專利名稱：穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸(順式異構(gòu)體)、其制劑、它們的制備方法和含有所述穩(wěn)定的非晶形化合物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
抗菌劑7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(下文中稱為″頭孢地尼″)是頭孢菌素族系中的半合成口服抗菌素。頭孢地尼在美國以O(shè)mnicef膠囊劑和口服懸液劑的形式出售。Omnicef有效抗廣譜細菌，包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血菌(Hemophilusinflunzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、大腸桿菌(E.coli)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)和奇異變形菌，(Proteus mirabilis)。頭孢地尼的制備首先公開于1985年12月17日授予的美國專利系列號4,559,334，而市售形式的頭孢地尼(晶體A)的制備首先公開于1990年6月19日授予的美國專利系列號4,935,507，二者皆在此引入作為參考。
美國專利系列號4,559,334中的頭孢地尼的制備敘述了晶狀的非晶形原料。然而，所述非晶形原料不純且不穩(wěn)定。
本發(fā)明提供穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼及其制劑、它們的制備方法以及其藥用組合物和應(yīng)用。包含頭孢地尼的藥用組合物可用于治療細菌例如肺炎鏈球菌和流感嗜血菌的感染。
附圖簡述

圖1頭孢地尼一水合物的X射線衍射2非晶形頭孢地尼X射線3非晶形頭孢地尼的FTIR圖4保持25℃等溫期間，非晶形頭孢地尼的TGA差示熱分析5Eudragit EPO單體的分子結(jié)構(gòu)圖6含Eudragit EPO的非晶形頭孢地尼X射線7a采用所述純組分的去褶合峰的頭孢地尼/EPO譜的擬合圖7b采用1612cm-1處的附加峰的頭孢地尼/EPO譜的擬合圖8保持25℃等溫期間，Eudragit EPO中的非晶形頭孢地尼的TGA差示熱分析圖。
圖9PVP的分子結(jié)構(gòu)圖10非晶形頭孢地尼/PVP、非晶形頭孢地尼和PVP的FT-IR譜圖11保持25℃等溫期間，PVP中非晶形頭孢地尼的TGA差示熱分析圖。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)及其制備方法和包含穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)的藥用組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)及其制備方法和包含穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及通過將非晶形頭孢地尼于溶劑例如但不限于水中混合，由非晶形頭孢地尼制備頭孢地尼(晶體A)。
本發(fā)明還涉及與任何陽離子聚合物結(jié)合的、穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。本發(fā)明還涉及與任何非晶形中性聚合物或共聚物結(jié)合的、穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。本發(fā)明還涉及與酸解離常數(shù)大于2的任何非晶形陽離子聚合物結(jié)合的、穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
也可用陽離子聚合物制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。尤其是，穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼可與酸解離常數(shù)大于2的非晶形陽離子聚合物結(jié)合。適用的陽離子聚合物包括但不限于Eudragit E系列的聚合物。
也可用中性聚合物或共聚物制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。適用的中性聚合物或共聚物包括但不限于PVP類、PVA類、PVP-PVA共聚物(copovidon)、HEC、HPMC、HPMCP(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)。通過蒸發(fā)甲醇溶液制備和分離含PVP的非晶形頭孢地尼。所述非晶形原料物理穩(wěn)定。
也可用陰離子聚合物制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。適用的陰離子聚合物包括但不限于Eudragit L系列的聚合物和carbapols。
也可用大分子制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。適用的大分子包括但不限于糊精(葡萄糖聚合物)和麥芽糖糊精。
本發(fā)明還涉及與任何非晶形聚合物結(jié)合的、穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。本發(fā)明還涉及與聚乙烯吡咯烷酮或其它任何非晶形聚合物例如HPMC結(jié)合的、穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)，它是通過將頭孢地尼水合物混合于有機溶劑中，再蒸發(fā)所述溶液而制成的。
采用裝有2kW普通焦點(normal focus)X射線管和Peltier冷卻鍺固態(tài)檢測器的XDS-2000/X射線衍射計(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)進行粉末X射線衍射(PXRD)。用DMSNT軟件(1.37版)處理數(shù)據(jù)。X射線源是以45kV和40mA運作的銅絲。采用剛玉(Corundum)標準，每天檢查測角計的校準。樣品呈薄層置于零本底板上，在2-40°2θ范圍內(nèi)以每分鐘2°2θ的速度被連續(xù)掃描。
粉末X射線衍射圖的峰位以角位(2θ)與±0.1°的允許變異性描述。所述允許變異性詳述于美國藥典(1995)的1843-1884頁。當比較兩幅粉末X射線衍射圖時，打算采用±0.1°的變異性。實際上，如果一圖中的衍射峰被確定為所測峰位±0.1 °的角位(2θ)范圍，且如果這些峰位范圍重疊，那么這兩個峰被認為具有相同的角位(2θ)。例如，如果一圖中的衍射圖峰經(jīng)測定峰位為5.2°，為了比較，允許變異性則允許所述峰被確定在5.1°-5.3°范圍的位置。如果另一衍射圖中的對比峰經(jīng)測定峰位為5.3°，為了比較，允許變異性則允許所述峰被確定在5.2°-5.4°范圍的位置。因為這兩個范圍的峰位(即5.1°-5.3°和5.2°-5.4°)間有重疊，所以這兩個被比峰被認為具有相同的角位(2θ)。
采用配有Nicolet NIC-PLAN顯微鏡的傅里葉變換紅外光譜計(FTIR)(Nicolet Magna750 FT-IR光譜計，Nicolet InstrumentCorporation，Madison，WT)得到所述固體的變換紅外光譜。所述顯微鏡具有MCT-A液氮冷卻過的檢測器。樣品被卷在13mm×1mm BaF2圓盤樣品架上；以4cm-1分辨度采集64次掃描。
在TA裝置TG2950(TA Instruments，New Castle，DE)中進行熱解重量分析(TGA)。在60mL/分的干燥氮氣吹掃下，以10℃/分掃描所述樣品。
簡而言之，頭孢地尼的制備方法詳述如下。
于-3°至-5℃，向二氯甲烷(70ml)和乙酸(25ml)混合物中的7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(10g)溶液逐滴加入亞硝酸異戊酯(3.5ml)。-5℃下，攪拌所述混合物40分鐘，接著于5℃加入乙酰丙酮(4g)并攪拌30分鐘。向所述反應(yīng)混合物中加入硫脲(3g)并攪拌3小時，再逐滴加入乙酸乙酯(70ml)和二異丙醚(100ml)。經(jīng)過濾收集所生成的沉淀并真空干燥，得到7-[2-(-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氫溴酸鹽(順式異構(gòu)體)。5°-7℃下，所述產(chǎn)物被分批加至2，2，2-三氟乙酸和苯甲醚的混合物。5℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物逐滴加至二異丙醚(150ml)。經(jīng)過濾收集所生成的沉淀，并溶解于四氫呋喃(10ml)和乙酸乙酯(10ml)混合物中。用含水碳酸氫鈉萃取有機層。用乙酸乙酯洗滌所述含水萃取物，同時維持pH值為5，再用10％鹽酸調(diào)整至pH2.2。于0℃攪拌所述溶液1小時，過濾收集所得到的晶體，真空干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
作為選擇，10℃下，向苯甲醚(20ml)和乙酸(5ml)的混合物中的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(順式異構(gòu)體)(5g)溶液逐滴加入醚合三氟化硼(5ml)。10℃下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入四氫呋喃(100ml)、乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合物中，然后用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH至6.0。在維持pH值為6.0下，分離所生成的含水層并用乙酸乙酯洗滌。所述溶液經(jīng)氧化鋁層析。
各級分用3％乙酸鈉水溶液洗脫，經(jīng)收集，用10％鹽酸調(diào)整至pH4.0。所述溶液再經(jīng)非離子吸收樹脂″Diaion HP-20″(商標，由MitsubishiChemical Industries生產(chǎn))層析。用20％丙酮水溶液洗脫級分，收集，真空濃縮，用10％鹽酸調(diào)整至pH2.0。過濾收集所生成的沉淀，真空干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。可進行進一步純化程序以得到適用產(chǎn)物。
頭孢地尼晶體A可通過室溫或溫熱下酸化含有頭孢地尼的溶液，借此使晶體從所述溶液分離出，從而得到純頭孢地尼。
含有頭孢地尼的溶液的適用實例可包括例如頭孢地尼的堿金屬鹽的水溶液。如需要，在含頭孢地尼的溶液經(jīng)活性碳、非離子吸收樹脂、氧化鋁、酸性氧化鋁層析后，酸化所述溶液?？蓛?yōu)選在室溫至40℃，更優(yōu)選15°-40℃的溫度范圍，通過加入酸例如鹽酸等進行酸化步驟。要加入的酸的量優(yōu)選使所述溶液的pH值從約1至約4。
也可通過溶解所述頭孢地尼于醇(優(yōu)選甲醇)中，于溫熱(優(yōu)選低于40℃)下繼續(xù)緩慢攪拌所述溶液，優(yōu)選在被溫熱到與所述溶液的溫度幾乎相同的溫度的水加入后，再冷卻所述溶液至室溫，并放置，得到純A頭孢地尼。
在頭孢地尼結(jié)晶期間，優(yōu)選維持所述量略微過飽和?？山?jīng)過濾收集根據(jù)前述方法所得到的頭孢地尼，并用常規(guī)方法干燥。
可將7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(29.55g)加至水(300ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)所述混合物至pH6.0。所生成的溶液可經(jīng)活性碳柱層析，并用20％丙酮溶液洗脫。合并所述級分，濃縮至500ml體積。于35℃用4N鹽酸調(diào)節(jié)所生成的溶液的pH至1.8。過濾收集所生成的沉淀，用水洗滌，干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
作為選擇，35℃下，可向7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(0.5g)的甲醇溶液(10ml)逐滴加入溫水(35℃；1.5ml)，緩慢攪拌所生成的溶液3分鐘，再于室溫下放置。過濾收集所生成的晶體，用水洗滌，再干燥，得到7-[2(2-3-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)晶體。
頭孢地尼水合物頭孢地尼水合物的一種制備方法涉及使約0.1g頭孢地尼懸浮于乙醇∶乙酸乙酯為1∶1的2mL溶液中。向所述懸液中加入約2滴濃H2SO4，經(jīng)間歇聲波振蕩，得到透明溶液。經(jīng)蒸發(fā)部分濃縮所述溶液，然后小心地用60mL水(或大量過量的水)稀釋。讓所述透明溶液靜置。一個小時內(nèi)觀察到晶體產(chǎn)生?？刹捎脧乃鋈芤褐蟹蛛x出的晶體，或者室溫或者75℃下干燥所述晶體，經(jīng)干燥的晶體可用于制備非晶形頭孢地尼。
非晶形頭孢地尼經(jīng)蒸發(fā)頭孢地尼水合物的甲醇溶液分離非晶形頭孢地尼。所述非晶形物質(zhì)是物理穩(wěn)定的。
在圓底燒瓶中，混合2ml甲醇(HPLC級)和0.05g頭孢地尼一水合物?；旌?旋渦和聲波振蕩)所述溶液直到透明。用室內(nèi)空氣來蒸發(fā)溶劑并干燥燒瓶的內(nèi)容物。所生成的產(chǎn)物是燒瓶底部的粒狀粉末。
頭孢地尼一水合物的粉末X射線衍射圖(以2°/分鐘，2°-40°)示于圖1。
經(jīng)顯微鏡和PXRD檢驗上文分離出的粉末。用裝有交叉極面(crosspolars)的顯微鏡進行的顯微鏡分析表明，所述顆粒呈玻璃狀并不表現(xiàn)出雙折射。
對于粉末X射線衍射圖，以2°/分鐘的速度從2°至40°掃描所述樣品。所述X射線圖無晶體特征峰，并表現(xiàn)出符合非晶形物質(zhì)的暈環(huán)(圖2)。
FT-IR光譜是4cm-1分辨度下64次掃描的均值。圖3比較了晶狀和非晶形頭孢地尼粉末的光譜。所述光譜表明各位置的峰與晶狀物質(zhì)一致，這表明非晶形物質(zhì)與晶體頭孢地尼化學上類似。正如所料，非晶形物質(zhì)中的峰不大尖銳。
經(jīng)25℃下保存樣品于TGA中1小時，可除去殘余溶劑(圖4)。于該小時結(jié)束時，重量達到恒定值，所述樣品重量損失5％。從這個數(shù)據(jù)推斷出所述非晶形物質(zhì)含有5％殘余溶劑。
對高壓液相色譜(HPLC)而言，經(jīng)蒸發(fā)甲醇分離所述樣品，并經(jīng)HPLC分析效能。在考慮了5％(重量)殘余溶劑后，所得到的非晶形物質(zhì)具有98％的效能。
經(jīng)熱釋電流光譜學測定的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為67℃。67℃的值遠高于室溫，根據(jù)經(jīng)驗，對于室溫下的穩(wěn)定性而言高Tg值是理想的。
含Eudragit EPO的非晶形頭孢地尼也可用陽離子聚合物制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。尤其是，穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼可與酸解離常數(shù)大于2的非晶形陽離子聚合物結(jié)合。適用的陽離子聚合物包括但不限于Eudragit E系列的聚合物。
經(jīng)蒸發(fā)甲醇溶液制備并分離穩(wěn)定的含Eudragit EPO的非晶形頭孢地尼。所述非晶形物質(zhì)物理穩(wěn)定。
在圓底燒瓶中，合并0.05g頭孢地尼一水合物和2ml HPLC級甲醇。在圓底燒瓶中混合(旋渦和聲波振蕩)所述溶液直到透明。加入與頭孢地尼的摩爾比為1∶1的Eudragit EPO。Eudragit EPO(0.036g)先溶解于0.5ml甲醇中，再加至所述頭孢地尼溶液。一加入EudragitEPO，立即生成白色沉淀。蒸發(fā)甲醇，所生成產(chǎn)物是燒瓶表面的白色薄膜。分析所述薄膜。
含Eudragit EPO的非晶形頭孢地尼的表征用顯微鏡和PXRD檢驗上文分離出的粉末。用裝有交叉極面的顯微鏡進行的顯微鏡分析表明，顆粒呈玻璃狀并未表現(xiàn)出雙折射。
對于粉末X射線衍射圖，以2°/分的速度從2°至40°掃描所述樣品。所述X射線圖缺乏晶體的特征峰，并表現(xiàn)出符合非晶形物質(zhì)的暈環(huán)(圖6)。
對于FT-IR光譜，所述光譜是4cm-1分辨度下64次掃描的均值。頭孢地尼-Eudragit EPO光譜看來既不同于非晶形頭孢地尼也不同于Eudragit EPO，因此將所述光譜的峰去褶合(圖7a)。所生成的光譜的特征不足以擬合所述混合物的光譜。需要1612cm-1處的附加峰改善圖7b中所示的擬合。所述附加峰的位置與鹽形成一致。因此，F(xiàn)T-IR數(shù)據(jù)分析不支持Eudragit EPO和頭孢地尼間形成絡(luò)合物。預(yù)期這類特有的相互作用為所述非晶形相提供增強的穩(wěn)定性。
可經(jīng)25℃下保存樣品于TGA中1小時，除去殘余甲醇(圖8)。于該小時結(jié)束時，重量達到恒定值，所述樣品重量損失10％。從這個數(shù)據(jù)推斷出所述非晶形物質(zhì)含有10％殘余溶劑。
對于HPLC分析，經(jīng)蒸發(fā)甲醇而分離出的樣品經(jīng)HPLC分析效能。在考慮了10％(重量)殘余溶劑后，所得到的非晶形物質(zhì)具有99％的效能。
經(jīng)熱釋電流光譜學測定的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)是102℃。有趣的是，非晶形頭孢地尼和Eudragit-EPO的Tg各為67℃和84℃，而含有這兩種組分的分散體的Tg更高(102℃)。相對于各個組分而言，對所述頭孢地尼-EPO樣品觀察到更高的Tg，進一步證實了特有的相互作用。
含PVP的非晶形頭孢地尼也可用中性聚合物或共聚物制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼。適用的中性聚合物或共聚物包括但不限于PVP類、PVA類、PVP-PVA工共聚物(copovidon)、HEC、HPMC、HPMCP(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)。
經(jīng)蒸發(fā)甲醇溶液制備含PVP的非晶形頭孢地尼。所述非晶形物質(zhì)物理穩(wěn)定。
在圓底燒瓶中，合并2ml甲醇(HPLC級)和0.05g頭孢地尼一水合物。混合(旋渦和聲波振蕩)所述溶液直到透明。加入與頭孢地尼的重量比為80∶20的聚乙烯基吡咯烷酮K15(PVP)。首先溶解0.2g PVP于0.2g甲醇中，再加至所述頭孢地尼溶液。所述溶液保持透明。用室內(nèi)空氣蒸發(fā)甲醇并干燥燒瓶的內(nèi)容物。所生成的產(chǎn)物是燒瓶表面上的透明薄膜。用刮鏟刮下所述薄膜。
合PVP的非晶形頭孢地尼的表征用顯微鏡和PXRD檢驗上文分離出的沉淀。用裝有交叉極面的顯微鏡進行的顯微鏡分析表明，顆粒呈玻璃狀并未表現(xiàn)出雙折射。
對于FT-IR分析而言，所述光譜是4cm-1分辨度下64次掃描的平均值。晶體頭孢地尼和非晶形頭孢地尼/PVP樣品的比較顯示于圖10。所述光譜是類似的，證實了非晶形物質(zhì)中頭孢地尼的存在。所述頭孢地尼/PVP粉末在多個位置顯示出的峰與非晶形頭孢地尼和PVP兩者一致。由于大量PVP存在(80％)(重量)，非晶形頭孢地尼/PVP的光譜更相似于PVP的光譜。
可經(jīng)25℃下保存樣品于TGA中1小時，除去殘余甲醇(圖11)。于該小時結(jié)束時，重量達到恒定值，所述樣品重量損失7％。從這個數(shù)據(jù)推斷出所述非晶形物質(zhì)含有7％殘余溶劑。
經(jīng)熱釋電流法光譜學測認玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為95℃。
穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼的制備方法是重要的。采用頭孢地尼水合物和甲醇的組合帶來快速溶解速度，避免化學降解。所述溶劑也有益于所述聚合物，因此人們可以透明溶液開始從而使分離所述非晶形的機會最大化。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法和藥用組合物，可單獨或與其它藥劑一起給予所述化合物。當使用所述化合物時，對任何特定患者而言的具體治療有效劑量水平將取決于多種因素，例如，要治療的疾病和疾病的嚴重性；所用特定化合物的活性；所用具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時間；給藥途徑；所用化合物的排出速度；治療的持續(xù)時間；和與所用化合物聯(lián)用或同時使用的藥物。可以含有載體、輔助劑、稀釋劑、賦形劑或其組合的單位劑量制劑形式，經(jīng)口、胃腸道外、鼻內(nèi)、直腸、陰道或局部給予所述化合物。術(shù)語″胃腸道外″包括輸液和皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和胸骨內(nèi)注射。
可用分散劑、潤濕劑或懸浮劑配制所述化合物的胃腸外給予的含水或含油懸液。注射用制劑也可為稀釋劑或溶劑中的注射用溶液或懸液。所采用的可接受的稀釋劑或溶劑中有水、鹽水、林格氏液、緩沖液、甘油單酯、甘油二酯、脂肪酸例如油酸和固定油例如甘油單酯或甘油二酯。
可通過降低釋放速度而延長胃腸道外給藥的化合物的作用。降低特定化合物釋放速度的一個途徑是，給予包含所述化合物的難溶晶體形式或者不溶于水形式的懸液的注射用貯庫制劑形式。所述化合物的釋放速度取決于其溶解速度，溶解速度又取決于其物理狀態(tài)。降低特定化合物釋放速度的另一途徑是，給予包含作為含油溶液或懸液的所述化合物的注射用貯庫制劑形式。降低特定化合物釋放速度的又一途徑是，給予注射用貯庫制劑形式，它包含包封在脂質(zhì)體或可生物降解的聚合物例如聚乙交酯-聚丙交酯、聚原酸酯類或聚酐類內(nèi)的所述化合物的微膠囊基質(zhì)。根據(jù)藥物與聚合物之比和所述聚合物的組成，可以控制藥物的釋放速度。
透皮貼劑也可提供控制釋放的化合物?？赏ㄟ^采用速度控制膜或?qū)⑺龌衔锇茉诰酆衔锘|(zhì)或凝膠內(nèi)，降低釋放速度。相反，吸收增強劑可用來增加吸收。
口服給藥用的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和粒劑。這些固體劑型中，所述活性化合物可任選包含賦形劑，例如蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、滑石粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉羥乙酸鈉、硬脂酸鎂等。膠囊劑、片劑和丸劑還可包含緩沖劑，可用腸溶衣或其它控釋包衣制備片劑和丸劑。散劑和噴霧劑也可包含賦形劑，例如滑石粉、二氧化硅、蔗糖、乳糖、淀粉或它們的混合物。噴霧劑可另含常規(guī)推進劑例如含氯氟烴或其替代物。
口服給藥用的液體劑型包括含有惰性稀釋劑例如水的乳劑、微乳劑、溶液劑、懸液劑、糖漿劑和酏劑。這些組合物也可包含輔助劑例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑和增香劑。液體劑型也可包含在軟彈性膠囊內(nèi)。
局部用劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑和透皮貼劑。如需要，在無菌條件下，使所述化合物與載體和所需的任何防腐劑或緩沖劑混合。這些劑型也可包括賦形劑例如動物和植物油脂、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物?？赏ㄟ^使所述化合物與適用的非刺激性賦形劑例如可可脂或聚乙二醇(它們在常溫下各為固體而在直腸或陰道內(nèi)為流體)混合，制備直腸或陰道給藥用栓劑。包括滴眼劑、眼膏劑、散劑和溶液劑的眼用制劑也打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
包含非晶形頭孢地尼的組合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，包含所述非晶形物質(zhì)和聚合物例如但不限于PVP和Eudragit的制劑，和穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼及其制劑的制備方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
前文僅用于說明本發(fā)明，而非旨在限制本發(fā)明于所公開的實施方案。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的變化和改變，將包括在所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍和性質(zhì)中。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
2.一種藥用組合物，它包含穩(wěn)定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
3.一種治療哺乳動物細菌感染的方法，其采用權(quán)利要求2的藥用組合物。
4.包含權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼與聚合物或共聚物結(jié)合。
5.包含權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼與非晶形陽離子聚合物結(jié)合。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中的陽離子聚合物的酸解離常數(shù)大于2。
7.權(quán)利要求5的藥用組合物，其包含聚合物Eudragit。
8.包含權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼與非晶形聚合物、共聚物或大分子結(jié)合。
9.一種藥用組合物，其包含與中性聚合物或共聚物結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述中性聚合物或共聚物選自PVP類、PVA類、PVP-PVA共聚物(copovidon)、HEC(羥丙基纖維素)、HPMC和HPMCP。
11.一種藥用組合物，其包含與陰離子聚合物結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中所述陰離子聚合物選自Eudragit L系列聚合物和carbapols。
13.一種藥用組合物，其包含與大分子結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述大分子選自糊精和麥芽糖糊精。
15.制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼的方法，其包括使頭孢地尼水合物混合于甲醇溶液中，再蒸發(fā)所述溶液。
16.制備穩(wěn)定的非晶形頭孢地尼的方法，其包括使頭孢地尼一水合物混合于有機溶劑中，其中頭孢地尼一水合物在該有機溶劑中的溶解度大于0.5mg/ml；再蒸發(fā)所述溶液。
17.制備頭孢地尼晶體A的方法，其包括使非晶形頭孢地尼混合于溶劑中。
18.權(quán)利要求17的頭孢地尼晶體A的制備方法，其中所述的溶劑是水。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的非晶形7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羥基亞氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－頭孢烯－4－羧酸(順式異構(gòu)體)及其制備方法，以及包含穩(wěn)定的非晶形7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羥基亞氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－頭孢烯－4－羧酸(順式異構(gòu)體)的藥用組合物。
文檔編號C07D501/00GK1997652SQ200580018300
公開日2007年7月11日 申請日期2005年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月27日
發(fā)明者N·E·塞爾弗, D·勞 申請人:艾博特公司