專利名稱：Dpp－iv抑制劑的制作方法
專利說明DPP-IV抑制劑 本發(fā)明涉及一類新的二肽基肽酶抑制劑，包括其藥物可接受的鹽及前藥，所述的抑制劑及其藥物可接受的鹽及前藥特別是在通常稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病和常與該疾病相關(guān)如肥胖和脂質(zhì)失調(diào)病癥的治療中可用作治療性化合物。
糖尿病是指這樣的一種疾病過程，它源于多種致病因素，并以血漿葡萄糖水平升高、或者禁食狀態(tài)或在口服葡萄糖耐量測試中給予葡萄糖后的高血糖為特征。持續(xù)的或未受控制的高血糖與增加的和過早的發(fā)病與死亡相關(guān)。通常異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)直接和間接地與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝改變以及其它代謝性和血流動(dòng)力性疾病相關(guān)。因此患2型糖尿病患者的大血管和微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高，這些并發(fā)癥包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝和高血壓的治療性控制在對糖尿病的臨床處理和治療中非常重要。
糖尿病有兩種公認(rèn)的形式。在1型或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生極少的胰島素——調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素——或不產(chǎn)生胰島素。在2型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有與非糖尿病受試者相同或較之升高的血漿胰島素水平。這些患者對于胰島素在胰島素敏感的主要組織——即肌肉、肝和脂肪組織——中對葡萄糖和脂質(zhì)代謝的刺激作用產(chǎn)生耐受。而且當(dāng)血漿胰島素水平升高，也不足以克服顯著的胰島素耐受性。
胰島素耐受性并不主要是由于胰島素受體數(shù)的減少，而是由于還不清楚的后胰島素受體結(jié)合缺陷。這種對胰島素應(yīng)答的耐受導(dǎo)致肌肉中葡萄糖攝入、氧化和儲(chǔ)存的胰島素激活不足，以及脂肪組織中脂解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制不足。
多年來沒有顯著改變的2型糖尿病的可用療法具有公認(rèn)的局限性。雖然體育鍛煉和減少卡路里的飲食攝入將顯著改善糖尿病病情，但由于長期確立的不活動(dòng)的生活方式和過量的食物消耗，尤其是飽和脂肪含量高的食物，使得這種療法的順應(yīng)性非常差。通過刺激胰β細(xì)胞以分泌更多胰島素的磺酰脲類(如甲磺丁脲(tolbutamide)和格列甲嗪(glipizide))或氯茴苯酸(meglitinide)的給藥，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸變?yōu)闊o效時(shí)通過注射胰島素，來提高血漿胰島素水平，可使得胰島素濃度高至足以刺激對胰島素耐受的組織。然而，胰島素或胰島素促分泌素(磺脲類或氯茴苯酸)的給藥可導(dǎo)致危險(xiǎn)的低血漿葡萄糖水平，并且由于更高的血漿胰島素水平，可產(chǎn)生胰島素耐受水平升高。雙胍類增加胰島素敏感性使得高血糖得到部分校正。然而，兩種雙胍類藥物，苯乙雙胍(phenformin)和二甲雙胍(metformin)，可導(dǎo)致乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍副作用少，并且常將其開處方用于治療2型糖尿病。
格列酮類(glitazones)(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是近來所述的一類具有改善2型糖尿病多種癥狀可能性的化合物。這些藥物顯著增加了一些2型糖尿病動(dòng)物模型的肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感性，使得升高的血漿葡萄糖水平得到部分或完全的校正而沒有發(fā)生高血糖?，F(xiàn)市售的格列酮類為過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)——主要是PPAR-γ亞型——激動(dòng)劑。一般認(rèn)為PPAR-γ的激動(dòng)作用是采用格列酮類藥物時(shí)觀察到的胰島素敏感性改善的原因。更新型的正在進(jìn)行2型糖尿病治療試驗(yàn)的PPAR-γ激動(dòng)劑是α、γ或δ亞型的激動(dòng)劑，或是它們的結(jié)合，并且此類激動(dòng)劑在很多情況下在化學(xué)上不同于格列酮類(即它們不是噻唑烷類)。一些格列酮類藥物已發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)(如肝毒性)，如曲格列酮(troglitazone)。
治療該疾病的其它方法仍在研究中。近來提出或仍處于開發(fā)中的新的生物化學(xué)方法包括采用α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖(acarbose))和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑的治療。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制劑化合物作為可用于糖尿病，尤其是2型糖尿病治療的藥物也處于研究中。參見例如，WO-A-97/40832，WO-A-98/19998，WO-A-03/180和WO-A-03/181。DPP-IV抑制劑在2型糖尿病治療中的有效性基于以下事實(shí)，即DPP-IV在體內(nèi)易使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑肽(gastric inhibitory peptide，GIP)失活。GLP-1和GIP為腸降血糖素，并且在食物消耗時(shí)產(chǎn)生。腸降血糖素刺激胰島素產(chǎn)生。DPP-IV抑制導(dǎo)致腸降血糖素失活減少，這又轉(zhuǎn)而使得腸降血糖素在刺激胰臟產(chǎn)生胰島素中的有效性增加。因此DPP-IV抑制導(dǎo)致血清胰島素水平增高。有利地，因?yàn)槟c降血糖素僅當(dāng)食物消耗時(shí)才由身體產(chǎn)生，所以預(yù)計(jì)DPP-IV抑制不會(huì)在可導(dǎo)致血糖過低(低血糖)的不當(dāng)?shù)臅r(shí)間——如兩餐之間——增加胰島素水平。因此預(yù)計(jì)DPP-IV抑制能夠增加胰島素水平，但不增加低血糖的危險(xiǎn)性，而低血糖是與胰島素促分泌素使用相關(guān)的危險(xiǎn)副作用。
DPP-IV抑制劑可能還有如本申請其它部分所述的其它治療用途。DPP-IV抑制劑目前還沒有廣泛研究，尤其是用于糖尿病以外的用途的研究。需要新的化合物，以便可尋找到用于糖尿病和可能的其它疾病和病癥治療的改良DPP-IV抑制劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供一類可有效治療2型糖尿病和其它DPP-IV調(diào)節(jié)疾病的新的DPP-IV抑制劑。
由此，本發(fā)明提供新的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽 Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-X-N(R6R7)(I) 其中 Z選自苯基、萘基、茚基、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基(tetralinyl)、十氫化萘基(decalinyl)、雜環(huán)和雜二環(huán)，其中Z任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代，其中R8獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、R9和R10； R9選自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R9任選被氧間斷并且其中R9任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R10選自苯基、雜環(huán)和C3-7環(huán)烷基，其中R10任選被一個(gè)或多個(gè)R11取代，其中R11獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基； R1、R4獨(dú)立地選自H、F、OH和R4a； R2、R5獨(dú)立地選自H、F和R4b； R4a獨(dú)立地選自C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中R4a任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R4b為C1-6烷基，其中R4b任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R3選自H和C1-6烷基； 任選地，獨(dú)立地選自R1/R2、R2/R3、R3/R4和R4/R5的R1、R2、R3、R4、R5的一對或多對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R12取代，其中R12獨(dú)立地選自F、Cl和OH； X選自S(O)、S(O)2、C(O)和C(R13R14)； R13、R14獨(dú)立地選自H、F、C1-6烷基、R15和R16； 任選地，選自R5/R13和R13/R14的R5、R13、R14的一對或兩對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R17取代，其中R17獨(dú)立地選自F、Cl和OH； R15選自苯基、萘基和茚基，其中R15任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18獨(dú)立地選自R19、R20、鹵素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2N(R21)-C1-6烷基、S(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R21)S(O)2-C1-6烷基和N(R21)S(O)C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R16選自雜環(huán)、雜二環(huán)、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基和十氫化萘基，其中R16任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代，其中R22獨(dú)立地選自R19、R20、鹵素、CN、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R23)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R23)-C1-6烷基、N(R23)-C(O)C1-6烷基、S(O)2N(R23)-C1-6烷基、S(O)N(R23)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R23)S(O)2-C1-6烷基和N(R23)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R19選自苯基和萘基，其中R19任選被一個(gè)或多個(gè)R24取代，其中R24獨(dú)立地選自鹵素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2N(R25)-C1-6烷基、S(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R25)S(O)2-C1-6烷基和N(R25)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R20選自雜環(huán)、雜二環(huán)和C3-7環(huán)烷基，其中R20任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R27)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R27)-C1-6烷基、N(R27)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R27)-C1-6烷基、S(O)N(R27)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R27)S(O)2-C1-6烷基和N(R27)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R21、R23、R25、R27獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R28取代，其中R28獨(dú)立地選自F、Cl和OH； R6、R7獨(dú)立地選自H、(C(R29R30))m-X1-Z1和(C(R31R32))n-X2-X3-Z2，條件是對R6、R7進(jìn)行選擇，以使R6、R7不同時(shí)獨(dú)立地選自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2； 任選地，R6、R7獨(dú)立地是被一個(gè)或多個(gè)R29a取代的C1-4烷基，其中R29a獨(dú)立地選自R29b和Z1，條件是對R6、R7進(jìn)行選擇，以使R6、R7不同時(shí)獨(dú)立地選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2； R29、R29b、R30、R31、R32獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R32a)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R32a)-C1-6烷基、N(R32a)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R32a)-C1-6烷基、S(O)N(R32a)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R32a)S(O)2-C1-6烷基和N(R32a)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R32a選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； 任選地，獨(dú)立地選自R29/R30和R31/R32的R29、R30、R31、R32的一對或多對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R32b取代，其中R32b獨(dú)立地選自F、Cl和OH； m為0、1、2、3或4； n為2、3或4； X1獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)N(R33)-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-O-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-N(R34)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-6烷基-、-S(O)-C1-6烷基-、-S(O)2-C1-6烷基-O-、-S(O)-C1-6烷基-O-、-S(O)2-C1-6烷基-N(R33)-和-S(O)-C1-6烷基-N(E33)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被-個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； X2選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R35)-； X3選自共價(jià)鍵、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)N(R36)-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-O-和-C(O)N(R36)-C1-6烷基-N(R37)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； 任選地，X2-X3獨(dú)立地選自-N(R35)-S(O)2、-N(R35)-S(O)-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-N(R36)-和-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-N(R36)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； R33、R34、R35、R36、R37獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； Z1、Z2獨(dú)立地選自Z3和-C(R37a)Z3aZ3b； R37a選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代； Z3、Z3a、Z3b獨(dú)立地選自H、T1、T2、C1-6烷基、C1-6烷基-T1和C1-6烷基-T2，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R37b取代，其中R37b獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R37c)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R37c)-C1-6烷基、N(R37c)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R37c)-C1-6烷基、S(O)N(R37c)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R37c)S(O)2-C1-6烷基和N(R37c)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代； T1選自苯基、萘基和茚基，其中T1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，其中R38獨(dú)立地選自鹵素、CN、R39、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R40)T3、S(O)2N(R40)T3、S(O)N(R40)T3和T3； T2選自C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、十氫化萘基、雜環(huán)和雜二環(huán)，其中T2任選被一個(gè)或多個(gè)R41取代，其中R41獨(dú)立地選自鹵素、CN、R42、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R43)T3、S(O)2N(R43)T3 S(O)N(R43)T3、N(R43)T3和T3； R39選自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)2N(R44)-C1-6烷基、S(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R44)S(O)2-C1-6烷基和N(R44)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R45取代，其中R45獨(dú)立地選自F、COOR46、C(O)N(R46R47)、S(O)2N(R46R47)、OR46；N(R46R47)、T3、O-T3和N(R46)-T3； R42選自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R48)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R48)-C1-6烷基、N(R48)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R48)-C1-6烷基、S(O)N(R48)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、-N(R48)S(O)2-C1-6烷基和-N(R48)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R45取代，其中R45獨(dú)立地選自F、COOR49、C(O)N(R49R50)、S(O)2N(R49R50)、S(O)N(R49R50)、OR49、N(R49R50)、T3、O-T3和N(R49)-T3； R40、R43、R44、R46、R47、R48、R49、R50獨(dú)立地選自H和C1-6烷基； T3選自T4和T5； T4選自苯基、萘基和茚基，其中T4任選被一個(gè)或多個(gè)R51取代，其中R51獨(dú)立地選自鹵素、CN、COOR52、OR52、C(O)N(R52R53)、S(O)2N(R52R53)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2N(R52)-C1-6烷基、S(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R52)S(O)2-C1-6烷基和N(R52)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的鹵素取代； T5選自雜環(huán)、雜二環(huán)、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基和十氫化萘基，其中T5任選被一個(gè)或多個(gè)R54取代，其中R54獨(dú)立地選自鹵素、CN、OR55、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、N(R55R56)、COOR55、C(O)N(R55R56)、S(O)2N(R55R56)、S(O)N(R55R56)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R55)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R55)-C1-6烷基、N(R55)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R55)-C1-6烷基、S(O)N(R55)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R55)S(O)2-C1-6烷基和N(R55)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的鹵素取代； R52、R53、R55、R56獨(dú)立地選自H和C1-6烷基。
在本發(fā)明意義內(nèi)，所用術(shù)語如下 如果變量或取代基可選自不同的變化方案，并且該變量或取代基不止一次地出現(xiàn)，那么各變化方案可以相同或者不同。
“烷基”意為可含有雙鍵或三鍵的直鏈或有支鏈的碳鏈。通常優(yōu)選不合雙鍵或三鍵的烷基?！癈1-4烷基”意為具有1-4碳原子的烷基鏈，例如在分子末端，甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、異丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、異丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基，或者在分子中間，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。
“C1-6烷基”意為具有1-6個(gè)碳原子的烷基鏈，例如C1-4烷基、甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、異丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、異丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、正戊烷、正己烷，或者在分子中間，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。C1-6烷基碳的每個(gè)氫可被取代基替換。
“C3-7環(huán)烷基”或“C3-7環(huán)烷基環(huán)”意為具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基。環(huán)烷基碳的每個(gè)氫可被取代基替換。
“鹵素”意為氟、氯、溴或碘。通常優(yōu)選鹵素為氟或氯。
“雜環(huán)”意為可含有最高達(dá)最多雙鍵數(shù)(完全飽和、部分飽和或不飽和的芳香環(huán)或非芳香環(huán))的環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)或環(huán)庚烷環(huán)，其中至少-個(gè)碳原子最多達(dá)四個(gè)碳原子被選自硫(包括-S(O)-，-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的雜原子替換，并且其中環(huán)通過碳原子或氮原子與分子的其余部分連接。雜環(huán)的實(shí)例為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯琳、咪唑、咪唑琳、吡唑、吡唑琳、噁唑、噁唑琳、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二唑烷、環(huán)丁砜、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡咯、噠嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮雜或高哌嗪(homopiperazine)。
“雜二環(huán)”意為與苯基或其它雜環(huán)縮合形成二環(huán)系統(tǒng)的雜環(huán)?！翱s合”形成二環(huán)意為兩個(gè)環(huán)通過共用兩個(gè)環(huán)原子彼此連接形成二環(huán)。雜二環(huán)的實(shí)例為吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑(benzisothiazole)、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、二氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯并氮雜(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。
根據(jù)本發(fā)明，化合物或其藥物可接受的鹽的優(yōu)選的立體化學(xué)為式(Ia)所示
其中Z、R1-R7和X具有如上所述的含義。
式(I)或式(Ia)的優(yōu)選的化合物為其中所含的一個(gè)或多個(gè)殘基具有以下所給含義的化合物，同時(shí)，所有的優(yōu)選取代基定義的組合均為本發(fā)明的主題(subject)。關(guān)于式(I)或式(Ia)的所有優(yōu)選的化合物，本發(fā)明還包括所有的互變異構(gòu)和立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物和它們的藥物可接受的鹽。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)或式(Ia)的取代基Z、R1-R7和X彼此獨(dú)立地具有以下含義。因此，取代基Z、R1-R7和X的一個(gè)和多個(gè)可具有以下所給的優(yōu)選和更優(yōu)選的含義。
Z為如上定義。優(yōu)選Z為苯基或雜環(huán)。當(dāng)Z為雜環(huán)，優(yōu)選為芳香雜環(huán)。
優(yōu)選地，Z任選被1、2或3個(gè)——在一個(gè)實(shí)施方案中為1或2個(gè)——相同或不同的R8取代。優(yōu)選它們相同。
R8為如上定義。優(yōu)選地，R8選自Cl、F、CN、CH3和OCH3，更優(yōu)選Cl、F或CN，最優(yōu)選F。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為2-氟-苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中Z為2，4，5-三氟-苯基。
R1、R4獨(dú)立地如上述定義。優(yōu)選地，R1、R4獨(dú)立地選自H、F、OH、CH3和OCH3，更優(yōu)選H或F。
R2、R5獨(dú)立地如上述定義。優(yōu)選地，R2、R5獨(dú)立地選自H、F和CH3，更優(yōu)選H或F。
R1、R2、R4、R5更優(yōu)選為H。
R3如上述定義。優(yōu)選地，R3為H。
X如上述定義。優(yōu)選地，X為C(O)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X優(yōu)選為S(O)2. R6如上述定義。R6優(yōu)選選自H、C1-4烷基和C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選H、CH3和環(huán)丙基，最優(yōu)選H和CH3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6優(yōu)選為CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。在此實(shí)施方案中，兩個(gè)R29a優(yōu)選不同，其中一個(gè)R29a為R29a，另一個(gè)R29a為Z1，其中Z1優(yōu)選選自T2。對于R29a和T2的優(yōu)選實(shí)施方案如下所述。最優(yōu)選地，T2為五元或六元雜環(huán)，優(yōu)選為優(yōu)選地含至少一個(gè)N并且任選含O的飽和芳香雜環(huán)。最優(yōu)選地，Z2為吡啶基或嗎啉基。
X1如上述定義。優(yōu)選地，X1為共價(jià)鍵。
m如上述定義。優(yōu)選地，m為0、1、2或3，更優(yōu)選為0或1。
R7如上述定義。優(yōu)選地，R7為Z1。這時(shí)，Z1優(yōu)選為T2，其中T2如上述定義，優(yōu)選選自C3-7環(huán)烷基，2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、十氫化萘基和雜二環(huán)，更優(yōu)選選自2，3-二氫化茚基、四氫化萘基和十氫化萘基，其中T2任選被一個(gè)或多個(gè)R41取代。優(yōu)選，T2未被取代或者被一個(gè)R41取代。R41如上述定義，優(yōu)選為鹵素、甲基、O-甲基或者OH，最優(yōu)選為OH。
優(yōu)選地，R7為被1-4個(gè)(即1、2、3或4個(gè))、優(yōu)選1或2個(gè)相同或不同的R29a取代的C1-4烷基。
R7更優(yōu)選地選自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自CHR29a-CH(CH3)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為(C(R31R32))n-X2-X3-Z2。在本實(shí)施方案中，R31和R2優(yōu)選地均為H。整數(shù)n優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選為1。X2優(yōu)選為NH或O，更優(yōu)選為O。X3優(yōu)選為共價(jià)鍵、CH2或C(O)，更優(yōu)選為C(O)。Z2優(yōu)選為T2，更優(yōu)選為五元或六元雜環(huán)，優(yōu)選為優(yōu)選地至少含一個(gè)N的芳香雜環(huán)。最優(yōu)選地，Z2為吡啶基。
R29a如上述定義。優(yōu)選地，R29a選自R29a和Z1，其中R29a優(yōu)選地選自H、鹵素、N(R32a)-C1-6烷基、NH2和C1-6烷基，更優(yōu)選選自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3和C2H5。最優(yōu)選地，R29b選自H、N(CH3)2和CH3。
優(yōu)選地，R29a選自R29a和Z1，其中Z1選自T1和T2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，存在兩個(gè)R29a，并且兩個(gè)R29a優(yōu)選不同，其中一個(gè)R29a為R29b，另一個(gè)R29a為Z1，其中Z1優(yōu)選地選自T1和T2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，存在兩個(gè)R29a，而且兩個(gè)R29a優(yōu)選相同或者不同，更優(yōu)選不同，并且為Z1，其中Z1選自T1和T2。在本實(shí)施方案中，優(yōu)選R7選自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2，更優(yōu)選選自CH2-(R29a)2和CH2-CHR29a-CH2R29a。特別優(yōu)選兩個(gè)R29a均選自T1，或者一個(gè)R29a選自T1而另一個(gè)R29a選自T2。特別地，就CH2-CHR29a-CH2R29a而言，CH2-CHT1-CHT2為優(yōu)選的。
T1如上述定義。優(yōu)選地，T1為苯基，其中T1任選被1-3個(gè)(即1、2或3個(gè))、更優(yōu)選1或2個(gè)、最優(yōu)選1個(gè)相同或不同的R38取代。
R38如上述定義。優(yōu)選地，R38獨(dú)立地選自鹵素、CN、SO2NH2、CONH2、任選被1、2或3個(gè)R45取代的C1-6烷基、任選被1個(gè)R45取代的O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、CONHT3、任選被1個(gè)R45取代的CONH-C1-6烷基、T3和O-T3。
更優(yōu)選地，R38獨(dú)立地選自鹵素、CN、SO2NH2、CONH2、任選被1、2或3個(gè)F取代的C1-4烷基、任選被1或2個(gè)F或N(R49R50)取代的O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、CONH-C3-7環(huán)烷基、CONH-雜環(huán)基、任選被1個(gè)任選被1或2個(gè)R51取代的苯基所取代的CONH-C1-4烷基、任選被1或2個(gè)R51取代的苯基、雜環(huán)基、O-雜環(huán)基和任選被1或2個(gè)R51取代的O-苯基。
最優(yōu)選地，R38獨(dú)立地選自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、S(O)-CH3、S(O)2-CH3、SO2NH2、CONH2、被1個(gè)N(Me)2取代的O-乙基、被2個(gè)F取代的O-甲基、CONH-環(huán)丙基、CONH-吡啶基、被1個(gè)任選被1或2個(gè)F或SO2NH2取代的苯基所取代的CONH-C1-4烷基、苯基、O-嘧啶基、O-吡嗪基、
和任選被1個(gè)R51取代的O-苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R38獨(dú)立地選自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3。
特別地，就存在兩個(gè)R29a、其中一個(gè)R29a選自T1而另一個(gè)R29a選自T2而言，T1優(yōu)選為苯基，其中T1未被取代或被1-3個(gè)(即1、2或3個(gè))、更優(yōu)選1或2、最優(yōu)選1個(gè)R38取代，所述R38選自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3，更優(yōu)選為F、Cl、CN、CH，最優(yōu)選為F或Cl。
T2如上述定義。優(yōu)選地，T2選自2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、十氫化萘基、雜環(huán)和雜二環(huán)，更優(yōu)選為 -1，2，3，4-四氫化萘基、 -四元或五元或六元的——優(yōu)選五元或六元的——含有至少一個(gè)雜原子——優(yōu)選N或O——的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選自 (a)芳香族的、優(yōu)選五元或六元的環(huán)，并且所述環(huán)優(yōu)選含有至少一個(gè)選自N的雜原子，更優(yōu)選地含有1或2個(gè)N并且任選含有O，最優(yōu)選地選自
(b)飽和的、優(yōu)選四元、五元或六元的環(huán)，并且所述環(huán)優(yōu)選含有至少一個(gè)選自N的雜原子，更優(yōu)選地含有1或2個(gè)N并且任選地含有O，最優(yōu)選地選自
或者 -含有至少一個(gè)雜原子——優(yōu)選N或O——的、并且任選再含有選自N或O的其它雜原子的九元或十元雜二環(huán)，最優(yōu)選地選自
在一個(gè)實(shí)施方案中，T2選自
特別地，就存在兩個(gè)R29a、其中一個(gè)R29a選自T1而另一個(gè)R29a選自T2或者兩個(gè)R29a均為T2而言，T2優(yōu)選為含N雜環(huán)，所述雜環(huán)優(yōu)選含4、5或6個(gè)環(huán)原子，并且任選地再含有選自N或O的其它雜原子。最優(yōu)選地，T2選自
T2任選被相同或者不同的1、2或3個(gè)R41、優(yōu)選被1-2個(gè)R41取代。優(yōu)選地，R41獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、任選被1、2或3個(gè)F取代的C1-6烷基，被1、2或3個(gè)F取代的O-C1-6烷基、NH-C(O)-C1-6烷基和T3。更優(yōu)選地，R41選自F、Cl、OH，任選被1、2或3個(gè)F取代的C1-4烷基，NH-C(O)-C1-4烷基，任選被1或2個(gè)R51、更優(yōu)選被1個(gè)R51取代的T4(其中R51如本說明書所定義)，或者C3-7環(huán)烷基。
最優(yōu)選地，R41選自F、Cl，任選被3個(gè)F取代的C1-2烷基，NH-C(O)-C1-2烷基，任選被F、Cl、CH3、C2H5、O-CH3或OC2H5取代的苯基，或者環(huán)丙基。
R41如上述定義。優(yōu)選地，R41選自O(shè)H、CH3和T3； T3如上述定義。優(yōu)選地，T3為T4。
T4如上述定義。優(yōu)選地，T4為苯基，其中T4任選被1-3個(gè)相同或不同的R51取代。
R51如上述定義。優(yōu)選地，R51獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3和SO2NH2。
優(yōu)選地，T3為T5。
T5如上述定義。優(yōu)選地，T5為雜環(huán)，更優(yōu)選為五元或六元雜環(huán)。該雜環(huán)可以是飽和的或是芳香環(huán)。該雜環(huán)可含有至少一個(gè)N。該雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)例包括
T5任選被1-2個(gè)相同或不同的R54取代。
R54如上述定義。優(yōu)選地，R54選自O(shè)H和CH3。
-NR6R7的特別優(yōu)選定義如下




其中部分或所有的上述基團(tuán)具有優(yōu)選或更優(yōu)選含義的式(I)或(Ia)化合物也是本發(fā)明的客體。
而且，本發(fā)明還提供了本發(fā)明如上所述化合物的前藥化合物。
“前藥化合物”意為根據(jù)本發(fā)明在活體生理?xiàng)l件下通過與酶、胃酸等的反應(yīng)——例如通過均為酶作用的氧化、還原、水解等反應(yīng)——轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔锏囊环N衍生物。前藥的實(shí)例是，其中本發(fā)明化合物的氨基發(fā)生乙酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷?；被?eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物，或者其中羥基發(fā)生乙酰化、烷基化、磷酸化、或轉(zhuǎn)變?yōu)榕鹚猁}以形成例如乙酰氧基、棕櫚酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富馬酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中羧基發(fā)生酯化或酰胺化的化合物。這些化合物可根據(jù)公知的方法從本發(fā)明的化合物制得。
式(I)或(Ia)化合物的代謝物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)通式(I)或(Ia)化合物或者它們的前藥可發(fā)生互變異構(gòu)例如酮-烯醇互變異構(gòu)時(shí)，要求對單獨(dú)的形式，例如酮和烯醇形式，予以單獨(dú)的保護(hù)或作為以任意比例的混合物一起保護(hù)。對于立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等同樣適用。如果需要，可以通過本領(lǐng)域公知的方法，例如液相色譜法分離異構(gòu)體。通過使用例如手性固定相，同樣適用于對映異構(gòu)體。另外，也可以通過將對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體來分離對映異構(gòu)體，即與對映異構(gòu)純的輔助化合物偶聯(lián)、隨后分離得到的非對映異構(gòu)體并將輔助殘基解離?；蛘?，式(I)或(Ia)化合物的任意對映異構(gòu)體也可用光學(xué)純的起始物通過立體選擇性合成而獲得。
當(dāng)式(I)或(Ia)化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明還包括它們相應(yīng)的藥物或毒物學(xué)上可接受的鹽，尤其是它們的藥物可利用的鹽。因此含有酸性基團(tuán)的式(I)或(Ia)化合物可以這些基團(tuán)存在，并且可根據(jù)本發(fā)明以例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽的形式來使用。這些鹽更明確的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或用氨或有機(jī)胺——例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸——形成的鹽。含有一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)——即可發(fā)生質(zhì)子化的基團(tuán)——的式(I)或(Ia)化合物可根據(jù)本發(fā)明以它們的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽(addition salt)的形式存在和使用。適合的酸的實(shí)例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它酸。如果式(I)或(Ia)化合物在分子中同時(shí)含有酸性和堿性基團(tuán)，則本發(fā)明還包括除所述鹽形式外的內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。式(I)或(Ia)的各自的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法獲得，例如在溶劑或分散劑中將其與有機(jī)或無機(jī)酸或堿接觸，或者通過與其它鹽進(jìn)行陰離子交換或陽離子交換。本發(fā)明還包括由于低生理相容性而不直接適于藥用、但可用作例如化學(xué)反應(yīng)的中間體或用于制備藥物可接受的鹽的式(I)或(Ia)化合物的所有鹽。
本發(fā)明提供了作為DPP-IV抑制劑的通式(I)或(Ia)化合物或它們的前藥。DPP-IV是一種已在廣泛生物功能范圍內(nèi)涉及的細(xì)胞表面蛋白。它具有較廣的組織分布(腸、腎、肝、胰臟、胎盤、胸腺、脾、表皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴樣細(xì)胞和髓樣細(xì)胞、血清)和獨(dú)特的組織和細(xì)胞型表達(dá)水平。DPP-IV與T細(xì)胞活化標(biāo)記CD26相同，它在體外可裂解大量的免疫調(diào)節(jié)肽、內(nèi)分泌肽和神經(jīng)肽。這已提示了該肽酶在許多疾病過程中的潛在作用。
DPP-IV相關(guān)疾病在WO-A-03/181的“用途(Utilities)”章節(jié)中作了更詳盡的敘述，該內(nèi)容通過引用的方式納入本說明書。
因此本發(fā)明提供了用作藥物的式(I)或(Ia)化合物或它們的前藥或其藥物可接受的鹽。
而且，本發(fā)明還提供了式(I)或(Ia)化合物或它們的前藥或其藥物可接受的鹽用于制備治療以下疾病的用途非胰島素依賴性(II型)糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、胰島素耐受、脂質(zhì)紊亂、血脂異常、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、動(dòng)脈粥樣硬化、生長激素缺乏、免疫應(yīng)答相關(guān)疾病、HIV感染、中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)障礙(neutronal disorder)、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、精子活力相關(guān)疾病、低葡萄糖耐量、胰島素耐受、ist后遺癥(ist sequelae)、血管再狹窄、應(yīng)激性腸綜合征、炎性腸病、包括Crohn癥和潰瘍性結(jié)腸炎、其它炎癥病癥、胰腺炎、腹部肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病、焦慮、抑郁、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥、多囊性卵巢綜合征、n型糖尿病或生長激素缺乏。優(yōu)選為非胰島素依賴性(II型)糖尿病和肥胖癥。
本發(fā)明提供了包括式(I)或(Ia)化合物或其前藥化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分和藥物可接受的載體的藥用組合物。
“藥用組合物”意為一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的一種或多種惰性成分，以及由任意兩種或兩種以上所述成分結(jié)合、配合(complexation)或聚集、或者由一種或一種以上所述成分解離、或者由一種或一種以上所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用而得的任意產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括通過將本發(fā)明的化合物和藥物可接受的載體混合而制得的任意組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可另外包括一種或多種其它化合物作為活性成分，比如一種或多種另外的式(I)或(Ia)化合物、或前藥化合物或其它DPP-IV抑制劑。
其它活性成分公開于WO-A-03/181的“聯(lián)合療法(CombinationTherapy)”章節(jié)中，該內(nèi)容通過引用的方式納入本說明書。
例如，其它活性成分可為胰島素增敏劑，PPAR激動(dòng)劑，雙胍、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制劑，胰島素和胰島素仿制物，磺酰脲類和其它胰島素促分泌素，a-葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素受體拮抗劑，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受體激動(dòng)劑，GIP、GIP仿制物和GIP受體激動(dòng)劑，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受體3激動(dòng)劑，降低膽固醇藥物，HMG-CoA還原酶抑制劑、多價(jià)螯合劑，煙醇，煙酸或其鹽，PPARa激動(dòng)劑，PPARoly雙重激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗氧化劑，PPARo激動(dòng)劑，抗肥胖癥化合物，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，或抗炎劑或者這些活性化合物的藥物可接受的鹽。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指由包括無機(jī)堿或酸以及有機(jī)堿或酸在內(nèi)的藥物可接受的無毒堿或酸所制成的鹽。
組合物包括適于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼部(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部給藥的組合物，然而在任何給定情形下最合適的途徑將取決于所治療狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重性和活性成分的性質(zhì)。它們可方便地以單位劑型存在并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。
在實(shí)際使用中，式(I)或(Ia)化合物可根據(jù)常規(guī)的藥物配合技術(shù)作為均勻混合物(intimate admixture)中的活性成分與藥用載體混合。載體可依據(jù)給藥——例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))——所需的制劑形式有很多種形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，就口服液體制劑，例如懸浮劑、酏劑和溶液而言，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、乙二醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；或者就口服固體制劑，例如粉劑、硬膠囊和軟膠囊以及片劑而言為載體，例如淀粉、糖、微晶、纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，其中固體口服制劑優(yōu)選于液體制劑。
由于容易給藥，片劑和膠囊成為最有利的口服單位劑型，在這種情形下，顯然固體藥用載體得到應(yīng)用。若需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)進(jìn)行片劑包衣。這種組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，這些化合物中的活性化合物百分比可改變，并且可方便地為單位重量的2％到60％之間。在此治療有用的組合物中活性化合物的量為能夠獲得有效劑量?；钚曰衔镞€可鼻內(nèi)給藥，例如以液體滴劑或噴霧劑的形式。
片劑、丸劑、膠囊等還可含有粘合劑如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，賦形劑如磷酸二鈣，崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸，潤滑劑如硬脂酸鎂，和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)單位劑型為膠囊時(shí)，它還可含有除以上類型材料外的液體載體如脂肪油。
其它各種材料可作為包衣存在或者用以改良劑量單位的物理形式。例如，片劑可用紫膠、糖或上述兩者包衣。糖漿或酏劑可含有除活性成分外的作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯、染料和調(diào)味劑如櫻桃味或橙味調(diào)味劑。
式(I)或(Ia)化合物也可腸胃外給藥?？稍谶m宜地與表面活性劑如羥丙基纖維素混合的水中制備這些活性化合物的溶液或懸浮液。也可在甘油、液體聚乙二醇及其在油類中的混合物中制備分散系。在普通貯存和使用條件下，這些制劑包含了防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射使用的藥用形式包括無菌水溶液或分散系、和用于臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散系的無菌粉末。在所有的情形中，該形式必須是無菌的，并且必須為達(dá)到具易于注射程度的液體。它在生產(chǎn)和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須經(jīng)過了防腐處理以對抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。
任何合適的給藥途徑均可用于將有效劑量的本發(fā)明化合物提供給哺乳動(dòng)物，尤其是人類。例如，可應(yīng)用口服、直腸、局部、腸道外、眼部、肺部、鼻部等。劑型包括片劑、含片、分散系、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑等等。優(yōu)選口服給藥式(I)或(Ia)化合物。
所用活性成分的有效劑量可依所用的特定化合物、給藥方式、治療狀況和治療狀況的嚴(yán)重性而變化。該劑量可容易地由該領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
當(dāng)治療或預(yù)防式(I)化合物所指出的糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血癥或其它疾病時(shí)，給予日劑量為每千克動(dòng)物體重約0.1毫克到約100毫克的本發(fā)明化合物，優(yōu)選以每日單劑量或分為一天兩到六次的劑量形式、或持續(xù)釋放的形式給出，一般得到滿意的結(jié)果。對于多數(shù)較大的哺乳動(dòng)物，每日總劑量為約1.0毫克到約1000毫克，優(yōu)選約1毫克到約50毫克。對于70kg的成人，每日總劑量一般為約7毫克到約350毫克?？蓪υ搫┝糠桨高M(jìn)行調(diào)整以提供最佳治療應(yīng)答。
具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案可從β氨基酸中間體如(II)式、和取代胺中間體如式(III)，利用標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件進(jìn)行制備。

可能出現(xiàn)在本申請中的一些縮寫如下。
縮寫 名稱 Boc(或BOC)叔丁氧基羰基 DCM 二氯甲烷 DIEA 異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽 Et3N 三乙胺 h 小時(shí) HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’- 四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色譜法 min 分鐘 MTP 微量滴定板 PG保護(hù)基團(tuán) Pol 聚合載體(Polymeric support) rt保留時(shí)間 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 可得到的原料可為式(III)式胺類，所述胺類可從市售來源如ABCR，Array，Astatech，Sigma-Aldrich，F(xiàn)luka購得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成?？衫煤线m離去基團(tuán)的化合物(鹵化物、甲磺?；?mesylate)、甲苯磺酸鹽(酯)、環(huán)氧化物)與親核試劑(如胺類)間的常見親核取代反應(yīng)。不同官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化使得可合成各種胺，例如，酯轉(zhuǎn)化為酸、醇或酰胺中間體，酰胺、腈或疊氮化物還原為胺，以及采用合適的官能化的原料進(jìn)行新的碳-氮鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。對與氮原子相連的碳鏈中變化的引入或各種(雜)芳香衍生物的合成而言，可利用各種碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)，例如過渡金屬催化反應(yīng)、常規(guī)的閉環(huán)技術(shù)、(雜)芳香基甲?；?。
路線A到G概括了合成下述某些化合物(III)的一般步驟。除非在路線中另外指出，變量具有與上述相同的含義。變量cy選自環(huán)系基團(tuán)，例如芳香環(huán)、雜環(huán)和雜二環(huán)。
路線A
路線B
路線C
路線D
路線E
路線F
路線G
具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的對映異構(gòu)純的β氨基酸可為市售，由文獻(xiàn)得知，或者可利用在如Cole，Tetrahedron，32，9517(1994)，Juaristi等人、Aldrichimica Acta，27，3，1994、或Juaristi，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Wiley-VCH編輯，紐約，1997上已發(fā)表和綜述的方法之一方便地進(jìn)行合成
特別地，3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸可通過專利申請WO2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836和文章JACS，126，3048(2004)和JACS，126，9918(2004)中所報(bào)道的多種方法合成。
除非另外指明，所有的非水性反應(yīng)均采用市售的干燥溶劑在氬氣氛下進(jìn)行?；衔镉肕erck硅膠60(230-400目)的閃式柱色譜或帶Shimadzu LC8A-Pump和SPD-IOAvp UV/Vis二極管陣列檢測器的Reprosil-Pur ODS3，5μm，20×125mm柱或XTerra MS C18，3.5μm，2.1×100mm的反相制備型HPLC純化。用d6-二甲基亞砜作溶劑在Varian VXR-S(1H-NMR，300MHz)上記錄1H-NMR譜，化學(xué)位移相對四甲基硅烷以ppm記。采用以下條件進(jìn)行分析性LC/MSa)Reprosil-Pur ODS 3.5μM、1×60mm柱，線性梯度乙腈-水(0.1％TFA)，流速250μL/min；b)XTerra MS C18，3.5μm、2.1×100mm，線性梯度乙腈-水(0.1％HCOOH)，流速250μL/min；保留時(shí)間以分鐘記。方法為 (I)線性梯度5％到95％乙腈水溶液(0.1％TFA)；帶SPD-M10AvpUV/Vis二極管陣列檢測器和QP2010 MS檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)，ESI+方式，214、254和275nm處UV-檢測，5min線性梯度；(II)同上，但為3min線性梯度；(III)5％到95％乙腈水溶液(0.1％TFA)的線性梯度；在帶SPD-10Avp雙波長UV檢測器和QP2010MS檢測器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上進(jìn)行，ESI+方式，214和254nm處UV-檢測，5min線性梯度；(IV)同上，但為10min線性梯度；(V)1％到30％乙腈水溶液(0.1％TFA)的線性梯度；(VI)1％到60％乙腈水溶液(0.1％TFA)的線性梯度。
制備本發(fā)明化合物的一般步驟 一般而言，其中變量具有前述含義的結(jié)構(gòu)式(I)化合物在X＝C(O)的情況下可通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件制備
例如，可在堿的存在下，在溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑(HOBt)和堿(三乙胺或二異丙基乙胺)或者O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)。就通過還原性胺化條件的X＝CR13R14而言，例如，可在酸性介質(zhì)(例如在含有乙酸的溶劑如甲醇或二氯甲烷中)中采用三乙酰氧硼氫化鈉結(jié)合合適的胺和合適的醛。就通過將酰胺羰基C(O)還原為相應(yīng)的碳的X＝CR13R14而言，按上述制備的酰胺可在溶劑如四氫呋喃中用氫化鋁鋰還原。就通過用合適的胺代替合適的離去基團(tuán)的X＝CR13R14而言，離去基團(tuán)可為在堿如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下、在溶劑如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中與胺反應(yīng)的甲苯磺?；?、鹵素、三氟甲磺?；?triflate)或甲磺?；?。就X＝S(O)2而言，它們可通過在溶劑如二氯甲烷中、在堿如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下、按照標(biāo)準(zhǔn)磺?；瘲l件將合適的胺與合適制成的磺酰氯偶聯(lián)來制備。就X＝S(O)而言，通過在溶劑如二乙基乙酯中將合適的亞磺酰鹵與合適的胺偶聯(lián)來制備。
路線H概括了采用式(III)的胺和式(IIb)的磺酰氯合成本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)選化合物的步驟。
路線H
路線I概括了采用固相合成法合成本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)選化合物的步驟。
路線I
路線J概括了采用式(III)的胺和式(IIa)的酸合成本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)選化合物的步驟。
路線J
如Protective Groups in Organic Synthesis 第三版，Wiley-VCH編輯，紐約，1999中所述，保護(hù)基團(tuán)在Fmoc的情況下可在例如二氯甲烷中用二乙胺去除，或者在Boc的情況下采用酸性條件(例如二氯甲烷中的三氟乙酸或二噁烷中的鹽酸)去除。
對于純化中間體或終產(chǎn)物而言，硅膠閃式色譜可適用于游離胺的分離，而使用制備型HPLC可使得相應(yīng)的三氟乙酸鹽分離。
然而，也可通過其它途徑制備化合物，并且所提出的下述原料和步驟只為示例，而不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 提出以下實(shí)施例，以使本發(fā)明可得到更充分的理解。這些實(shí)施例只為說明，而不應(yīng)以任何方式解釋為限制本發(fā)明。
制備 實(shí)施例1
根據(jù)路線A制備中間體的步驟。

(2-氟-芐基)-甲胺 0℃下向含300mg(2.40mmol)2-氟芐胺、29.3mg(0.24mmol)4-二甲氨基吡啶和342μl(2.64mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入含628mg(2.88mmol)二(叔丁氧基羰基)的3mL二氯甲烷溶液。反應(yīng)72h，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物溶于5mL 1N鹽酸溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到(2-氟-芐基)氨基甲酸叔丁酯，將其直接帶入下一個(gè)步驟。
向含250mg(1.11mmol)氨基甲酸酯的1mL四氫呋喃溶液中加入1.66mL 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物直至氣體逸出停止，進(jìn)而在回流溫度下加熱3h。冷卻至室溫后，加入1N鹽酸溶液，并用二氯甲烷萃取水相。分出水相，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH達(dá)7-8，并加入二氯甲烷。有機(jī)層用鹽水和水萃取，用硫酸鈉干燥，真空下濃縮后獲得題述化合物。
LC/MS(III)rt 1.52，m/z 140[M+H]+。
按照實(shí)施例1所示的步驟合成表1內(nèi)的化合物。
表1 實(shí)施例10
根據(jù)路線B制備中間體的步驟。
步驟1
(R)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙胺。(合成參見TetrahedronLett.1996；37；5619-5622。) 100.0mg(0.83mmol)(R)-氧化苯乙烯和94.7mg(1.33mmol)吡咯烷的混合物溶于5mL乙醇中并回流加熱3h。冷卻后，減壓蒸發(fā)溶劑得到真空下充分干燥至少一小時(shí)的粗產(chǎn)物。氮?dú)夥障拢瑢⒋之a(chǎn)物溶于5mL乙醚中，加入255μL(2.5mmol)三乙胺，并將溶液冷卻至0℃。然后逐滴加入97μL(1.25mmol)甲磺酰氯。使之升至室溫后，加入2mL氫氧化銨和4mL THF，得到的反應(yīng)混合物劇烈攪拌16h。減壓蒸發(fā)溶劑，混合物粗品通過用二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨)的硅膠閃式色譜純化。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.67(m，4H)，2.28-2.60(m，6H)，3.93-3.97(m，1H)，7.14-7.34(m，5H).LC/MS(VIa)rt 0.26，m/z191[M+H]+。
按照實(shí)施例10所示的步驟合成表2內(nèi)的化合物。
表2 實(shí)施例17
根據(jù)路線C制備中間體的步驟。
步驟1
(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-乙腈。
將202mg(1.42mmol)亞硫酸鈉和43.6μL(1.42mmol)濃鹽酸溶于14mL水，隨后加入200mg(1.42mmol)3-氯苯甲醛。室溫?cái)嚢?5min后加入130μL(1.57mmol)吡咯烷，并繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入溶于7mL水的70mg(1.42mmol)氰酸鈉?；旌衔锷潦覝?，劇烈攪拌過夜。加入乙醚，分出有機(jī)層，用乙醚萃取水層兩次。合并的萃取物用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用閃式色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)純化粗產(chǎn)物，得到無色油狀題述化合物。
LC/MS(Va)rt 5.75，m/z 221[M+H]+。
步驟2
2-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙胺。
將183mg(0.83mmol)(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-乙腈溶于8mL乙醇中，加入1.6mL濃氨水，阮內(nèi)-鎳的水漿液，混合物于氫氣(1大氣壓)中暴露16小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠塞(plug)過濾(DCM/MeOH 9∶1作洗脫劑)純化粗產(chǎn)物得到題述化合物。
LC/MS(Va)rt 5.75，m/z 225[M+H]+。
按照實(shí)施例17所示的步驟合成表3內(nèi)的化合物。
表3 實(shí)施例22
根據(jù)路線D制備中間體的步驟。
步驟1
(2-甲硫基(methylsulphanyl)-芐基)-氨基甲酸叔丁酯。
0℃下，向含153.0mg(1.00mmol)2-甲硫基-芐胺、12.2mg(0.10mmol)4-二甲氨基吡啶和11.1mg(1.10mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入含262mg(1.20mmol)二(叔丁氧基羰基)的3mL二氯甲烷溶液。反應(yīng)16h，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物溶于5mL 1N鹽酸溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。分出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物。剩余物用閃式色譜(硅膠，洗脫劑0％到25％的乙酸乙酯/環(huán)己烷)純化得到題述化合物。
LC/MS(Ia)rt 2.97，m/z 239(M-(CH3))+；154(M-boc)+。
步驟2
(2-甲基亞磺?；?芐基)-氨基甲酸叔丁酯。
向含50.0mg(0.16mmol)(2-甲硫基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的1mL THF溶液中逐滴加入溶于500μL水的101.3mg(0.47mmol)高碘酸鈉。反應(yīng)16h，并減壓除去溶劑。剩余物用閃式色譜(硅膠，洗脫劑0％到5％的甲醇/二氯甲烷)純化得到題述化合物。
LC/MS(Ia)rt 2.14，m/z 270[M+H]+。
步驟3
2-甲基亞磺酰基-芐胺。
將30mg(0.06mmol)步驟3所得的產(chǎn)物溶于2mL二氯甲烷中并加入1ml三氟乙酸?；旌衔飻嚢?0分鐘，真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于下個(gè)步驟。
LC/MS(Ia)rt 1.82，m/z 169[M-boc]+。
實(shí)施例23
步驟1
5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-芐腈(合成參見J.Med.Chem.；47；2004；2995-3008) 向含2，5-二氯芐腈(1.00g，5.81mmol)的mL量N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸銫(2.27g，6.98mmol)和1，2，4-三唑(482mg，6.98mmol)。反應(yīng)混合物在85℃攪拌16h，并在100℃攪拌8h。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用氯化鋰水溶液洗滌、干燥并濃縮，得到5-氯-2[1，2，4]三唑-1-基-芐腈(1.12g，5.47mmol)。粗產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于下個(gè)步驟。
LC/MS(Ia)rt 3.00，205[M+H]+。
步驟2
5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-芐胺 用5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-芐腈(500mg，2.42mmol)的氨飽和乙醇混懸液(20mL)，在阮內(nèi)鎳(50％水漿液、用乙醇洗滌、催化量)存時(shí)在氫氣氛下攪拌26h。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。閃式色譜(硅膠，洗脫劑＝2％到10％的DCM(含10％氫氧化銨)/甲醇)純化得到5-氯-2-[1，2，4 ]三唑-1-基-芐腈。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝3.54(s，2H)，7.43(m，2H)，7.73(m，1H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)。
LC/MS(Ia)rt 2.06，209(M)。
實(shí)施例24
步驟1
5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯 冰冷條件下，向攪拌的三氯化硼(8.62mL 1M庚烷溶液)的干燥苯(5mL)溶液中逐滴加入4-氯苯胺(1.00g，7.84mmol)的干燥苯(15mL)溶液。向得到的含有4-氯苯胺三氯化硼絡(luò)合物中相繼加入氯代乙腈(0.60mL，9.41mmol)和三氯化鋁(1.15g，8.62mmol)。混合物氮?dú)夥障禄亓?h，形成具有兩層的溶液。選出的氯化氫通過含硅膠或氯化鈣的干燥管吸收至鹽酸水溶液的表面。用冰冷卻后，加入2N鹽酸，形成黃色沉淀。將混合物在80℃下攪拌至沉淀溶解(約30min)以水解5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯的酮亞胺。冷卻的混合物用氯代甲烷萃取(三次)，有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且濃縮。將獲得的中性成分(1.00g)重結(jié)晶以獲得純的5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯。
LC/MS(Ia)rt 2.77，245(M+H+AcCN)+。
步驟2
5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑 向攪拌的2-氨基-5-氯-α-氯代乙酰苯(670mg，3.28mmol)的濃鹽酸(10mL)懸浮液中加入亞硝酸鈉(250mg，361mmol)的水(2mL)溶液，反應(yīng)溫度保持在0℃。1h后向反應(yīng)混合物中加入SnCl2·2H2O(1.78g，7.87mmol)的濃鹽酸(5mL)溶液，然后該混合物在相同溫度下攪拌1h。接著，向反應(yīng)混合物中加入冰水。過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥，得到粗的5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑，不作進(jìn)一步純化用于下個(gè)步驟。
LC/MS(Ia)2.67，無質(zhì)量峰。
步驟3
3-(疊氮甲基)-5-氯-1H吲唑 將攪拌下的含有5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(370mg，1.84mmol)、疊氮化鈉(156mg，2.40mmol)、水(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)的溶液在90℃加熱1h，然后減壓濃縮混合物。加入冰，過濾收集得到的沉淀物，水洗，得到3-(疊氮甲基)-5氯-1H-吲唑。
LC/MS(Ia)rt 2.63，249(M+H+AcCN)+。
步驟4
3-(氨甲基)-5-氯-1H-吲唑 室溫下向攪拌的1M氫化鋁鋰THF溶液(5.00mL)中逐滴加入3-(疊氮甲基)-5-氯-1H-吲唑(330mg，1.59mmol)的Et2O(10mL)溶液，混合物回流1h。用含水乙醚消除(quench)多余的氫化鋁鋰后，過濾沉淀，并用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗滌，得到粗的3-(氨甲基)-5-氯-1H-吲唑。柱色譜(硅膠，洗脫劑＝含0.1％Et3N的10％的DCM/甲醇)純化得到純物質(zhì)。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝4.01(s，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.92-7.93(m，1H)。
LC/MS(Ia)rt 1.59，182[M+H]+。
實(shí)施例25
根據(jù)路線F制備中間體的步驟。
步驟1
(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯 向含77mg(0.62mmol)吡啶二羧酸的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入156mg(0.81mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、110mg(0.81mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和155μL(0.94mmol)二異丙基乙胺(DIEA)，并且10min后加入100mg(0.62mmol)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到題述化合物。
LCMS(Ia)rt 3.51，m/z 266[M+H]+。
步驟2
3-氨甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺 30mg(0.1mmol)步驟1的產(chǎn)物溶解于2mL二氯甲烷中并加入1mL三氟乙酸。將混合物攪拌30min，真空蒸發(fā)溶劑。題述化合物直接進(jìn)入下一步。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ＝2.71(m，2H)，3.31(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.91-8.00(m，2H)，8.58-8.59(m，1H)。
實(shí)施例26
步驟1
2-吡唑-1-基-芐腈 向含有200mg(1.65mmol)2-氟-芐腈和135mg(1.98mmol)吡唑的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入274mg(1.98mmol)碳酸鉀?；旌衔镉?20℃在氬氣氛下攪拌過夜，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水和鹽水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到題述化合物。
LCMS(IVa)rt 3.31，m/z 170[M+H]+。
步驟2
2-吡唑-1-基-芐胺 2-吡唑-1-基-芐腈(126mg，0.74mmol)的氨飽和乙醇(5mL)混懸液在阮內(nèi)鎳(50％的水漿液，用乙醇洗滌，催化量)存在時(shí)氫氣氛下攪拌66h。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。經(jīng)硅膠塞過濾(二氯甲烷∶甲醇9∶1作洗脫劑)純化粗產(chǎn)物得到題述化合物。
LC/MS(Ia)rt 1.77，174[M+H]+。
實(shí)施例27
3-吡唑-1-基-芐胺 按照實(shí)施例26的步驟制備題述化合物。
LC/MS(Va)rt 4.49，m/z 174[M+H]+。
實(shí)施例28
步驟1
4-吡唑-1-基-芐腈 按照實(shí)施例26步驟1的步驟制備題述化合物。
LCMS(IVa)rt 3.78，m/z 170[M+H]+。
步驟2
1-(4-吡唑-1-基-苯基)-乙胺 室溫下攪拌硼氫化鈉(22.3mg，0.59mmol)的四氫呋喃(5mL)懸浮液。加入含有異丁酸(54.8μL，0.59mmol)和4-吡唑-1-基-芐腈(100mg，0.591mmol)的3mL四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物在70℃下攪拌6h，然后冷至-80℃。加入甲基鋰(739μL，1.18mmol，1.6M溶于乙醚)，使反應(yīng)混合物升至室溫過夜。加入1mL水和2mL1M HCl終止反應(yīng)。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩下的水相用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH＝7并用乙酸乙酯萃取(三次)，合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物得到題述化合物。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ＝1.52(d，3H，J＝6.9Hz)，4.43(m，1H)，6.51(m，1H)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，7.70(s，1H)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，8.46(d，1H，J＝2.7Hz)。
LC/MS(VIa)rt 3.63，187(M)。
實(shí)施例29
按照路線G制備中間體的步驟以及按照路線J制備本發(fā)明化合物的步驟。
步驟1
N-羥基-環(huán)丙烷甲脒 將1.00g(14.9mmol)環(huán)丙烷甲腈溶于20mL甲醇，加入3.09g(22.4mmol)碳酸鉀粉末，隨后分次加入2.07g(29.8mmol)鹽酸羥胺。反應(yīng)混合物回流5h，然后蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于1∶4的水和氯仿的混合物中。分出有機(jī)層，用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾、蒸干。剩余物從乙醚/己烷中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物。
步驟2和3
[(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 向含50.0mg(0.5mmol)N-羥基-環(huán)丙基甲脒、109mg(0.5mmol)Boc-(S)-纈氨酸的2mL二氯甲烷溶液中加入75.5mg(0.6mmol)1，3-二異丙基碳二亞胺，室溫下攪拌混合物。12h后，蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于10mL吡啶中，并回流4h。然后將吡啶蒸發(fā)，剩余物溶于2∶1的二氯甲烷和水的混合物中。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用3％鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)后得到題述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.91(m，8H)，1.04-1.07(m，2H)，1.22-1.37(d，9H)，2.08-2.12(m，2H)，4.52(m，1H)，7.65-7.67(d，1H，NH)。
LCMS(Ia)rt 4.21，226，267，282。
步驟4
(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙胺三氟乙酸鹽 將85.0mg(0.30mmol)步驟3所得的[(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于2mL二氯甲烷中，混合物冷至0℃。然后加入1mL三氟乙酸，使反應(yīng)溶液升至室溫。用TLC監(jiān)測起始物轉(zhuǎn)化完成后，溶劑蒸發(fā)，剩余物真空干燥得到題述化合物。
步驟5
[(R)-1-{[(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-2-(2，4，5-三氟苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將含99.0mg(0.30mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2，4，5三氟-苯基)-丁酸、60.0mg(0.45mmol)1-羥基苯并三唑、183μL(1.31mmol)三乙胺和86.0mg(0.45mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的4mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌10min。然后將89.0mg(0.30mmol)(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙胺的三氟乙酸鹽加至反應(yīng)混合物中。攪拌過夜后，將溶液倒入15mL鹽水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。硅膠閃式色譜純化(環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50)，得到題述化合物。
LCMS(Ia)rt 4.55，397(M-boc)+，438(M-boc+CH3CN)+，497(M+H)+。
步驟6
(R)-3-氨基-N-[(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰胺.甲酸鹽 將108mg(0.22mmol)[(R)-1-{[(S)-1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯溶于1mL二氯甲烷中，并冷卻至0℃。然后加入0.5mL三氟乙酸，使反應(yīng)混合物在反應(yīng)過程中升至室溫。繼續(xù)攪拌直至通過TLC分析觀察到轉(zhuǎn)化完成。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用制備型HPLC純化得到題述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-0.82(d，5H)，0.90-0.92(d，3H)，1.04-1.06(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.63-3.65(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.43-7.47(t，1H)，7.50-7.57(t，IH)，8.14(s，1H)，8.84-8.86(d，1H，NH)。
LCMS(Ia)rt 2.54，397(M+H)+，438(M+CH3CN)+。
實(shí)施例30
根據(jù)路線I制備本發(fā)明化合物的步驟。

3-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁?；被鵠-甲基}-苯甲酰胺.三氟乙酸鹽 將40mg Rink Amide Novagel(裝載0.6mmol/g-0.024mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中簡單溶漲并排出溶劑(drain)。加入含45mg(0.11mmol)Fmoc-(3-氨甲基)-苯甲酸和21μL(0.15mmol)二異丙基碳二亞胺(DIC)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，反應(yīng)在室溫下振搖5小時(shí)。將溶液排出，樹脂用N，N-二甲基甲酰胺(3x)、二氯甲烷(2x)、甲醇(2x)、二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)洗滌。用含20％哌啶的N，N-二甲基甲酰胺處理，振搖30min，然后用N，N-二甲基甲酰胺(3x)洗滌，以除去芴甲氧羰基(Fmoc)基團(tuán)。加入含15mg(0.052mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸，9μL(0.057mmol)二異丙基碳二亞胺(DIC)，7.5mg(0.057mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和15μL(0.092mmol)二異丙基乙胺(DIEA)的0.5mL DMF溶液，混合物振搖過夜。然后用N，N-二甲基甲酰胺(3x)、二氯甲烷(2x)、甲醇(2x)、二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)洗滌樹脂并干燥。通過用含95％三氟乙酸的DCM處理90min，然后用含95％三氟乙酸的DCM(2x)洗滌樹脂，以進(jìn)行與樹脂的解離。蒸發(fā)溶劑得到的粗品經(jīng)反相HPLC純化得到題述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.07，m/z 330(M+H)+。
實(shí)施例31
4-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)丁酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺.三氟乙酸鹽 按照實(shí)施例30的步驟制備題述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.08，m/z 330(M+H)+。
實(shí)施例32
按照路線E制備中間體的步驟以及按照路線J制備本發(fā)明化合物的步驟。
步驟1
(3-環(huán)丙基氨基甲?；?芐基)-氨基甲酸叔丁酯 向含30mg(0.12mmol)Boc-(3-氨甲基)-苯甲酸的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入25mg(0.13mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、18mg(0.13mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和49μL(0.29mmol)二異丙基乙胺(DIEA)，10min后加入8mg(0.14mmol)環(huán)丙胺。室溫下混合物攪拌過夜并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮得到題述化合物。
LCMS(Ia)rt 2.31，m/z 313(M+Na)+。
步驟2
3-氨甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺.三氟乙酸鹽 將30mg(0.1mmol)步驟1的產(chǎn)物溶解于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸?；旌衔飻嚢?0min，真空蒸發(fā)溶劑。題述化合物直接用于下個(gè)步驟。
LCMS(Ia)rt 1.52，m/z 191(M+H)+。
步驟3
[(R)-1-[(3-環(huán)丙基氨基甲?；?芐基氨基甲?；?-甲基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 向含55mg(0.19mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入39mg(0.20mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、33mg(0.24mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和75μL(0.44mmol)二異丙基乙胺(DIEA)。10min后將步驟2的粗品(0.10mmol)溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，并將其加至反應(yīng)混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。閃式色譜(硅膠，環(huán)己烷到乙酸乙酯)純化得到題述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.65，m/z 492(M+Na)+。
步驟4
3-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)丁酰氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺.三氟乙酸鹽 將30mg(0.06mmol)步驟3的產(chǎn)物溶于2mL二氯甲烷中，并加入1mL三氟乙酸。混合物攪拌30min，真空蒸發(fā)溶劑。粗品用反相HPLC純化得到題述化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.50(m，2H被DMSO信號(hào)覆蓋)，2.81-2.90(m，2H)，3.00(dd，1H，J＝13.1Hz，J＝5.1Hz)，3.69(m，1H)，4.27(m，2H)，7.13-7.33(m，6H)，7.66(m，2H)，7.96(bs，3H)，8.30(d，1H，J＝3.8Hz)，8.58(t，1H，J＝5.1Hz)。
LCMS(Ia)rt 2.02，m/z 370(M+H)+。
按照實(shí)施例32所示的步驟合成表4內(nèi)的化合物。
表4 以下的實(shí)施例涉及按路線J合成的本發(fā)明化合物。
以下對步驟1和2所采用的一般步驟進(jìn)行敘述。
實(shí)施例36 步驟1
[1-(R)-{[(2-氟-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將含20.0mg(0.07mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、12.8mg(0.09mmol)1-羥基苯并三唑、18.1mg(0.09mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和38μL(0.29mmol)二異丙基乙胺的1.5mL N，N-二甲基甲酰胺混合物攪拌5min。加入含11.8mg(0.08mmol)(2-氟-芐基)-甲胺(實(shí)施例1)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺后，混合物再攪拌16h。溶液用5mL 1N鹽酸溶液稀釋，并用10mL二氯甲烷萃取兩次。收集到的有機(jī)相用鹽水和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。剩余物用閃式色譜純化(硅膠，洗脫劑0％到20％的乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到題述化合物。
LC/MS(Ia)rt 3.24，m/z 419[M+H]+。
步驟2
(3R)-氨基-N-(2-氟-芐基)-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-丁酰胺鹽酸鹽。
將含20.0mg(0.04mmol)[1-(R)-{[(2-氟-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-(2-氟苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的1.0mL 4N鹽酸溶液攪拌2h，然后減壓蒸發(fā)。粗的混合物在甲醇中稀釋，再真空干燥得到題述化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝2.65-2.88(m，5H)，2.95-3.15(m，2H)，3.67(m，2H)，4.27-4.53(2m，1H)，7.10-7.33(m，8H)，8.28(bs，2H)。
LC/MS(Ia)rt 2，13，m/z 319[M+H]+。
實(shí)施例37
根據(jù)路線J，按照以上實(shí)施例36概括的步驟制備實(shí)施例37。
步驟1
(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲基-芐基)-氨基甲酰基]-甲基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯 由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸和甲基-(2-甲基-芐基)-胺而得。
LC/MS(Ia)rt 3.37，m/z 415[M+H]+。
步驟2
3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-芐基)-丁酰胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例36所述步驟中的步驟2，由(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-甲基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯而得。
LC/MS(Ia)rt 2.30，m/z 315[M+H]+。
實(shí)施例38
根據(jù)路線J，按照實(shí)施例36概括的步驟制備實(shí)施例38。
步驟1
(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲硫基-芐基)氨基甲酰基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸和甲基-(2-甲硫基-芐基)-胺而得。
LC/MS(Ia)rt 3.31，m/z 415[M+H]+。
步驟2
3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-芐基)-丁酰胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例36所述步驟中的步驟2，由(2-(2-氟苯基)-1-{[甲基-(2-甲硫基-芐基)-氨基甲?；鵠-甲基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯而得。
LC/MS(Ia)rt 2.30，m/z 315[M+H]+。
表5中所列的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物按以下實(shí)驗(yàn)步驟制備

向96-MTP孔中的100μL(3R)叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]丁酸的0.5M二甲基亞砜溶液中，順序加入140μL 1-羥基苯并三唑的0.5M二甲基亞砜溶液，140μL 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的0.5M二甲基亞砜溶液和20μL(0.15 mmol)二異丙基乙胺。室溫?cái)嚢?5min后，加入溶于100μL二甲基亞砜的0.06mmol的相應(yīng)的胺，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑后，加入500μL甲醇，粗品通過制備型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min線性梯度純化，得到題述化合物。
從消旋胺而得的非對映異構(gòu)體化合物經(jīng)反相HPLC分離。未指定這些非對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。
表5 表6中所列的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物按照路線J所述的以下實(shí)驗(yàn)步驟制備

向96-MTP中的100μL(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液中，順序加入140μL 1-羥基苯并三唑的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液、140μL 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液和20μL(0.15mmol)二異丙基乙胺。室溫下15min后加入溶于100μL N，N-二甲基甲酰胺的0.06mmol相應(yīng)的胺，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑后，加入500μL甲醇，粗品通過制備型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min線性梯度純化，得到題述化合物。
表6 表7中所列的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物按照路線J所述的以下實(shí)驗(yàn)步驟制備

向溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺的26.4mg(0.089mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸中加入16.8mg(0.124mmol)1-羥基苯并三唑、23.9mg(0.124mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和22μL(0.124mmol)二異丙基乙胺。室溫?cái)嚢?5min后加入0.107mmol相應(yīng)的胺，反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑后，加入500μL甲醇，粗品通過制備型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min線性梯度純化，得到題述化合物。
表7 實(shí)施例179
步驟1
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-丁酰胺甲酸 向包括1.0等當(dāng)量三乙胺的溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺的40.0mg(0.13mmol)(3R)叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟苯基]-丁酸中加入51.2mg(0.13mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)。室溫下15min后加入35.7mg(0.176mmol)(R)-甲基-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺和37.2μL(0.338mmol)N-甲基嗎啉，反應(yīng)混合物50℃下攪拌過夜。真空下除去溶劑，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑后，加入500μL甲醇，粗品通過制備型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min線性梯度純化，得到題述化合物。從消旋胺而得的非對映異構(gòu)體經(jīng)反相HPLC分離。未指定這些非對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。
按照實(shí)施例179概括的實(shí)驗(yàn)步驟制備表8中所列的化合物。
表8 實(shí)施例191
按照路線H制備本發(fā)明化合物的步驟。
步驟1
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽 將1.50g(5.11mmol)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸溶于10mL甲醇。溶液冷至0℃，用注射器逐滴加入450μL(6.14mmol)亞硫酰氯。然后使混合物升至室溫并攪拌12h。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于下個(gè)步驟。
步驟2
(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯 使1.22g(5.2mmol)步驟1所得的粗的(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽懸浮于10mL四氫呋喃中。然后加入1.81mL(13.1mmol)三乙胺和1.56g(6.26mmol)N-(芐氧基羰基氧)琥珀酰亞胺，然后用足量的水完全溶解混合物。得到的溶液室溫下攪拌12h，減壓除去有機(jī)溶劑。剩余物用10mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于步驟3。
步驟3
[(R)-2-(2-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯 將1.60g(4.82mmol)步驟2所得的(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸甲酯溶于10mL四氫呋喃，溶液冷至0℃。然后逐滴加入2.8mL(5.78mmol)硼氫化鋰的2M四氫呋喃溶液，使混合物升至室溫。室溫?cái)嚢?h后，加入甲醇，混合物再攪拌30min。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷中。溶液用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。
LCMS(Ia)rt 2.28min，260，304(M+H)+，345(M+CH3CN)+。
步驟4
硫代乙酸S-[(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙基]酯 將1.27g(4.19mmol)步驟3所得的[(R)-2-(2-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯溶于20mL二氯甲烷中，溶液冷至0℃。然后加入1.28mL(9.21mmol)三乙胺，隨后加入含0.49mL(6.28mmol)甲磺酰氯的10mL二氯甲烷溶液。得到的混合物在0℃攪拌1h，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。將粗的甲磺?；锶苡?0mL N，N-二甲基甲酰胺中，并轉(zhuǎn)移至裝有0.89g(2.73mmol)碳酸銫、10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.36mL(5.03mmol)硫代乙酸的用鋁箔包裹的燒瓶中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2h。之后將溶液倒入50mL鹽水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。然后蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜以環(huán)己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑純化。產(chǎn)物用環(huán)己烷進(jìn)一步重結(jié)晶。
LCMS(Ia)rt 3.20min，302，318，363(M+H)+，384(M-H+Na)+，403(M+CH3CN)+，425(M+CH3CN+Na)+。
步驟5
(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸四正丁基銨鹽 將942mg(2.61mmol)步驟4所得的硫代乙酸S-[(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟苯基)-丙基]酯溶于80mL甲醇中，加入含4.00g(6.50mmol)過硫酸氫鉀制劑的80mL水溶液。室溫?cái)嚢?0min后，加入含4.00mL四正丁基氫氧化銨水溶液(40％)的20mL水溶液，得到的混合物室溫?cái)嚢?2h。然后蒸發(fā)大部分甲醇，剩余物用80mL水稀釋，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。
步驟6
[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐酯 將441mg(0.72mmol)步驟5所得的(R)-2-芐氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸的四正丁基銨鹽溶于4.5mL二氯甲烷中。向該混合物中加入含144mg(0.49mmol)三光氣的1mL二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜以環(huán)己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脫劑純化。
步驟7
((R)-2-(2-氟-苯基)-1-{[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)磺酰氨基(sulphamoyl)]-甲基}-乙基)氨基甲酸芐酯 將16.4mg(0.09mmol)3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶溶于500μL二氯甲烷中，并加入溶有20.3mg(0.12mmol)1-甲氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-1-丙烷的500μL二氯甲烷。該混合物室溫下老化5min，加至含30.0mg(0.08mmol)步驟6所得的[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐酯的2mL二氯甲烷溶液中。溶液室溫?cái)嚢?8h后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜以環(huán)己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脫劑純化。
LCMS(Ia)rt 4.33min，526(M+H)+，548(M+Na)+，589(M+Na+CH3CN)+。
步驟8
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)酰胺 將15.5mg(0.03mmol)步驟7所得的((R)-2-(2-氟苯基)-1-{[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)氨基甲酸芐酯溶于2mL甲醇中。然后加入5.6mg(0.09mmol)甲酸銨和15mg 10％的鈀炭，反應(yīng)混合物加熱回流45min。混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)至干，并用制備型HPLC純化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.66-2.71(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.37-3.38(m，1H)，4.19-4.30(m，2H)，7.14-7.32(m，5H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.70(s，1H)。
LCMS(Va)rt 6.82min，374，392(M+H)+，415(M+Na)+，433(M+CH3CN)+。
實(shí)施例192
根據(jù)實(shí)施例191實(shí)施步驟1-6。
步驟7
{(R)-2-(2-氟-苯基)-1-[(3-三氟甲基-芐基磺酰氨基)-甲基]-乙基}氨基甲酸芐酯 將16.3mg(0.09mmol)3-(三氟甲基)芐胺溶于500μL二氯甲烷，并加入溶有20.3mg(0.12mmol)1-甲氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-1-丙烷的500μL二氯甲烷。混合物室溫老化5min，并加至含30.0mg(0.08mmol)[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐酯的2mL二氯甲烷溶液中。溶液室溫?cái)嚢?8h后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜以環(huán)己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脫劑純化。
LCMS(Ia)rt 4.65min，481，525(M+H)+，547(M+Na)+，588(M+Na+CH3CN)+。
步驟8
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸3-三氟甲基-芐基-酰胺 將18.0mg(0.03mmol)步驟7所得的{(R)-2-(2-氟-苯基)-1-[(3-三氟甲基-芐基磺酰氨基)-甲基]-乙基}-氨基甲酸芐酯溶于2mL甲醇中。然后加入6.5mg(0.10mmol)甲酸銨和18mg 10％鈀炭，反應(yīng)混合物加熱回流45min。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)至干并用制備型HPLC純化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.70(m，2H)，3.01-3.08(m，2H)，3.38-3.40(m，1H)，4.12-4.24(m，2H)，7.14-7.32(m，5H)，7.58-7.68(m，4H). LCMS(Va)rt 8.86min，373，391(M+H)+，414(M+Na)+，432(M+CH3CN)+。
實(shí)施例193
步驟1-6按照實(shí)施例191進(jìn)行。
步驟7
((R)-2-(2-氟苯基)-1{[甲基-(3-三氟甲基-芐基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸芐酯 將30.0mg(0.08mmol)[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐酯溶于2mL二氯甲烷中。然后加入12.8μL(0.09mmol)三乙胺和14.6mg(0.08mmol)N-甲基-N-[(3-三氟甲基)芐基]胺，得到的混合物室溫?cái)嚢?2h。
LCMS(Ia)rt 4.89min，539(M+H)+，561(M+Na)+，602(M+Na+CH3CN)+。
步驟8
(R)-2-氨基-3-(2-苯基)-丙烷-1-磺酸甲基-(3-三氟甲基-芐基)-酰胺 將17.7mg(0.03mmol)步驟7所得的((R)-2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(3-氟甲基-芐基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸芐酯溶于2mL甲醇中。然后加入6.2mg(0.09mmol)甲酸銨和18mg10％鈀炭，反應(yīng)混合物加熱回流45min。混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)至干并用制備型HPLC純化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.68(s，3H)，2.68-2.93(m，2H)，3.45-3.46(m，1H)，4.38(s，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.64-7.69(m，4H)。
LCMS(Va)rt 9.52min，405(M+H)+，446(M+CH3CN)+。
分析 用連續(xù)熒光分析監(jiān)測對DPP-IV肽酶活性的抑制。該分析基于DPP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC(Bachem)，釋放游離的AMC。分析在96孔微量滴定板中進(jìn)行。在總體積100μL的情況下，化合物用50pMDPP-IV預(yù)溫育，采用含10mM Hepes、150mM NaCl，0.005％吐溫20的緩沖液(pH7.4)。通過加入16μM底物使反應(yīng)開始，并在25℃下用熒光讀數(shù)儀(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)檢測10min釋放的AMC的熒光，激發(fā)波長為370nm，發(fā)射波長為450nm。DMSO終濃度為1％。測定化合物的抑制效能。用人和豬的DPP-IV進(jìn)行DPP-IV活性分析(見下文)；兩種酶顯示活性相當(dāng)。
缺少穿膜錨(transmembrane anchor)(Gly31-Pro766)的可溶性人DPP-IV以Pre-Pro-α配對融合形式在重組YEAST株中表達(dá)。從發(fā)酵液(＞90％純度)中純化得到分泌產(chǎn)物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)。
表中列出在上述分析中測得的抑制DPP-IV肽酶活性的IC50值。將這些IC50值分為三組a≤100nM；b≥101nM且≤1001nM；c≥1001nM≤2000nM。

權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，
Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-X-N(R6R7)(I)，
其中
Z選自苯基、萘基、茚基、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、十氫化萘基、雜環(huán)和雜二環(huán)，其中Z任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代，其中R8獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、R9和R10；
R9選自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R9任選被氧間斷并且其中R9任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R10選自苯基、雜環(huán)和C3-7環(huán)烷基，其中R10任選被一個(gè)或多個(gè)R11取代，其中R11獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；
R1、R4獨(dú)立地選自H、F、OH和R4a；
R2、R5獨(dú)立地選自H、F和R4b；
R4a獨(dú)立地選自C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中R4a任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R4b為C1-6烷基，其中R4b任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R3選自H和C1-6烷基；
任選地，獨(dú)立地選自R1/R2、R2/R3、R3/R4和R4/R5的R1、R2、R3、R4、R5的一對或多對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R12取代，其中R12獨(dú)立地選自F、Cl和OH；
X選自S(O)、S(O)2、C(O)和C(R13R14)；
R13、R14獨(dú)立地選自H、F、C1-6烷基、R15和R16；
任選地，選自R5/R13和R13/R14的R5、R13、R14的一對或兩對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R17取代，其中R17獨(dú)立地選自F、Cl和OH；
R15選自苯基、萘基和茚基，其中R15任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18獨(dú)立地選自R19、R20、鹵素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2N(R21)-C1-6烷基、S(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R21)S(O)2-C1-6烷基和N(R21)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R16選自雜環(huán)、雜二環(huán)、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基和十氫化萘基，其中R16任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代，其中R22獨(dú)立地選自R19、R20、鹵素、CN、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R23)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R23)-C1-6烷基、N(R23)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R23)-C1-6烷基、S(O)N(R23)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(23)S(O)2-C1-6烷基和N(R23)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R19選自苯基和萘基，其中R19任選被一個(gè)或多個(gè)R24取代，其中R24獨(dú)立地選自鹵素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2N(R25)-C1-6烷基、S(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R25)S(O)2-C1-6烷基和N(R25)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R20選自雜環(huán)、雜二環(huán)和C3-7環(huán)烷基，其中R20任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R27)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R27)-C1-6烷基、N(R27)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R27)-C1-6烷基、S(O)N(R27)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R27)S(O)2-C1-6烷基和N(R27)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R21、R23、R25、R27獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R28取代，其中R28獨(dú)立地選自F、Cl和OH；
R6、R7獨(dú)立地選自H、(C(R29R30))m-X1-Z1和(C(R31R32))n-X2-X3-Z2，條件是對R6、R7進(jìn)行選擇，以使R6、R7不同時(shí)獨(dú)立地選自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
任選地，R6、R7獨(dú)立地為被一個(gè)或多個(gè)R29a取代的C1-4烷基，其中R29a獨(dú)立地選自R29b和Z1，條件是對R6、R7進(jìn)行選擇，以使R6、R7不同時(shí)獨(dú)立選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
R29、R29b、R30、R31、R32獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R32a)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R32a)-C1-6烷基、N(R32a)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R32a)-C1-6烷基、S(O)N(R32a)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R32a)S(O)2-C1-6烷基和N(R32a)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R32a選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
任選地，獨(dú)立地選自R29/R30和R31/R32的R29、R30、R31、R32的一對或多對構(gòu)成C3-7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R32b取代，其中R32b獨(dú)立地選自F、Cl和OH；
m為0、1、2、3或4；
n為2、3或4；
X1獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)N(R33)-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-O-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-N(R34)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-6烷基-、-S(O)-C1-6烷基-、-S(O)2-C1-6烷基-O-、-S(O)-C1-6烷基-O-、-S(O)2-C1-6烷基-N(R33)-和-S(O)-C1-6烷基-N(R33)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
X2選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R35)-；
X3選自共價(jià)鍵、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)N(R36)-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-O-和-C(O)N(R36)-C1-6烷基-N(R37)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
任選地，X2-X3獨(dú)立選自-N(R35)-S(O)2、-N(R35)-S(O)-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-N(R36)-和-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-N(R36)-，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
R33、R34、R35、R36、R37獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
Z1、Z2獨(dú)立地選自Z3和-C(R37a)Z3aZ3b；
R37a選自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；
Z3、Z3a、Z3b獨(dú)立地選自H、T1、T2、C1-6烷基、C1-6烷基-T1和C1-6烷基-T2，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R37b取代，其中R37b獨(dú)立地選自鹵素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R37c)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R37c)-C1-6烷基、N(R37c)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R37c)-C1-6烷基、S(O)N(R37c)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R37c)S(O)2-C1-6烷基和N(R37c)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的鹵素取代；
T1選自苯基、萘基和茚基；其中T1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，其中R38獨(dú)立地選自鹵素、CN、R39、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R40)T3、S(O)2N(R40)T3、S(O)N(R40)T3和T3；
T2選自C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基、十氫化萘基、雜環(huán)和雜二環(huán)；其中T2任選被一個(gè)或多個(gè)R41取代，其中R41獨(dú)立地選自鹵素、CN、R42、OH、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R43)T3、S(O)2N(R43)T3、S(O)N(R43)T3、N(R43)T3和T3；
R39選自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)2N(R44)-C1-6烷基、S(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R44)S(O)2-C1-6烷基和N(R44)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R45取代，其中R45獨(dú)立地選自F、COOR46、C(O)N(R46R47)、S(O)2N(R46R47)、OR46、N(R46R47)、T3、O-T3和N(R46)-T3；
R42選自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R48)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R48)-C1-6烷基、N(R48)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R48)-C1-6烷基、S(O)N(R48)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、-N(R48)S(O)2-C1-6烷基和-N(R48)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R45取代，其中R45獨(dú)立地選自F、COOR49、C(O)N(R49R50)、S(O)2N(R49R50)、S(O)N(R49R50)、OR49、N(R49R50)、T3、O-T3和N(R49)-T3；
R40、R42、R44、R46、R47、R48、R49、R50獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；
T3選自T4和T5；
T4選自苯基、萘基和茚基，其中T4任選被一個(gè)或多個(gè)R51取代，其中R51獨(dú)立地選自鹵素、CN、COOR52、OR52、C(O)N(R52R53)、S(O)2N(R52R53)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2N(R52)-C1-6烷基、S(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R52)S(O)2-C1-6烷基和N(R52)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的鹵素取代；
T5選自雜環(huán)、雜二環(huán)、C3-7環(huán)烷基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫化萘基和十氫化萘基，其中T5任選被一個(gè)或多個(gè)R54取代，其中R54獨(dú)立地選自鹵素、CN、OR55、當(dāng)環(huán)是至少部分飽和時(shí)的氧代(＝O)、N(R55R56)、COOR55、C(O)N(R55R56)、S(O)2N(R55R56)、S(O)N(R55R56)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R55)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R55)-C1-6烷基、N(R55)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R55)-C1-6烷基、S(O)N(R55)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R55)S(O)2-C1-6烷基和N(R55)S(O)-C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的鹵素取代；
R52、R53、R55、R56獨(dú)立地選自H和C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物或其藥物可接受的鹽，
其中Z、R1-R7和X具有如權(quán)利要求1所述的含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z為苯基或雜環(huán)。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中Z任選被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的R8取代。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R8選自Cl、F、CN、CH3和OCH3。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中Z為2-氟-苯基。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1、R4獨(dú)立地選自H、F、OH、CH3和OCH3。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R2、R5獨(dú)立地選自H、F和CH3。
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1、R2、R4、R5為H。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3為H。
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X為C(O)或S(O)2。
12.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R6選自H和CH3。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X1為共價(jià)鍵。
14.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中m為0、1、2或3。
15.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7為Z1。
16.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7為被1-4個(gè)相同或不同的R29a取代的C1-4烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R7選自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。
18.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R29a選自R29b和Z1，并且其中R29b選自H、F、C1、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3和C2H5。
19.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R29a選自R29b和Z1，并且其中Z1選自T1和T2。
20.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T1為苯基，并且其中T1任選被1-3個(gè)相同或不同的R38取代。
21.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R38獨(dú)立地選自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3。
22.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T2選自
并且其中T2任選被1-2個(gè)相同或不同的R41取代。
23.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R41選自O(shè)H、CH3和T3。
24.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T3為T4。
25.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T4為苯基，其中T4任選被1-3個(gè)相同或不同的R51取代。
26.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R51獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3和SO2NH2。
27.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T3為T5。
28.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中T5為雜環(huán)，其中T5任選被1-2個(gè)相同或不同的R54取代。
29.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R54選自O(shè)H和CH3。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
31.根據(jù)權(quán)利要求1到30任一項(xiàng)的化合物的前藥化合物。
32.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1到31任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，包括一種或多種選自以下物質(zhì)的其它化合物或其藥物可接受的鹽另一種根據(jù)權(quán)利要求1到27任一項(xiàng)的化合物，另一種DPP-IV抑制劑，胰島素增敏劑，PPAR激動(dòng)劑，雙胍類，蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑，胰島素和胰島素仿制物，磺酰脲類和其它胰島素促分泌素，α-葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素受體拮抗劑，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受體激動(dòng)劑，GIP、GIP仿制物和GIP受體激動(dòng)劑，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受體3激動(dòng)劑，降低膽固醇劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，多價(jià)螯合劑，煙醇，煙酸或其鹽，PPARa激動(dòng)劑，PPARoly雙重激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗氧化劑，PPARo激動(dòng)劑，抗肥胖癥化合物，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，和抗炎劑。
34.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1到31任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求1到31任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防以下疾病的藥物的用途非胰島素依賴性(II型)糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、胰島素耐受、脂質(zhì)紊亂、血脂異常、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、動(dòng)脈粥樣硬化、生長激素缺乏、免疫應(yīng)答相關(guān)疾病、HIV感染、中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)障礙、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齦炎、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、精子活力相關(guān)疾病、低葡萄糖耐量、胰島素耐受、ist后遺癥、血管再狹窄、應(yīng)激性腸綜合征、炎性腸病、包括Crohn癥和潰瘍性結(jié)腸炎、其它炎癥病癥、胰腺炎、腹部肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病、焦慮、抑郁、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥、多囊性卵巢綜合征、n型糖尿病或生長激素缺乏。
36.根據(jù)權(quán)利要求1到31任一項(xiàng)的化合物作為DPP-IV抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，Z－C(R1R2)－C(R3NH2)－C(R4R5)－X－N(R6R7)其中Z、R1－7和X具有說明書和權(quán)利要求中所述的含義。所述化合物可用作DPP－IV抑制劑。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備，及其作為藥物的生產(chǎn)和用途。
文檔編號(hào)C07D235/10GK1980892SQ20058001378
公開日2007年6月13日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者P·J·愛德華茲, A·福厄爾, S·瑟斯佐－高爾維斯, V·G·馬塔斯撒, S·諾德霍夫, C·羅森鮑姆, S·布拉特 申請人:桑賽雷制藥(瑞士)有限公司