專利名稱：對(duì)映體純的阿托莫西汀和托莫西汀扁桃酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋托莫西汀光學(xué)拆析后得到的對(duì)映體純阿托莫西汀(atomoxetine)和托莫西汀(tomoxetine)扁桃酸鹽。
背景技術(shù)：
阿托莫西汀·HCl是一種選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑。它是為治療注意力缺乏/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)失調(diào)(ADHD)而以STRATTERA名稱投放市場(chǎng)的，目前有10mg、18mg、25mg、40mg、和60mg劑型。
化學(xué)上稱為(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的阿托莫西汀有以下結(jié)構(gòu) 阿托莫西汀阿托莫西汀—托莫西汀的(R)-(-)-對(duì)映體—是一種芳氧基苯丙胺。其有效性是外消旋混合物的大約2倍，而且比(+)-對(duì)映體高約9倍，如美國(guó)專利No.4,018,895(轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)、EP 0052492(Eli Lilly公司)、和EP 0721777(Eli Lilly公司)中所公開(kāi)的。
外消旋托莫西汀光學(xué)拆析成為(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)和(S)-(+)-托莫西汀是業(yè)內(nèi)已知通過(guò)(S)-(+)-扁桃酸非對(duì)映體加成鹽的手性色譜法和分級(jí)結(jié)晶法這兩種方法進(jìn)行的。
該EP’492專利描述了一種拆析方法，其中從N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺制備的外消旋托莫西汀用(S)-(+)-扁桃酸拆析，得到約18％的低產(chǎn)率的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。這種方法是相當(dāng)費(fèi)時(shí)的，而且有環(huán)境不友好溶劑例如二乙醚和二氯甲烷帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。進(jìn)而，盡管業(yè)內(nèi)已知在這樣的光學(xué)拆析中產(chǎn)率的理論上限是50％，但所宣布的產(chǎn)率是相當(dāng)?shù)偷摹?br> 隨后，用諸如EP專利No.0052492中公開(kāi)的那種方法，可以從(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽制備阿托莫西汀·HCl。在這種方法中，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽首先在水中堿化以消除該扁桃酸鹽，然后用二乙醚萃取。將HCl氣體通入該溶液中，得到(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)鹽酸鹽。
在以上所述方法期間，大量外消旋托莫西汀在母液中作為(S)-(+)-托莫西汀—所不希望的對(duì)映體—流失。從商業(yè)觀點(diǎn)來(lái)看這是不利的，而且所希望的對(duì)映體受到所不希望的(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體沾污。為了得到所希望的異構(gòu)體，最終產(chǎn)物需要用費(fèi)時(shí)且繁雜的精制方法例如柱色譜法、HPLC或其它技術(shù)精制，因此，使該思路變得在商業(yè)上難以實(shí)施。
對(duì)商品片劑STRATTERA60mg進(jìn)行的對(duì)映體純研究顯示，它以0.28％HPLC面積水平含有(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體。
立體化學(xué)純度在醫(yī)藥領(lǐng)域中具有重要意義，其中大多數(shù)處方藥中許多顯示出手性，而且這兩種異構(gòu)體顯示不同的藥效。進(jìn)而，光學(xué)純度之所以重要，是因?yàn)槟承┊悩?gòu)體可能實(shí)際上是有害的而不僅僅是惰性。因此，目前需要以高對(duì)映體純度得到阿托莫西汀·HCl的所希望對(duì)映體。
此外，為了達(dá)到阿托莫西灑·HCl工業(yè)規(guī)模合成的反應(yīng)的高效率，有必要使對(duì)映體雜質(zhì)降到最低限度，并以高產(chǎn)率和高光學(xué)純度得到所希望的異構(gòu)體。

發(fā)明內(nèi)容
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.07％或更低。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽(HCl)，其中(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.01％或更低。
在又另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋通過(guò)外消旋托莫西汀的光學(xué)拆析得到的對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涵蓋通過(guò)使如上所述得到的對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽轉(zhuǎn)化成托莫西汀·HCl而得到的對(duì)映體純托莫西汀·HCl。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供對(duì)映體純托莫西汀鹽酸鹽(HCl)和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。
“對(duì)映體純”這一術(shù)語(yǔ)，參照托莫西汀·HCl和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，系指有低于約0.1％各自所不希望的對(duì)映體。
“粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽”這一術(shù)語(yǔ)系指(R)-(-)托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽的制劑，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平高于約0.1％。
本發(fā)明提供(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.07％或更低。
本發(fā)明進(jìn)一步提供阿托莫西汀·HCl，其中(S)-(+)-托莫西汀的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.01％或更低。
本發(fā)明提供用外消旋托莫西汀光學(xué)拆析方法得到的對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。這種方法包含在一種C1-4醇和一種芳香族烴的存在下合并外消旋托莫西汀和(S)-(+)-扁桃酸，得到一種反應(yīng)混合物。較好，該C1-4醇是甲醇。較好，該芳香族烴是一種C6-C10芳香族烴，任選地有一個(gè)或多個(gè)(較好1～3個(gè))C1-C3烷基、C3-C8烷酯基和C3-C8烷醚基取代，例如苯、二甲苯、或甲苯。最好，該芳香族溶劑是甲苯。較好，將該反應(yīng)混合物加熱，使任何未溶解的固體溶解。該反應(yīng)混合物可以加熱到60～80℃、更好65℃～70℃、最好約65℃。當(dāng)使溫度降低時(shí)，粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽凝固，并從該反應(yīng)混合物中回收。較好，使該溫度降低到55℃～0℃、更好45℃～0℃。最好，該溫度先降低到約45℃、然后降低到約0℃。最好的結(jié)晶溫度是約0℃。
本發(fā)明提供通過(guò)使對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽轉(zhuǎn)化成阿莫西汀·HCl的方法得到的對(duì)映體純阿莫西汀·HCl。這種方法包含在水和一種堿的存在下合并對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽和一種有機(jī)溶劑，然后與要么作為氣體要么作為水溶液的HCl合并。
較好，該有機(jī)溶劑是一種C1-4烷酯、最好是乙酸正丁酯。較好，該堿選自一種堿金屬氫氧化物例如NaOH或KOH，或一種堿金屬碳酸鹽例如Na2CO3或K2CO3。最好，該堿是NaOH。該反應(yīng)較好在約15℃～40℃之間的溫度進(jìn)行。最好，該反應(yīng)在約20℃～25℃的溫度進(jìn)行。
本文中公開(kāi)的對(duì)映體純阿托莫西汀·HCl可以制備成為一種相信可用于治療注意力缺乏失調(diào)的醫(yī)藥組合物。這樣的組合物包括阿托莫西汀·HCl或業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的醫(yī)藥上可接受載體和/或賦形劑。
本發(fā)明也提供的是對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽用于制備阿托莫西汀鹽酸鹽的用途。
例如，這種組合物可以制備成為一種要經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)頰、或經(jīng)鼻給藥的藥劑。適用于經(jīng)口給藥的劑型包括片劑、壓縮或有包衣的丸劑、糖錠劑、香囊劑、硬質(zhì)或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑和懸浮液劑。適用于非經(jīng)腸給藥的劑型包括水性或非水性溶液劑或乳狀液劑，而適用于經(jīng)直腸給藥的劑型包括有親水或疏水載體的栓劑。本發(fā)明的局部給藥提供了業(yè)內(nèi)已知的適用經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，而對(duì)于經(jīng)鼻輸送來(lái)說(shuō)，提供的是業(yè)內(nèi)已知的適用氣霧劑輸送系統(tǒng)。
實(shí)施例手性HPLC分析儀器HPLC惠普VWD檢測(cè)器HP1100柱CHIRACEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)250mm×4.60mm×10mm(Daicel Chemicals cat.N°DAIC14625)移動(dòng)相KPF6100mM/乙腈-60/40流量0.8ml/min溫度35℃波長(zhǎng)UV，215nm粗阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽的制備實(shí)施例1向粗外消旋托莫西汀在甲苯中的無(wú)水有機(jī)溶液(TMX含量85.37g/HPLC分析)中，在20℃，在攪拌下，添加8.5ml(0.1ml/g外消旋托莫西汀)甲醇和30.53g(S)-(+)-扁桃酸。加熱到約65℃使所有固體都溶解，然后使粗扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶使溫度在約1小時(shí)內(nèi)從65℃降低到45℃。結(jié)晶作用在45℃左右自發(fā)開(kāi)始。必要時(shí)，給該反應(yīng)混合物接種(R)-阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。然后，使該懸浮液在約2小時(shí)內(nèi)從45℃冷卻到0℃。所得到的漿狀物在0℃攪拌1～2小時(shí)，然后將固體過(guò)濾分離、用2×45ml甲苯洗滌。產(chǎn)率43％(R)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(R-TMX-SMA)/(S)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(S-TMX-SMA)約95/5％HPLC面積。
對(duì)映體純阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽的制備實(shí)施例2將20g粗濕阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(0.049mol，R/S＝94.3∶5.56；含6.8g甲苯)、31.7ml甲苯和8.27ml甲醇(1ml/g托莫西汀堿)在約20℃、在攪拌下混合。該懸浮液在約30min內(nèi)加熱到65℃，得到一種溶液。(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶溫度在3小時(shí)內(nèi)從65℃降低到20℃。該漿狀物在20℃攪拌1小時(shí)，然后將該固體過(guò)濾分離、用10ml甲苯洗滌2次。該固體在真空下干燥，得到R-TMX-SMA/(S-TMX-SMA)99.91/0.09％HPLC面積。
實(shí)施例320g粗濕阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(0.049mol，含有6.8g甲苯)和31.7ml甲苯在約20℃攪拌下混合。將該懸浮液加熱到65℃，滴加4.4ml甲醇直至得到一種溶液。然后，使該溫度在3小時(shí)內(nèi)從65℃降低到20℃，結(jié)晶作用立即發(fā)生。該漿狀物在20℃攪拌1小時(shí)，然后將該固體過(guò)濾分離、用10ml甲苯洗滌2次。該固體在50℃真空干燥18小時(shí)，得到R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.93/0.07％HPLC面積。
實(shí)施例41摩爾粗干阿托摩西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(R/S＝96.5/3.3)、1222.5ml(總量3ml/g干阿托莫西汀扁桃酸鹽，對(duì)應(yīng)于4.8ml/g托莫西汀堿)甲苯和153.2ml(0.376ml/g干阿托莫西汀扁桃酸鹽，對(duì)應(yīng)于0.6ml/gTMX堿)甲醇在約20℃攪拌混合物。該懸浮液在約30min內(nèi)加熱到65℃，得到一種溶液。(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶溫度在6小時(shí)內(nèi)從65℃降低到20℃。結(jié)晶作用在55℃～50℃之間自發(fā)開(kāi)始。該漿狀物在20℃攪拌1小時(shí)、然后該固體過(guò)濾分離、用270ml甲苯洗滌2次。該固體在50℃真空干燥15小時(shí)，得到323.3g。產(chǎn)率79.3％。R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.93/0.07％HPLC面積。
實(shí)施例515g粗干阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(0.0368mol)、45ml甲苯和5.64ml甲苯在約20℃攪拌混合。該懸浮液在約30min內(nèi)加熱到65℃、得到一種溶液。(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶溫度在1.5小時(shí)內(nèi)從65℃降低到45℃，在45℃保持1.5小時(shí)，然后在另外1.5小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃。該漿狀物在20℃攪拌1小時(shí)，然后該固體過(guò)濾分離、用10ml甲苯洗滌2次。該固體在50℃真空干燥15小時(shí)，得到12.31g。產(chǎn)率82.1％。R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.92∶0.08％HPLC面積。
實(shí)施例615g粗干阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(0.0368mol)、45ml甲苯和5.64ml甲醇在約20℃攪拌混合。該懸浮液在約30min內(nèi)加熱到65℃，得到一種溶液。(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶溫度在3小時(shí)內(nèi)從65℃降低到20℃，然后該固體過(guò)濾分離、用10ml甲苯洗滌2次。該固體在50℃真空干燥15小時(shí)，得到12.31g。產(chǎn)率82.1％。R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.90/0.1％HPLC面積。
實(shí)施例763.7g粗、濕、含甲苯阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(R/S＝96.3∶3.4；LOD＝32.7％，對(duì)應(yīng)于42.9g干產(chǎn)品，0.1053mol)、107.5ml甲苯和16.1ml甲醇在約20℃攪拌混合。將該懸浮液加熱到65℃，得到一種溶液。(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽在冷卻時(shí)析出結(jié)晶該溫度在3小時(shí)內(nèi)從65℃降低到20℃。該漿狀物在20℃攪拌1小時(shí)，然后該固體過(guò)濾分離、用20ml甲苯洗滌2次。該固體在50℃真空干燥，得到34.92g。產(chǎn)率81.4％.R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.92/0.08％HPLC面積。
實(shí)施例820g粗阿托莫西灑(S)-(+)-扁桃酸鹽(0.049mol)、60ml甲苯和7.5ml甲醇攪拌混合。該懸浮液在30min內(nèi)加熱到70℃，所得到的溶液在70℃保持10min。然后，該混合物在3小時(shí)內(nèi)從70℃冷卻到0℃。該漿狀物在0℃攪拌1小時(shí)，然后將該固體過(guò)濾分離、用10ml甲苯洗滌2次。該固體在25℃真空干燥，得到17.93g。產(chǎn)率89.6％。R-TMX-SMA/S-TMX-SMA99.91/0.09％HPLC面積。
實(shí)施例9～20對(duì)映體純可托莫西汀·HCl的制備1mol阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(88.6％w/w，電位計(jì)法)與2037.5ml乙酸正丁酯和2037.5ml水?dāng)嚢杌旌?。將溫度保持?0～25℃，添加1.529mol 30％氫氧化鈉水溶液，然后將各相分離。該有機(jī)相用400ml水洗滌2次，然后以紙過(guò)濾、用于下一步驟。在攪拌并借助于水浴冷卻使溫度保持在約22℃～約25℃之間的同時(shí)，對(duì)以上得到的阿托莫西汀堿溶液滴加1.1435mol氯化氫水溶液(36％)。然后該鹽酸鹽析出結(jié)晶。所得到的懸浮液在約25℃攪拌1小時(shí)；該固體過(guò)濾收集、用345ml乙酸正丁酯洗滌2次。所收集的固體在70℃真空干燥18小時(shí)。對(duì)映體純度綜合于下表中

雖然已經(jīng)如此參照具體的較好實(shí)施方案和說(shuō)明性實(shí)例描述了本發(fā)明，但業(yè)內(nèi)技術(shù)人員可以對(duì)所描述和說(shuō)明的本發(fā)明進(jìn)行不背離說(shuō)明書中所公開(kāi)的本發(fā)明的精神和范圍的修飾。這些實(shí)施例是為有助于理解本發(fā)明而列舉的，但無(wú)意且不應(yīng)理解為以任何方式限制其范圍。這些實(shí)施例不包括慣常方法的詳細(xì)描述。這樣的方法是業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員眾所周知的，而且在許多出版物中有描述。本文中提到的所有參考文獻(xiàn)均以其全文列入。
權(quán)利要求
1.對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.1％或更低。
2.權(quán)利要求1的對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.08％或更低。
3.權(quán)利要求2的對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對(duì)映體的水平是約0.07％或更低。
4.對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.1％或更低。
5.權(quán)利要求4的對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽，其中該(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.03％或更低。
6.權(quán)利要求5的對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽，其中該(S)-(+)-托莫西汀對(duì)映體的水平是約0.01％或更低。
7.對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其是用包含下列步驟的方法制備的(a)合并粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽、一種C1-4醇、和一種芳香族溶劑，形成一種混合物；(b)加熱步驟(a)的混合物；(c)冷卻步驟(b)的混合物，使對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽結(jié)晶；和(d)回收該對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該C1-4醇是甲醇。
9.權(quán)利要求7的方法，其中該芳香族溶劑選自甲苯、苯和二甲苯組成的一組。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該芳香族溶劑是甲苯。
11.權(quán)利要求7的方法，其中將步驟(a)的混合物加熱到約65℃～約70℃的溫度。
12.權(quán)利要求7的方法，其中將步驟(b)的混合物冷卻到約0℃～約45℃的溫度。
13.權(quán)利要求7的方法，其中將步驟(b)的混合物先用約1.5小時(shí)時(shí)間冷卻到約45℃的溫度、在45℃保持約1.5小時(shí)、然后進(jìn)一步冷卻到約0℃的溫度。
14.權(quán)利要求7的方法，其中步驟(c)的冷卻用約3小時(shí)時(shí)間進(jìn)行。
15.對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其是用包含下列步驟的方法制備的(a)合并外消旋托莫西汀、一種C1-4醇、一種芳香族溶劑、和(S)-(+)-扁桃酸，形成一種混合物；(b)維持步驟(a)的混合物，使粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽結(jié)晶；(c)從步驟(b)的混合物中回收粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(d)合并所回收的粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽、一種C1-4醇、和一種芳香族溶劑，形成一種混合物；(e)加熱步驟(d)的混合物；(f)冷卻步驟(e)的混合物，使對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽結(jié)晶；和(g)回收對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該C1-4醇是甲醇。
17.權(quán)利要求15的方法，其中該芳香族溶劑選自甲苯、苯和二甲苯組成的一組。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該芳香族溶劑是甲苯。
19.權(quán)利要求15的方法，其中將步驟(e)的混合物加熱到約65℃～約70℃的溫度。
20.權(quán)利要求15的方法，其中將步驟(f)的混合物冷卻到約0℃～約45℃的溫度。
21.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(f)的混合物先用約1.5小時(shí)時(shí)間冷卻到約45℃的溫度，在45℃保持約1.5hrs，然后進(jìn)一步冷卻到約0℃。
22.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(f)的冷卻用約3小時(shí)時(shí)間進(jìn)行。
23.對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽，其是用包含下列步驟的方法制備的(a)合并粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽、一種C1-4醇、和一種芳香族溶劑，形成一種混合物；(b)加熱步驟(a)的混合物；(c)冷卻步驟(b)的混合物，使對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽結(jié)晶；(d)回收對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(e)合并對(duì)映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽和水與一種有機(jī)溶劑的混合物，得到一種兩相系統(tǒng)；(f)向該兩相系統(tǒng)中添加一種堿；(g)分離該兩相系統(tǒng)的有機(jī)相和水相；(h)向該分離的有機(jī)相中添加HCl，產(chǎn)生結(jié)晶的阿托莫西汀·HCl；和(i)回收結(jié)晶的阿托莫西汀·HCl。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該有機(jī)溶劑是一種C1-4烷酯。
25.權(quán)利要求24的方法，其中該有機(jī)溶劑是乙酸正丁酯。
26.權(quán)利要求23的方法，其中該堿是氫氧化鈉。
27.權(quán)利要求23的方法，其中步驟(e)～(h)是在約20℃～25℃的溫度進(jìn)行的。
28.一種醫(yī)藥組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求4、5、6、和23中任何一項(xiàng)的對(duì)映體純阿托莫西汀鹽酸鹽，和醫(yī)藥上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)映體純的(R)－(－)－托莫西汀(S)－(+)－扁桃酸鹽和阿托莫西汀·HCl。本發(fā)明進(jìn)一步提供從外消旋5托莫西汀制備的對(duì)映體純(R)－(－)－托莫西汀(S)－(+)扁桃酸鹽。本發(fā)明也提供從(R)－(－)－托莫西汀－(S)－(+)扁桃酸鹽制備的對(duì)映體純阿托莫西汀·HCl。
文檔編號(hào)C07C213/10GK1946677SQ200580012635
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者E·卡斯特里, P·達(dá)維里奧, S·曼托瓦尼 申請(qǐng)人:特瓦藥物精化學(xué)品股份有限公司