專利名稱:雙環(huán)芳香族亞硫?;苌锏闹谱鞣椒?br>
技術領域:
本發(fā)明涉及化學組合物及其制備方法和所述組合物的應用。具體地,本發(fā)明涉及包括取代的硫代乙酰胺的組合物,及其在治療疾病,如過度嗜睡;促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒);治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞,如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥);刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。
背景技術:
本文公開的化合物涉及莫達非尼的生物學和化學類似物。莫達非尼,C15H15NO2S,又名2-(二苯甲基亞硫酰基)乙酰胺或2-[(二苯甲基)亞硫?;鵠乙酰胺,為具有覺醒促進活性的合成乙酰胺衍生物,其已經(jīng)在法國專利78 05 510和在美國專利4,177,290(′290專利)中有所描述。其已經(jīng)被美國食品和藥物管理局批準用于治療與發(fā)作性睡病有關的日間過度嗜睡。莫達非尼和幾種衍生物的制備方法在’290專利中有所描述。在美國專利4,927,855中描述了莫達非尼的左旋異構體,以及另外的莫達非尼衍生物,并據(jù)報道可用于治療睡眠過度、抑郁癥、阿爾茨海默氏病并且對癡呆和記憶喪失癥狀具有活性,特別是在老年人中。
莫達非尼也被稱作用于以下的有用藥物治療帕金森氏病(美國專利5,180,745);保護大腦組織免于缺血(美國專利5,391,576);治療二便失禁(美國專利5,401,776);和治療睡眠呼吸暫停和中樞性病癥(美國專利5,612,379)。另外,莫達非尼可用于治療攝食障礙,或用于在人或動物中促進體重增加或刺激食欲(美國專利6,455,588),或用于治療注意力缺乏多動癥(美國專利6,346,548),和疲勞,特別是與多發(fā)性硬化有關的疲勞(美國專利6,488,164)。美國專利4,066,686描述了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的多種二苯甲基亞硫?;苌?。
幾個公開的專利申請描述了莫達非尼的衍生物形式和莫達非尼衍生物在治療多種病癥中的應用。例如,PCT公開WO 99/25329描述了莫達非尼的多種取代的苯基類似物,可用于治療藥物誘導的嗜睡,特別是與對癌癥患者給藥嗎啡有關的嗜睡。美國專利5,719,168和PCT公開95/01171描述了可用于改進攝食行為的莫達非尼衍生物。PCT公開02/10125描述了莫達非尼的幾種莫達非尼衍生物,以及莫達非尼的多種多晶型物。
描述莫達非尼衍生物的另外的公開包括美國專利6,492,396、和PCT公開WO 02/10125。
Terauchi,H等人描述了可用作ATP酶抑制劑的煙酰胺衍生物(Terauchi,H等人,J.Med.Chem.,1997,40,313-321)。特別地,描述了幾個N-烷基取代的2-(二苯甲基亞硫酰基)煙酰胺。
美國專利4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍生物。特別地,公開了在硫醚和羰基之間包含苯基和取代苯基連接基、和在末端酰胺位置包含取代芳基的莫達非尼的硫醚衍生物。
已經(jīng)公開了其中末端苯基由連接基團限制的其它莫達非尼衍生物。例如,在美國專利5,563,169中,報告了在末端酰胺位置具有芳基的某些呫噸基和噻噸基衍生物。
其它口占噸基和噻噸基衍生物在Annis,I、Barany,G.,Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344,1999(Ellman Reagent的呫噸基衍生物的制備,可在肽合成中用作試劑);Han,Y.、Barany,G.,J.Org.Chem.,1997,62,3841-3848(S-呫噸基保護的半胱氨酸衍生物的制備,可在肽合成中用作試劑);和El-Sakka,I.A.等人,Arch.Pharm.(Weinheim),1994,327,133-135(巰基乙酸的噻噸酚衍生物)中公開。
因此,需要具有有利性質的新的化合物類別。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本文中稱為取代的硫代乙酰胺的一類化合物可用作藥物,用于治療或預防本文中公開的多種疾病或病癥。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在一個方面中涉及新的化合物,其可用于治療疾病,如過度嗜睡;促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒);治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞,如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥);刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。這些化合物具有以下結構 及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其可藥用鹽形式,其中構成要素如下定義。
在另一個方面中,本發(fā)明涉及藥用組合物,其包括可藥用載體和治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在又一個方面中,本發(fā)明涉及預防或治療本文中公開的疾病或病癥的方法。
發(fā)明的詳細說明在本發(fā)明的一個方面中,提供式(A)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式用于本文提供的應用 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C6烷基、苯基、和5-6元雜芳基的基團取代;Y為C1-C9亞烷基-R1,其中一個或兩個碳原子可被一個或兩個O、NR10、或S(O)y基團代替,或碳原子可被C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基代替;C2-C6亞烯基-R1;或C2-C6亞炔基-R1;其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R1為H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=N)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;
R10和R10A各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;q為0、1、或2;y為0、1、或2。
在本發(fā)明的另外的方面中,提供式(A)的化合物
其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C6烷基、苯基、和5-6元雜芳基的基團取代;Y為(C1-C6亞烷基)-R1;或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)-R1;其中所述亞烷基任選被一到三個R20基團取代;Z為O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基;其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R1為NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;R10和R10A各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、C1、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;m為0或1;n為0或1;q為0、1、或2;y為0、1、或2;前提條件是1.在X為CH2或O、和Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則q必須是1或2;2.在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則萘基不能被苯基或雜芳基取代,并且R12和R13不能同時為H;
3.在Ar為萘基且Y為C1-C4烷基-COOR(其中R為H或C1-C6烷基)時,則q必須是1或2;4.在Ar為1,2-二氫化茚時,則Y不能是-三唑基-C(=O)NR12R13及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(I)的化合物另外的實施方案中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則萘基不能被苯基或雜芳基取代,并且R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán)。在另一個方面中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則萘基必須是未被取代的。在另外的方面中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基。在另外的方面中,在Ar為萘基時,則Y不能是C1-C6烷基-COOR,其中R為H或C1-C6烷基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中,提供式(II)的化合物 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;
環(huán)B任選被一到三個選自C1-C4烷基和苯基的基團取代;Y為(C1-C6亞烷基)-R1;其中所述亞烷基任選被取代一到三個R20基團;R1為NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=N)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、芐基、5-6元雜芳基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;
q為0、1、或2;y為0、1、或2;前提條件是1.在X為CH2或O且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則q必須是1或2;2.在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則R12和R13不能同時為H;3.在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-COOR(其中R為H或C1-C6烷基)時,則q必須是1或2;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(II)的化合物另外的實施方案中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán)。在另一個方面中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則萘基必須是未被取代的。在另外的方面中,在Ar為萘基且Y為C1-C6烷基-C(=O)NR12R13時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基。在另外的方面中,在Ar為萘基時,則Y不能是C1-C6烷基-COOR,其中R為H或C1-C6烷基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中,提供式(III)的化合物 其中Ar為
或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C4烷基和苯基的基團取代;Y′為C1-C4亞烷基;R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C(=O)R15、和S(O)yR14;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基;其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、苯基、和芐基;其中所述烷基、苯基和芐基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、芐基、5-6元雜芳基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;q為0、1、或2;y為0、1、或2;前提條件是,在Ar為萘基時,則R12和R13不能同時為H;
及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(III)的化合物另外的實施方案中,在Ar為萘基時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán)。在另一個方面中,在Ar為萘基時,則萘基必須是未被取代的。
在本發(fā)明的又一個實施方案中,提供式(IV)的化合物 其中Ar為 或 其中 X為鍵、CH2、O、S、或S(O);環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C4烷基和苯基的基團取代;Y′為C1-C4亞烷基,其中所述亞烷基任選被R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被一個或兩個CN、OR21、O(CH2)1-4OR21、C(=O)N(R21)2、或吡啶基取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán);R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、或CF3;
R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;前提條件是,在Ar為萘基時,則R12和R13不能同時為H;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(IV)的化合物另外的實施方案中,在Ar為萘基時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán)。在另一個方面中,在Ar為萘基時,則萘基必須是未被取代的。
在一個方面中,包括式(IV)的化合物,其中X為鍵;q為1;Y’為(C1-C2亞烷基),或Y′為CH2,或Y′為CH2CH2;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、任選被CN、OR21、O(CH2)1-4OR21基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21基團取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán),或它們形成任選被C(=O)N(R21)2取代的吡咯烷基環(huán);任選被OR21取代的哌啶基環(huán);或任選被C(=O)R21取代的哌嗪基環(huán)。
在另一個方面中,提供式(IV)的化合物,其中X為CH2;q為1;Y′為CH2;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)。
在另一個方面中,提供式(IV)的化合物,其中X為O;q為1;Y′為CH2;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被吡啶基取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)。
在又一個方面中,提供式(IV)的化合物,其中X為S或S=O;q為1;Y′為CH2;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基。
在另一個方面中,提供式(IV)的化合物,其中Ar為萘基;q為1、Y′為CH2;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被OR21、或一個或兩個C(=O)N(R21)2基團取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被C(=O)N(R21)2取代的吡咯烷基環(huán)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中,提供式(V)的化合物 其中亞苯基環(huán)任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;X為鍵、CH2、O、S、或S(O);Y′為C1-C4亞烷基,其中所述亞烷基任選被R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被一個或兩個CN、OR21、O(CH2)1-4OR21、C(=O)N(R21)2、或吡啶基的基團取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán);R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、或CF3;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;
R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在本發(fā)明另外的實施方案中,提供式(VI)的化合物 其中萘基環(huán)任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;Y′為C1-C4亞烷基,其中所述亞烷基任選被R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被一個OR21或C(=O)N(R21)2基團取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán);前提條件是R12和R13不能同時為H;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、或CF3;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;前提條件是,在Ar為萘基時,則R12和R13不能同時為H;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(VI)的化合物另外的實施方案中,R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基。在另一個方面中,萘基必須是未被取代的。
在另一個方面中,提供具有式(VII)結構的式(VI)的化合物 其中Y′、R12和R13如對于式(VI)的化合物所定義的,及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
在式(VII)化合物的另外的實施方案中,R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基。
本發(fā)明的另一個方面包括式(A)的化合物,其中Y為被鹵素、CF3、或OR21取代的C1-C6烷基;C1-C6亞烷基-R1;C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基-R2;或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-R2A;其中R2和R2A與缺少H部分的R1相同,并且其中所述亞烷基任選被一到三個C1-C6烷基取代;Z1為CR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、或苯基;Z2為O、NR10A、或S(O)y;R1選自NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、和C(=O)NR12R13。在其它方面中,Y為C1-C6亞烷基-R1、或C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基-R2。在另外的方面中,Y為C1-C6亞烷基-R1。在其它方面中,R1選自NR12R13,其中R12和R13各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基;NR21C(=O)R14;C(=O)NR12R13;C(=N)NR12R13;和NR21C(=O)NR12R13。在另外的方面中,R1為C(=O)NR12R13.
在本發(fā)明另外的方面中,包括前述任意式的化合物,其中q為1或2。在某些方面中,q為0。在其它方面中,q為1。在另外的方面中,q為2。
在本發(fā)明的某些方面中,包括前述任意式的化合物,其中q具有前述實施方案的任何值,并且Ar如下選擇。在一個方面中,Ar為 特別是其中X為鍵,或X為CH2,或X為O,或X為S、或X為S=O),或X為NR10的那些。其它方面包括其中Ar為萘基的化合物。在另外的方面中,本發(fā)明包括其中q和Ar具有它們前述實施方案的任何值的化合物。
本發(fā)明的其它方面包括前述任意式的化合物,其中Ar和q可為前述實施方案的任何部分,并且Y為C1-C6亞烷基-R1,特別是其中Y為C1-C4亞烷基-R1、或Y為CH2-R1或Y為CH2CH2-R1的那些。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物,其中Ar和q可為前述實施方案的任何部分,并且Y為(C1-C4亞烷基-Z1-(C1-C4亞烷基)n-R1,其中Z1為CR21=CR21、C=C(R22)、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基,特別是其中Y為C1-C4亞烷基-Z1-R1、或Y為Z1-C1-C4亞烷基-R1、或Y為C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基-R1的那些。在其它方面中,Z1為CR21=CR21、C=C(R22)、C≡C、或亞苯基,或更特別地,其中Z1為CR21=CR21或Z1為亞苯基。其它方面包括其中Z1為CR21=CR21、或C≡C的化合物。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物,其中Ar、q和Y可為前述實施方案的任何部分,并且Y為(C1-C4亞烷基)m-Z2-(C1-C4亞烷基)n-R1,其中Z2為O、NR10A、或S(O)y,特別是其中Z2為O的那些。在某些方面中,Y為C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-R1,或Y為C1-C4亞烷基-Z2-R1。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物,其中Ar、Y、Z1、和Z2和q可為前述實施方案的任何部分,并且R1可為以下列舉段落的任何部分1.NR12R13。
2.NR21C(=O)R14。
3.C(=O)R15。
4.COOH或CO2R14。
5.OC(=O)R11。
6.C(=O)NR12R13。
7.C(=O)NR21OR14。
8.C(=N)NR12R13。
9.OC(=O)NR12R13。
10.NR21S(O)2R11。
11.S(O)2NR12R13。
12.NR21C(=O)NR12R13。
13.NR21S(O)2NR12R13。
14.PO(OR21)2。
本發(fā)明其它另外的方面包括前述任意式的化合物,其中Ar、Y、Z1、和Z2、和q可為前述實施方案的任何部分,并且R1可為前述列舉的段落的值的組合。可將前述列舉的段落組合,以另外定義前述任意式的化合物的另外的優(yōu)選實施方案。例如,一個這種組合包括NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2。另外的組合包括NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2。
第三個這種組合包括NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13、或NR21C(=O)NR12R13。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物,其中q、Ar、Y、和R1可為前述實施方案的任何部分,并且R12和R13如下選擇。在一個方面中,R12和R13都是H、或都是C1-C6烷基。在另一個方面中,R12和R13之一為H,而另一個為C1-C6烷基。在上述任一個方面中,C1-C6烷基為未被取代的,或被一到三個R20基團取代,或被一個R20基團取代,或被一個到兩個CN、OR21、O(C1-C4亞烷基)OR21、C(=O)NR23R24、或5-6元雜芳基環(huán),特別是吡啶基取代。在其它方面中,R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán),特別是5-6元雜環(huán)烷基環(huán),如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或嗎啉基環(huán)。在其它方面中,它們形成只包含一個氮的5-6元雜環(huán)烷基環(huán),如吡咯烷基、或哌啶基環(huán)。在上述任一個方面中,所述環(huán)為未被取代的,或被一到三個R20基團取代,或被一個R20基團取代,或被OR21、C(=O)R21、或C(=O)NR23R24基團取代。
本文中包含的以下術語和表達定義如下如本文中使用的,術語“約”是指給定值的±10%的數(shù)值范圍。例如,短語“約50mg”包括50mg的±10%,或為45到55mg。
如本文中使用的,“x-y”或“x到y(tǒng)”形式的數(shù)值范圍包括整數(shù)x、y、和其間的整數(shù)。例如,短語“1-6”或“1到6”意在包括整數(shù)1、2、3、4、5和6。優(yōu)選的實施方案包括該范圍中的每個單個整數(shù),以及整數(shù)的再組合。例如,優(yōu)選的整數(shù)“1-6”可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、或2-6等。
如本文中使用的,“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”是指足夠堅固從而可經(jīng)受得住從反應混合物分離為有用的純度并且優(yōu)選能夠配制成有效治療劑的化合物的操作。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定化合物。
如本文中使用的,術語“烷基”是指具有1到8個碳原子的直鏈、或支鏈的烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、己基、辛基等。含烷基的基團如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基中的烷基部分具有與上述定義的烷基相同的含義。低級烷基,其為優(yōu)選的,是包含1到4個碳的上述定義的烷基。命名如“C1-C4烷基”是指包含1到4個碳原子的烷基。
如本文中使用的,術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵和2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴。命名“C2-C8烯基”是指包含2到8個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2,4-戊二烯基等。
如本文中使用的,術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵和2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴。命名“C2-C8炔基”是指包含2到8個碳原子的炔基。其例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3,5-己二炔基等。
如本文中使用的,術語“亞烷基”是指被取代或未被取代的、支鏈或直鏈的含1到8個碳原子的烴,其通過除去兩個氫原子形成。命名如“C1-C4亞烷基”是指包含1到4個碳原子的亞烷基。其例子包括但不限于亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH=)、1,2-乙二基(-CH2CH2-)等。
如本文中使用的,術語“亞苯基”是指除去另一個氫原子的苯基,即以下結構的基團 如本文中使用的,術語“碳環(huán)”、“碳環(huán)的”、或“碳環(huán)基”是指被取代或未被取代的、穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng),其為飽和、部分飽和或不飽和的,并且包含3到10個環(huán)碳原子。因此,碳環(huán)基團可為芳香族的或非芳香族的,并且包括本文中定義的環(huán)烷基和芳基化合物。連接碳環(huán)基團的環(huán)內(nèi)碳原子的鍵可為單鍵、雙鍵、三鍵、或為稠合芳香族部分的一部分。
如本文中使用的,術語“環(huán)烷基”是指包含3到10個碳原子的、飽和或部分飽和的、單或雙環(huán)的烷基環(huán)系統(tǒng)。命名如“C5-C7環(huán)烷基”是指包含5到7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基含5或6個環(huán)碳原子的那些。環(huán)烷基的例子包括基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒎烯基、和金剛烷基。
如本文中使用的,術語“芳基”是指具有6到12個環(huán)碳原子的被取代或未被取代的、單或雙環(huán)的芳香族烴環(huán)系統(tǒng)。其例子包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括未被取代的或被取代的苯基和萘基?!胺蓟钡亩x內(nèi)包括稠合的環(huán)系統(tǒng),包括例如其中芳香環(huán)稠合于環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。這種稠合環(huán)系統(tǒng)的例子包括例如1,2-二氫化茚、茚、和四氫化萘。
如本文中使用的,術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”、或“雜環(huán)基”是指被取代或未被取代的碳環(huán)基團,其中環(huán)部分包括至少一個雜原子,例如O、N、或S。氮和硫雜原子可任選被氧化,并且在非芳香環(huán)中,氮可以任選被取代。雜環(huán)意在包括雜芳基和雜環(huán)烷基。
如本文中使用的,術語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子-O-、-N-、或-S-代替的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二硫雜環(huán)戊二烯基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、二唑基、噻唑基、吡喃基、噻嗪基、和二嗪基。
如本文中使用的,術語“雜芳基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子如-O-、-N-、或-S-代替的包含5到10個環(huán)碳原子的芳香族基團。雜芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、甲基吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并唑基、苯并異唑基、1,2-二氮雜萘基、2,3-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基、和喹喔啉基。在“雜芳基”的定義內(nèi)包括稠合的環(huán)系統(tǒng),包括例如其中芳香環(huán)稠合于雜環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。這種稠合的環(huán)系統(tǒng)的例子包括例如鄰苯二甲酰亞胺、鄰苯二甲酸酐、二氫吲哚、二氫異吲哚、四氫異喹啉、二氫苯并吡喃、異二氫苯并吡喃、苯并吡喃、和異苯并吡喃。
如本文中使用的,術語“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括但不限于芐基、溴代芐基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。
如本文中使用的,術語“氨基酸”是指同時包含氨基和羧基的基團。氨基酸的實施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(側鏈)-NH2。在某些實施方案中,用于本發(fā)明化合物的取代基包括氨基酸的除去其羧基中的羥基部分之后的殘基,即式-C(=O)CH(NH2)-(側鏈)的基團。氨基酸可為其D、L、或外消旋構型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白質中發(fā)現(xiàn)的標準的20個α-氨基酸,例如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸還包括非α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、同型半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如4-羥基脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-甲基組氨酸等)和非蛋白質氨基酸(例如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸為本領域中公知的,包括天然氨基酸的類似物。參見Lehninger,A.L.Biochemistry,2nd ed.,Worth PublishersNew York,1975,71-77,其公開被并入本文作為參考。非天然存在的氨基酸也包括其中側鏈被替換成合成衍生物的α-氨基酸。天然存在的和非天然存在的α-氨基酸的代表性的側鏈如以下表A所示。
表A
如本文中使用的,術語“主體”是指受到或可能受到本文所述的一種或多種疾病和狀況困擾的溫血動物,例如哺乳動物,優(yōu)選為人、或人類的兒童。
如本文中使用的,“治療有效量”是指有效預防或治療具體病癥的癥狀的本發(fā)明的化合物的量。這種病癥包括但不限于與本文中所述的異?;钚杂嘘P的那些病理和神經(jīng)病癥,其中治療或預防包括通過使受體接觸本發(fā)明的化合物而抑制、誘導、或增強受體活性。
如本文中使用的,術語“可藥用”是指那些化合物、材料、組合物、和/或劑型在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合于接觸人和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相當?shù)钠渌鼏栴}并發(fā)癥。
如本文中使用的,術語“單位劑量”是指能夠對患者給藥的單一劑量,其可容易地進行操作和包裝,為包括活性化合物本身或作為如下所述的其可藥用組合物的物理上和化學上穩(wěn)定的單位劑量。
用于本發(fā)明的說明書中的所有其它術語具有本領域公知的其含義。
在另一個方面中,本發(fā)明涉及上述化合物的可藥用鹽。如本文中使用的,“可藥用鹽”包括由本發(fā)明化合物與無毒的酸或堿衍生的加成鹽的所述化合物的鹽。
酸加成鹽包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的加成鹽,以及有機酸例如乙酸、檸檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水楊酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、和苯甲酸的鹽、和相關的無機酸和有機酸的鹽。
堿加成鹽包括由無機堿例如銨及堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等衍生的鹽,以及由堿性有機胺例如脂肪族和芳香族胺、脂族二胺、羥基氨基醇等衍生的鹽。因此,可用于制備本發(fā)明的鹽的這種堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺等。
除了可藥用鹽之外,本發(fā)明也包括其它鹽。它們可作為中間體,用于純化化合物、用于制備其它鹽、或用于化合物或中間體的鑒定和表征。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽也可作為多種溶劑合物存在,如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶劑合物。也可制備所述溶劑合物的混合物。所述溶劑合物的來源可來自于結晶的溶劑,所述溶劑為制備或結晶的溶劑的固有溶劑、或外加溶劑。這種溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括本文公開的化合物的可藥用前藥。如本文中使用的,“前藥”意在包括通過在主體體內(nèi)的代謝過程轉化為具有本發(fā)明范圍內(nèi)的結構式的活性劑的任何化合物。因為已知前藥增強許多合乎需要的藥物性質(如溶出度、生物利用度、生產(chǎn)性等),本發(fā)明的化合物可作為前藥形式遞送。用于選擇和制備適當?shù)那八幯苌锏某R?guī)方法在例如Prodrugs,Sloane,K.B.,Ed.,Marcel DekkerNew York,1992中描述,其被全文并入本文作為參考。
已知本發(fā)明的化合物可作為多種立體異構形式存在。同樣地,本發(fā)明的化合物包括所有的立體異構形式,如非對映體和對映體。化合物通常制備為外消旋物,并且可方便地直接使用,但是如果需要,可以通過常規(guī)技術分離或合成單獨的對映體。所述立體異構形式,包括外消旋物、單獨的對映體或非對映體、及其混合物,都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領域中公知如何制備這種光學活性形式。特定的立體異構體可以使用對映純或對映體富集的起始原料通過立體有擇合成制備。起始原料或產(chǎn)物的特定的立體異構體可通過本領域中已知的技術拆分和回收,例如消旋形式的拆分、正相和反相和手性色譜分離法、重結晶、酶促拆分、和通過用于該目的試劑形成的加成鹽的分步重結晶。用于拆分和回收特定的立體異構體的有用的方法在Eli el,E.L.,Wilen,S.H.Stereochemistry of Organic Compounds,WileyNew York,1994;和Jacques,J等人,Enantiomers,Racemates和Resolutions,WileyNew York,1981中描述,其各自被全文并入本文作為參考。
另外已知存在于本發(fā)明化合物上的官能團可以包含保護基。例如,本發(fā)明的化合物的氨基酸側鏈取代基可以被保護基例如芐氧羰基或叔丁氧羰基取代。保護基為本身已知的化學官能團,可以選擇性地將其附加到官能團(如羥基和羧基)和從所述官能團如羥基和羧基除去。這些基團存在于化合物中,使得這種官能度對化合物所接觸的化學反應條件為惰性的。本發(fā)明可使用任意的多種保護基。用于保護內(nèi)酰胺的優(yōu)選保護基包括甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯甲基(“DMB”)、?;?、芐基(“Bn”)和甲氧芐基。用于保護羥基的優(yōu)選保護基包括TBS、?;⑵S基、芐氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)和甲氧基甲基??捎杀绢I域技術人員使用的其它標準的保護基可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,″Protective Groupsin Organic Synthesis″2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找到。
合成和實施例本發(fā)明的化合物可以通過本領域技術人員公知的多種方法制備,包括但不限于如下所述的那些,或通過運用有機合成領域技術人員已知的標準技術對這些方法進行改進后的方法制備。試劑和起始原料為市售的和/或可以由本領域技術人員采用公知技術容易地合成。除非另有說明,合成圖解中的所有取代基如前述定義。預計本發(fā)明公開的所有方法以任何規(guī)模實踐,包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或工業(yè)規(guī)模。本發(fā)明包括的可用于本文公開用途的說明性化合物包括在以下表中提出的那些。這個列表意在只是代表性的而不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
圖解A一般圖解 步驟1一般結構Q的化合物的合成在步驟1中,化合物P的醇部分被轉化為相應的硫脲鹽。例如,將適當量的硫脲加入到48%HBr和水中。將混合物升溫(優(yōu)選升溫到60-70℃),隨后加入化合物P。提高反應混合物的溫度(優(yōu)選提高到90-95℃)并繼續(xù)攪拌另外的時間段以完成反應。將反應混合物冷卻到室溫(在某些情況中可能需要冰浴)并將沉淀的固體過濾并用水充分洗滌,得到化合物Q。
步驟2一般結構R的化合物的合成在步驟2a中,將得自前述步驟的硫脲鹽Q轉化為相應的硫醇。在步驟2b中,硫醇用適當?shù)姆磻镞M行取代反應,得到化合物R。由此,將得自步驟1的化合物Q加入到另外的水中并用堿水溶液優(yōu)選用氫氧化鈉溶液處理。將混合物升溫(優(yōu)選升溫到70-80℃,但是在一些情況中可能需要更高的溫度)并向其中加入在水(或者在一些情況中在醇溶劑)中的適當量的一般結構W-Y-R1(其中W為適當?shù)碾x去基團)的反應物。將反應混合物在高溫(優(yōu)選100-110℃)保持適當?shù)臅r間段,冷卻,加入到水中并用有機溶劑(優(yōu)選乙醚)洗滌。將堿性的水層用無機酸溶液(如HCl水溶液)酸化。然后將含水的(酸性的)溶液用有機溶劑(如乙醚或乙酸乙酯)提取幾次。將合并的有機層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4或Na2SO4)并濃縮,得到粗產(chǎn)物,其直接用于下一步。然而,可通過采用已知的純化技術(如重結晶)進行純化,得到純的化合物R。該方法是對以前在美國專利4,177,290中描述的方法的改進法,其被并入本文作為參考。
步驟3一般結構S的化合物的合成可任選地將結構R的化合物氧化,得到結構S的化合物。由此,通過將化合物R在適當?shù)娜軇┲信c適當?shù)难趸瘎┓磻苽浠衔颯。適當?shù)难趸瘎檠趸衔颮的硫醚基團的那些。將相應的產(chǎn)物分離并通過本領域公知的方法純化。例如,將冷卻(-15℃到-25℃)的化合物R在有機溶劑(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)中的溶液緩慢加入在相同溶劑中的適當?shù)难趸瘎?如,間氯過氧苯甲酸[″m-CPBA″],1當量)。繼續(xù)在低溫攪拌,直到通過多種分析技術證明起始原料消失。然后將反應混合物分別用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水充分洗滌,用干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥并濃縮。如果需要,通過采用已知的純化技術(優(yōu)選通過柱色譜法和/或重結晶)將所需的產(chǎn)物(化合物S)純化。在其它情況中,采用在冰醋酸溶劑中的50%H2O2進行氧化。
圖解B1位取代的-1,2-二氫化茚類
實施例1化合物C的合成向60℃的硫脲(8.3g,109mmol)和48%HBr(76mL,705mmol)的混合物中分批加入化合物A(10g,75mmole)。然后將反應混合物逐漸地加熱回流1小時,冷卻并過濾。將殘余物順序地用水和乙醚洗滌并真空干燥,得到10.7g的化合物B(白色固體),其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。由此,向70℃的化合物B(6g,22mmol)和NaOH水溶液(12.5%,17.6mL)的混合物中緩慢加入氯代乙酸(2.3g,24mmol)的NaOH水溶液(3.3%,2.3mL)。然后將反應混合物在110℃加熱1小時,冷卻,用冰-水稀釋,用乙醚洗滌并酸化(pH~2)。將得到的酸性混合物提取到乙酸乙酯中(3×100mL)。將合并的有機層用鹽水洗滌(1×100mL),用MgSO4干燥并濃縮,得到化合物C(3g,半固體,Rt9.90分鐘)。這個化合物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
實施例2化合物C1的合成這個化合物根據(jù)與實施例2中所述的相同的方法制備,使用2-溴丙酸代替氯代乙酸;Rt10.81分鐘。
實施例3化合物D(NR1R2=NH2)的合成向冷卻(冰浴)的化合物C(3g,14mmol)、和EDCI(3.3g,17mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入NH3·HOBt-復合物(2.7g,18mmol)。除去冷卻浴并將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將其用乙酸乙酯(100mL)稀釋,連續(xù)地用水(1×50mL)、2%檸檬酸水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、2%的NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、和鹽水(1×50mL)洗滌并干燥(MgSO4)。在濃縮時,溶液產(chǎn)生固體產(chǎn)物,將其過濾,用乙醚洗滌并干燥,得到1.76g的化合物D(NR1R2=NH2);Rt8.58分鐘。
實施例4化合物D1(NR1R2=NH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例3中所述的相同的方法制備,使用C1代替C。
實施例5化合物D(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成向冷卻(冰浴)的化合物C(1.5g,7.2mmol)、和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU,3.5g,11mmol)、和吡咯烷(720μL,8.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入NMM(N-甲基嗎啉,1.2mL,11mmol)。除去冷卻浴并將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將其用乙酸乙酯(100mL)稀釋,并連續(xù)地用水(1×50mL)、2%檸檬酸水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、2%的NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、和鹽水(1×50mL)洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑,得到粗產(chǎn)物,將其通過急驟色譜法純化(乙酸乙酯),得到1.11g的化合物D(NR1R2=N-吡咯烷基);Rt11.13分鐘。
實施例6-8化合物D(NR1R2分別=N-吡咯烷基-2-(S)-羧酰胺、NMe2、N-(4-乙?;?-哌嗪基)的合成這些化合物根據(jù)與實施例5中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔顲制備。
實施例9化合物D1(NR1R2=N-(4-乙?;?-哌嗪基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例5中所述的相同的方法使用適當?shù)陌分苽洹?br>
實施例10化合物E(NR1R2=NH2)的合成向冷卻(冰浴)的化合物D(NR1R2=NH2,1.76g,8.5mmol)的冰醋酸(8ml)溶液中加入50%的H2O2水溶液(1.3eqv)。除去冰浴并攪拌混合物,直到不能檢測到起始原料(HPLC),高真空濃縮并與乙醚研磨,得到固體,將其在冷凍干燥器上干燥,得到1.69g的化合物E(NR1R2=NH2)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(d,1H),7.46-7.18(m,5H),4.43-3.66(m,1H),3.65-3.44(m,2H),3.04-2.86(m,2H),2.60-2.19(m,2H)。
實施例11化合物E1(NR1R2=NH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法使用化合物C1和適當?shù)陌窂幕衔顳1制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.45(m,1H),7.25(m,3H),6.95(s,1H),4.40(m,1H),2.95(m,3H),2.90(m,1H),2.50-2.10(m,4H)。
實施例12化合物E(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法使用化合物C和適當?shù)陌分苽?。分析?shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(t,1H),7.34-7.18(m,3H),4.55(q,1H),3.88-3.75(m,2H),3.56-3.27(m,4H),3.03-2.86(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.47-2.17(m,1H),1.91-1.74(m,4H)。
實施例13化合物E(NR1R2=N-吡咯烷基-2-(S)-羧酰胺)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法使用化合物C和適當?shù)陌分苽洹?br>
實施例14化合物E(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法使用化合物C和適當?shù)陌分苽洹7治鰯?shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41(t,1H),7.34-7.18(m,3H),4.55-4.49(m,1H),3.89(q,2H),3.03(s,3H),3.01-2.89(m,2H),2.86(s,3H),2.64-2.17(m,2H)。
實施例15化合物E(NR1R2=N-(4-乙?;?-哌嗪基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法使用化合物C和適當?shù)陌分苽?。分析?shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(t,1H),7.34-7.19(m,3H),4.25(d,1H),4.03-3.92(m,2H),3.61-3.32(m,8H),3.06-2.87(m,2H),2.66-2.17(m,2H),2.06-1.99(s,3H)。
實施例16化合物E1(NR1R2=N-(4-乙?;?-哌嗪基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述的相同的方法使用化合物C1和適當?shù)陌分苽洹7治鰯?shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.45(m,1H),7.30(m,3H),4.45(m,1H),3.50(m,8H),3.00(m,3H),3.80(m,3H),2.30(m,2H),2.00(s,3H)。
實施例17化合物F(NR1R2=NH2)的合成將化合物E(NR1R2=NH2,0.3g,1.46mmol)和間氯過氧苯甲酸(77%,0.5g,2.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋并用2%NaHCO3(3×25mL)、水(1×20mL)、和鹽水(1×25mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮并與冷的乙醚研磨,得到0.14g的化合物F。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.50(d,2H),7.30(d,2H),7.25(m,1H),5.00(m,1H),4.15(d,1H),4.00(d,1H),3.05(m,1H),2.90(m,1H),2.60(m,1H),2.50(m,1H)。
圖解C 實施例18化合物H的合成將化合物B(4g,15mmol)和10N NaOH(6ml)、和水(37mL)的混合物在70℃加熱0.5小時,冷卻,用冰-水稀釋并酸化(pH~2)。將酸性的溶液用乙酸乙酯提取(3×100mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(1×50mL),干燥(MgSO4)并濃縮,得到1.59g的化合物G(白色固體;Rt13.67分鐘),其直接用于下一步。由此,將在甲醇(14mL)中的化合物G(1.58g,10.5mmol)和含甲醇鈉的甲醇(0.5M,21mL)的混合物在60℃加熱0.5小時,冷卻并用碘甲烷(2mL,32mmol)處理。將反應在60℃攪拌攪拌7小時,冷卻,用冰-水稀釋并酸化(pH~2)。將酸性的溶液用乙酸乙酯提取(3×100mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(1×50mL),干燥(MgSO4)并濃縮,得到化合物H(1.3g,Rt14.12分鐘),其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
實施例19化合物I的合成從化合物H開始,這個化合物根據(jù)與實施例10中所述的相同的方法制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(CHCl3-d)δ7.44(q,1H),7.32-7.20(m,3H),4.34(dq,1H),3.15-2.94(m,2H),2.64-2.39(m,2H),2.35(s,3H)。
圖解D二氫苯并吡喃類 實施例20化合物c的合成向60℃的硫脲(2.84g,37.3mmol)和48%HBr(10mL,80mmol)在水(50mL)中的混合物中分批加入化合物a(4g,26.6mmol)。然后將反應混合物逐漸地加熱到回流1小時,冷卻并過濾。殘余物順序地用水和乙醚洗滌,與乙酸乙酯研磨并真空干燥,得到化合物b(10.7g,白色固體),其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。由此,向70℃的化合物b(4.08g,14.1mmol)、NaOH水溶液(10N,5.6mL)、和水(35mL)的混合物中緩慢加入氯代乙酸(1.87g,19.7mmol)的水溶液(6mL)。然后將反應混合物在100℃攪拌2.5小時,冷卻,用冰-水稀釋,用乙醚洗滌并酸化(pH~2)。將得到的酸性混合物提取到乙酸乙酯中(3×100mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(1×100mL),干燥(MgSO4)并濃縮,得到化合物c(2.27g,粘稠的油狀物)。這個化合物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
實施例21化合物d(NR1R2=NH2)的合成向冷卻(冰浴)的化合物c(2.14g,7.45mmol)、NMM(1.47mL,13.3mmol)和TBTU(3.37g,10.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入NH3·HOBt-復合物(2.9g,19mmol)。除去冷卻浴并將混合物在室溫下攪拌4小時。然后將其用乙酸乙酯(100mL)稀釋,連續(xù)地用水(1×50mL)、2%檸檬酸水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、2%NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、和鹽水(1×50mL)洗滌并干燥(MgSO4)。在濃縮時,溶液產(chǎn)生固體產(chǎn)物,將其過濾,與乙醚研磨并干燥,得到0.84g的化合物d(NR1R2=NH2)。
實施例22-24化合物d(NR1R2分別=N-吡咯烷基、NHCH2-(3-吡啶基)、NHCH2CHMe2)的合成這些化合物根據(jù)與實施例21中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿制備。
實施例25化合物d(NR1R2=NMe2)的合成向回流的化合物c(1.81g,8.1mol)的苯(20mL)溶液中滴加氯化亞砜(3.18mL)。將反應混合物回流另外的1小時,并濃縮以除去揮發(fā)物,得到相應的酰氯。將該物質再溶解于二氯甲烷(25mL)中并用二甲胺氣體處理。然后在室溫下攪拌6小時。連續(xù)地用水(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(2×25mL)、水(1×25mL)、和鹽水(1×25mL)洗滌,干燥(Na2SO4)并濃縮,得到2.14g的化合物d(NR1R2=NMe2),其直接用于下一步。
實施例26化合物e(NR1R2=NH2)的合成這個化合物通過如實施例10中所述的將相應的化合物d氧化合成。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.36(d,1H),7.22(m,2H),6.93(dt,1H),6.84(d,1H),4.27-4.12(m,3H),3.72(q,1H),3.69(dd,1H),2.55-2.15(m,2H)。
實施例27化合物e(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物通過如實施例10中所述的將相應的化合物d氧化合成。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-6.83(m,4H),4.33-3.87(m,5H),3.58-3.44(m,2H),3.41-3.33(m,1H),2.59-2.16(m,3H),1.92-1.76(m,4H)。
實施例28化合物e(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物通過如實施例10中所述的將相應的化合物d氧化合成。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-6.82(m,4H),4.30-3.98(m,5H),3.04(s,3H),2.87(s,3H),2.70-2.52(m,1H),2.36-2.16(m,2H)。
實施例29化合物e(NR1R2=NHCH2-(3-吡啶基))的合成這個化合物通過如實施例10中所述的將相應的化合物d氧化合成。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ11.90(bs,1H),8.90(s,1H),8.50-8.45(m,2H),7.75(d,1H),7.30(t,1H),7.25(m,1H),6.80-7.00(m,2H),4.40-4.01(m,6H),4.00-3.70(m,2H),2.40-2.20(m,2H),1.90(s,3H)。
實施例30化合物e(NR1R2=NHCH2CHMe2)的合成這個化合物通過如實施例10中所述的將相應的化合物d氧化合成。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(t,2H),7.35-7.20(m,2H),7.00-6.80(m,3H),4.30-4.10(m,6H),3.90-3.50(m,5H),2.40-2.10(m,3H)。
圖解E二氫苯并噻喃類 實施例31化合物cc的合成向二氫苯并噻喃-4-酮(9.95g,60.6mmol)的無水乙醇(73mL)溶液中份小份加入硼氫化鈉(2.29g)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時,蒸發(fā)到干燥并用冰-水處理。將水層酸化(pH~2)并提取到乙酸乙酯中(3×100mL)。合并的有機層用水(1×50ml)和鹽水(1×50mL)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,得到9.32g的化合物aa;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.35-6.83(m,4H),5.32(br s,1H),4.59(m,1H),3.32-3.13(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.99-1.92(m,1H)。
根據(jù)與實施例20中同樣的方法將化合物aa經(jīng)由化合物bb轉化為化合物cc。
實施例32化合物dd(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例25中所述相同的方法從化合物cc制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27-6.98(m,4H),4.35(m,1 H),3.54-3.38(m,3H),3.02(s,3H),2.99-2.91(m,1H),2.86(s,3H),2.50-2.44(m,1H),2.07-1.99(m,1H)。
實施例33-34化合物ee(NR1R2=NMe2)和化合物ff(NR1R2=NMe2)的合成在室溫下向化合物dd(NR1R2=NMe2)(3.39g,12.8mmol)的冰醋酸(40mL)溶液中加入H2O2水溶液(50%,812μL,14mmol)。將混合物攪拌5.5小時,用稀釋水并且提取到乙酸乙酯中(3×50mL)。合并的有機層用2%的NaHCO3洗滌(2×50mL)。將堿性的洗液層再提取到乙酸乙酯中(2×50mL)。合并的有機層用水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,得到殘余物,其通過硅膠急驟色譜法(9∶1的乙酸乙酯-甲醇)純化,分別得到0.168mg的化合物ee(NR1R2=NMe2)(較小極性,首先洗脫)和0.291mg的化合物ff(NR1R2=NMe2)(較大極性,后洗脫)。分析數(shù)據(jù)化合物ee(NR1R2=NMe2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45(d,1H),7.22-7.06(m,3H),4.45(t,1H),4.01(q,1H),3.38-3.32(m,1H),3.02(s,3H),3.00-2.97(m,1H),2.85(s,3H),2.84-2.79(m,1H),2.22-2.08(m,1H)?;衔飂f(NR1R2=NMe2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69-7.45(m,4H),4.54(t,1H),3.61-3.53(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.06-3.04(m,1H)5 3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.29-2.23(m,1H)。
圖解F萘類
實施例35-36化合物bbb和ccc的合成向攪拌的0℃的NaH在油中(60%,3g,0.075mol)的無水THF(50mL)的漿狀物中緩慢加入含化合物aaa(11.3g,0.070mol)的無水THF(50ml)。在氫氣的放出停止之后,向反應混合物中滴加溴代乙酸甲酯(11.4g,0.075mol)的無水THF(40mL)溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌另外的1小時。然后將反應混合物用冰-水(100mL)淬滅并提取到乙醚中(3×200ml)。合并的有機層用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其與石油醚研磨,隨后與乙醚研磨,得到14.2g的化合物bbb(灰白色固體),其直接用于下一步。由此,將化合物bbb(11.1g),甲醇(70mL)、和NaOH水溶液(1.2N,60ml)的混合物在室溫下攪拌幾小時,用水(80mL)稀釋,冷卻(冰浴)并酸化(pH~2)。將沉淀物過濾,用冷水洗滌并高真空干燥,得到化合物ccc(8.7g,白色固體),其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
實施例37-43化合物ddd(NR1R2分別=NH2、NH-(S)-CH(CH3)CONH2,NH(CH2)2OH、N-吡咯烷基、NH-(S)-CH(CH2CONH2)CONH2、N-吡咯烷基-2-(S)-羧酰胺、NMe2)的合成這些化合物根據(jù)與實施例3中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿cc制備。
實施例44化合物eee(NR1R2=NH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.15-8.05(m,3H),7.62(d,1H),7.55(m,2H),7.5(s,1H),7.25(s,1H),3.85(q,2H)。
實施例45化合物eee(NR1R2=NH-(S)-CH(CH3)CONH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(d,1H),7.86(m,4H),7.5(m,3H),7.45(s,1H),7.0(s,1H),4.21(m,1H),3.95(q,2H),1.25(d,3H)。
實施例46化合物eee(NR1R2=NH(CH2)2OH)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8-8.25(m,4H),7.81(d,2H),7.7(m,1H),4.82(t,1H),3.95(q,2H),3.26(m,2H),3.15(m,2H)。
實施例47化合物eee(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)前述與用于從化合物D合成化合物E(NR1R2=NH2)同樣的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.25-8.00(m,4H),7.81(d,1H),7.70(m,2H),4.01(s,2H),3.55(m,1H),3.26(m,2H),1.74(m,4H)。
實施例48化合物eee(NR1R2=NH-(S)-CH(CH2CONH2)CONH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.50(q,1H),8.25(d,1H),8.00(m,3H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.40-6.91(m,4H),4.50(m,1H),3.95(m,2H),2.45(m,2H)。
實施例49化合物eee(NR1R2=N-吡咯烷基-2-(S)-羧酰胺)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45-6.95(m,9H),4.45-4.25(dd,1H),4.10(m,2H),3.50(m,2H),2.20-1.80(m,4H)。
實施例50化合物eee(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例10中所述相同的方法從化合物ddd制備。
圖解G2位取代的1,2-二氫化茚類 制備1化合物bbbb的合成在N2下在0℃下向攪拌的化合物aaaa(26.8g,200mmol)和三苯膦(55.2g,210mmol)的無水CH2Cl2(400ml)溶液中緩慢加入溴(10.8mL,212mmol)。除去冷卻浴并將反應在室溫下攪拌另外的2小時。然后將其在溫和的加熱(40℃)下減壓濃縮并將熱殘余物在劇烈攪拌下緩慢傾倒在Et2O(400ml)中。將溶液在0℃冷卻15分鐘并過濾。濾液用5%的Na2SO3水溶液、水洗滌,干燥(MgSO4)并蒸發(fā),得到化合物bbbb(38.4g,Rf=0.75,9∶1的環(huán)己烷/乙酸乙酯),為油狀物,其不經(jīng)任何進一步純化直接用于下一步。該方法是對以前在J Med Chem.1994,37,1586-1601中描述的方法改進的方法,其被并入本文作為參考。
實施例51化合物cccc的合成在N2下向冷卻(冰浴)的叔丁醇鉀(6.9g,61mmol)的無水甲醇(150ml)溶液中加入2-硫烷基乙酸甲酯(5.5mL,62mmol)。將反應混合物攪拌另外的10分鐘并向其中緩慢加入化合物bbbb(10g,51mmol)的無水甲醇(20ml)溶液。除去冰浴并將反應混合物回流1小時,濃縮到干燥并用飽和氯化銨水溶液(200ml)淬滅。然后將其提取到乙酸乙酯中(2×150ml)。將合并的有機層干燥(MgSO4),真空濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其通過純化硅膠柱色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯=9∶1),得到8.46g的化合物cccc{油狀物,Rf=0.32,9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
實施例52化合物cccc1的合成這個化合物根據(jù)與實施例51中所述相同的方法使用3-硫烷基丙酸甲酯代替2-硫烷基乙酸甲酯從化合物bbbb制備。Rf=0.36(9∶1的環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
實施例53化合物dddd(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成在室溫下向化合物cccc(1g,4.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入吡咯烷(0.45mL,5.4mmol),隨后加入三甲基氫化鋁的甲苯溶液(2M,2.7mL,5.4mmol)。將反應混合物攪拌96小時,用二氯甲烷(50mL)稀釋并且小心地用1N HCl溶液(滴加,50mL)淬滅。分離有機層并濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇=98∶2),得到0.78g的化合物dddd(NR1R2=N-吡咯烷基)。Rf=0.24(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例54化合物dddd1(NR1R2=NH2)的合成將化合物cccc1(1g;4.2mmol)、MeOH(40mL)和28%NH4OH(40mL)的混合物在室溫下攪拌過夜,濃縮到干燥,與水研磨并過濾。殘余物用水洗滌數(shù)次并真空干燥,得到0.64g的化合物dddd1(NR1R2=NH2),其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,1H),7.2(m,2H),7.1(m,2H),6.85(s,1H),3.65(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.85-2.7(m,4H),2.35(t,2H)。
實施例55化合物dddd(NR1R2=NH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例54中所述相同的方法從化合物cccc制備。Rf=0.41(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。
實施例56化合物dddd(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc制備。Rf=0.27(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例57化合物dddd(NR1R2=NHCHMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc制備。Rf=0.35(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例58化合物dddd(NR1R2=N-(4-乙?;?-哌嗪基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc制備。Rf=0.33(94∶6的二氯甲烷/甲醇)。
實施例59
化合物dddd1(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc1制備。Rf=0.27(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例60化合物dddd1(NR1R2=NHCHMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc1制備。Rf=0.25(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例61化合物dddd1(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc1制備。Rf=0.27(98∶2的二氯甲烷/甲醇)。
實施例62化合物ffff的合成向冷卻(冰浴)的化合物cccc(3.4g,16mmol)的MeOH(36mL)溶液中加入含LiOH·H2O(1.9g,45mmol)的水(12mL)。除去冷卻浴并將反應混合物攪拌另外的1小時,用水稀釋,酸化(1N HCl)并用Et2O提取數(shù)次。將合并的有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮,得到粗殘余物,其在與石油醚研磨時得到2.3g的化合物ffff,為白色固體。這個物質不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.25-7.18(m,2H),7.15-7.7.1(m,2H),3.75(m,1H),3.35(s,2H),3.25(dd,2H),2.85(dd,2H)。
實施例63化合物gggg的合成在室溫下向化合物ffff(2.3g,11mmol)的乙酸(30mL)溶液中加入過氧化氫水溶液(30%,1.4mL,15mmol)。在攪拌1小時之后,將反應混合物過濾并將殘余物順序地用乙酸和乙醚洗滌。將固體真空干燥,得到2.24g的化合物gggg,其不經(jīng)進一步純化用于下一步。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.2(m,2H),7.15(寬峰,2H),3.95(d,1H),3.85(m,1H),3.6(d,1H),3.4-3.15(m,3H),3.0(dd,1H)。
實施例64化合物eeee1(NR1R2=NH2)的合成在室溫下向化合物dddd1(NR1R2=NH2)(0.64g,2.9mmol)的乙酸(7mL)溶液中加入過氧化氫水溶液(30重量%,0.38mL,3.7mmol)。將反應混合物攪拌另外的1小時,濃縮并通過純化硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇9∶1),得到0.33g的化合物eeee1(NR1R2=NH2)。Rf=0.43(9∶1二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5(s,1H),7.25(m,2H),7.2(m,2H),7.0(s,1H),3.7(m,1H),3.3(m,1H),3.2(m,2H),3.0(m,2H),2.75(m,1H),2.5(t,2H)。
實施例65化合物eeee(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd(NR1R2=N-吡咯烷基)制備。Rf=0.36,95∶5的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.25(m,2H),7.2(寬峰,2H),3.85(m,3H),3.5(m,2H),3.45-3.15(系列的m,5H),3.0(m,1H),1.8(寬的m,4H)。
實施例66化合物eeee(NR1R2=N-(4-羥基)哌啶基)的合成向冷卻(冰浴)的化合物gggg(0.3g,1.3mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中連續(xù)加入4-哌啶醇(0.15g,1.5mmol)、EDCI(0.28g,1.5mmol)和HOBT(0.2g,1.5mmol)。除去冷卻浴并將反應混合物攪拌72小時。然后將其連續(xù)地用酸(1N HCl)和水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜法純化(9∶1的二氯甲烷/甲醇),得到0.2g的化合物eeee(NR1R2=N-(4-羥基)哌啶基。Rf=0.43(9∶1的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ7.2(寬峰,4H),4.05(m,1H),3.95(m,2H),3.80(m,2H),3.55(寬的d,1H),3.3(m,4H),3.15(m,1H),1.95(寬峰,2H),1.55(寬峰,2H)。
實施例67化合物eeee(NR1R2=NH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd(NR1R2=NH2)制備。Rf=0.16(95∶5二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.30(s,1H),7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,2H),3.80(m,1H),3.60(d,1H),3.50(d,1H),3.4-3.1(m,3H),3.0(dd,1H)。
實施例68化合物eeee(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd(NR1R2=NMe2)制備。Rf=0.28(95∶5二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)3H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.1(寬峰,2H),3.95(d,2H),3.85(m,1H),3.45(dd,1H),3.3-3.1(m,2H),3.05(s,3H),3.0(m,1H)2.85(s,3H)。
實施例69化合物eeee(NR1R2=NHCHMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd(NR1R2=NHCHMe2)制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.2(寬的d,1H),7.3-7.1(m,4H),3.85(m,2H),3.65(d IH),3.5(d,1H),3.4-3.2(m,4H),3.0(dd,1H),1.1(d,6H)。
實施例70化合物eeee(NR1R2=N-(4-乙酰基)-哌嗪基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd(NR1R2=N-(4-乙?;?-哌嗪基)制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.1(寬峰,4H),4.1-3.95(寬峰,2H),3.85(寬峰,1H),3.6-3.2(寬的m,HH),3.0(dd,1H),2.0(寬的s,3H)。
實施例71化合物eeee(NR1R2=NH(CH2)2O(CH2)2OH)的合成這個化合物根據(jù)與實施例66中所述相同的方法使用羥基乙氧基乙基胺代替4-哌啶醇從化合物gggg制備。Rf=0.33(9∶1的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(寬的s,1H),7.3-7.1(寬峰,4H),4.55(寬的s,1H),3.8(寬峰,1H),3.75(d,1H),3.6(d,1H),3.55-3.1(寬峰,HH),3.05(寬的dd,1H)。
實施例72化合物eeee1(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd1(NR1R2=N-吡咯烷基)制備。Rf=0.43(93∶7的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.1(m,4H),3.75(m,1H),3.45(t,2H),3.4-3.2(m,5H),3.1-2.9(m,2H),2.8(q,1H),2.7(q,2H),1.9(m,2H),1.7(m,2H)。
實施例73化合物eeee1(NR1R2=NHCHMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd1(NR1R2=NHCHMe2)制備。Rf=0.49(9∶1的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.9(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.1(m,2H),3.8(m,1H),3.75(m,1H),3.4-3.1(m,3H),3.05-2.9(m,2H),2.75(m,1H),2.5(m,2H),1.05(d,6H)。
實施例74化合物eeee1(NR1R2=NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例64中所述相同的方法從化合物dddd1(NR1R2=NMe2)制備。Rf=0.24(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.2(寬峰,2H),7.1(寬峰,2H),3.75(m,1H),3.4-3.2(m,2H),3.05(m,2H),3.0(s,3H),2.8(s,3H),2.75(寬峰,4H)。
實施例75化合物eeee(NR1R2=NH(CH2)2OH)的合成這個化合物根據(jù)與實施例66中所述相同的方法使用羥基乙基胺代替4-哌啶醇從化合物gggg制備。Rf=0.35(9∶1的二氯甲烷/甲醇)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(m,1H),7.3-7.2(m,2H),7.1(寬峰,2H),4.7(t,1H),3.8(m,1H),3.7(d,1H),3.6(d,1H),3.4(m,2H),3.35-3.1(m,4H),3.05(dd,1H)。
實施例83化合物eeee(NR1R2=NHCH2CN)的合成這個化合物根據(jù)與實施例53中所述相同的方法使用適當?shù)陌窂幕衔颿ccc制備。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.0(t,1H),7.30-7.10(寬的m,4H),4.25(d,2H),3.85(m,1H),3.80(d,1H),3.65(d,1H),3.4-3.10(m,3H),3.0(dd,1H)。MS285(M+Na)。
圖解H四氫化萘類
實施例76化合物ccccc的合成從化合物aaaaa開始,這個化合物根據(jù)與實施例1中所述的相同的方法制備。由此,在68mL的48%HBr的存在下,10g的化合物aaaaa和7.4g的硫脲之間的反應產(chǎn)生18.6g的化合物bbbbb(白色固體;Rt7.16分鐘)。
隨后,在NaOH水溶液的存在下,18.5g的化合物bbbbb和6.6g的氯代乙酸之間的反應產(chǎn)生12.85g的化合物ccccc,為油狀物(Rt10.84分鐘)。
實施例77化合物ddddd(NR1R2=NH2)的合成從化合物ccccc開始,這個化合物根據(jù)與實施例3中所述的相同的方法制備。由此,在EDCI的存在下,2g的化合物ccccc和1.8g的NH3·HOBt-復合物之間的反應產(chǎn)生1.4g的化合物ddddd(NR1R2=NH2,Rt9.43分鐘)。
實施例78化合物ddddd(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成從化合物ccccc開始,這個化合物根據(jù)與實施例5中所述的相同的方法制備。由此,在TBTU的存在下,2g的化合物ccccc和0.77g吡咯烷之間的反應產(chǎn)生2g的化合物ddddd(NR1R2=N-吡咯烷基,Rt12.04分鐘)。
實施例79化合物ddddd(NR1R2=NMe2)的合成從化合物ccccc開始,這個化合物根據(jù)與實施例5中所述的相同的方法制備。由此,在TBTU的存在下,2g的化合物ccccc和0.9g的二甲胺鹽酸鹽之間的反應產(chǎn)生1.6g的化合物ddddd(NR1R2=NMe2,Rt10.85分鐘)。
實施例80化合物eeeee(NR1R2=NH2)的合成從化合物ddddd(NR1R2=NH2)開始,這個化合物根據(jù)與實施例10中所述的相同的方法制備。由此,將1.4g的化合物ddddd(NR1R2=NH2)用50%的H2O2水溶液氧化,產(chǎn)生1.18g的化合物eeeee(NR1R2=NH2)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-ds)δ7.67(d,2H),7.38-7.14(m,4H),4.27(t,0.5H),4.19(t,0.5H),3.68-3.46(m,2H),2.74(t,1H),2.68(t,1H),2.36-2.27(m,0.5H),2.13-1.96(m,2H),1.92-1.82(m,0.5H),1.75-1.61(m,1H)。
實施例81化合物eeeee(NR1R2=N-吡咯烷基)的合成從化合物ddddd(NR1R2=N-吡咯烷基)開始,這個化合物根據(jù)與實施例12中所述的相同的方法制備。由此,將2g的化合物ddddd(NR1R2=N-吡咯烷基)用50%的H2O2水溶液氧化,產(chǎn)生0.37g的化合物eeeee(NR1R2=N-吡咯烷基)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.42(m,1H),7.24-7.12(m,3H),4.34(t,0.25H),4.28(t,0.75H),3.92-3.80(m,2H),3.55-3.28(m,4H),2.75(t,0.5H),2.69(t,1.5H),2.38-2.31(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.90-1.75(m,4H),1.73-1.63(m,1H)。
實施例82化合物eeeee(NR1R2=NMe2)的合成從化合物ddddd(NR1R2=NMe2)開始,這個化合物根據(jù)與實施例14中所述的相同的方法制備。由此,將1.6g的化合物ddddd(NR1R2=NMe2)用50%的H2O2水溶液氧化,產(chǎn)生0.3g的化合物eeeee(NR1R2=NMe2)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.10(m,4H),4.32(t,0.67H),4.25(t,0.33H),3.97(s,0.67H),3.91(s,1.33H),3.02(s,1H),3.02(s,2H),2.86(s,2H),2.85(s,1H),2.75(t,1.33H),2.68(t,0.67 H),2.34-1.63(m,4H)。
本發(fā)明包含的說明性化合物包括在以下表中提出的那些。這個列表意在只是代表性的而不是意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍表1
3
應用本發(fā)明提供治療有需要的主體中的疾病的方法,該方法包括對所述主體給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。例如,本發(fā)明在一個方面中涉及新的化合物,其可用于治療疾病如過度嗜睡;促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒);治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞,如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥);刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。
方法學對大鼠的覺醒促進活性的評價為了評價試驗化合物的覺醒促進活性,使用的方法基于Edgar和Seidel,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,283757-769,1997所述的內(nèi)容,其被全文并入本文作為參考。
動物手術將成年雄性Wistar大鼠(275-320g,得自Charles River Laboratories,Wilmington,MA)麻醉(戊巴比妥,45mg/kg,ip.)并且通過手術準備植入物,用于記錄長期EEG(腦電圖)和EMG(肌電圖)記錄。EEG植入物由市售的組件制成(Plastics One,Roanoke,VA)。從不銹鋼螺桿電極記錄腦電圖信號2個額骨(距前囟+3.0mm AP,±2.0mm ML),和2個枕骨(距前囟-4.0mm AP,±2.0mm ML)。將兩個包有聚四氟乙烯的不銹鋼絲置于頸梯形肌下,用于記錄EMG。將所有的電極引線插入連接體基座,并通過牙科用丙烯酸系樹脂將基座固定于顱骨。手術后給藥抗生素,將抗生素乳膏施用于創(chuàng)口邊緣以防止感染。在手術和記錄之間經(jīng)過至少一周。
記錄環(huán)境手術后,將大鼠成對圈養(yǎng)在隔離的房間。食物和水不限量供應,環(huán)境溫度21℃,濕度55%。在記錄前至少24小時,將它們置于具有線網(wǎng)頂部的Nalgene容器(31×31×31cm)中并且除了劑量給藥之外禁止在日間進入該房間。將容器置于兩層擱架上,每層4個容器。日光燈高架房間照明設置為24小時照明/黑暗循環(huán)(在7AM打開,在7PM關閉)。容器內(nèi)部的照明水平分別為頂層38lux,底層25lux。在房間中存在有背景白噪音(容器內(nèi),68db),以掩蔽環(huán)境聲音。
數(shù)據(jù)采集將EEG和EMG信號通過電纜引導到轉換器(Plastics One),然后引導到前置放大器(1700型,A-M Systems,Carlsborg,WA)。將EEG和EMG信號放大(分別為10K和1K)并且?guī)V波,EEG在0.3到500Hz,EMG在10到500Hz。將這些信號使用在Labview5.1軟件和數(shù)據(jù)采集硬件(PCI-MIO-16E-4,National Instruments,Austin,TX)下運行的ICELUS睡眠研究軟件(M.Opp,U.texas,參見Opp,Physiology andBehavior 6367-74,1998;和Imeri,Mancia、和Opp,Neuroscience92745-749,1999,其被全文并入本文作為參考)以每秒128個樣品數(shù)字化。在劑量給藥當天,從11AM開始記錄數(shù)據(jù),維持6-10小時。
藥物給藥和研究設計在一個或兩個單獨的試驗階段內(nèi)對4到8只大鼠的組評價化合物。每只動物用不同的化合物或介質進行試驗,進行長達10周,連續(xù)的試驗之間間隔至少7天。在所有的實驗中包括介質組,并且每只動物每在第四次試驗接受介質。將試驗化合物以30mg/mL懸浮在無菌0.25%甲基纖維素(pH=6.2,Upjohn Co.,Kalamazoo,MI)中。除非另作說明,化合物以100mg/kg的單次劑量給藥。劑量給藥在中午進行,在大鼠顯著地睡著時。將每只大鼠從其容器中取出,腹膜內(nèi)注射給予5mL/kg的量,然后放回。每只大鼠的劑量給藥需要約30秒。
睡眠/覺醒評分使用包括使用ICELUS軟件人工評分、隨后通過應用MicrosoftExcel(Microsoft,Inc.,Redmond,WA)的自動評分程序的方法測定睡眠和覺醒活性。ICELUS程序以6秒的程序塊及EEG頻譜(FFT)振幅顯示EEG和EMG數(shù)據(jù)。覺醒狀態(tài)根據(jù)對EEG頻率和振幅特性和EMG活性的視覺分析評價為覺醒、快動眼睡眠(REM)、或慢波或非-REM睡眠(Opp和Krueger,1994;Van Gelder等人,1991;Edgar等人,1991,1997;Seidel等人,1995;都被全文并入本文作為參考)。本質上,覺醒活動性包括相對低振幅的EEG活性和0.5-6Hz相對較低的頻譜功率,伴隨中等到高水平的EMG活性。在特定的覺醒狀態(tài)(“θ波覺醒”),EEG功率可相對集中在6-9Hz(θ)范圍,但是始終存在顯著的EMG活性。NREM睡眠的特征在于相對強振幅的EEG活性及0.5-6Hz的低頻譜的相對更大的功率,伴隨有少的或沒有EMG活動性。REM睡眠的特征在于類似于覺醒θ波的集中在θ(6-9Hz)范圍的中等和等幅的EEG,但是沒有EMG活動性。
為了將原始數(shù)據(jù)轉換為睡眠/覺醒階段評分,通常人為地將活動性的第一小時(劑量給藥前)評價為睡眠、覺醒、或REM狀態(tài)。后續(xù)活動使用考慮了每個6秒時期的FFT振幅、θ波譜帶活動性、和EMG活動性的計算機算法評價。使用迭代法調整3個不同參數(shù)閾值,直到計算機算法評價的數(shù)據(jù)的第一小時盡可能接近地匹配人工數(shù)值。然后使用這些參數(shù)值評價其余的活動性。然后將數(shù)據(jù)折算為對于每6秒時期的“覺醒”(覺醒+覺醒θ波活動性)或“睡眠”(REM+非REM)。然后在相對于劑量給藥的具體時間(約中午12:00)的每5分鐘和30分鐘間隔計算保持覺醒的時間。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計使用兩個基本的結果測量以確定化合物是否表現(xiàn)出覺醒增強活性。第一個是劑量給藥之后每30分鐘的保持覺醒的時間百分比(0-100%)。第二個是劑量給藥之后前6個30分鐘時間內(nèi)表示為分鐘的保持覺醒的時間總和(3小時AUC,最大值180分鐘)。
為了確定試驗化合物的活性,將覺醒活性值與相應的介質值比較。介質值有兩種類型。第一種類型是相應的實驗內(nèi)介質,即得自于試驗化合物同時進行的介質組的值。第二種參考介質值也用于比較,其包括由在評價試驗化合物的相同時間段過程中進行的59個單獨實驗中234只動物計算的平均3小時AUC值(平均±SD=69.22±20.12,95%置信區(qū)間=66.63-71.81)。對用藥物對介質治療的動物的覺醒時間值進行雙尾非配對t檢驗,p≤0.05的化合物被認為顯著促進覺醒。如果試驗化合物滿足以下標準中的一個或多個,則認為其是活性的。
(i)試驗化合物的3小時AUC值顯著大于(p≤0.05)參考介質組(N=234)的平均覺醒值。
(ii)試驗化合物的3小時AUC值顯著大于(p≤0.05)實驗內(nèi)介質組的相應值。
(iii)試驗化合物組中劑量給藥之后0.5到2小時的一個或多個三十分鐘覺醒時間值顯著大于實驗內(nèi)介質組。
結果本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出或預計可表現(xiàn)出用于覺醒促進活性的應用。
參考文獻以下參考文獻以提供補充本文中提出的細節(jié)的示例性過程細節(jié)或其它細節(jié)的程度被特別地全文并入本文作為參考Touret等人,Neuroscience Letters,18943-46,1995。
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劑量和制劑本發(fā)明的化合物可通過使活性劑接觸主體中藥物作用位置的任何手段給藥,用于治療學目的?;衔锟赏ㄟ^用于藥物的任何常規(guī)方法作為單獨的治療劑給藥,或與其它治療劑諸如例如鎮(zhèn)痛藥組合給藥,或與抗抑郁藥組合給藥,包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥(“TCA”)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SNRI”)、多巴胺再攝取抑制劑(“DRI”)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“NRU”)、多巴胺-5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“DSNRI”)和單胺氧化酶抑制劑(“MAOI”),包括單胺氧化酶A型的可逆抑制劑(RIMA)。優(yōu)選本發(fā)明的化合物以治療有效量給藥用于治療本文中所述的疾病和病癥。
治療有效量可由作為本領域技術人員的診斷醫(yī)生通過常規(guī)技術容易地確定。有效劑量隨多種因素變化,包括活性劑的藥物動力學、疾病或病癥的類型和進展程度、具體患者的年齡、體重和健康狀況,活性劑的制劑及其給藥方式和頻率、和具有最小副作用的預期效果。典型地,化合物以較低的劑量水平給藥,逐漸增加劑量直到實現(xiàn)預期效果。
典型的劑量范圍為每天約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重,優(yōu)選的劑量范圍為每天0.01mg/kg體重到10mg/kg體重。成年人典型的日劑量可為約1到約1000mg的活性劑,特別是約l到約400mg,并且包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg的劑量,和用于人類兒童的等價劑量。
化合物可以一種或多種單位劑量形式給藥,并且它們可為每天單獨的日劑量給藥,或作為每天兩次、三次或四次的劑量給藥。單位劑量范圍為約1到約1000mg,特別是約1到約400mg,并且包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800、和900mg的單位劑量,和用于人類兒童的等價單位劑量。具體地,單位劑量范圍為一天1-4四次給藥的約1到約500mg,優(yōu)選一天兩次給藥的約10mg到約300mg。在描述有效劑量的選擇性方法中,口服單位劑量為在主體中實現(xiàn)約0.05到20μg/ml、優(yōu)選約1到20μg/ml的血清水平所需的劑量。
本發(fā)明的化合物可通過與一種或多種可藥用賦形劑混合配制為藥用組合物?;钚詣┛梢越M合物的約0.5-95重量%存在。賦形劑根據(jù)所選給藥途徑和標準藥學實踐進行選擇,如例如在RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy,20thed.,Gennaro,A.R.,Ed.,Lippincott Williams&WilkinsPhiladelphia,PA,2000中描述的。
組合物可制備為用于通過口服給藥,包括片劑、丸劑、粉末劑、膠囊、錠劑等;用于非腸道給藥,包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、和皮下給藥;局部或透皮給藥,包括貼片、霜劑、膏劑、洗液、糊劑、凝膠劑、溶液、懸浮劑、氣霧劑、和粉末劑等;經(jīng)粘膜給藥,包括經(jīng)鼻、直腸、陰道、舌下和口頰給藥;眼用或吸入給藥。優(yōu)選地,組合物制備為用于口服給藥,特別是片劑、膠囊或糖漿劑的形式;用于非腸道給藥,特別是液體溶液、懸浮劑或乳劑的形式;鼻內(nèi)給藥,特別是粉末劑、滴鼻劑、或氣霧劑的形式;或用于局部應用,例如貼片、霜劑、膏劑、和洗液。
對于口服給藥,片劑、丸劑、粉末、膠囊、錠劑等可以包含以下的一種或多種稀釋劑或填料,如淀粉或纖維素;粘合劑如微晶纖維素、明膠或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑如淀粉或纖維素衍生物;潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂;助流劑如膠體二氧化硅;甜味劑如蔗糖或糖精;和調味劑如胡椒薄荷或櫻桃調味劑。膠囊可包含任何上述成分,并且還可以包含半固體或液體載體,如聚乙二醇。固體口服劑型可具有糖、蟲膠或腸內(nèi)吸收劑的包衣。液體制劑可為含水或含油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑等,或者可為在使用之前與水或其它適當介質重新構成的干燥產(chǎn)物形式存在。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑,如表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑和調味劑、染料和防腐劑。
組合物也可非腸道給藥。適用于可注射應用的藥物形式包括例如無菌的水溶液或懸浮液。含水載體包括乙醇和水的混合物、緩沖液介質、等等。非水溶劑包括乙醇和二醇類,如乙醇和聚乙二醇;油類,如植物油;脂肪酸和脂肪酸酯,等等??梢约尤氲钠渌M分包括表面活性劑,如羥丙基纖維素;等滲劑,如氯化鈉;流體和營養(yǎng)補充劑;電解質補充劑;控制活性化合物釋放的試劑,如單硬脂酸鋁和各種共聚物;抗菌劑,如三氯叔丁醇或苯酚;緩沖劑;懸浮劑;增稠劑;等等。非腸道制劑可以包括在安瓿、一次性注射器、或多劑量小瓶中?;钚曰衔锏钠渌赡苡杏玫姆悄c道遞送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入型浸出系統(tǒng)和脂質體。
其它可能的給藥方式包括吸入制劑,其包括例如干粉、氣霧劑、或滴劑等。它們可為包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液,或用于以滴鼻劑給藥的含油溶液,或鼻內(nèi)應用的凝膠劑。用于局部應用的制劑為膏劑、霜劑或凝膠劑的形式。典型地,這些形式包括載體,如礦脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它們的組合,或者還包含乳化劑如十二烷基硫酸鈉、或膠凝劑如黃蓍膠。適合于透皮給藥的制劑可作為離散的貼片、儲庫型或微儲庫型系統(tǒng)、粘合劑浸出控制系統(tǒng)或基質分散型系統(tǒng)存在。用于口頰給藥的制劑包括例如菱形片或錠劑,并且還可包括調味基質如蔗糖或阿拉伯膠、和其它賦形劑如甘膽酸鹽。優(yōu)選適合于直腸給藥的制劑作為單位劑量的栓劑存在,其使用固體基質載體如可可脂,并且可以包括水楊酸鹽。
本發(fā)明的組合物可配制為控制和/或延遲釋放活性劑。這種控制-、延遲-、延緩-、或延長-釋放的組合物為本領域中公知的,并且可包括例如儲庫型或基體擴散產(chǎn)品,以及溶出系統(tǒng)。一些組合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為賦形劑。
如本領域技術人員理解的,可對本發(fā)明的實施方案和優(yōu)選實施方案進行多種改變和改進,并且這種改變和改進不脫離本發(fā)明的精神實質。意在所有這種變體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C6烷基、苯基、和5-6元雜芳基的基團取代;Y為(C1-C6亞烷基)-R1;或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)-R1;其中所述亞烷基任選被一到三個R20基團取代;Z為O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、C6-C10亞芳基、5-1O元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基;其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R1為NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;R10和R10A各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;m為0或1;n為0或1;q為0、1、或2;y為0、1、或2;前提條件是,在Y為C1-C4烷基-C(=O)NR12R13并且i)X為CH2或O時,則q必須是1或2;ii)Ar為萘基時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
2.權利要求1的化合物,其中q為1。
3.權利要求1的化合物,其中Ar為
4.權利要求3的化合物,其中X為鍵。
5.權利要求3的化合物,其中X為CH2、O或S(O)y。
6.權利要求1的化合物,其中Ar為萘基。
7.權利要求1的化合物,其中Y為C1-C6亞烷基-R1。
8.權利要求7的化合物,其中Y為CH2-R1。
9.權利要求1的化合物,其中R1選自NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13和NR21C(=O)NR12R13。
10.權利要求9的化合物,其中R1為C(=O)NR12R13。
11.權利要求10的化合物,其中R12和R13各自獨立地選自H和C1-C6烷基。
12.權利要求10的化合物,其中R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基環(huán),其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被一個R20基團取代。
13.權利要求1的化合物,其中Y為C1-C4亞烷基-Z-C1-C4亞烷基-R1,其中Z為CR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C或亞苯基。
14.權利要求1的化合物,其中Y為C1-C4亞烷基-Z-C1-C4亞烷基-R1,其中Z為O或NR10A。
15.式的化合物(II) 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基和C(=O)R22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C4烷基和苯基的基團取代;Y為(C1-C6亞烷基)-R1;其中所述亞烷基任選被一到三個R20基團取代;R1為NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=N)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、芐基、5-6元雜芳基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;q為0、1、或2;y為0、1、或2;前提條件是,在Y為C1-C4烷基-C(=O)NR12R13并且i)X為CH2或O時,則q必須是1或2;ii)Ar為萘基時,則R12和R13之一必須是C1-C6烷基、或被至少一個OR21或C(=O)NR23R24基團取代的C1-C6烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基環(huán);其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被一個R20基團取代;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
16.權利要求15的化合物,其中q為1。
17.權利要求15的化合物,其中Ar為
18.權利要求15的化合物,其中X為鍵。
19.權利要求15的化合物,其中X為CH2、O、或S(O)y。
2O.權利要求15的化合物,其中Ar為萘基。
21.權利要求15的化合物,其中Y為CH2-R1或CH2CH2-R1。
22.權利要求21的化合物,其中R1選自NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=N)NR12R13和NR21C(=O)NR12R13。
23.權利要求15的化合物,其中q為1;且Y為C1-C2亞烷基-C(=O)NR12R13。
24.權利要求23的化合物,其中X為鍵。
25.權利要求23的化合物,其中Ar為四氫萘基。
26.權利要求23的化合物,其中Ar為二氫苯并吡喃基。
27.權利要求23的化合物,其中Ar為二氫苯并噻喃基或1-氧代二氫苯并噻喃基。
28.權利要求23的化合物,其中Ar為萘基。
29.權利要求23的化合物,其中Y為CH2-R1。
30.權利要求29的化合物,其中R12和R13各自獨立地選自H和C1-C6烷基。
31.權利要求29的化合物,其中R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基環(huán),其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被一個R20基團取代。
32.式的化合物(IV) 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S、或S(O);環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、和C(=O)R22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C4烷基和苯基的基團取代;Y′為C1-C4亞烷基,其中所述亞烷基任選被R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,其中所述烷基可任選被一個或兩個CN、OR21、O(CH2)1-4OR21、C(=O)N(R21)2、或吡啶基的基團取代,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán);前提條件是,在Ar為萘基時,R12和R13不能同時為H;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、和CF3;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基和苯基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基;R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
33.權利要求32的化合物,其具有式(V)的結構
34.權利要求33的化合物,其中X為鍵、Y′為CH2或CH2CH2、并且R12和R13為H、任選被CN、OR21、或O(CH2)1-4OR21基團取代的C1-C4烷基;或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被OR21、C(=O)N(R21)2、或C(=O)R21的基團取代的吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基環(huán)。
35.權利要求33的化合物,其中X為CH2、Y′為CH2、并且R12和R13為H或C1-C4烷基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)。
36.權利要求33的化合物,其中X為O、Y′為CH2、并且R12和R13為H或任選被吡啶基取代的C1-C4烷基;或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)。
37.權利要求33的化合物,其中X為S或S=O、Y′為CH2并且R12和R13為C1-C4烷基.
38.權利要求32的化合物,其具有式(VI)的結構
39.權利要求38的化合物,其具有式(VII)的結構
40.權利要求38的化合物,其中Y′為CH2,并且R12和R13為任選被OR21基團、或被一個或兩個C(=O)N(R21)2基團取代的C1-C4烷基;或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成任選被C(=O)N(R21)2基團取代的吡咯烷基環(huán)。
41.權利要求1的化合物,其選自表1。
42.治療有需要的主體中的與發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、或倒班工作睡眠障礙有關的嗜睡;帕金森氏病;阿爾茨海默氏病;注意力缺乏障礙;注意力缺乏多動癥;抑郁癥;或疲勞的方法,包括對所述主體給藥治療有效量的式(A)的化合物 其中Ar為 或 其中X為鍵、CH2、O、S(O)y、或NR10;環(huán)A、C和D任選被一到三個選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22的基團取代;環(huán)B任選被一到三個選自C1-C6烷基、苯基、和5-6元雜芳基的基團取代;Y為C1-C9亞烷基-R1,其中一個或兩個碳原子可被一個或兩個O、NR10、或S(O)y基團代替,或碳原子可被C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基代替;C2-C6亞烯基-R1;或C2-C6亞炔基-R1;其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代;R1為H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、COOH、CO2R14、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=N)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2;R10和R10A各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(=O)R15、和S(O)yR14;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R11在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基;其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代;R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代;R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基;其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代;R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基;其中所述烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基任選被一到三個R20基團取代;R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、O(C1-C4亞烷基)OR21、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、和S(O)yR22;R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基;R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基;R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基,或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán);R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基;q為0、1、或2;y為0、1、或2;及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
43.權利要求42的方法,其中化合物被給藥用于治療與發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停或倒班工作睡眠障礙有關的過度嗜睡。
44.藥用組合物,其包括與一種或多種可藥用賦形劑混合的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物,其中構成要素如權利要求中所定義的,其藥用組合物,和用其治療與發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫?;虻拱喙ぷ魉哒系K有關的過度嗜睡;帕金森氏?。话柎暮D喜?;注意力缺乏障礙;注意力缺乏多動癥;抑郁癥;或疲勞的方法。
文檔編號C07C317/44GK1984885SQ200580019397
公開日2007年6月20日 申請日期2005年4月13日 優(yōu)先權日2004年4月13日
發(fā)明者愛德華·R·培根, ??枴げ樘丶? 穆罕默德·伊克巴勒, 布里吉特·勒敘爾, 菲利普·盧韋 申請人:賽福倫公司, 法國賽福倫公司