％)的粘性物質(zhì)的標題化合物。將該粘性物質(zhì)在室溫下放置2天，進行了結晶化。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝5.35(s，1H)，4.86(br，1H)，4.10(s，2H)，2.92(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝320(M+)，163(base)，熔點131-133℃實施例123-[(5-羥基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成將1.9g(10mmol)參考例3合成的5-羥基-3-三氟甲基吡唑鹽酸鹽和1.2g(30mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入1.8g(10mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入20mL水，濾取析出的結晶后，用10mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.67g(收率83.2％)的淡黃色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.62(d；J＝8.1Hz，2H)7.37(d；J＝8.1Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.88(s，1H)，4.34(s，2H)，2.43(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝295(M+)，163(base)，熔點130-133℃實施例134-[(3-氰基-5-羥基-1-苯基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成將1.8g(10mmol)參考例5合成的3-氰基-5-羥基-1-苯基吡唑和0.6g(15mmol)的氫氧化鈉溶解在10mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入1.8g(10mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入20mL水，濾取析出的結晶后，用20mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得3.0g(收率85.7％)的淡黃色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.4-7.7(m，9H)，4.86(s，1H)，4.40(s，2H)，2.46(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝353(M+)，197(base)，熔點214℃實施例144-[(3-羧基-5-羥基-1-苯基吡唑-4-基)-甲基磺?；鵠甲苯的合成將1.7g(10mmol)參考例4合成的5-羥基-1-甲基-3-乙氧基羰基吡唑和1.2g(30mmol)的氫氧化鈉溶解在20mL水中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入1.8g(10mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加5.0g(50mmol)35％鹽酸。進而加入30mL水，濾取析出的結晶后，用20mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.6g(收率82.9％)的白色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)σ＝7.52(d；J＝8.1Hz，2H)7.33(d；J＝8.1Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.61(s，2H)，3.65(s，3H)，2.42(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝310(M+)，155(base)，熔點228℃實施例154-{[(3-(2，4-二氯苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]}甲苯的合成將1.3g(5mmol)參考例6合成的3-(2，4-二氯苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑和0.3g(7.5mmol)的氫氧化鈉溶解在5mL乙醇中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加1.0g(11mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入0.9g(5mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加2.5g(25mmol)35％鹽酸。進而加入15mL水，濾取析出的結晶后，用10mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得2.1g(收率90.3％)的淡黃色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)σ＝7.0-7.4(m，7H)，4.24(s，2H)，3.69(s，3H)，3.50(br，1H)，2.43(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝410[(M-1)+]，255(base)，熔點209℃實施例164-{[(3-(3，5-二硝基苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-甲基磺?；鵠}甲苯的合成將0.65g(2.5mmol)參考例4合成的3-(3，5-二硝基苯基)-5-羥基-1-甲基吡唑和0.15g(3.8mmol)的氫氧化鈉溶解在5mL乙醇中。在室溫下攪拌該溶液的同時，滴加0.5g(5.5mmol)的35％甲醛溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在室溫下向其中投入0.45g(2.5mmol)的對甲苯亞磺酸鈉，攪拌2小時。反應后，滴加2.5g(25mmol)35％鹽酸。進而加入15mL水，濾取析出的結晶后，用10mL水洗滌2次。通過在熱風干燥機中干燥，獲得0.9g(收率89.3％)的褐色結晶的標題化合物。
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)σ＝8.88(t；J＝2.1Hz，1H)，8.52(d；J＝1.8Hz，2H)，7.55(d；J＝8.1Hz，2H)，7.16(d；J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.85(br，1H)，3.76(s，3H)，2.31(s，3H)ppm，LC-MS(EI)m/z＝432(M+)，276(base)，熔點192-194℃工業(yè)上的可利用性本發(fā)明提供了5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的新的工業(yè)制備方法。利用本發(fā)明的方法，不使用特殊的反應裝置或者昂貴的催化劑或過渡金屬，用簡便的操作方法且在穩(wěn)定的條件下，可從通式(1)表示的5-羥基吡唑化合物，通過單一工序收率良好地生成5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物。并且，因為實際上不產(chǎn)生來自催化劑或過渡金屬的有害的廢棄物，所以對于環(huán)境也是優(yōu)異的，工業(yè)上的利用價值高。
另外，如果是使用水作為溶劑的形態(tài)，則成為對于環(huán)境更優(yōu)異、工業(yè)上的利用價值更高的方法。
權利要求
1.一種通式(3)表示的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，是在堿和甲醛的存在下，通過使通式(1)表示的吡唑類與通式(2)表示的硫化物反應來制備的， (化1)(式中R1表示氫原子、烷基、可以具有取代基的芳香族烴基、或可以具有取代基的雜環(huán)基，R2表示吸電子性基團)，(化2)X-S(O)n-R3(2)(式中，X表示氫原子或金屬，R3表示烷基、可以具有取代基的芳香族烴基、或可以具有取代基的雜環(huán)基，n表示0或2) (化3)(式中，R1、R2、R3、n表示與上述同樣的定義)。
2.如權利要求1所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中n為0。
3.如權利要求1所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中n為2。
4.如權利要求1～3的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為三氟甲基。
5.如權利要求1～3的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為氰基。
6.如權利要求1～3的任1項所述的5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物的制備方法，其中R2表示的吸電子性基團為烷氧基羧基或者羧基或其金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備通式(3)表示的5－羥基－4－硫甲基吡唑化合物的方法，其是在堿和甲醛的存在下，通過使通式(1)表示的吡唑類與通式(2)表示的硫化物反應來制備的。利用該方法，可以簡便地、且收率良好地制備5－羥基－4－硫甲基吡唑化合物。另外，可以不使用特殊的裝置或者昂貴的催化劑、過渡金屬等，簡便且穩(wěn)定地、通過單一工序收率良好地制備5－羥基－4－硫甲基吡唑化合物，并且，因為實際上不產(chǎn)生來自催化劑等的有害的廢棄物，所以對于環(huán)境也是優(yōu)異的，工業(yè)上的利用價值高。
文檔編號C07D413/12GK1938278SQ20058001063
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者內(nèi)田幸生 申請人:庵原化學工業(yè)株式會社