專利名稱：一種分離的阿托西汀雜質(zhì)，阿托西汀雜質(zhì)的制備方法及其作為參照標準的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)，其制備及其它雜質(zhì)的制備，與其作為參照標準的用途。
背景技術：
阿托西汀(ATM)，稱為(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有如下結(jié)構(gòu) 另外，阿托西汀分子式為C17H21NO，分子量為255.35，并且由79.96％C，8.29％H，5.49％N和6.27％O重量比組成。阿托西汀鹽酸鹽即鹽酸阿托西汀，商品名為STRATTERA，用于治療注意力-缺陷-活動過度障礙(ADHD)的處方口服膠囊劑量為10mg、18mg、25mg、40mg和60mg。EP 0 052 492公開阿托西汀是鼠下丘腦突觸小體中去甲腎上腺素攝取的競爭性抑制劑，作用分別比N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀，“TMX”)的外消旋混合物和(+)-對映體高2倍和9倍。阿托西汀是托莫西汀的(R)-(-)對映體。
美國專利號4,018,895公開了外消旋托莫西汀和其它芳基氧基苯基丙胺，例如FLUXETINE和NISOXETINE，也公開了這些化合物的精神病治療作用。EP 0 052 492公開了阿托西汀，包括其藥學上可接受的的加成鹽，例如鹽酸鹽，也公開了它們作為抗抑郁藥的用途。EP 0 721 777公開了阿托西汀在治療ADHD中的用途。
本領域已知鹽酸阿托西汀的制造方法，包括歐洲專利公開號EP 0052 492、美國專利號4,868,344和6,541,668、國際專利申請公開號WO 00/58262，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本領域已知出于對人體給藥安全考慮在一種有效的藥物成分(API)產(chǎn)品商業(yè)化之前需要由國家和國際的管理機關建立毒理學上非特征性雜質(zhì)的鑒定的極低下限。通常，每種雜質(zhì)的限量少于約0.15％重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質(zhì)的限量明顯更低，通常少于0.1％重量比。因此，在API制造中，在商業(yè)化之前要求產(chǎn)品例如鹽酸阿托西汀的純度，與在配方藥物的制造中活性劑的純度相同。
本領域也已知API中的雜質(zhì)可能來源于API自身的降解，這關系到貯藏中純API和包括化學合成的制造過程中的穩(wěn)定性。工藝雜質(zhì)包括未反應的原料、原料中包含的雜質(zhì)的化學衍生物、合成的副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。
除了穩(wěn)定性這個API保質(zhì)期中的一個因素外，商業(yè)制造過程中產(chǎn)生的API的純度無疑是商業(yè)化的一個必要條件。商業(yè)制造過程中引入的雜質(zhì)必須限制在很少量，并且最好基本上不存在。例如，API制造商的ICH Q7A生產(chǎn)指南要求在制造過程中通過明確規(guī)定原料的質(zhì)量，控制工藝參數(shù)，例如溫度、壓力、時間和化學計量比，和包括純化步驟，例如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取來保持工藝雜質(zhì)在設定界限以下。
反應的產(chǎn)品混合物很少是有符合藥物標準的足夠純度的單一化合物。反應的副產(chǎn)品和副產(chǎn)物和反應中使用的輔助試劑在多數(shù)情況下也會出現(xiàn)在產(chǎn)品混合物中。在一種API加工過程中的某一階段，例如鹽酸阿托西汀，必須分析純度，通常通過HPLC或GC分析，以測定它是否適合繼續(xù)加工和最后在藥物產(chǎn)品中使用。API不需要絕對純凈，因為絕對純度是很難達到的理論目標。建立純度標準的目的是保證API盡可能無雜質(zhì)，并因此，臨床使用盡可能安全。像上面討論的，美國食品和藥品管理指導方針推薦一些雜質(zhì)的量限制在少于0.1％。
通常用光譜和/或其它物理方法鑒定副產(chǎn)品、副產(chǎn)物和輔助試劑(總稱為“雜質(zhì)”)，然后得到一個峰位置，例如色譜中的峰位置，或TLC板中的斑點。(Strobel p.953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，化學儀表系統(tǒng)化方法(Chemical InstrumentationA SystematicApproach)，3rd dd.(Wiley & SonsNew York 1989))。此后鑒定雜質(zhì)，例如，通過它在色譜圖中的相對位置，其中色譜圖中的位置通常通過測量樣品注射到色譜柱中到特定成分洗脫并通過檢測器之間的數(shù)分鐘時間測定。色譜圖中的相對位置稱為“保留時間”。根據(jù)儀器使用條件以及很多其它因素，保留時間每天或甚至在一天之中都在變化。為了減小影響這些變化用于雜質(zhì)的準確識別，操作者用“相對保留時間”(“RRT”)來鑒定雜質(zhì)。(Strobel p.922)。雜質(zhì)的RRT是它的保留時間除以參照標記的保留時間。理論上，鹽酸阿托西汀本身可以用作參照標記，但實際上它在混合物中占很大比例以致可使柱子飽和，并由于最大峰值可以漂移，導致不能重復保留時間(Strobel，F(xiàn)ig.24.8(b)，p.879，舉例說明了當柱子超載時觀察到的不對稱峰)。因此，它對選擇除API以外的化合物并用那種化合物作為參照標記是有利的，向混合物中加入的或存在于混合物中的這種化合物數(shù)量大到足以以檢測并且小到不足以飽和柱子。
藥物制備研究研究和開發(fā)領域中技術人員理解在相對純狀態(tài)的化合物可用作“參照標準”。參照標準與參照標記相似，只用于定性分析，但也用于未知混合物中參照標準的化合物的定量。當參照標準的已知濃度的溶液和未知混合物用相同技術分析時，參照標準是“外標”(Strobel p.924，Snyder p.549，Snyder，L.R.；Kirkland，JJ.近代液相色譜法序論(Introduction to Modern Liquid Chromatography)，2nd ed.(John Wiley & SonsNew York 1979))。可以通過比較檢測器的響應強度來測定混合物中化合物的量。也參照美國專利號6,333,198，通過引用結(jié)合到本文中。
如果預定了補償檢測器對兩種化合物的靈敏度差別的“響應因子”，參照標準也可用于定量混合物中另一種化合物。(Strobel p.894)。為此目的，向混合物中直接加入?yún)⒄諛藴?，并稱為“內(nèi)標”(Strobel p.925，Snyder p.552)。
當沒有加入?yún)⒄諛藴?，未知混合物包含可檢測量的參照標準化合物時用所謂“標準加入”技術，參照標準甚至可以用作內(nèi)標。在“標準加入”中，通過加入已知并且不同數(shù)量的內(nèi)標至少制備兩種樣品。(Strobel pp.391-393，Snyder pp.571，572)。通過將檢測器響應對加入到每種樣品中的參照標準的量作圖，并外延圖表到零點，可測定未經(jīng)添加的混合物中存在的參照標準引起的檢測器響應比例(參見例如，Strobel，

圖11.4p.392)。
如本領域技術人員已知的，通過了解其化學結(jié)構(gòu)和合成途徑，及通過鑒定影響在最后產(chǎn)品中雜質(zhì)量的參數(shù)來大大加強工藝雜質(zhì)的控制。
附圖簡述圖1顯示通過GC在HP-3535％苯基甲基硅氧烷(HewlettPackard cat.N°19091G-113)柱子上得到的ATM-HCl雜質(zhì)的典型的色譜圖。
圖2顯示通過GC在Zebron ZB-WAX 100％聚乙二醇(Phenomenex cat.N°7KK-G007-22)柱子上得到的2-氟代甲苯雜質(zhì)的典型的色譜圖。
圖3顯示通過非手性色譜儀在YMC-Pack ODS-AQ，S-5μm柱子上得到的D-ATM的典型的色譜圖。
圖4顯示通過手性色譜儀在CHIRALCEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱子上得到的鹽酸阿托西汀的典型的色譜圖。
發(fā)明概述在第一個實施方案中，本發(fā)明目的在于分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)；N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)的分離的鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明目的在于制備3-ATM HCl的方法，通過3-氟代甲苯(3FT)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物(alkolate)在下面確定的工藝條件下反應。
而在另一個實施方案中，本發(fā)明目的在于制備另一種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)的方法，通過4-氟代甲苯(4FT)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在下面確定的工藝條件下反應。
而在又一個實施方案中，本發(fā)明目的在于制備另一種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的方法，通過氟苯(FB)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在下面確定的工藝條件下反應。
在一個實施方案中，本發(fā)明目的在于在鹽酸阿托西汀定性分析中作為參照標記的3-ATM HCl及兩種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)4-ATM HCl和D-ATM HCl的使用的方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標準分析定量鹽酸阿托西汀純度的方法。
而在又一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種規(guī)定用于合成所需純度的鹽酸阿托西汀的2FT原料中3FT、4FT和FB雜質(zhì)數(shù)量限度的方法，該方法包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標準。
在另一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種鹽酸阿托西汀純度定量的方法，包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標準，其中參照標準或者作外標或者作內(nèi)標。
在一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種用于2-氟代甲苯純度分析的分析方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種包含限制用于鹽酸阿托西汀合成的2FT原料中雜質(zhì)3FT、4FT和FB數(shù)量的方法，通過使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl中至少一種作為參照標準確定在2-氟代甲苯原料中3FT、4FT和FB的數(shù)量以保證鹽酸阿托西汀產(chǎn)品純度。
而在又一個實施方案中，本發(fā)明目的在于一種用于測量鹽酸阿托西汀樣品中的三種雜質(zhì)的新穎的GC方法。在進一步實施方案中，本發(fā)明指示一種用于測量2-氟代甲苯樣品中3FT、4FT和FB的新穎的GC方法。
發(fā)明詳述除非文中另有說明，本文所用的在申請中涉及的三種雜質(zhì)包括外消旋混合物和對映體純形式。因此，例如N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(和它的首字母縮略詞“3-ATM HCl”)指的是(±)-N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺或者是(R)(-)-N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
本文所用術語“芳香族溶劑”指的是C6-0芳香族烴例如，但不限于苯、二甲苯或甲苯。
本文所用術語“預定的水平”，是指雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的水平，即通過GC或HPLC測量的等于或低于0.15％的水平。
本文所用術語“分離的”指的是通過GC或HPLC判定至少為80％純的化合物，優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選至少95％，并且最優(yōu)選至少99％。
依據(jù)它們的位置在鑒定混合物成分的定性分析中使用“參照標記”，例如，在色譜或薄層色譜(TLC)板中。(Strobel pp.921，922，953)。為此目的，如果化合物在混合物中存在則沒必要向混合物中加入化合物?！皡⒄諛擞洝敝挥糜诙ㄐ苑治觯鴧⒄諛藴士捎糜诙炕蚨ㄐ苑治?，或用于兩種分析。因此，參照標記是參照標準的一部分，并包括在參照標準的定義內(nèi)。
本文所用術語“參照標準”指的是可用于活性藥物成分的定量和定性分析的化合物。例如，化合物的HPLC或GC保留時間可以用來確定相對保留時間，因此可能做定性分析。注射到HPLC或GC柱子之前的溶液中化合物的濃度可以用HPLC或GC峰下面積作比較，因此可以做定量分析。
在上述一般術語中描述了參照標準。然而本領域技術人員將理解，檢測器響應可以是，例如得到的色譜圖的峰高或積分的峰面積，例如通過UV或折射率檢測法，從HPLC系統(tǒng)的洗脫液檢測或，例如離子火焰檢測(FID)或熱導率檢測法，從氣相色譜的洗脫液檢測，或其它檢測器響應，例如，在熒光TLC板上斑的UV吸收率。參照標準的位置可用于計算用于鹽酸阿托西汀和鹽酸阿托西汀雜質(zhì)的相對保留時間。
本文所用術語“大體上”，是指RRT大體上相同，即6次注射總體相對標準偏差等于或低于5％。
本發(fā)明目的在于一種以前未鑒定過的鹽酸阿托西汀的雜質(zhì)，它的制備以其它已知雜質(zhì)的制備，并且本發(fā)明目的在于這些雜質(zhì)作為參照標準用于鹽酸阿托西汀純度分析定量的使用，與在高純度鹽酸阿托西汀的制造中要求一樣。
在(±)托莫西汀溶液和最終產(chǎn)品中已經(jīng)鑒定三種鹽酸鹽雜質(zhì)。這三種鹽酸鹽雜質(zhì)是一種以前未鑒定過的化合物N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)，以及N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)的鹽酸鹽，和N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的鹽酸鹽。這三種鹽酸鹽雜質(zhì)分別通過3-氟代甲苯(3FT)、4-氟代甲苯(4FT)和氟苯(FB)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物反應形成。發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的純化步驟除去這些鹽酸鹽雜質(zhì)驚人地困難。
本發(fā)明提供一種分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)，N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)，具有結(jié)構(gòu) 這種3-ATM HCl雜質(zhì)是阿托西汀的區(qū)域異構(gòu)體。
本發(fā)明提供一種通過2-氟代甲苯的雜質(zhì)3-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物反應制備3-ATM HCl的方法。這種方法包括a)在溫度為至少90℃并在強堿存在下，N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；b)加入3-氟代甲苯并保持反應混合物至少5小時；c)向反應混合物中加入第一種有機溶劑和水；d)回收(±)3-甲基托莫西汀堿粗品；e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)3-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；f)回收3-甲基托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；
g)3-甲基托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機溶劑、水和堿結(jié)合；h)回收3-甲基托莫西汀堿；i)把3-甲基托莫西汀堿轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳柠}酸鹽。
在步驟a)中加入相對少量DMSO，并且甚至認為DMSO是催化劑。優(yōu)選，每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中DMSO量是約0.1～約20mol。最優(yōu)選，每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中DMSO量是約3～約4摩爾。
在步驟a)中強堿可以是NaOH、KOH、Ca(OH)2或Ba(OH)2中任何一種。優(yōu)選，強堿是KOH。優(yōu)選每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中存在堿量為約3～約4摩爾。
優(yōu)選在步驟b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的3-氟代甲苯的量至少為2摩爾。
優(yōu)選在步驟c)中第一種有機溶劑選自C5-10脂肪族和芳香族烴，芳香族烴可被一種或多種(優(yōu)選1～3種)C1-3烷基、C3-8烷基酯和C3-8烷基醚取代。更優(yōu)選，有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚(methyl-tert-butyl)、乙酸乙酯、乙酸正丁酯(ethyl acetaten-butylacetate)和乙酸異丁酯。最優(yōu)選，有機溶劑是甲苯。
優(yōu)選在步驟e)中每1g(±)3-甲基托莫西汀堿中加入C1-4醇的量約為0.1ml。最優(yōu)選，C1-4醇是甲醇。芳香族溶劑可以是被一種或多種(優(yōu)選1～3種)C1-10烷基，例如甲苯、苯、二甲苯取代的芳香族的烴。有機溶劑首選甲苯。優(yōu)選，加熱后，反應混合物冷卻到溫度為約0℃-約20℃。優(yōu)選，反應混合物冷卻到溫度為約5℃-約10℃。
優(yōu)選步驟g)中堿選自堿土金屬氫氧化物，例如NaOH或KOH，或堿土金屬碳酸鹽例如Na2CO3或K2CO3。最優(yōu)選，堿是NaOH。
優(yōu)選步驟g)中第二種有機溶劑選自脂肪族或芳香族烴例如C5-8烷、甲苯和二甲苯，C1-4烷基酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，酮例如甲乙酮，直鏈的或支鏈的C4-8醇例如正丁醇、2-丁醇和正戊醇或它們的混合物。更優(yōu)選，第二種有機溶劑選自乙酸甲酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯。最優(yōu)選，第二種有機溶劑是乙酸正丁酯。
美國專利號4,018,895公開第二種雜質(zhì)是N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)，并具有結(jié)構(gòu) 這種4-ATM化合物是阿托西汀的區(qū)域異構(gòu)體。
本發(fā)明提供一種通過2-氟代甲苯的一種雜質(zhì)4-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在上面描述的用于3-ATM HCl制備的工藝條件下反應制備它的方法。
第三種雜質(zhì)是N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺或“去甲基阿托西汀”(D-ATM)。U.S.專利號4,018,895公開這種化合物，并具有結(jié)構(gòu) 本發(fā)明提供一種通過2-氟代甲苯的一種雜質(zhì)氟苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在上面描述的用于3-ATM HCl制備的工藝條件下反應制備D-ATM雜質(zhì)的方法。
通過獨立合成鑒定這三種雜質(zhì)，其中由包含已知量為約2％(各自重量比)的3FT(3-氟代甲苯)、4FT(4-氟代甲苯)和FB(氟苯)，的2FT(2-氟代甲苯)有意制備(±)TMX。反應中形成的相應副產(chǎn)物的相對量，通過GC面積百分比檢測，符合預期的向親核置換的芳香族激活作用。即來源于FB的D-ATM HCl的量遠大于來源于3FT的3-ATM HCl的量，來源于3FT的3-ATM HCl的量又遠大于來源于4FT的4-ATM HCl的量。發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)的相對量超過反應后回收的2FT也符合預期。即FB的量少于3FT的量，3FT的量少于4FT的量。表1提供了這些結(jié)果表1
通過氣相色譜分析了來源于鹽酸ATM合成的逐步工藝的(±)托莫西汀和這些中間產(chǎn)物以從ATM中分離這三種雜質(zhì)，經(jīng)GC非手性分析，總是產(chǎn)生包括兩種對映體的峰。
在純化過程中，假定分析技術產(chǎn)生樣品中雜質(zhì)的相應峰，則雜質(zhì)X的純化因子可定義如下(原料樣品中X的峰面積％)/(產(chǎn)品樣品中X的峰面積％)這種計算意味純化因子越高，越容易除去雜質(zhì)，而且純化因子小于1表明即使可能，除去雜質(zhì)也可能非常困難。
得到3-ATM、4-ATM和D-ATM雜質(zhì)的純化因子通常很低，最大值為4.56。其它雜質(zhì)的值大于50，并且那些雜質(zhì)可有效除去。在扁桃酸鹽階段也發(fā)現(xiàn)D-ATM雜質(zhì)的純化因子小于1。下列表提供了詳細分析，其中報告了GC面積百分比數(shù)據(jù)和計算的純化困子，即用于合成中各步驟的各雜質(zhì)的原料A％對產(chǎn)品A％的比例。
表2步驟2阿托西汀(S)-(+)扁桃酸鹽粗品(ATM-SAM粗品)構(gòu)成
表3步驟3純化的阿托西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(純化的ATM-SAM)構(gòu)成
表4步驟4和5鹽酸阿托西汀(ATM HCl)構(gòu)成
可使用用于計算D-ATM HCl、3-ATM HCl和4-ATM HCl的量的純化因子返回來計算2-氟代甲苯中FB、3FT和4FT的量。計算如下
盡管方法包括五個純化步驟，即兩次萃取和三次結(jié)晶，但3-ATMHCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的清除率低的驚人。因此，像通常預計的，通過重復本領域使用的純化步驟得不到所需純度的鹽酸阿托西汀。通過限制原料2-氟代甲苯中雜質(zhì)3FT、4FT和FB的量可能得到所需純度?？赏ㄟ^上面描述的純化因子計算確定3FT、4FT和FB雜質(zhì)的限量，條件是有合適的參照標準可用。
本發(fā)明提供包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標記或參照標準的各種方法。
當使用這些對映體純的雜質(zhì)時，它們將以外消旋物形式在相同的保留時間被洗脫。
提供一種鑒定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的方法，包括(a)提供包含參照標記和鹽酸阿托西汀的參照樣品；(b)用HPLC或GC測定參照樣品以確定參照標記相對于鹽酸阿托西汀的相對保留時間；(c)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西汀的樣品以確定雜質(zhì)相對于鹽酸阿托西汀的相對保留時間；(d)比較在步驟(b)和(c)中測得的相對保留時間；如果在步驟(b)和(c)中確定的相對保留時間大體上相同，鑒定雜質(zhì)與參照標記相同；其中參照標記選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量的方法，包括(a)向鹽酸阿托西汀樣品中加入已知量的參照標準；(b)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西?。?c)鑒定并測量與雜質(zhì)相關的HPLC或GC峰面積；(d)鑒定并測量與參照標準相關的HPLC或GC峰面積；(e)依據(jù)步驟(c)和(d)中的結(jié)果計算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量；參照標準選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量的方法，包括
(a)提供一種包含未知濃度雜質(zhì)的鹽酸阿托西汀樣品；(b)提供一種已知濃度雜質(zhì)的樣品；(c)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西汀樣品的一部分和雜質(zhì)樣品的一部份；(d)測量從鹽酸阿托西汀樣品和雜質(zhì)樣品得到的雜質(zhì)峰面積；并(e)根據(jù)步驟(d)的測量值計算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的濃度；雜質(zhì)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種保證鹽酸阿托西汀制備純度的方法，包括(a)選擇雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的預定的水平；(b)測量合成鹽酸阿托西汀的方法各步驟中形成的各雜質(zhì)的純化因子；(c)計算2-氟代甲苯中存在的3-氟代甲苯、4-氟代甲苯和氟苯的最高水平以使在鹽酸阿托西汀生產(chǎn)中3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的水平低于預定的水平；步驟(c)包括3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標準的使用。
本領域已知合成鹽酸阿托西汀的合適的方法包括2-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺反應并包括歐洲專利公開號EP 0 052492、美國專利號4,868,344和6,541,668和國際專利申請公開號WO00/58262公開的那些。通常，生產(chǎn)阿托西汀的合成途徑包括I.托莫西汀合成，用2-氟代甲苯作為反應試劑；II.用(S)-(+)扁桃酸作為拆分劑的托莫西汀光學拆分；并III.鹽酸阿托西汀的生成和分離。
分析方法用下列氣相色譜儀器和步驟確定鹽酸阿托西汀雜質(zhì)
柱子及填充物HP-3535％苯甲基硅氧烷(Hewlett Packard cat.N°19091G-113)或等價物長度30m直徑0.32m薄膜厚度0.25μm注射器溫度250℃檢測器溫度250℃烘箱溫度 時間(min) 溫度0180℃20.0 180℃23.5 250℃33.5 250℃平衡時間 5min注射體積 1μl載氣 氮氣流速 1.5ml/min檢測器FID分流比10/1得到的典型的保留時間如下RT RRT(±)D-ATM 12.8′ 0.81ATM 15.9′ 1.00(±)3-ATM 16.9′ 1.06(±)4-ATM 18.3′ 1.15圖1顯示了樣品的色譜圖。
如下制備樣品溶液約15mgATM HCl溶解于1ml水中。然后，加入10ml正己烷和2ml 5％(體積比)的氨水。劇烈混合樣品，相分離后，將約1ml上層有機相轉(zhuǎn)移到注射管形瓶中。
用下列氣相色譜儀器和步驟確定2-氟代甲苯雜質(zhì)柱子及填充物Zebron ZB-WAX 100％聚乙二醇(Phenomenex cat.N°7KK-G007-22)或等價物長度60m直徑0.53m薄膜厚度1.0μm注射器溫度 180℃檢測器溫度 200℃烘箱溫度Rate℃/min 溫度 保留Min60℃ 2410.0200℃ 10平衡時間3min注射體積1μl載氣氮氣流速3.0ml/min檢測器 FID分流比 10/1得到的典型的保留時間如下RT RRT氟苯 14.4′ 0.652-丁醇 16.1′ 0.732-氟代甲苯 22.1′ 1.003-氟代甲苯 22.9′ 1.044-氟代甲苯 23.5′ 1.06圖2顯示了樣品的色譜圖。
用下列非手性HPLC方法完成阿托西汀的定量分析柱子及填充物YMC-Pack ODS-AQ，S-5μm、12nm250mm×4.6mm×5.0μm，cat n.042574458(W)
或等價物緩沖液 NaH2PO4一水化物pH 3.0∶2.8g在1000mL去離子水中，用H3PO485％(w/w)調(diào)pH在3.0。
用0.45μm過濾器過濾。
洗脫液A 乙腈∶水90∶10梯度時間(min)％緩沖液％洗脫液A0 8515204852304852平衡時間8分鐘流速1.5mL/rnins。
檢測器 UV在215nm柱溫40℃稀釋液緩沖液∶乙腈(60∶40)注射液5μL標準溶液制備準確稱取約20mg去甲基阿托西汀(D-ATM)標準放100ml容量瓶中并用稀釋液稀釋定容。將0.5ml得到的溶液轉(zhuǎn)移到100ml容量瓶中并用稀釋液稀釋定容。
樣品溶液制備在稀釋液中制備約1.0mg/ml的ATM*HCl樣品溶液。
步驟注射空白稀釋液以使柱子穩(wěn)定并識別系統(tǒng)峰，建議做3個空白。
向色譜儀中注射標準品和樣品的溶液使樣品的色譜圖一直延續(xù)到梯度程序結(jié)束。
樣品的色譜圖顯示于圖3。
通過下列手性HPLC方法確定對映體的純度柱子及填充物CHIRALCEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)250mm×4.60mm×10um(Daicel chemicals cat.NA DAIC 14625)或等價物流動相 KPF6100mM/ACN-60/40注意色譜圖一直持續(xù)到30分鐘樣品體積5.0μL流速0.8mL/min。
檢測器 UV在215nm柱溫35℃稀釋液流動相為了獲得需要的系統(tǒng)適應性可以改變流動相組成和流速。
樣品的色譜圖顯示于圖4。
實施例雖然用特定的實施例和優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，可以理解本發(fā)明并不限于這些實施例和實施方案。因此，本發(fā)明包括這里描述的特定實施例和優(yōu)選實施方案的變更，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。
實施例1N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)的合成 6g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級，90％測定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時。冷卻所得的混合物到80℃，并充分攪拌，在約1小時內(nèi)加入79.95g(0.726mol)3-氟代甲苯，保持溫度在83℃±3℃，導致鹽沉淀。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時，加入300ml水和300ml甲苯。攪拌混合物數(shù)分鐘，并使相分離。用50ml甲苯萃取水相，收集有機相并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空濃縮洗滌的有機相以產(chǎn)生約70g棕色液體殘渣，它是包含約0.2mol 100％堿的(±)3-甲基托莫西汀堿(3-TMX)粗品。在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃至完全溶解形成溶液。然后冷卻所得的溶液到約5℃-約10℃，導致固體3-甲基托莫西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(3-ATM-SMA)結(jié)晶，通過過濾分離，發(fā)現(xiàn)困難且緩慢，并用甲苯洗滌，發(fā)現(xiàn)也困難且緩慢。
在約50℃-約60℃真空下干燥后，回收30g產(chǎn)物。
在室溫攪拌下30g干燥的3-ATM-SMA與150ml乙酸正丁酯和150ml水混合。加入約11g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，使相分離。用30ml水洗滌包含3-ATM堿的有機相兩次，用濾紙過濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向濾過的有機相中滴加8.55g36％的氯化氫水溶液，導致3-ATM鹽酸鹽(mw291.82)結(jié)晶并混懸。在約20℃攪拌混懸液1小時，通過過濾收集固體，用35ml乙酸正丁酯洗滌兩次，在約50℃-約60℃真空下干燥18小時，產(chǎn)生約19.6g產(chǎn)物，熔點為約159℃-約160℃，并且1H-NMR數(shù)據(jù)為9.58ppm，bs，2H；7.35-7.20ppm，m，5H；7.01ppm，t，1H；6.68-6.65ppm，m，2H；6.59ppm，dd，1H；5.30ppm，dd，1H；3.10ppm，quint，2H；2.57ppm，t，3H；2.41ppm，m，2H；2.22ppm，s，3H。依據(jù)起始的N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺收率為28％重量比。確定3-ATMHCl是對映體的混合物，通過手性HPLC測得相對比為99/1。
實施例2N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM)的合成
76g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級，90％測定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時。冷卻所得的混合物到80℃，然后，在充分攪拌下，在約1小時內(nèi)加入79.95g(0.726mol)3-氟代甲苯，保持溫度在83℃±3℃，導致鹽沉淀。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時，并加入300ml水和300ml甲苯。攪拌混合物數(shù)分鐘，使相分離。用50ml甲苯萃取水相，收集有機相并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空下濃縮洗滌的有機相以產(chǎn)生約70g(±)4-甲基托莫西汀堿(4-TMX)粗品棕色液體殘渣(約0.2mol 100％堿)。在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃。然后冷卻所得的溶液到0℃2小時。過濾分離固體4-甲基托莫西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(4-ATM-SMA)，用甲苯洗滌，任選用40mlMTBE洗滌，并在約50℃-約60℃真空下干燥，產(chǎn)生50g產(chǎn)物。
在室溫攪拌下50g干燥的4-ATM-SMA與250ml乙酸(正)丁酯和250ml水混合。加入約21g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，使相分離。用30ml水洗滌包含4-ATM堿的有機相兩次，用濾紙過濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向濾過的有機相加入14.25g36％的氯化氫水溶液。鹽酸4-ATM(mw29.82)大批結(jié)晶，加入40ml乙酸正丁酯使攪拌得以進行。所得的混懸液在約20℃攪拌1小時，通過過濾收集固體，用約40ml乙酸正丁酯洗滌兩次，并在約50℃-約60℃真空下干燥18小時，產(chǎn)生約23.5g產(chǎn)物，熔點為約164℃-約167℃，33％收率，根據(jù)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺原料計算。通過手性HPLC發(fā)現(xiàn)4-ATM HCl是對映體的混合物，相對比為58∶42。
實施例3N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM)的合成 g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級，90％測定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時。冷卻所得的混合物到80℃，然后，在充分攪拌下，在約1小時內(nèi)加入69.77g(0.726mol)氟苯，保持溫度在83℃±3℃，使鹽結(jié)晶。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時，加入300ml水和300ml甲苯，并攪拌混合物數(shù)分鐘。然后使相分離，并用50ml甲苯萃取水相。收集有機相，并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空下濃縮洗滌的有機相，產(chǎn)生約70g棕色液體殘渣，例如，(±)去甲基托莫西汀堿(D-TMX)粗品(約0.2mol的100％堿)。
在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃(未完全溶解)，然后冷卻到約5℃-約10℃。通過過濾分離固體去甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(D-ATM-SMA)，用甲苯洗滌，并在約50℃-約60℃真空下干燥，產(chǎn)生48g產(chǎn)物。在室溫攪拌下48g干燥的D-ATM-SMA與250ml乙酸正丁酯和250ml水混合。加入約16g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，并使相分離。用35ml水洗滌包含D-ATM堿的有機相兩次，用濾紙過濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向濾過的有機相中滴加12.3g 36％的氯化氫水溶液，導致鹽酸D-ATM(mw277.80)結(jié)晶。所得的混懸液在約20℃攪拌1小時，通過過濾收集固體，用40ml乙酸正丁酯洗滌兩次，并在約50℃-大約60℃真空下干燥18小時，產(chǎn)生32.7g產(chǎn)物，根據(jù)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺原料計算的收率為48％，熔點為約170℃-約174℃。通過手性HPLC發(fā)現(xiàn)D-ATM HCl是對映體的混合物，相對比為69∶31。
權利要求
1.一種分離的鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
2.一種制備鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATMHCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入3-氟代甲苯并保持反應混合物至少5小時；(c)向反應混合物中加入第一種有機溶劑和水；(d)回收(±)3-甲基托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)3-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收3-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)3-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收3-甲基阿托西汀堿；并(i)將3-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
3.權利要求2的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的3-氟代甲苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)3-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
4.一種制備鹽酸N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATMHCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入4-氟代甲苯并保持反應混合物至少5小時；(c)向反應混合物中加入第一種有機溶劑和水；(d)回收(±)4-甲基托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)4-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收4-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)4-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收4-甲基阿托西汀堿；并(i)將4-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
5.權利要求4的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的4-氟代甲苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)4-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
6.一種制備鹽酸N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入氟苯并保持反應混合物至少5小時；(c)向反應混合物中加入第一種有機溶劑和水(d)回收(±)D-托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)D-托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收D-阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)D-阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收D-阿托西汀堿；并(i)將4-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
7.權利要求6的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的氟苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)D-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
8.一種鑒定鹽酸阿托西汀樣品雜質(zhì)的方法，包括(a)提供包含參照標記和鹽酸阿托西汀的參照樣品；(b)用HPLC或GC測定參照樣品以確定參照標記相對于鹽酸阿托西汀的相對保留時間；(c)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西汀的樣品以確定雜質(zhì)相對于鹽酸阿托西汀的相對保留時間；(d)比較在步驟(b)和(c)中確定的相對保留時間；如果在步驟(b)和(c)中確定的相對保留時間大體上相同，則鑒定雜質(zhì)與參照標記相同；其中參照標記選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
9.權利要求8的方法，其中參照標記是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
10.一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量方法，包括(a)向鹽酸阿托西汀樣品中加入已知量的參照標準；(b)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西汀樣品；(c)鑒定并測量與雜質(zhì)相關的HPLC或GC峰面積；(d)鑒定并測量與參照標準相關的HPLC或GC峰面積；(e)依據(jù)步驟(c)和(d)中的結(jié)果計算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量；其中參照標準選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
11.權利要求10的方法，其中參照標準是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
12.一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量方法，包括(a)提供包含未知濃度雜質(zhì)的鹽酸阿托西汀樣品；(b)提供已知濃度雜質(zhì)的樣品；(c)用HPLC或GC測定鹽酸阿托西汀樣品的一部分和雜質(zhì)樣品的一部份；(d)測量從鹽酸阿托西汀樣品和雜質(zhì)樣品得到的雜質(zhì)峰面積；并(e)根據(jù)步驟(d)的測量值計算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的濃度；其中雜質(zhì)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
13.權利要求12的方法，其中步驟(b)中的雜質(zhì)是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
14.一種保證鹽酸阿托西汀制劑的純度的方法，包括(a)選擇雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的預定的水平；(b)測量合成鹽酸阿托西汀的方法各步驟中形成的各雜質(zhì)的純化因子；(c)計算可存在于2-氟代甲苯中的3-氟代甲苯、4-氟代甲苯和氟苯的最高水平以使產(chǎn)生的鹽酸阿托西汀中的3-ATM HCl、4-ATMHCl和D-ATM HCl的水平低于預定的水平；其中步驟(c)包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標準。
全文摘要
本發(fā)明提供分離的鹽酸N－甲基－3－(3－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺、鹽酸N－甲基－3－(4－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺和鹽酸N－甲基－3－苯氧基－3－苯基丙胺及其制備。本發(fā)明進一步提供在阿托西汀合成中上述化合物作為參照標記和/或參照標準的使用。也提供一種限制用于鹽酸阿托西汀合成的2－氟代甲苯原料中雜質(zhì)3FT(3－氟代甲苯)、4FT(4－氟代甲苯)和FB(氟苯)的量的方法。通過用標記3－ATM HCl確定2－氟代甲苯原料中3FT、4FT、FB的量來保證鹽酸阿托西汀產(chǎn)品的純度。
文檔編號C07C217/00GK1946678SQ200580013416
公開日2007年4月11日 申請日期2005年6月28日 優(yōu)先權日2004年6月28日
發(fā)明者E·卡斯特里, A·瓦拉蒂 申請人:特瓦藥物精化學品股份有限公司