專利名稱：制備3－(3,4－亞甲基二氧基苯基)－2－甲基丙醛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的方法。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式(I)所示的3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的商品名為Helional，是在香料工業(yè)用作香味基質(zhì)的產(chǎn)品，因?yàn)樗艹掷m(xù)散發(fā)香味。
用于相關(guān)制備的各種合成方案是已知的。
最普遍使用的合成法按照下列合成方案，利用5-甲醛-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(胡椒醛)(5-carboxyaldehyde-1，3-benzodioxol)與丙醛的羥醛縮合，以獲得不飽和醛(A)，通過催化氫化將它還原為式(I)的化合物。
這種方法在與前述醛不同的各種取代芳醛上進(jìn)行，描述于英國專利GB798,001、德國專利DE3,105,446和法國專利FR1,496,304中；但是，當(dāng)利用它制備式(I)的化合物時(shí)會導(dǎo)致一系列缺點(diǎn)，例如因?yàn)楸┑淖陨砜s合和/或后者與中間體(A)的反應(yīng)，在羥醛縮合的過程中不能獲得高于50-55％的收率；在堿性條件下需要使用化學(xué)選擇性催化劑以避免在還原烯鍵的過程中將醛基同時(shí)還原為醇，需要通過蒸餾分離在還原反應(yīng)的過程中由此形成的前述副產(chǎn)物。
可用于合成式(I)化合物的另一種合成方法利用在5-溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯與不飽和醇衍生物之間發(fā)生的?？朔磻?yīng)(Heck Reaction)，然后換位，如下列合成方案所示。
該合成方案報(bào)告于歐洲專利EP119067、美國專利US4,070,374和有機(jī)化學(xué)學(xué)志(Journal of Organic Chemistry)41(7)，1976中。
該合成方案的替代方法報(bào)告于Bull.Soc.Chem.Fr.1961，1194-8和歐洲專利EP43526中，按下列合成方案，利用1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯與異丁烯醛二乙酸酯的反應(yīng)，隨后將形成的中間體水解為不飽和醛，然后將不飽和醛還原，以獲得結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
上述兩種方法都利用了昂貴或難以處理的催化劑，例如第一個(gè)例子中的鈀絡(luò)合物，第二個(gè)例子中的路易斯酸如四氯化鈦和三氟化硼乙醚，而第一個(gè)例子中的試劑如5-溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯與第二個(gè)例子中的異丁烯醛二乙酸酯都是同樣昂貴的試劑，這樣就不允許在工業(yè)制備方法中生產(chǎn)如結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
本文下面所報(bào)告和美國專利US4,435,585中所述的合成方案按照下列合成方案，利用5-丙酰-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯與醇的反應(yīng)獲得相應(yīng)的縮酮，然后對不飽和醛進(jìn)行酰化、水解和還原。
最后，日本專利JP10120674描述了按照本文下面報(bào)告的方案，使異黃樟腦(isosafrole)與威爾斯麥爾(Vilsmeier)試劑反應(yīng)，然后還原結(jié)構(gòu)式(A)的不飽和醛以獲得式(I)的相應(yīng)產(chǎn)物。
這種方法的缺點(diǎn)是使用了異黃樟腦，它是通過從通過從植物中提取獲得的天然黃樟腦換位獲得的成分，具有使用天然產(chǎn)物的典型限制。
因此，需要從工業(yè)角度易于實(shí)施并能以高收率獲得式(I)化合物的方法。
在美國專利US4,182,730和“國際有機(jī)制備與程序(Organic Preparationsand Procedures Int.)”14(1-2)，9-20，1982中描述了一種方法，用于從來自相應(yīng)烷基苯酮的制備α-烷基二氫肉桂醛或從α-四氫萘酮制備β-四氫化萘草醛(β-tetrahydronaphthalene carboxaldehydes)，該方法包括下列步驟a)使上述酮與Vilsmeier試劑反應(yīng)獲得相應(yīng)的不飽和β-氯代-α-β醛，Vilsmeier試劑由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與POCl3的反應(yīng)原位形成；b)在堿的存在下用碳載鈀氫化，獲得前述烷基二氫肉桂醛或四氫化萘草醛。
通常在高于50℃的溫度、優(yōu)選在70-85℃之間實(shí)施步驟(a)。
步驟(b)中所用的堿通常選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽和胺。
沒有在由芳基-烷基-酮與雜環(huán)縮合組成的底物上使用過該方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在本申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，能夠用從工業(yè)角度廉價(jià)和易于實(shí)施的方法以90-95％級別的高收率制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
具體地，該方法包括以下步驟a)使5-丙醛基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(III)與Vilsmeier試劑(II)在0℃和40℃之間的溫度反應(yīng)， 然后在無質(zhì)子無極性溶劑中用堿處理反應(yīng)混合物，以獲得結(jié)構(gòu)式(IV)的不飽和氯醛； b)在載體型多相催化劑存在的情況下，催化劑包含選自Pt、Pd、Rh、Ru的金屬，在有機(jī)堿的存在下或在有機(jī)堿與無機(jī)堿的混合物存在的情況下，使前面步驟中獲得的結(jié)構(gòu)式(IV)的不飽和氯醛與氫反應(yīng)。
事實(shí)上本申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，必須在不高于40℃的溫度下運(yùn)行步驟(a)，否則會獲得結(jié)構(gòu)式(V)的化合物。
本發(fā)明方法目標(biāo)的還一個(gè)優(yōu)點(diǎn)包括用結(jié)構(gòu)式(III)的酮作為試劑，其通過弗瑞德-克來福特酰化(Friedel-Crafts acylation)可以容易地從1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯獲得它，而1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯是市售產(chǎn)品，如美國專利6,342,613中所述。
本發(fā)明的還一個(gè)目標(biāo)是結(jié)構(gòu)式(IV)的中間體。


圖1為結(jié)構(gòu)式(IV)所示中間體的GC-MS譜圖。
圖2為結(jié)構(gòu)式(V)所示副產(chǎn)物的GC-MS譜圖。
在上述兩個(gè)附圖中，第一個(gè)譜圖是指通過電子碰撞(e.i.)獲得的片斷，而第二個(gè)譜圖涉及通過化學(xué)電離(c.i.)獲得的片段。
具體實(shí)施例方式根據(jù)執(zhí)行本發(fā)明方法的特別優(yōu)選程序，通過使N，N-二甲基甲酰胺與無機(jī)酸鹵化物反應(yīng)，在步驟(a)中原位制備Vilsmeier試劑，無機(jī)酸鹵化物最好選自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、COCl2，更優(yōu)選為POCl3。
步驟(a)中酮(III)與Vilsmeier試劑之間的反應(yīng)溫度優(yōu)選在20℃-40℃之間，甚至更優(yōu)選在30℃-35℃之間。
優(yōu)選在堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、強(qiáng)堿或堿土堿與弱有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽中間選擇步驟(a)中所用的堿。
它優(yōu)選選自碳酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈣，更優(yōu)選為氫氧化鈉。
在步驟(a)的結(jié)尾用堿處理時(shí)，所用的非質(zhì)子非極性溶劑優(yōu)選選自脂族烴、芳香烴、脂環(huán)烴、鹵代脂族烴。
甚至更優(yōu)選地，它選自甲苯、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷。
根據(jù)特別優(yōu)選的方案，它是甲苯。
在步驟(b)中，優(yōu)選使用Pd/C作為氫化催化劑。
在相同的步驟中，優(yōu)選用叔胺、甚至更優(yōu)選三乙胺作為有機(jī)堿。無機(jī)堿優(yōu)選為強(qiáng)堿或堿土堿與弱無機(jī)酸的鹽，甚至更優(yōu)選碳酸鈉。
根據(jù)特別優(yōu)選的方案，在本發(fā)明的方法目標(biāo)中使用碳酸鈉和三乙胺的混合物，因?yàn)檫@樣能增加化學(xué)選擇性(參見比較實(shí)施例)。
優(yōu)選使用有機(jī)堿/無機(jī)堿混合物，其中有機(jī)堿/無機(jī)堿的摩爾比范圍在5-25之間、更優(yōu)選在10-20之間、甚至更優(yōu)選在12-16之間，其中不飽和氯醛(IV)/總堿摩爾的摩爾關(guān)系范圍在0.4-0.8之間，更優(yōu)選在0.5-0.7之間。
步驟(b)的反應(yīng)溫度優(yōu)選在40℃-110℃之間，優(yōu)選在90℃-95℃之間。
優(yōu)選在水存在的情況下實(shí)施步驟(b)。
根據(jù)特別優(yōu)選的方案，從在步驟(a)中獲得的中間體(部分地移除非質(zhì)子非極性溶劑)直接以原始狀態(tài)用于步驟(b)中，不進(jìn)行純化處理。
為了說明而非限制的目的對本發(fā)明方法目標(biāo)的一些制備實(shí)施例進(jìn)行描述。
例1-制備如結(jié)構(gòu)式(IV)的中間體向安裝有滴液漏斗、冷凝器、溫度計(jì)的2L反應(yīng)器中裝填200.5g(2.75摩爾)DMF；將它冷卻到15℃，在2小時(shí)內(nèi)滴加230g(1.5摩爾)POCl3。
將溫度升至20℃，在攪拌下放置30分鐘。
然后將它加熱到35℃，滴加143.3g(0.5摩爾)溶于DMF的結(jié)構(gòu)式(III)所示的酮。在35℃下攪拌6小時(shí)。將溫度冷卻到10℃，添加350g甲苯，在5小時(shí)內(nèi)滴加950g 3M的NaOH(確保溫度不超過20℃)。
在滴加的結(jié)尾將溫度升至25℃，在攪拌下放置2小時(shí)。然后相分離。用100ml甲苯萃取水相，在減壓下(40℃/8mbar)部分地蒸發(fā)溶劑。
獲得重為233.0g的粗產(chǎn)物，包含46.73％w/w中間體(IV)和0.27％w/w結(jié)構(gòu)式(III)產(chǎn)物。
收率97％，轉(zhuǎn)化率99.3％。
例2-制備中間體(IV)使用與前面實(shí)施例中所述相似的操作條件，通過甲醇/水 1/1 v/v混合物結(jié)晶制備中間體(IV)。過濾并在25℃/8mbar的真空下干燥后，獲得m.p.＝60-61℃(伴有軟化)的結(jié)構(gòu)式(IV)所示產(chǎn)物。
通過GC-MS、1H NMR和13C NMR分析分離的產(chǎn)物。
GC-MS譜圖見附圖1。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ，ppm2.05(s，3H)；6.04(s，2H)；6.81(d，1H，J＝8.0Hz)；6.89(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.5Hz)；6.94(d，1H，J＝1.5Hz)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ，ppm13.40(CH3)；101.79(O-CH2)，107.77，109.83，125.23(芳族CH)，136.07，154.06(乙烯基C)；129.42，147.90，149.55(芳族C)，190.16(CHO)。
例3-制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物向高壓釜中添加233.0g來自前面的步驟，包含46.73％不飽和氯醛(IV)的反應(yīng)粗產(chǎn)物、5.2g(0.0485摩爾)Na2CO3、36.4g水、73.5g(0.728摩爾)三乙胺和2.18g 50％的5％濕Pd/C。
將反應(yīng)混合物保持在攪拌下，在PH26bar、在95℃下氫化12小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)尾時(shí)，過濾催化劑，濾液用50ml水洗滌。分離相。用50ml甲苯洗滌催化劑，用該甲苯萃取水相。在減壓下(40℃/8mbar)蒸發(fā)溶劑。
獲得重為105.3g的粗產(chǎn)物，包含相當(dāng)于84.57wt％量的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
收率95.6％。
例1A-在70℃下進(jìn)行的Vilsmeier反應(yīng)向安裝有滴液漏斗、溫度計(jì)和冷凝器的250ml反應(yīng)器中裝填40g(0.55摩爾)DMF。將溫度保持在20-25℃，滴加46g(0.3摩爾)POCl3。將反應(yīng)混合物在攪拌下放置約30分鐘且溫度保持在20℃，然后將反應(yīng)混合物加熱到70℃。
在30分鐘內(nèi)滴加28.7g(0.1摩爾)溶于DMF的酮(III)。
然后將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌5小時(shí)。
滴加67g(0.55摩爾)32％的NaOH(確保將溫度保持在70℃)。
固體沉淀下來，將它過濾，用甲苯洗滌，然后在用32％的NaOH水溶液處理后，用甲苯萃取。通過蒸發(fā)溶劑獲得油相，通過GC-MS和1H NMR和13C NMR分析該油，它具有前述結(jié)構(gòu)式(V)的結(jié)構(gòu)。
1HNMR(300MHz；CDCl3)δ，ppm2.03(s，3H)；2.33(s，6H)；4.04(s，1H)；5.95(dd，1H，J＝1.5Hz)，5.97(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.80，6.994(2s，2H)。
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ，ppm12.82(CH3)；40.92(CH3)；72.32(CH)；101.10(O-CH2)；100.05，106.01(芳族CH)；127.43，135.91(乙烯基C)，134.78，138.9(芳族C)；146.01，147.36(芳族C)。
MS圖見附圖2。
例4-制備結(jié)構(gòu)式(I)的產(chǎn)物向高壓釜中引入71.8g反應(yīng)粗產(chǎn)物，它包括46.97wt％不飽和醛(IV)(相當(dāng)于0.15摩爾，剩余由甲苯組成)、11.25g水、22.77g(0.225摩爾)三乙胺和0.67g 50％的5％濕Pd/C。
在PH2＝6bar和T＝95℃下氫化15小時(shí)。
過濾催化劑，用水洗滌，將水與濾液組合。分離相，用50ml甲苯洗滌催化劑，用該甲苯萃取水相。在與實(shí)施例3中所述相同的操作條件下減壓蒸發(fā)溶劑。
獲得重為30.75g的粗產(chǎn)物，包含相當(dāng)于84.2wt％的化合物(I)和數(shù)量相當(dāng)于6wt％的亞胡椒基丙醛[結(jié)構(gòu)式(A)的產(chǎn)物]。
反應(yīng)收率89.9％。
例2A-制備結(jié)構(gòu)式(I)的產(chǎn)物向高壓釜中引入71.8g反應(yīng)粗產(chǎn)物，包括46.97wt％不飽和醛(相當(dāng)于0.15摩爾)、11.25g水、23.85g(0.225摩爾)碳酸鈉和0.67g 50％的5％濕Pd/C。
得到了難以攪拌的漿狀物，使反應(yīng)不能繼續(xù)。
權(quán)利要求
1.用于制備結(jié)構(gòu)式(I)所示的3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的方法，該方法包括以下步驟 a)使5-丙醛基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(III) 與威爾斯麥爾試劑(II) 在0-40℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，然后在非質(zhì)子非極性溶劑中用堿處理反應(yīng)混合物，以獲得結(jié)構(gòu)式(IV)所示的不飽和氯醛； b)在載體型多相催化劑存在的情況下，催化劑包含選自鈀、鉑、銠、釕的金屬，在有機(jī)堿的存在下或在有機(jī)堿和無機(jī)堿混合物的存在下，使前一步驟中獲得的結(jié)構(gòu)式(IV)不飽和氯醛與氫反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于威爾斯麥爾試劑是通過N，N-二甲基甲酰胺與無機(jī)酸鹵化物反應(yīng)在步驟a)中原位制備的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述無機(jī)酸鹵化物選自POCl3、SOCl2、COCl2、PCl5、PCl3。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述無機(jī)酸鹵化物為PCl3。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于酮(III)與威爾斯麥爾試劑(II)的之間反應(yīng)在20-40℃的溫度下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述溫度范圍為30-35℃。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟a)中所用的堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、強(qiáng)堿或堿土堿與弱有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述堿選自碳酸鈉、碳酸鈣、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述堿為氫氧化鈉。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟a)結(jié)束時(shí)，在用堿處理的過程中所用的非質(zhì)子非極性溶劑選自脂族烴、芳香烴、脂環(huán)烴、鹵代烴。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述溶劑選自甲苯、己烷、環(huán)乙烷、二氯甲烷。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述溶劑為甲苯。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟b)中使用的所述多相催化劑為Pd/C。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟b)中使用包括叔胺的有機(jī)堿。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于無機(jī)堿包括強(qiáng)堿或堿土堿與弱酸的鹽。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于叔胺為三乙胺。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述鹽為碳酸鈉。
18.如權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用碳酸鈉與三乙胺的混合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于有機(jī)堿/無機(jī)堿的摩爾比范圍在5-25，不飽和氯醛(IV)/總堿摩爾的摩爾比范圍在0.4-0.8。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述有機(jī)堿/無機(jī)堿的摩爾比范圍在10-20，所述不飽和氯醛(IV)/總堿摩爾的摩爾比范圍在0.5-0.7。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿/無機(jī)堿摩爾比范圍為12-16。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟b)在40-110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟b)在90-95℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟b)在水的存在下進(jìn)行。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于從在步驟a)中獲得的中間體(IV)中部分地除去非質(zhì)子非極性溶劑，不經(jīng)過純化處理將中間體(IV)用于步驟b)。
26.結(jié)構(gòu)式(IV)的不飽和氯醛。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于制備3－(3，4－亞甲基二氧基苯基)－2－甲基丙醛(I)的方法，該方法包括以下步驟a)使5－丙醛基－1，3－苯并間二氧雜環(huán)戊烯(III)與威爾斯麥爾試劑(II)在0℃－40℃之間的溫度反應(yīng)，然后在無質(zhì)子無極性溶劑中用堿處理反應(yīng)混合物，以獲得式(IV)的不飽和氯醛；b)在載體型多相催化劑存在的情況下，催化劑包含選自鈀、鉑、銠、釕的金屬，在有機(jī)堿的存在下或在有機(jī)堿與無機(jī)堿的混合物存在的情況下，使前面步驟中獲得的結(jié)構(gòu)式(IV)的不飽和氯醛與氫反應(yīng)。
文檔編號C07D317/26GK1950355SQ200580013521
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者瓦里瑞奧·波扎塔, 埃利莎·卡佩瑞拉, 埃利莎·博盧茲 申請人:恩德拉(共同)股份公司