專利名稱：噻二唑二酮作為gsk－3抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酶抑制劑，并且更特別地涉及糖原合成酶激酶3β(GSK-3)的雜環(huán)抑制劑，涉及這類化合物的制備方法，包含這類化合物的藥物組合物，及其在治療和/或預(yù)防涉及GSK-3的、諸如阿爾茨海默病或非胰島素依賴型糖尿病的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
近年來，對與目標疾病相關(guān)的酶和其它生物分子結(jié)構(gòu)更好的理解極大地幫助了對新的治療劑的探索。蛋白激酶已成為廣泛研究主題的一類重要的酶。許多疾病都與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常細胞應(yīng)答相關(guān)有關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病或激素相關(guān)疾病。因此，已經(jīng)在藥物化學(xué)上付出了極大的努力以便找到作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)為包含α和β同型異構(gòu)體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，每一同型異構(gòu)體由不同基因編碼(參見Coghlan等人，Cheinistiy & Biology，7，793-803(2000)；Kim和Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，10，508-514(2000))。所述絲氨酸/蘇氨酸激酶糖原合成酶激酶-3(GSK-3)在多種受體連接的信號傳導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵作用(參見Doble，BW，Woodgett，JR J.Cell Sci.2003，1161175-1186)。這些途徑內(nèi)的失調(diào)被認為在幾種普遍的人類病癥的發(fā)展中起著決定性作用，所述的人類病癥例如II型糖尿病(參見Kaidanovich O，Eldar-Finkelman H，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6555-561)、阿爾茨海默病(參見GrimesCA，Jope RS，Prog.Neurobiol.2001，65391-426)、諸如躁狂抑郁病癥和神經(jīng)變性疾病的CNS紊亂和慢性炎性疾病(參見Hoeflich KP，Luo J，Rubie EA，Tsao MS，Jin O，Woodgett J，Nature 2000，40686-90)。這些疾病可能由GSK-3發(fā)揮作用的某些細胞信號傳導(dǎo)途徑的異常行為引起或者導(dǎo)致該異常行為。
已發(fā)現(xiàn)GSK-3使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化并調(diào)控其活性。這些蛋白質(zhì)包括糖原合成酶，其為糖原合成所必需的限速酶、微管相關(guān)蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β-連環(huán)蛋白(catenin)、翻譯起始因子e1F2B以及ATP檸檬酸裂合酶、體軸發(fā)育抑制因子(axin)、熱休克因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBa。這些不同的蛋白靶點在細胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面涉及GSK-3。
目前，GSK-3的抑制可能代表分別通過胰島素模擬、tau脫磷酸作用和淀粉樣處理或轉(zhuǎn)錄調(diào)控開發(fā)用于治療這些未解決疾病的新藥物實體的可行性策略(參見Martinez A，Castro A，Dorronsoro I，Alonso M，Med.Res.Rev.，2002，22373-384)。
在已發(fā)現(xiàn)的具有GSL-3抑制作用的各種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)中(參見Dorronsoro，I；Castro，A；Martínez，A Exp Opin Ther Patents 2002，121527-1536；Alonso，M.和Martínez，A.Currrent Medicinal Chemistry2004，11，753-761)，2，4-二取代的噻二唑二酮(thiadiazolidinone)(TDZD)表現(xiàn)為首要的ATP-非競爭性GSK-3抑制劑(參見Martinez A，Alonso M，Castro A，Perez C，Moreno F，J Med Chem，2002，451292-1299；WO 0185685和US 2003/0195238)。這些化合物具有很大的價值，因為它們具有選擇性且未表現(xiàn)出對諸如PKA、PKC、CK-2和CDK1/細胞周期蛋白B的其它多種激酶的抑制作用。但是噻二唑二酮具有與親核試劑反應(yīng)的傾向，并且這一特性可能危害它們的藥物潛力。
亟需尋找良好的GSK-3抑制劑，該GSK-3抑制劑具有有效性和選擇性，且具有良好的“可藥性”性能，即涉及給藥、分布、代謝和排泄的良好藥物特性。
發(fā)明描述利用一些我們的分子模擬結(jié)果與理論，我們設(shè)計并合成了第二代2，4-二取代的噻二唑二酮(TDZD)，其對于諸如谷胱甘肽和BSA(牛血清白蛋白)的含巰基的生物分子非常穩(wěn)定。令人驚訝的是，這些化合物也具有良好的可藥性特征，特別是口服生物利用度和血腦屏障的穿透性。
本發(fā)明一方面涉及通式I的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1為具有至少8個選自C或O原子的有機基團，其不通過-C(O)-直接與N連接，并包含至少一個芳環(huán)；Ra、Rb、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8-C＝NR7、-CN、-OR7、-OC(O)R7、-S(O)t-R7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NO2、-N＝CR7R8或鹵素，t為0、1、2或3，每一R7和R8獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、鹵素；其中Ra和Rb可共同形成＝O基團，并且其中任何一對RaR2、R2R3、R3R4、R4R5、R5R6、R6Rb或R7R8可共同形成環(huán)狀取代基。
我們發(fā)現(xiàn)在所述噻二唑二酮的4位具有芐基樣結(jié)構(gòu)以及在2位具有包含一個或多個芳環(huán)的大基團的化合物與GSK-3酶相互作用最佳，并同時表現(xiàn)出良好的可藥性性能。
優(yōu)選那些R1具有芳基的化合物，所述芳基具有至少10個芳香碳。這些化合物顯示良好的活性、穩(wěn)定性并且減少與諸如谷胱甘肽和白蛋白的血漿蛋白的結(jié)合。
也優(yōu)選R1具有直接與所述噻二唑烷(thiadiazolidine)的N連接的芳基的化合物。
在特定的實施方案中，優(yōu)選R1為萘基的化合物，最優(yōu)選R1為α-萘基基團的化合物。
另一類優(yōu)選的化合物是那些在TDZD4位的取代基為未取代芐基基團的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，該藥物組合物包含通式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物，和藥物可接受的載體(carrier)、輔劑或介質(zhì)(vechile)。在優(yōu)選的實施方案中所述制劑為口服制劑。
本發(fā)明也涉及以上定義的化合物在藥物制造中的用途，該藥物優(yōu)選地用于GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)。
或者，本發(fā)明也涉及GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的治療方法，所述方法包括將有效量的如上定義的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物對需要進行這種治療的患者給藥。
另一方面，本發(fā)明也涉及以上定義的化合物作為用于生物分析的反應(yīng)物的用途，優(yōu)選為用于GSK-3抑制作用的反應(yīng)物。
本發(fā)明的另一方面涉及由恰當?shù)漠惲蚯杷崞S酯與式R1-N＝C＝O的異氰酸酯的反應(yīng)制備以上通式I的化合物的方法。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的典型化合物選擇性地抑制GSK-3β，而不抑制其它諸如PKA、PKC、CK-2和CdK2的能夠消除所述效應(yīng)的蛋白激酶。另外，其不與諸如谷胱甘肽和牛血清白蛋白的模型蛋白顯著結(jié)合，這良好地表現(xiàn)了其在血漿中的穩(wěn)定性。如實施例所示，其也顯示了良好的吸收性和血腦屏障的穿透性。
在通式(I)化合物的上述定義的中，下列術(shù)語具有如下所示的意思“烷基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，所述烷基由碳原子和氫原子組成、包含不飽和鍵、具有一至八個碳原子，且以單鍵與所述分子的其余部分相連，所述烷基例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。烷基基團可任選地被一個多個取代基取代，該取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、?；?、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基和烷基硫基。
“烷氧基”是指式-ORa的基團，其中Ra為如上定義的烷基基團，所述烷氧基例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基團，其中Ra為如上定義的烷基基團，所述烷氧基羰基例如為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等等。
“烷基硫基”是指式-SRa的基團，其中Ra為如上定義的烷基基團，所述烷基硫基例如為甲硫基、乙硫基、丙硫基等等。
“氨基”是指式-NH2、-NHRa、或-NRaRb的基團，其中Ra和Rb如上所定義。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、fenanthryl或蒽基的基團，優(yōu)選苯基或萘基基團。所述芳基基團可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基例如為本發(fā)明所定義的羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基。
“芳烷基”指連接烷基的芳基。優(yōu)選的實例包括芐基和苯乙基。
“酰基”是指式-C(O)-Rc和-C(O)-Rd的基團，其中Rc為如上定義的烷基基團，Rd為如上定義的芳基基團，所述酰基例如為乙?；?、丙?；?、苯甲?；鹊?。
“芳酰基烷基”是指用-Ra-C(O)-Rd取代的烷基基團，其中Ra為烷基基團。優(yōu)選的實例包括苯甲?；谆verificar si es correcto]“羧基”是指式-C(O)OH的基團。
“環(huán)烷基”是指穩(wěn)定的3元至10元單環(huán)或二環(huán)基團，所述環(huán)狀烷基為飽和或部分飽和的，并且完全由碳和氫原子組成。除說明書中另有具體的敘述外，術(shù)語“環(huán)烷基”意為還包括任選地被一個或多個取代基取代的環(huán)烷基基團，所述取代基例如為烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基。
“稠芳基”是指與另一環(huán)稠合的芳基基團，所述芳基基團尤其為苯基或雜芳基基團。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“鹵代烷基”是指被一個或多個如上定義的鹵素取代的如上定義的烷基基團，所述鹵代烷基例如為三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等等。
“雜環(huán)”是指雜環(huán)基基團。雜環(huán)指穩(wěn)定的3元至15元環(huán)，其由碳原子和一至五個選自氮、氧、硫的雜原子組成，優(yōu)選含有一種或多種雜原子的4元至8元環(huán)，更優(yōu)選含有一種或多種雜原子的5元或6元環(huán)。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可包括稠合環(huán)系統(tǒng)；以及在該雜環(huán)基基團中的氮、碳、硫原子可任選地被氧化；所述氮原子可任選地被季銨化；以及該雜環(huán)基基團可以是部分或完全飽和的或是芳香族的。這種雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜卓(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃。
在本發(fā)明所述化合物中本發(fā)明所指的取代基團是指在一個或多個可利用的位置上可被一種或多種適當?shù)幕鶊F取代的特定部分，例如鹵素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；諸如C1-6烷酰基基團的烷?；?，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基團，其包括那些具有1至約12個碳原子或具有1至約6個碳原子且更優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基基團；烯基和炔基基團，其包括具有一個或多個不飽和鍵且具有2至約12個碳原子或2至約6個碳原子的基團；烷氧基基團，其具有一個或多個氧鍵且具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子；諸如苯氧基的芳氧基；烷基硫基基團，其包括那些具有一個或多個硫醚鍵且具有1至約12個碳原子或具有1至約6個碳原子的部分；烷基亞硫?；鶊F，其包括具有一個或多個亞硫酰鍵且具有1至約12個碳原子或具有1至約6個碳原子的那些部分；烷基磺酰基基團，其包括具有一個或多個磺酰鍵且具有1至約12個碳原子或具有1至約6個碳原子的那些部分；氨基烷基基團，例如，其具有一個或多個N原子且具有1至約12個碳原子或具有1至約6個碳原子的基團；碳環(huán)芳基，其具有6個或更多碳，特別是苯基、萘基和諸如芐基的芳烷基。除非另有說明，被任選取代的基團可在該基團的每個可取代的位置含有取代基，且每個取代都相互獨立于其它的取代。
除非另有說明，本發(fā)明所述化合物也意味著包括僅在存在一個或多個同位素富集原子的方面有區(qū)別的化合物。例如，除了氫被氘或氚替換，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮替換外，具有當前結(jié)構(gòu)的化合物被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
術(shù)語“藥物可接受的鹽、衍生物、溶劑化物、前藥”是指任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物，或?qū)邮苷呓o藥時能夠(直接或間接)提供如本發(fā)明描述的化合物的任何其它化合物。然而，可以理解非藥物可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因為那些鹽也可以用于制備藥物可接受的鹽?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知方法實現(xiàn)所述鹽、前藥和衍生物的制備。
例如，本發(fā)明提供的化合物的藥物可接受的鹽是由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成的。通常，例如，在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中由這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計量的合適的堿或酸反應(yīng)制備這些鹽。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈。酸加成鹽的實例包括礦物酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，以及有機酸加成鹽，如醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括，如鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁、鋰鹽，以及有機堿鹽，如氨茶堿、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和堿性氨基酸鹽。
特別適宜的衍生物或前藥是這些化合物當將其對患者給藥時(例如通過使用口服給藥的化合物使其更易被吸收到血液中)，增加本發(fā)明所述化合物的生物利用度，或者相對于母體種類，其增強母體化合物到生物區(qū)室(如腦或淋巴系統(tǒng))的輸送。
任何為通式(I)化合物的前藥的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語“前藥”以其最廣泛的意義被使用并且包括那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為本發(fā)明所述化合物的衍生物。這樣的衍生物容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員想到，并且依據(jù)所述分子中存在的功能基團，該衍生物包括且不限于本發(fā)明所述化合物的下列衍生物酯類、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。產(chǎn)生給定起作用化合物的前藥的公知方法的實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且能在Krogsgaard-Larsen等人的″Textbook of Drugdesign and Discovery(藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn))″Taylor &Francis(2002年4月)中找到。
本發(fā)明的化合物可以是作為游離的化合物的或作為溶劑化物(如水合物)的晶體形式，并且意圖將這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本領(lǐng)域內(nèi)，溶劑化的方法通常是公知的。合適的溶劑化物為藥物可接受的溶劑化物。在特定的實施方案中，所述溶劑化物為水合物。
通式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選藥物可接受的形式或基本上純的形式。藥物可接受的形式指，尤其是指除了正常的諸如稀釋劑和載體等的藥物添加劑外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括在正常劑量水平時被認為是有毒的物質(zhì)。藥品的純度水平優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于70％，最優(yōu)選高于90％。在優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度水平高于95％。
由上述通式(I)所示的本發(fā)明的化合物可以包括取決于手性中心存在的對映體或取決于多重鍵(如Z、E)存在的異構(gòu)體。所述單異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
我們發(fā)現(xiàn)以上通式I的化合物為選擇性的GSK-3抑制劑(其未顯示對其它激酶的抑制作用)，另外，它們表現(xiàn)了適于藥物開發(fā)的良好的藥物特性。實際上，通過適當選擇TDZD環(huán)上取代基的大小和化學(xué)特性，我們得到對諸如谷胱甘肽和BSA的血漿分子非常穩(wěn)定的、并且表現(xiàn)了良好的口服生物利用度和血液屏障穿透性的化合物。
R1包含芳族基團，這改善了穩(wěn)定性。在實施方案中，R1具有至少10個芳香碳?；蛘撸梢缘玫皆谒龇枷悱h(huán)上具有諸如烷氧基或亞甲基二氧基的供電子基團的良好化合物。
雖然R1可通過除了-C(O)-以外(由于其在血漿中降解以及穩(wěn)定性差)的任何基團與TDZD連接，但是優(yōu)選所述芳香族基團直接與TDZD的N相連。
可用作R1的代表性取代基如下 具有諸如萘基的大芳香基團的化合物在體內(nèi)獲得了很好的穩(wěn)定性和生物利用度結(jié)果。特別是α-萘基給予良好的結(jié)果。當R1為α-萘基時，優(yōu)選未取代的α-萘基。
關(guān)于在TDZD 4位上的所述取代基，優(yōu)選Ra和Rb為H。
在另一實施方案中，優(yōu)選R2、R3、R4、R5、R6獨立地選自氫、取代的或未取代的烷基、COR7、-C(O)OR7、-OR7、-NR7R8或鹵素。
最優(yōu)選4位上的取代基為未取代的芐基。
本發(fā)明的代表性化合物為如下的化合物
4-芐基-2-苯乙基-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮 4-芐基-2-二苯甲基-1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮 4-芐基-2-萘基-1-基-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮4-芐基-2-(4-甲氧基-芐基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮 4-芐基-2-(2-叔丁基-6-甲基-苯基)-[1，2，4] 4-芐基-2-(4-甲基-芐基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮噻二唑烷-3，5-二酮
4-芐基-2-(2-芐基-苯基)-[1，2，4]2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噻二唑烷-3，5-二酮 4-芐基-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮 4-芐基-2-(4-苯氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮及其鹽、前藥和溶劑化物。
可以通過可利用的合成步驟得到以上定義的通式(I)的化合物。這些步驟的一些實例在WO 01/85685和US 2003/0195238以及其中的參考文獻中有所描述。在此引入這些文件的全部內(nèi)容作為參考。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所要求的通式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物的制備方法，其包括通式II的芐基取代的異硫氰酸酯與式R1-N＝C＝O的化合物反應(yīng)。
通式II例如，以下步驟可用于生成4-N-芐基取代的噻二唑二酮 方案1例如在Slomczynska，U.；Barany，G.，“Efficient Synthesis of1，2，4-Dithiazolidine-3，5-diones(Dithiasuccinoyl-amines)andobservations on formation of 1，2，4-Thiadiazolidine-3，5-dione by relatedChemistry(1，2，4-二噻唑烷-3，5-二酮(二噻丁二酰-胺)的有效合成及通過相關(guān)的化學(xué)反應(yīng)觀察1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮的生成)”，J.HeterocyclicChem.，1984，21，241-246中描述了方案1的一般實驗步驟。
例如，在氮氣氣氛中，優(yōu)選在低溫下，優(yōu)選在約5℃下，在攪拌條件下將磺酰氯逐滴加入至芐基異硫氰酸酯和每種情況中所表明的異氰酸酯的諸如己烷、乙醚或TNF的適宜溶劑的溶液中。當添加完成時，使混合物反應(yīng)，例如通過在室溫下攪拌20小時。此后，采用諸如抽吸過濾或溶劑蒸發(fā)的常規(guī)方法分離所得產(chǎn)物，然后進行純化(如通過重結(jié)晶或通過采用合適洗脫液的硅膠柱層析)。
其它可選擇的步驟對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的，諸如采用任何其它的氯化劑代替磺酰氯、改變反應(yīng)物的添加順序和反應(yīng)條件(溶劑、溫度等)。
如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可采用諸如結(jié)晶、層析和研磨的常規(guī)方法純化。
一種優(yōu)選的藥物可接受的形式為晶體形式，包括以藥物組合物的這種形式。在鹽和溶劑化物的情況下，添加的離子和溶劑部分也必須是無毒的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多晶形式，本發(fā)明旨在包括所有這些形式。
本發(fā)明另一方面涉及使用上述GSK-3抑制劑治療或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥物組合物。
本文此處使用的術(shù)語“GSK-3介導(dǎo)的疾病”或“GSK-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)”意思是公知的GSK-3發(fā)揮作用的任何疾病或其它的有害疾病狀態(tài)或狀況。這樣的疾病或疾病狀態(tài)包括但不限于糖尿病，糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，如阿爾茨海默病、帕金森氏癥，進行性核上性麻痹癥，亞急性硬化性全腦炎帕金森病，腦炎后帕金森綜合征，拳擊相關(guān)腦炎(pugilistic encephalitis)，關(guān)島巴金森氏癥-失智癥復(fù)合癥，皮克病，皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳葉癡呆癥、亨延頓舞蹈病，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，多發(fā)性硬化癥和諸如急性中風(fēng)、癲癇的神經(jīng)外傷性疾病，諸如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙的心境障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)促進(promotionof functional recovery post stroke)，腦出血(例如，由于孤立性腦淀粉樣血管病(solitary cerebral amyloid angiopathy))，脫發(fā)癥，肥胖癥，動脈粥樣硬化心血管疾病，高血壓，多囊性卵巢綜合征，X綜合征，局部缺血，腦損傷，尤其是外傷性腦損傷，癌癥，白細胞減少癥，唐氏綜合征，路易小體病，炎癥，慢性炎性疾病，癌癥和諸如超常增生和免疫缺陷的過度增生性疾病。
在本發(fā)明的特定實施方案中，通式(I)的化合物或其諸如口服形式的藥物組合物用于治療阿爾茨海默病。
在本發(fā)明的另一實施方案中，通式(I)的化合物或其諸如口服形式的藥物組合物用于治療糖尿病。
在本發(fā)明的另一實施方案中，通式(I)的化合物或其諸如口服形式的藥物組合物用于治療抑郁癥。
在本發(fā)明的另一實施方案中，通式(I)的化合物或其諸如口服形式的藥物組合物用于治療腦損傷。
本發(fā)明還提供對患者給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物、其藥物可接受的鹽、衍生物、前藥或立體異構(gòu)體和藥物可接受的載體、輔劑或介質(zhì)。
藥物組合物的實例包括用于口服、局部或胃腸道外給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠囊、粒劑等)或液體(溶液、混懸液或乳劑)組合物。
在優(yōu)選實施方案中，藥物組合物為口服形式。用于口服給藥的合適劑型可以是片劑及膠囊，并且可以含有本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯酮；如充填劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；如壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；如崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯酮、羧甲淀粉鈉或微晶纖維素；或藥物可接受的濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可通過摻和、充填、壓片的常規(guī)方法制備。重復(fù)摻和操作可用于將所述活性劑分布在那些使用了大量填充劑的組合物的各處。這樣的操作在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。片劑可例如由濕法或干法制粒制備，根據(jù)在通常藥物實踐中公知的方法任選地包被所述片劑，尤其是使用腸溶衣進行包被。
藥物組合物也可適于胃腸道外給藥，如以適當?shù)膯挝粍┬痛嬖诘臒o菌溶液、混懸液或低壓凍干產(chǎn)品。可使用適當?shù)馁x形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
將采用諸如在西班牙和美國藥典及類似參考文件中所描述或指出的標準方法制備所提及的制劑。
本發(fā)明所述化合物或組合物的給藥可以以任何合適的方法進行，例如靜脈注射、口服制劑、腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。因為方便患者及需要治療的許多疾病的慢性特點，所以優(yōu)選口服給藥。
通常本發(fā)明的化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對有效性、所治療病癥的嚴重度及患者的體重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的總的日劑量每天一次或數(shù)次給藥，例如每天1、2、3或4次給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物使用以提供聯(lián)合治療。所述其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或作為同時或不同時給藥的單獨的組合物。
本發(fā)明另一方面涉及用通式(I)的化合物抑制生物樣品中的GSK-3的活性，所述方法包括將該生物樣品與通式(I)的GSK-3抑制劑接觸。此處所用術(shù)語“生物樣品”包括但不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；適合體外分析的酶制劑；從哺乳動物或其提取物中獲得的活組織檢查材料；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。因此本發(fā)明一方面涉及通式I的化合物作為用于生物分析的反應(yīng)物的用途，尤其是作為用于GSK-3抑制作用的反應(yīng)物。
以下實施例旨在進一步解釋本發(fā)明。它們不應(yīng)被解釋為限制如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍。
實施例化合物的合成通常的實驗步驟在氦氣氣氛中，優(yōu)選在低溫下，優(yōu)選在約5℃下，在攪拌條件下將磺酰氯逐滴加入至芐基異硫氰酸酯和每種情況中所表明的異氰酸酯的己烷、乙醚或TNF的溶液中。當添加完成時，使該混合物反應(yīng)，例如通過在室溫下攪拌20小時。此后，采用諸如抽吸過濾或溶劑蒸發(fā)的常規(guī)方法分離結(jié)果產(chǎn)物，然后通過重結(jié)晶或通過采用適宜的洗脫液的硅膠柱層析進行純化。詳見Slomczynska，U.；Barany，G.，“EfficientSynthesis of 1，2，4-Dithiazolidine-3，5-diones(Dithiasuccinoyl-amines)andobservations on formation of 1，2，4-Thiadiazolidine-3，5-dione by relatedChemistry(1，2，4-二噻唑烷-3，5-二酮(二噻丁二酰-胺)的有效合成及通過相關(guān)化學(xué)觀察1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮的生成)”，J.Heterocyclic Chem.，1984，21，241-246。
實施例12-苯乙基-4-芐基-(1，2，4)噻二唑烷-3，5-二酮(1)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基-異硫氰酸酯(6.5mmol，0.85mL)、苯乙基異氰酸酯(6.5mmol，0.89mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離溶劑蒸發(fā)。純化硅膠柱層析(AcOEt/己烷，1∶4)。
收率1.5g(74％)，黃色油狀物。
1H-RMN(CDCl3)2.9(t，2H，CH2CH2Ph，J＝7.2Hz)；3.9(t，2H，CH2CH2Ph，J＝7.2Hz)；4.8(s，2H，CH2Ph)；7.2-7.4(m，10H，arom)13C-RMN(CDCl3)34.9(CH2CH2Ph)；4.9(CH2CH2Ph)；46.2(CH2Ph)；126.9；128.5；128.6；136.6(C arom CH2Ph)；128.1；128.6；128.6；135.0(C arom CH2CH2Ph)；152.6(3-C＝O)；165.6(5-C＝O).
Anal(C17H16N2O2S)，C，H，N，S實施例24-芐基-2-萘基-1-基-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(2)反應(yīng)試劑在己烷(50mL)中，芐基-異硫氰酸酯(13mmol，1.72mL)、1-萘基-異氰酸酯(13mmol，1.9mL)和SO2Cl2(13mmol，1.04mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從EtOH中重結(jié)晶。
收率3.8g(87％)，白色針狀物。mp＝150℃1H-RMN(CDCl3)4.9(s，2H，CH2Ph)；7.3-7.9(m，12H，arom.)13C-RMN(CDCl3)46.5(CH2Ph)；128.3；128.6；129.0；135.0(Carom，Ph)；122.0；125.3；126.8；127.2；127.5；128.5；130.8；134.4(C arom，萘基)；152.2(3-C＝O)；165.9(5-C＝O)Anal(C19H14N2O2S)，C，H，N，S實施例3(對比的)2-(1-金剛烷基)-4-芐基-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(3)
反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、1-金剛烷基-異氰酸酯(6.5mmol，1.15g)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離溶劑蒸發(fā)。純化硅膠柱層析(AcOEt/己烷，1∶4)。
收率0.89g(40％)，黃色晶體。mp＝128.8℃1H-RMN(CDCl3)1.7(m，6H，金剛烷基)；2.2(m，3H，金剛烷基)；2，3(m，6H，金剛烷基)；4.8(s，2H，CH2Ph)；7.2-7.4(m，5H，arom)13C-RMN(CDCl3)29.9；30.0；35.9；41.0；60.0(C金剛烷基)；45.3(CH2Ph)；127.8；128.5；128.6；135.4(C arom)Anal.(C19H22N2O2S)，C，H，N，S實施例44-芐基-2-(4-甲基-芐基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(4)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、4-甲基芐基-異氰酸酯(6.5mmol，0.90mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從MeOH中重結(jié)晶。
收率0.95g(48％)，白色固體。mp＝69.1℃1H-RMN(CDCl3)2.4(s，3H，CH3)；4.7(s，2H，CH2-Ph)；4.8(2H，s，CH2-Ph)；7.2(s，4H，arom)；7.2-7.5(m，5H，arom)13C-RMN(CDCl3)21.3(CH3)；45.9(CH2Ph)；48.5(CH2Ph)；128.1；128.6；128.7；135.0(C arom)；128.4；129.5；131.1；138.6(C arom)；152.8(3-C＝O)；165.7(5-C＝O)Anal.(C17H16N2O2S)，C，H，N，S實施例54-芐基-2-((3，4-亞甲基二氧基)苯基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(5)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、3，4-(亞甲基二氧基)苯基-異氰酸酯(6.5mmol，1.06mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從MeOH中重結(jié)晶。
收率1.4g(66％)，白色固體。mp＝126.5℃
1H-RMN(CDCl3)4.9(s，2H，CH2Ph)；6.0(s，2H，O-CH2-O)；6.7-7.0(m，3H，arom)；7.3-7.5(m，5H，arom)13C-RMN(CDCl3)46.2(CH2Ph)；128.2；128.6；129.0；134.9(Carom)；101.8(O-CH2-O)；106.4；108.3；118.2；129.0；148.1；146.8(Carom)；151.2(3-C＝O)；164.9(5-C＝O)Anal.(C16H12N2O4S)，C，H，N，S實施例64-芐基-2-二苯甲基-1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮(6)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、二苯甲基-異氰酸酯(6.5mmol，1.23mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從MeOH中重結(jié)晶。
收率1.79g(80％)，白色固體。mp＝111.5℃1H-RMN(CDCl3)4.85(s，2H，CH2Ph)；6.8(s，1H，Ph-CH-Ph)；7.2-7.4(m，15H，arom)13C-RMN(CDCl3)45.9(CH2Ph)；61.6(Ph-CH-Ph)；128.0；128.6；128.7；135.0(C arom)；128.1；128.5；128.5；137.5(2xPh)；152.6(3-C＝O)；165.8(5-C＝O)Anal.(C22H18N2O2S)，C，H，N，S實施例74-芐基-2-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(7)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、對甲氧基苯甲基-異氰酸酯(6.5mmol，0.92mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.52mL)。分離溶劑蒸發(fā)。純化硅膠柱層析(AcOEt/己烷，1∶4)。
收率1.30g(61％)，淺黃色固體。mp＝86.4℃1H-RMN(CDCl3)3.8(s，3H，CH3)；4.7(s，2H，CH2-Ph-OMe)；4.8(s，2H，CH2-Ph)；7.2-7.4(m，5H，arom)；6.8(d，2H，J＝8.6Hz)；7.2(d，2H，J＝8.6Hz)(Arom)
13C-RMN(CDCl3)45.9(CH2-Ph)；48.2(CH2-Ph-OMe)；55.2(O-CH3)；128.0；129.8；128.4；135.0(C arom-Ph)；126.2；128.5；114.2；159.7(C arom Ph-OMe)；152.7(3-C＝O)；165.6(5-C＝O)Anal.(C17H13N2O3S)，C，H，N，S實施例84-芐基-2-(2-叔丁基-6-甲基-苯基)-(1，2，4)噻二唑烷-3，5-二酮(8)反應(yīng)試劑在二乙醚(15mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(3.5mmol，0.45mL)，2-叔丁基-6-甲基異氰酸酯(3.5mmol，662.5mg)和SO2Cl2(3.5mmol，0.25mL)。分離溶劑蒸發(fā)。純化硅膠柱層析(AcOEt/己烷，1∶10)。
收率0.17g(14％)，棕色固體。mp＝89.8℃1H-RMN(CDCl3)1.4(s，9H，C(CH3)3)；2.1(s，3H，CH3)；4.9(2d，2H，CH2-Ph，J＝6.3Hz)；7.1-7.5(m，8H，arom)13C-RMN(CDCl3)17.8(CH3)；31.9(C(CH3))；35.9(C(CH3))；46.2(CH2-Ph)；126.1；128.6；128.5；135.1(C arom-Bn)；131.5；150.4；139.4；128.1；129.5；129.9(C arom-Ph)；152.4(3-C＝O)；165.7(5-C＝O)Anal.(C20H22N2O2S)，C，H，N，S實施例94-芐基-2-(2-芐基-苯基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(9)反應(yīng)試劑在二乙醚(25mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(6.5mmol，0.85mL)、2-芐基異氰酸苯酯(6.5mmol，0.82mL)和SO2Cl2(6.5mmol，0.5mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從EtOH中重結(jié)晶。
收率1.50g(62％)，白色固體。mp＝154.9℃1H-RMN(CDCl3)3.9(s，2H，Ph-CH2-Ph)；4.86(s，2H，CH2Ph)；6.9-7.5(m，14H，arom)13C-RMN(CDCl3)38.1(Ph-CH2-Ph)；46.1(CH2-Ph)；135.1；128.5；128.6；129.2(C-Bn)；138.9；129.9；131.6；128.4；127.9；133.1(Ph-CH2-Ph)；140.9；128.7；128.6；126.4(Ph-CH2-Ph)；151.2(3-C＝O)；166.0(5-C＝O)Anal.(C22H18N2O2S)，C，H，N，S實施例104-芐基-2-(4-苯氧基苯基)-[1，2，4]噻二唑烷-3，5-二酮(10)反應(yīng)試劑在二乙醚(50mL)中，芐基異硫氰酸芐酯(13mmol，1.6mL)、4-苯氧基異氰酸苯酯(13mmol，2.3mL)和SO2Cl2(13mmol，1mL)。分離過濾反應(yīng)混合物。純化從EtOH中重結(jié)晶。
收率4.12g(84％)，白色固體。mp＝88.8℃1H-RMN(CDCl3)4.92(s，2H，CH2Ph)；7.0-7.6(m，14H，arom)13C-RMN(CDCl3)46.1(CH2Ph)；134.9；128.7；129.1；128.3(CH2-Ph)；130.1；125.7；119.2；156.3(Ph-O-Ph)；156.3；119.1；129.8；123.8(Ph-O-Ph)；151.1(3-C＝O)；165.0(5-C＝O)Anal.(C21H16N2O3S)，C，H，N，S.
生物學(xué)方法實施例11GSK-3β抑制在存在和不存在相應(yīng)的測試化合物的條件下，通過孵育重組人GSK-3酶、磷源和GSK-3底物的混合物，并通過測量此混合物的GSK-3活性測定GSK-3β的活性。
在62.5μM的磷酸基-糖原合成酶肽-2(GS-2)，0.5μCiγ-33P-ATP和終濃度為12.5μM的未標記的ATP存在下，在8mM pH 7.3的MOPS、0.2mM的EDTA、10mM的MgCl2和0.25mM的原釩酸鈉中，分析重組人糖原合成酶激酶3β。最終分析容積為20μl。在30℃下孵育30分鐘后，將15μl的等份在P81磷酸纖維素紙上進行點樣。洗滌4次濾紙，每次至少10分鐘，并用1.5ml閃爍混合劑在閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
計算化合物的IC50值，采用GraphPad Prism通過非線性回歸分析抑制作用曲線。
IC50(顯示50％酶抑制作用時的濃度)值歸納于表1中。
表1-IC50值 實施例12與GSH及BSA結(jié)合樣品制備在室溫下，用等摩爾濃度(1mM)的谷胱甘肽(Sigma)、牛血清白蛋白(Fraction V)(Sigma)孵育化合物(工作溶液為1mM)30分鐘。此后過濾溶液并用HPLC-UV/MS分析。
層析方法以symmetry C18(2.1×150mm，3.5μm)柱，使用具有2996光敏二極管陣列的Waters Alliance 2695和用于分析分離及用于UV和質(zhì)量測定的ZQ2000質(zhì)譜儀進行HPLC。用于洗脫的梯度為
流量0.25mL/min；溫度30℃；檢測250nm；注射容積10μL結(jié)果歸納于表2中表2
此表明顯地指出除不含有芳環(huán)的化合物3以外的所有化合物在分析的兩項特性中至少有一項的未結(jié)合化合物高于50％。也有一些化合物在兩項分析中的未結(jié)合化合物高于70％。在TDZD2位(R1)上芳香基團的存在明顯地改進了這些化合物的特性。若在所述取代基中具有至少10個芳香碳存在或有諸如在化合物5和10中的供電子取代基，此效應(yīng)就更大。我們也可觀察到當芳香基團與TDZD的N直接相連時結(jié)果更好。用苯氧苯基和α-萘基獲得了最好的結(jié)果。
這些數(shù)據(jù)明顯比那些以前的TDZD化合物更好好。確實，前述的在噻二唑二酮2位上有較小的取代基的2，4，-聯(lián)芐基-1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮在谷胱甘肽分析中得到17，1的值，在白蛋白分析中得57,0的值，這遠低于例如具有附加甲基的本發(fā)明的化合物4的值，并且在無芳環(huán)的對比實施例3的范圍內(nèi)。具有R1＝苯甲酰的化合物在該分析中分解，因而其表現(xiàn)得比通式I的化合物更差。
實施例13口服和靜脈內(nèi)給藥后的腦穿透本研究是在CID A S.A.L.，Sta Perpètua de Mogola(Barcelona)Spain完成的。本研究的目的為調(diào)查在口服和靜脈內(nèi)給藥后化合物2(R1＝α-萘基)的藥物動力學(xué)行為及在腦組織中的可能的蓄積。
本研究使用來自西班牙Charles River實驗室的C57/BL6小鼠(15-30g)。所有的小鼠均自由攝取干燥的、球狀標準鼠糧。水可以任意取用。處理前讓動物禁食4小時，但任意給水。給藥后飼喂2小時。
將化合物2在含10.0％的PEG400和10.0％的聚乙二醇類化合物的雙蒸水中進行組方。給藥途徑為20g/kg(10mL/kg)的單次口服給藥和2mg/kg(10mL/kg)的單次靜脈內(nèi)給藥。通過口服途徑以200mg/kg實施另外的實驗只是為了確定吸收比例。
在每次抽取時使用4只動物(2只雄性和2只雌性)。將血液肝素化，離心(3000rpm，10分鐘，5℃)后，將兩等份血漿儲存于-20℃和-30℃直至測定(HPLC/MS-MS)。
該實驗結(jié)果的總結(jié)顯示于表3中。
表3
化合物2在口服給藥后從GI通道被快速吸收。發(fā)現(xiàn)20mg/kg的口服給藥后半衰期為6小時?；衔?表現(xiàn)出31.87％的生物利用度?？诜挽o脈內(nèi)給藥后均在腦中檢測到化合物2的水平。這表明以上通式I的化合物具有良好的生物利用度特性并且適于開發(fā)為用于治療GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物 通式(I)其中R1為具有至少8個選自C或O的原子的有機基團，其不通過-C(O)-直接與N相連，并包括至少一個芳環(huán)；Ra、Rb、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8-C＝NR7、-CN、-OR7、-OC(O)R7、-S(O)t-R7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NO2、-N＝CR7R8或鹵素，其中Ra和Rb能共同形成＝O基團，并且其中任何一對RaR2、R2R3、R3R4、R4R5、R5R6、R6Rb或R7R8能共同形成環(huán)狀取代基；t為0、1、2或3，每一R7和R8獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1具有至少10個芳香碳。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述芳香基團直接與所述噻二唑烷的N相連。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1為取代或未取代的萘基基團。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為取代的或未取代的α-萘基基團，優(yōu)選未取代的α-萘基基團。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自
7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ra和Rb均為H。
8.如權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、COR7、-C(O)OR7、-OR7、-NR7R8或鹵素，其中R7和R8如權(quán)利要求1所定義。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6是H。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下式 或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物。
11.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所要求的通式(I)的化合物或其鹽或其溶劑化物的制備方法，所述方法包括通式II的芐基取代的異硫氰酸酯與式R1-N＝C＝O的化合物反應(yīng)， 通式II。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，所述方法包括如下反應(yīng) 其中R1如權(quán)利要求1所定義，優(yōu)選如權(quán)利要求6所定義。
13.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所要求的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物和藥物可接受的載體、輔料或介質(zhì)。
14.如權(quán)利要求13所述的用于口服給藥的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物在藥物生產(chǎn)中的用途。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述藥物用于治療GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為糖尿病，糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，如阿爾茨海默病、帕金森氏癥，進行性核上性麻痹癥，亞急性硬化性全腦炎帕金森病，腦炎后帕金森綜合征，拳擊相關(guān)腦炎，關(guān)島帕金森氏癥-失智癥復(fù)合癥，皮克病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆癥，亨延頓舞蹈病，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，多發(fā)性硬化癥和諸如急性中風(fēng)、癲癇的神經(jīng)外傷性疾病，諸如抑郁癥、精神分裂癥和雙相性精神障礙的心境障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)促進，腦出血，如由于孤立性腦淀粉樣血管病，脫發(fā)癥，肥胖癥，動脈粥樣硬化心血管疾病，高血壓，多囊性卵巢綜合征，X綜合征，局部缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌癥，白細胞減少癥，唐氏綜合征，路易小體病，炎癥，慢性炎性疾病，癌癥和諸如超常增生和免疫缺陷的過度增生性疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病為阿爾茨海默病。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病為II型糖尿病。
20.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病為抑郁癥。
21.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病為腦損傷。
22.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物作為生物分析反應(yīng)物的用途，優(yōu)選作為用于GSK-3抑制作用的反應(yīng)物。
全文摘要
提供通式(I)的噻二唑烷化合物及其藥物可接受的組合物，其中R
文檔編號C07D285/08GK1946398SQ200580012141
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者安娜·馬丁納茨吉爾, 伊莎貝爾·多龍索羅迪亞斯, 默西迪斯·阿郎索切斯孔, 赫馬·帕尼索德爾普列戈, 安娜·富埃爾特韋爾塔, 瑪麗亞何塞·佩雷斯普埃爾托, 米格爾·麥迪納帕迪拉 申請人:神經(jīng)藥物有限公司