專利名稱：芳基取代的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來說，本發(fā)明涉及芳基取代的哌嗪衍生物。本發(fā)明還涉及這類化合物在治療多種代謝作用、飲食和性失調(diào)方面的應(yīng)用，以及用作檢測(cè)和定位黑色素濃集激素受體的探針的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
黑色素濃集激素，即MCH，是一種由19個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀神經(jīng)肽，其首先被確認(rèn)為魚類和其它脊椎動(dòng)物皮膚著色的調(diào)節(jié)器，后來被確認(rèn)為高級(jí)脊椎動(dòng)物中食物攝取和能量平衡的調(diào)節(jié)器。在包括人類在內(nèi)的許多物種中，MCH產(chǎn)生于下丘腦。MCH也產(chǎn)生于多種周邊位置，包括胃腸道和睪丸。
人們發(fā)現(xiàn)，與進(jìn)行相同處理的對(duì)照動(dòng)物相比，MCH的i.c.v.注射提高了大鼠體內(nèi)的熱量消耗，從而確定了MCH在進(jìn)食行為和體重調(diào)節(jié)中的假定作用。此外，與瘦的ob/+基因型小鼠相比，具有ob/ob基因型的大鼠在MCH mRNA表達(dá)方面增長(zhǎng)了50-80％，prepro-MCH knockout小鼠以及MCH受體knockout小鼠比正常小鼠瘦，這是由于hypophagia和增加的代謝比率。
通過結(jié)合到特定受體，可調(diào)節(jié)MCH活性。像其它G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupled receptors)(例如，神經(jīng)肽Y和β腎上腺素受體)一樣，MCH受體是通常存在于細(xì)胞表面的膜生成蛋白，其由單一鄰近的氨基酸鏈組成，該氨基酸鏈包括細(xì)胞外N末端區(qū)域(domain)、七個(gè)膜生成α螺旋狀區(qū)域(由與三個(gè)細(xì)胞外環(huán)區(qū)域交替的三個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)區(qū)域連接)、和細(xì)胞內(nèi)C末端區(qū)域。信號(hào)轉(zhuǎn)換典型的由細(xì)胞外MCH與受體的結(jié)合開始，這引起細(xì)胞外區(qū)域的構(gòu)象變化。當(dāng)受體機(jī)能正常時(shí)，這些構(gòu)象變化通過跨膜區(qū)域擴(kuò)散，并在受體的細(xì)胞內(nèi)部分產(chǎn)生同等變化。這種細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的準(zhǔn)確改變用于引發(fā)相關(guān)的G蛋白復(fù)合物(complex)從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳送。
人類黑色素濃集激素受體-1(MCH1R)是具有353個(gè)氨基酸的、7-跨膜的、α螺旋狀的G蛋白偶聯(lián)受體，最初報(bào)道為孤單受體SLC-I。對(duì)大鼠(rat)腦部分的免疫組織化學(xué)研究表明MCH1R在腦中廣泛表達(dá)。在嗅結(jié)節(jié)、大腦皮層、黑質(zhì)、海馬的基底前腦CA1、CA2、和CA3域、扁桃體中、以及在下丘腦、丘腦、中腦和后腦的核心處發(fā)現(xiàn)了MCH1R表達(dá)。在下丘腦的腹正中和背正中中心處，即在腦部與進(jìn)食行為相關(guān)的兩個(gè)部分檢測(cè)到了強(qiáng)信號(hào)。通過結(jié)合MCH，在HEK 293細(xì)胞中重組表達(dá)的MCH1R調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的劑量依賴性釋放。表達(dá)MCH1R的細(xì)胞也顯示出對(duì)毛喉素(forskolin)-提高型環(huán)狀A(yù)MP具有百日咳毒素敏感性劑量-依賴性的抑制作用，這表明受體與Gi/oG蛋白α亞單位相偶聯(lián)。某些猴子和人類MCH1R序列以及多種嵌合MCH1R蛋白已經(jīng)公開于美國(guó)專利申請(qǐng)10/309,515(公開號(hào)2003/0114644，于2003年6月19公開)。
已經(jīng)鑒定出第二種MCH受體(標(biāo)作MCH2R)。MCH2R的全部氨基酸中有超過30％的部分與MCH1R中相同，且明確檢測(cè)到其與MCH1R位于腦的相同區(qū)域。猴子與犬科動(dòng)物MCH2R序列以及多種嵌合MCH2R蛋白已經(jīng)公開于美國(guó)專利申請(qǐng)10/291,990(公開號(hào)2003/0148457，于2003年8月7日公開)。
能夠調(diào)控MCH受體活性的試劑高度適用于治療多種疾病和失調(diào)，包括肥胖癥、飲食失調(diào)(如易餓病和厭食癥)、性功能障礙(如性感缺失病或心理性陽萎)和代謝失調(diào)如糖尿病。小分子，MCH受體的非肽拮抗劑對(duì)于此類治療特別有價(jià)值。本發(fā)明滿足了這種需要，并提供了進(jìn)一步的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物 通式I以及此類化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在通式I中V不存在或是-(C＝O)-。
W是氮、CH或C-OH。
Y1、Y3、Y4和Y5獨(dú)立的是任選取代的碳(如CR1)或氮。
Z是氮或任選取代的碳(如CR2)。
每個(gè)R1獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基；或(ii)與R2一起形成稠合的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)任選被取代，且優(yōu)選其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷氧基的取代基取代。
R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙?；?、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基；或R2是(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基或(5或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中每個(gè)任選被取代，且優(yōu)選其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；或R2與R1一起形成稠合的任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)。
變量n是1或2。
R3是(i)氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或鹵代C1-C6烷基；或(ii)與R6和R10中的一個(gè)或兩個(gè)一起形成具有1或2個(gè)環(huán)的稠合碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有5至8個(gè)環(huán)原子和0、1或2個(gè)獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)任選被取代且優(yōu)選被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代。
R4是氫、C1-C6烷基、或鹵代C1-C6烷基。
R5是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成稠合的、任選被取代的C5-C8碳環(huán)或5至8元雜環(huán)。
每個(gè)R5a獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋。
R6是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；(ii)與R3一起形成稠合的、任選被取代的雜環(huán)；(iii)與R5一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；或(iv)與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋。
P是N或CR7；Q是N或CR8；U是N或CR9；且T是N或CR10。
R7是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；(ii)與R8一起形成稠合的、任選取代的C5-C6碳環(huán)或5至6元雜環(huán)；或(iii)與R12一起形成稠合的任選被取代的5或6元雜環(huán)，且優(yōu)選被0至3獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代。
R8是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R7一起形成稠合的、任選取代的C5-C8碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)。
R9是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳環(huán)或稠合的5-至10-元雜環(huán)，其中每個(gè)任選被取代且其中每個(gè)優(yōu)選被0至3個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基。
R10是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R3或R9一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
R11是(i)通式G-L-的基團(tuán)，其中G是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)任選被取代；在某些實(shí)施方式中，G不是氫，G被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且G進(jìn)一步被0至5個(gè)(優(yōu)選1至5個(gè))獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代，其中Ra是氧代、肟、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH、或亞氨基；Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷?；被?、芳基C1-C6烷?；被㈦s芳基C1-C6烷?；被位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基；和Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基或雜環(huán)C0-C6烷基氨基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；(ii)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；或(iii)與R9一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。在某些實(shí)施方式中，該稠合的碳環(huán)或雜環(huán)被至少一個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代。
R12是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R7一起形成稠合的、任選取代的雜環(huán)。
每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)(即， )、O、S、C(＝O)(即， )、C(＝O)O(即， )、OC(＝O)(即， )、SO(即， )、SO2(即， )、SO2N(R13)(即， )、N(R13)SO2(即， )、C(＝O)N(R13)(即， )或N(R13)C(＝O)(即， )，其中每個(gè)R13獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或鹵代C1-C6烷基。
每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5至10元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)任選被取代。
在通式I的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，W是CH或C-OH。這樣的化合物在此稱為通式I-a的化合物。
通式I的其他芳基取代的哌嗪衍生物還滿足通式1-b 通式I-b其中R5是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或5至8元雜環(huán)。
每個(gè)R5a獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基。
R6是(iii)與R3一起形成稠合的、任選被取代的雜環(huán)；或(iv)與R5一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；且其余變量如在通式I中所述。
通式I的另一些芳基取代的哌嗪衍生物還滿足通式1-c
通式I-c其中R11是(i)通式G-L1-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；(ii)通式G1-O-的基團(tuán)，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；(iii)通式G2-O-的基團(tuán)，其中G2是被0至3個(gè)氨基取代的C1-C6烷基，且其中G2還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；其中Rb不是N-甲基、N-環(huán)戊基氨基，且Rc不是(雜環(huán))C0-C6烷基；(iv)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；或(v)與R9一起形成稠合的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
L1獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、C(＝O)、SO2、SO2NH、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；且其余變量，包括Ra、Rb和Rc，如在通式I中所述。
在某些方面，本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物是MCH受體調(diào)控因子(modulator)，其在MCH受體結(jié)合檢定中表現(xiàn)出不大于1微摩爾、500毫微摩爾、100毫微摩爾、或10毫微摩爾的Ki，和/或在測(cè)定MCH受體激動(dòng)劑或拮抗劑活性的檢定中具有不大于1微摩爾、500毫微摩爾、100毫微摩爾、或10毫微摩爾的EC50或IC50。
在某些方面，本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物用可檢測(cè)的標(biāo)記物進(jìn)行標(biāo)記(例如，用放射性同位素做標(biāo)記或用熒光素共軛標(biāo)記)。
在其他方面，本發(fā)明還提供藥物組合物，包括至少一種本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物以及生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的藥物組合物還可以包括一種或多種額外的活性劑(即藥物)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成，例如，注射液、氣霧劑、乳膏、口服液、片劑、凝膠、藥丸、膠囊、糖漿或經(jīng)皮貼片。
本發(fā)明還提供了調(diào)控配體(如MCH)與細(xì)胞MCH受體結(jié)合的方法，包括將表達(dá)MCH受體的細(xì)胞與上述的MCH受體調(diào)控因子接觸，其量足以可檢測(cè)的調(diào)控MCH與MCH受體的體外結(jié)合。這些細(xì)胞可以，但無需，存在于人中而不是非人動(dòng)物中。
在其他方面，本發(fā)明提供了調(diào)控配體(如MCH)與細(xì)胞MCH受體結(jié)合的方法，包括MCH受體與上述的MCH受體調(diào)控因子，其量足以可檢測(cè)的調(diào)控MCH與MCH受體的結(jié)合。
在另一些方面，本方面提供調(diào)控細(xì)胞中MCH受體的信號(hào)轉(zhuǎn)換活性的方法，包括將體內(nèi)或體外的表達(dá)MCH受體的細(xì)胞與上述的MCH受體調(diào)控因子接觸，其接觸條件和量足以可檢測(cè)的改變細(xì)胞的電生理學(xué)。
在上述方法的某些實(shí)施方式中，MCH受體是MCH1R。
在其他方面，本方面還提供治療與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的方法，包括對(duì)需要此類治療的患者施用治療有效量的上述MCH受體調(diào)控因子。這種疾病或失調(diào)包括，例如，肥胖癥、飲食失調(diào)(如易餓病(bulimia nervosa))、性功能障礙、糖尿病、心臟病和中風(fēng)。MCH受體調(diào)控因子可通過口服給藥或通過其他方式如鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)或局部方式進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方式，患者是人、陪伴型動(dòng)物(如狗或貓)或牲畜。
本發(fā)明還提供治療患者的方法，包括診斷患者具有與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)，將與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的診斷結(jié)果與對(duì)MCH受體調(diào)控因子給藥的需求相關(guān)聯(lián)，和對(duì)患者給藥有效量的上述MCH受體調(diào)控因子。
在其他方面，本發(fā)明提供測(cè)定樣品中是否存在MCH受體的方法，包括(i)將樣品與上述化合物在允許該化合物與MCH受體結(jié)合的條件下接觸；和(ii)檢測(cè)與MCH受體結(jié)合的化合物的量。在某些實(shí)施方式中，該化合物用放射性同位素做標(biāo)記，且檢測(cè)步驟包括(i)從結(jié)合的化合物中分離出未結(jié)合的化合物；和(ii)測(cè)定樣品中結(jié)合的化合物的量。檢測(cè)可采用例如放射自顯影術(shù)實(shí)現(xiàn)。代表性樣品包括，例如，組織切片。
本發(fā)明還提供了包裝的藥物制劑，包括(a)在容器中的上述藥物組合物；和(b)使用該組合物治療患有或可能會(huì)患上與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的患者的說明。
在另一方面，本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明公開的化合物包括中間產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明的這些和其他方面通過下面的詳細(xì)描述將會(huì)是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
如上所述，本發(fā)明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。某些優(yōu)選的化合物是MCH受體調(diào)控因子，其可在活體內(nèi)或體外使用來抑制MCH結(jié)合至MCH受體、活化MCH受體、或者如上下文中多處提到的調(diào)控MCH受體活性，下文進(jìn)一步詳細(xì)討論。
術(shù)語在本發(fā)明中一般采用標(biāo)準(zhǔn)命名法來描述化合物。對(duì)于具有不對(duì)稱中心的化合物，應(yīng)該理解為涵蓋了所有的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物(除非特別指出)。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以Z或E形式出現(xiàn)，除非特別指明，該化合物的所有異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明中。當(dāng)化合物以多種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，所列舉的化合物不局限于任何一種特定的互變異構(gòu)體，而是包括所有互變異構(gòu)形式?；衔锩枋鲆庥ň哂性摶衔镏谐霈F(xiàn)的原子的所有可能同位素的化合物。同位素是具有相同原子但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。為了一般舉例，而非限制，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。在本發(fā)明中某些化合物使用包括變量(如X，V，R3)的通式進(jìn)行描述。除非特別指出，此類通式中的每一變量獨(dú)立于任何其他變量而定義，且通式中任何出現(xiàn)多次的變量在每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立定義的。通常，變量可具有文中描述的任何定義，條件是能產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
術(shù)語“芳基取代的哌嗪衍生物”是指任何滿足通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。某些芳基取代的哌嗪衍生物還滿足文中提供的一種或多種額外通式；短語“通式X的芳基取代的哌嗪衍生物”意欲包括通式X的化合物和其藥學(xué)上可接受鹽。
文中所列化合物的“藥學(xué)上可接受鹽”是酸式或堿式鹽，其適用于與人類或動(dòng)物的組織接觸的應(yīng)用而沒有過多毒性或致癌性，且優(yōu)選沒有刺激性、過敏反應(yīng)、或者其他問題或并發(fā)癥。這類鹽包括堿部分(basic residue)如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽，以及酸部分如羧酸的堿性或有機(jī)鹽。具體藥物鹽包括，但不限于，如下酸的鹽鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、蟻酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、pamoic、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯醋酸、alkanoic如醋酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)、及其類似物。同樣，藥學(xué)上課接受陽離子包括，但不限于，鈉離子、鉀離子、鈣離子、鋁離子、鋰離子、和銨離子。本發(fā)明的普通技術(shù)人員將會(huì)為本發(fā)明提供的化合物確認(rèn)更多藥學(xué)上可接受鹽，包括Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th版，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中所列的那些。通常，藥學(xué)上可接受酸或堿鹽可通過任何常規(guī)化學(xué)方法由含有堿或酸部分的母體化合物合成得到。簡(jiǎn)言之，這類鹽可通過這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)當(dāng)量的適當(dāng)堿或酸在水或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中反應(yīng)進(jìn)行制備；通常，優(yōu)選使用非水媒介物如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。
很顯然，每種芳基取代的哌嗪衍生物可以，但無需，配制成水合物、溶劑化物、或非共價(jià)復(fù)合物。此外，多種結(jié)晶形式和多形體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供本發(fā)明提供的芳基取代哌嗪衍生物的前藥?！扒八帯笔沁@樣的化合物其可以不完全滿足本發(fā)明提供的化合物的結(jié)構(gòu)要求，但在對(duì)患者給藥后在活體內(nèi)改變從而產(chǎn)生芳基取代的哌嗪衍生物。例如，前藥可以是本發(fā)明提供化合物的?；苌?。前藥包括這樣的化合物其中羥基、氨基或巰基連接至任何在對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給藥后裂解分別形成游離羥基、氨基和巰基的基團(tuán)。前藥的例子包括，但不限于，本發(fā)明提供化合物的醇和胺功能團(tuán)的醋酸鹽、甲酸鹽、磷酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。本發(fā)明提供化合物的前藥可以通過修飾化合物中存在的功能團(tuán)來制備，其中該修飾在活體內(nèi)裂解來產(chǎn)生母體化合物。
“乙?；笔侵甘?C＝O)CH3的基團(tuán)。
如在此所用的，術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。烷基包括具有1至8個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C8烷基)、1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C6烷基)和1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基?！癈0-Cn烷基”指單個(gè)共價(jià)鍵(C0)或具有1至n個(gè)碳原子的烷基；例如，“C0-C6烷基”指單個(gè)共價(jià)鍵或C1-C6烷基。在某些情況下，烷基的取代基特別指出。例如，“羥基C1-C6烷基”指具有至少一個(gè)羥基取代基的C1-C6烷基；氨基C1-C6烷基指具有至少一個(gè)氨基取代基的C1-C6烷基。
“亞烷基”指二價(jià)的上述烷基。C0-C4亞烷基是單個(gè)共價(jià)鍵或具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基。
“烯基”指包括至少一個(gè)不飽和碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烯烴基團(tuán)。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，其分別具有2至8個(gè)、2至6個(gè)、2至4個(gè)碳原子，例如乙烯基、烯丙基或異丙烯基?！叭不敝妇哂幸粋€(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵且至少一個(gè)是三鍵的直鏈或支鏈炔基團(tuán)。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基，其分別具有2至8個(gè)、2至6個(gè)或2至4個(gè)碳原子。
“環(huán)烷基”是包括一個(gè)或多個(gè)飽和和/或部分飽和環(huán)且所有環(huán)原子是碳的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基和上述基團(tuán)的部分飽和變體如環(huán)己烯基。某些環(huán)烷基是其中環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)原子的C3-C7環(huán)烷基。包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)烷基特別定義為“環(huán)烯基”(如5至10元環(huán)烯基)?！碍h(huán)烷基C0-Cn烷基”是通過單個(gè)共價(jià)鍵或C1-Cn亞烷基連接的環(huán)烷基(如C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基)?！癈5-C10環(huán)烯基”指具有5至10個(gè)環(huán)原子的部分飽和環(huán)烷基。
在此使用的“烷氧基”是指通過氧橋連接的上述烷基。烷氧基包括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基，其分別具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基是代表性烷氧基。同樣，“烷硫基”指通過硫橋連接的上述烷基。
“烷基磺?；敝甘?(SO2)-烷基的基團(tuán)，其中硫原子是連接點(diǎn)。烷基磺?；–1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺?；?，其分別具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子。甲基磺?；且粋€(gè)代表性烷基磺?；?。
在此使用的術(shù)語“氧代”是指酮基(C＝O)。作為非芳香族碳原子的取代基的氧代基團(tuán)導(dǎo)致-CH2-轉(zhuǎn)變成-C(＝O)-。作為芳香族碳原子的取代基的氧代基團(tuán)導(dǎo)致-CH-轉(zhuǎn)變成-C(＝O)-和芳香性的損失。
同樣，“肟”指式C＝NOH的基團(tuán)。作為非芳香族碳原子取代基的肟基團(tuán)導(dǎo)致-CH2-轉(zhuǎn)變成-C(＝NOH)-?！巴榛俊笔峭ㄟ^-(C＝NOH)-連接鍵連接的上述烷基。
術(shù)語“烷酰基”指?；?如-(C＝O)-烷基)。烷?；哂兄甘緮?shù)目的碳原子，其中酮基的碳包括在編號(hào)的碳原子中。例如，C2烷?；蔷哂惺?(C＝O)CH3的乙?；?。烷酰基包括，例如，C2-C8烷?；?、C2-C6烷?；虲2-C4烷?；?，其分別具有2至8個(gè)、2至6個(gè)、或2至4個(gè)碳原子。“C1烷?；敝?(C＝O)H，其(與C2-C8烷?；黄?包括在術(shù)語“C1-C8烷酰基”中。
“(烷氧基)烷基”指線性或支鏈醚取代基(即，被烷氧基取代的烷基)。這類基團(tuán)包括(C1-C4烷氧基)C1-C6烷基和(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基。(C1烷氧基)C1烷基具有結(jié)構(gòu)-CH2-O-CH3。
術(shù)語“烷氧基羰基”指通過酮(-(C＝O)-)橋連接的烷氧基(即，具有一般結(jié)構(gòu)-(C＝O)-O-烷基的基團(tuán))。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基，其在該基團(tuán)的烷基部分分別具有1至8、6或4個(gè)碳原子(即，酮橋的碳不包括在碳原子的指示數(shù)目中。“C1烷氧基羰基”指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
此處使用的“烷?；被敝竿ㄟ^氨基連接鍵連接的烷?；?即，具有一般結(jié)構(gòu)-N(R)-C(＝O)-烷基的基團(tuán))，其中R是氫或C1-C6烷基。烷?；被–2-C8、C2-C6和C2-C4烷?；被?，其分別具有2至8、6或4個(gè)碳原子。
烷基氨基指具有一般結(jié)構(gòu)-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲或叔胺，其中每個(gè)“烷基”獨(dú)立的選自烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基。這類基團(tuán)包括，例如，單和二(C1-C8烷基)氨基，以及單和二(C1-C6烷基)氨基、和單和二(C1-C4烷基)氨基。
“烷基氨基烷基”指通過亞烷基連接的烷基氨基(即，具有一般結(jié)構(gòu)-亞烷基-NH-烷基或-亞烷基-(烷基)(烷基)的基團(tuán))，其中每個(gè)烷基獨(dú)立的選自烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基。烷基氨基烷基包括，例如，單和二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、單和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基和單和二(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。“單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基”指通過單個(gè)共價(jià)鍵或C1-C6亞烷基連接的單或二(C1-C6烷基)氨基。下面是代表性烷基氨基烷基 顯然，在術(shù)語“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”的定義不同于所有其他含烷基基團(tuán)包括環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基(如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基)中對(duì)“烷基”的定義。
術(shù)語“氨基羰基”指酰胺基團(tuán)(即，-(C＝O)NH2)。“單或二(C1-C8烷基)氨基羰基”是其中一個(gè)或全部?jī)蓚€(gè)氫原子被C1-C8烷基代替的氨基羰基。如果兩個(gè)氫原子都被代替，烷基可以相同或不同。
“氨基磺酰基”指式-SO2-NH2的基團(tuán)，其中硫原子是連接點(diǎn)。術(shù)語“單或二(C1-Cn烷基)氨基磺?；敝笣M足式-SO2-NR2的基團(tuán)，其中硫原子是連接點(diǎn)，且其中一個(gè)R是C1-Cn烷基和另一R是氫或獨(dú)立的選自C1-Cn烷基。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“鹵烷基”是被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代的烷基(如“C1-C8鹵烷基”具有1至8個(gè)碳原子；“C1-C6鹵烷基”具有1至6個(gè)碳原子)。鹵烷基的例子包括，但不限于，單、二或三-氟甲基；單、二或三-氯甲基；單、二、三、四或五-氟乙基；單、二、三、四或五-氯乙基；和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的鹵烷基是三氟甲基和二氟甲基。術(shù)語“鹵烷氧基”指通過氧橋連接的上述鹵烷基?！癈1-C6鹵烷氧基”具有1至6個(gè)碳原子。
不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短線(“-”)用于指取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH2通過碳原子連接。
“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”包括至少一個(gè)完全由碳-碳鍵形成的環(huán)(在此稱作碳環(huán))，且不含雜環(huán)。除非另外指出，碳環(huán)中的每個(gè)環(huán)可以獨(dú)立的是飽和的、部分飽和的或芳香的，且如所指出的任選被取代。碳環(huán)通常具有1至3個(gè)稠合、側(cè)連(pendant)或螺式環(huán)；在某些實(shí)施方式中的碳環(huán)具有一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合環(huán)。典型的，每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)環(huán)原子(即，C3-C8)；C5-C7環(huán)用于某些實(shí)施方式。包括稠合、側(cè)連或螺式環(huán)的碳環(huán)典型的含有9至14個(gè)環(huán)原子。某些碳環(huán)是C4-C10(即，含有4至10環(huán)原子和1或兩個(gè)環(huán))。某些代表性碳環(huán)是上述環(huán)烷基。其他碳環(huán)是芳基(即，含有至少一個(gè)芳香族碳環(huán)，有或沒有一個(gè)或多個(gè)額外的芳香族和/或環(huán)烷基)。這類芳基碳環(huán)包括，例如，苯基、萘基(如，1-萘基和2-萘基)、聯(lián)苯基、芴基、茚滿基和1，2，3，4-四氫-萘基。在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選的碳環(huán)是具有單一環(huán)的碳環(huán)，如苯基和3至7元環(huán)烷基。
某些碳環(huán)通過指示連接基團(tuán)連接(如，(碳環(huán))烷基、(碳環(huán))烷氧基和(碳環(huán))烷基氨基)。在每種情況下，碳環(huán)是指示連接基團(tuán)的取代基，其中每個(gè)具有如上定義?！疤辑h(huán)C0-C6烷基氨基”指通過氨基(-NH-)連接基團(tuán)或通過單或二(C1-C6烷基)氨基連接的碳環(huán)，其中碳環(huán)的連接點(diǎn)可以在單或二(C1-C6烷基)氨基的任何碳原子上或在單(C1-C6烷基)氨基的氮原子上。
如在此所用的，術(shù)語“芳基”指在芳香族環(huán)上只含有碳的芳香族基團(tuán)。這類芳香族基團(tuán)還可以被碳和/或非碳原子或基團(tuán)取代。典型的芳基含有1或2個(gè)分離、稠合、或側(cè)連的環(huán)和6至大約12個(gè)環(huán)原子，沒有雜原子作為環(huán)原子。芳基包括其中芳香族環(huán)稠合到5至7元飽和或部分飽和的環(huán)狀基團(tuán)上的那些，其中該環(huán)狀基團(tuán)任選含有1或2個(gè)獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子(如，3，4-亞甲基二羥基-苯基)。
術(shù)語“芳基烷基”指通過亞烷基橋連接的芳基。例如，苯基C0-C2烷基指通過單一共價(jià)鍵連接的苯基(苯基C0烷基)或通過具有1或2個(gè)碳原子的亞烷基連接的苯基。同樣，芳基可以通過其他連接基團(tuán)連接；這類基團(tuán)包括，例如，芳基C1-C6烷酰基氨基和烷基烷氧基，其中芳基通過指示連接基團(tuán)連接。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”具有1至3個(gè)稠合、側(cè)連或螺式環(huán)，其中至少一個(gè)是雜環(huán)(即，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立的選自O(shè)、S和N的雜原子，其余環(huán)原子是碳)。如果存在額外環(huán)，其可以是雜環(huán)或碳環(huán)。典型的，雜環(huán)包括1、2、3或4個(gè)雜原子；在某些實(shí)施方式中每個(gè)雜環(huán)具有1或2個(gè)雜原子/環(huán)。每個(gè)雜環(huán)通常含有3至8個(gè)環(huán)原子(具有4或5至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)描述于某些實(shí)施方式中)且包括稠合、側(cè)連或螺式環(huán)的雜環(huán)典型的含有9至14個(gè)環(huán)原子。某些雜環(huán)包括硫原子作為環(huán)原子；在某些實(shí)施方式中，硫原子被氧化成SO或SO2。雜環(huán)可任選被多個(gè)所指出的取代基取代。除非另外指出，雜環(huán)可以是雜環(huán)烷基(即，每個(gè)環(huán)是飽和的或部分飽和的)或雜芳基(即，該基團(tuán)中的至少一個(gè)雜環(huán)是芳香族的)，例如5至10元雜芳基(其可以是單環(huán)或雙環(huán))或6元雜芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。N-連接雜環(huán)基通過組成性氮原子連接。4至7元雜環(huán)烷基包括，例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、azepanyl、嗎啉代、硫代嗎啉代、和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。代表性芳香族雜環(huán)包括azocinyl、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、和四唑基。在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選的雜環(huán)是5至7元雜環(huán)，其為含有5至7個(gè)環(huán)原子的單個(gè)飽和、部分不飽和或芳香族雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)原子獨(dú)立的選自N、O和S，其余環(huán)原子是碳。
某些雜環(huán)通過指示的連接基團(tuán)連接(如，(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烷氧基和(雜環(huán))烷基氨基)。在每種情況下，雜環(huán)共價(jià)連接到指示連接基上，其中每個(gè)具有如上定義。
如在此所用的，“雜芳基”指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其包括至少一個(gè)5或6元雜環(huán)芳香族環(huán)，該環(huán)含有1至4個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)原子是碳。如果雜芳基中S和O原子的總數(shù)超過1，則這些雜原子彼此不相鄰。通常優(yōu)選雜芳基中S和O原子的總數(shù)不超過2；在某些實(shí)施方式中，芳香族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。雜芳基的例子包括，但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、pyridizinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、苯硫基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、二氫苯并二氧氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基、和異噁唑基。
“雜環(huán)烷基”是上述雜環(huán)，其是完全或部分飽和的。在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選的雜環(huán)烷基是5至7元雜環(huán)烷基，其具有單個(gè)飽和環(huán)，該環(huán)含有5至7個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)環(huán)原子獨(dú)立的選自N、O和S，其余環(huán)原子是碳?！半s環(huán)烷基C0-Cn烷基”是通過單個(gè)共價(jià)鍵或C1-Cn亞烷基如C1-C4亞烷基連接的雜環(huán)烷基?！?至10元雜環(huán)烯基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的部分飽和雜環(huán)烷基。
此處使用的“取代基”指共價(jià)連接至相關(guān)分子(molecule of interest)的原子上的分子部分。例如，環(huán)取代基可以是諸如鹵素、烷基、鹵烷基或此處討論的其它基團(tuán)，其共價(jià)連接至環(huán)原子(優(yōu)選碳或氮原子)上。芳香族基團(tuán)的取代基通常共價(jià)連接至環(huán)碳原子上。術(shù)語“取代”指用取代基代替分子結(jié)構(gòu)中的氫原子，使得不超過指定原子的原子價(jià)，且使得取代產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即，可被分離、表征并測(cè)試生物活性的化合物)。
被“任選取代”的基團(tuán)是不被取代的或在一個(gè)或多個(gè)有效位置，典型的1、2、3、4或5位被一個(gè)或多個(gè)非氫的適當(dāng)基團(tuán)(其可以相同或不同)取代。任選取代也指“被0至X個(gè)取代基取代”，其中X是可能取代基的最大數(shù)目。某些任選取代的基團(tuán)被0至2、3或4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基取代(即，不被取代或被高至所述最大數(shù)目的取代基取代)。
術(shù)語“MCH受體”指任何天然存在的哺乳動(dòng)物(特別是人、猴、或犬類)MCH1型或2型受體，以及嵌合受體，其中天然存在的MCH1R或MCH2R的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域被不同G蛋白偶聯(lián)的受體的相應(yīng)區(qū)域代替，這樣嵌合受體結(jié)合MCH和介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣的劑量依賴性釋放的能力不會(huì)降低。在多種檢定和此處所述的其它方法中使用的MCH受體包括，例如，重組表達(dá)的人MCH受體(如，Genbank登記號(hào)Z86090；美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0148457中的SEQ ID NO29)、猴MCH受體(如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0114644中的SEQ ID NO2、34或36)或犬MCH受體(如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0114644中的SEQ ID NO39)?？扇缭诖怂鍪褂玫那逗螹CH受體包括，例如，公開于美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0114644和2003/0148457中的那些。
“MCH受體調(diào)控因子”在此也稱為“調(diào)控因子”，是改變(提高或降低)MCH受體活化和/或MCH受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換的化合物。在此特別提供的MCH受體調(diào)控因子是芳基取代的哌嗪衍生物。調(diào)控因子可以是MCH受體激動(dòng)劑或拮抗劑。在某些實(shí)施方式中，在標(biāo)準(zhǔn)鈣活動(dòng)化檢定(如在本發(fā)明實(shí)施例37中所述)和/或激動(dòng)劑刺激的GTPγ35S結(jié)合檢定(如本發(fā)明實(shí)施例35中所述)中，調(diào)控因子可表現(xiàn)出小于1微摩爾、500nM、200nM、100nM、50nM、25nM或10nM的MCH受體的EC50或IC50。調(diào)控因子可以是MCH受體激動(dòng)劑或拮抗劑，但是為了本發(fā)明所述的某些目的，調(diào)控因子優(yōu)選抑制由MCH結(jié)合產(chǎn)生的MCH受體活化(即，調(diào)控原子是拮抗劑)。
如果MCH受體的Ki值小于1微摩爾，優(yōu)選小于500毫微摩爾，100毫微摩爾或10毫微摩爾，則MCH受體調(diào)控因子以“高親和力”結(jié)合。如果調(diào)控因子以10倍，優(yōu)選100倍，更優(yōu)選1000倍的Ki值結(jié)合到MCH受體(總結(jié)合減去非特定結(jié)合)，該Ki值小于調(diào)控因子結(jié)合到其它G蛋白偶聯(lián)受體時(shí)所測(cè)得的Ki值，則該調(diào)控因子“特定的”結(jié)合到MCH受體上。例如，調(diào)控因子在MCH受體配體結(jié)合檢定可具有500毫微摩爾或更小的Ki，且在多巴胺受體配體結(jié)合檢定中可具有至少1微摩爾的Ki，例如PCT國(guó)際公布號(hào)WO 02/094799的實(shí)施例7(第111-112頁)中所述的檢定，該申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖肌y(cè)定MCH受體的Ki的代表性檢定提供于本發(fā)明的實(shí)施例33和36。
如果調(diào)控因子可檢測(cè)的抑制MCH結(jié)合至MCH受體和/或MCH介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換(使用，例如，實(shí)施例33和36中提供的代表性檢定)，則該調(diào)控因子被認(rèn)為是“拮抗劑”；通常，這樣的結(jié)抗劑在實(shí)施例33提供的檢定和/或?qū)嵤├?6提供的檢定中具有的IC50值小于1微摩爾，優(yōu)選小于100毫微摩爾，更優(yōu)選小于10毫微摩爾。MCH受體拮抗劑包括中性拮抗劑和反相激動(dòng)劑。
“反相激動(dòng)劑”是不存在額外配體情況下使MCH受體的活性降低到其基本活性水平之下的化合物。反相激動(dòng)劑還可抑制MCH受體上的MCH活性，和/或還可抑制MCH結(jié)合至MCH受體?；衔镆种芃CH結(jié)合至MCH受體的活性可通過結(jié)合檢定如實(shí)施例33和36中的結(jié)合檢定進(jìn)行測(cè)定。MCH受體的基本活性，以及由于存在拮抗劑的MCH受體活性的降低，可由鈣活動(dòng)化檢定如實(shí)施例37的檢定確定，或由激動(dòng)劑刺激的GTP受體γ35S結(jié)合檢定如實(shí)施例35中所述的檢定確定。
MCH受體的“中性拮抗劑”是抑制MCH受體上的MCH活性的化合物，但其不明顯改變受體的基本活性(如，在不存在配體情況下進(jìn)行的實(shí)施例35或?qū)嵤├?7中所述的檢定中，MCH受體活性降低不超過10％，更優(yōu)選不超過5％，甚至更優(yōu)選不超過2％，最優(yōu)選沒有可檢測(cè)的活性降低)。中性拮抗劑還可抑制配體結(jié)合至MCH受體。
如在此使用的，“MCH受體激動(dòng)劑”是使受體活性提高至超過該受體基本活性水平的化合物(即，增加MCH受體活化和/或MCH受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換)。MCH受體激動(dòng)劑活性可利用實(shí)施例35和37中提供的代表性檢定來確定。通常，這類激動(dòng)劑在實(shí)施例35和37提供的一個(gè)或全部?jī)蓚€(gè)檢定中具有的EC50值小于1微摩爾，優(yōu)選小于100毫微摩爾，更優(yōu)選小于10毫微摩爾。
“治療有效量”(或劑量)是給藥時(shí)足以提供可辨別的患者益處的量。例如，治療有效量可降低癥狀嚴(yán)重性或頻率，和/或可導(dǎo)致可檢測(cè)的體重下降。或者，或另外，治療有效量可改善患者狀態(tài)或結(jié)論和/或預(yù)防或延遲疾病或癥狀的發(fā)作。治療有效量或劑量通常導(dǎo)致化合物在體液(如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴液、細(xì)胞間液、淚液或尿液)中的濃縮，其足以改變配體至MCH受體的體外結(jié)合(使用實(shí)施例33或?qū)嵤├?6中提供的檢定)和/或MCH介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換(使用實(shí)施例35或?qū)嵤├?7中提供的檢定)。
如在此使用的，“與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)”是由MCH受體的不適當(dāng)刺激表征的任何狀況，而不考慮MCH局部存在的量，和/或響應(yīng)MCH受體活性的調(diào)控的任何狀況(即，其狀況或癥狀被這樣的調(diào)控減輕)。這類狀況包括，例如，代謝失調(diào)(如糖尿病)、心臟病、中風(fēng)、飲食失調(diào)(如肥胖癥和易餓病)和性功能障礙如性感缺失病或心理性陽萎，以及本發(fā)明所述的其他疾病和失調(diào)。
“患者”是任何用本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物治療的個(gè)體?；颊甙ㄈ耍约捌渌麆?dòng)物如陪伴型動(dòng)物(如狗和貓)和牲畜。患者可能遭受一種或多種響應(yīng)MCH受體調(diào)控的癥狀或狀況的折磨，或者可沒有此類癥狀(即，治療可以是預(yù)防性的)。
芳基取代的哌嗪衍生物如上所述，本發(fā)明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。某些這樣的化合物是MCH受體調(diào)控因子，其可對(duì)具體MCH受體(如1型或2型)具有特異性或可抑制或增強(qiáng)配體與多個(gè)MCH受體的結(jié)合。MCH受體調(diào)控因子可用于調(diào)控MCH受體的體內(nèi)活性，尤其是在治療人、馴養(yǎng)的陪伴型動(dòng)物和牲畜的代謝、進(jìn)食失調(diào)和性功能障礙中。調(diào)控因子還可在多種體外檢定中，如在用于受體活性的檢定中，用作檢測(cè)和定位MCH受體的探針并在MCH結(jié)合和MCH介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換的檢定中用作標(biāo)準(zhǔn)物。本發(fā)明提供的MCH受體調(diào)控因子通常是多芳基(即，具有多個(gè)非稠合或稠合的芳基)、非肽和無氨基酸的，且在亞微摩爾濃度，優(yōu)選在亞毫微摩爾濃度下可檢測(cè)的調(diào)控MCH受體活性。
某些芳基取代的哌嗪衍生物還滿足上述通式I-a、I-b或I-c。其他芳基取代的哌嗪衍生物還滿足通式II-VII中的一個(gè)或多個(gè) 通式II 通式III
通式IV-1 通式IV-2 通式V-1 通式V-2 通式VI 通式VII在通式II-VII中(通式II-V)中的R3是氫、C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷基；通式II和III中的R5，R5a和R6中每個(gè)獨(dú)立的是氫、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；R12是氫、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；R14(在通式VI和VII中)代表0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基；在某些實(shí)施方式中R14不存在；和其他變量如上定義。
本發(fā)明還提供通式I-VII的芳基取代的哌嗪衍生物，其中變量滿足一個(gè)或多個(gè)下述條件W是氮。
W是CH。
V不存在。
V是(C＝O)。
變量n是1。
R5是(a)氫、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋。
R6是(a)氫、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)與R3一起形成稠合雜環(huán)烷基；或(c)與R5一起形成亞甲基或亞乙基橋。
R12是(a)氫、鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)氫、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
R1是氫且R2是三氟甲基。
Y3是甲氧基取代的碳和R2是鹵素。
Y3是甲氧基取代的碳；Y1、Y4和Y5每個(gè)是CH；和R2是鹵素。
Y3是CR1，其中Y3的R1與R2一起形成6元芳基環(huán)，該環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基和鹵代C1-C4萬氧基的取代基取代。
Y3是N，且Y1、Y4和Y5每個(gè)是CH。
Y3和Y4是N，且Y1和Y5每個(gè)是CH。
R4是氫或甲基。
R3是甲基且R4是氫。
R5、R6(如果存在)和R12獨(dú)立的是氫或甲基。
R5、R6和R12是氫。
Z是CR2。
Y1、Y3、Y4和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式VIII) 通式VIIIY1、Y4和Y5是CH，Y3是CR1，且Z是CR2(即，通式IX) 通式IXY1是氮，Y3、Y4和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式X) 通式XY1和Y4是氮，Y3和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式XI)
通式XIY4是氮，Y1、Y3和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式XII) 通式XIIR1變量在通式I及其子式的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷基醚、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基。在其他芳基取代的哌嗪衍生物中，每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷氧基、或者單或二(C1-C2烷基)氨基。此外，提供了芳基取代的哌嗪衍生物，其中每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基。
R2變量在通式I及其子式的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙?；被驶?、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基。在進(jìn)一步的這類芳基取代哌嗪衍生物中，R2是氫、氫、羥基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、鹵代C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷氧基、或單或二(C1-C2烷基)氨基。在其他這類芳基取代的哌嗪衍生物中，R2是鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基。例如，在某些化合物包括其中每個(gè)R1是氫的那些化合物中，R2是三氟甲基。在其他化合物中，R2是鹵素且Y4是CR1；在某些這類化合物中，Y4位的R1是甲氧基。
變量P、Q、U和T在通式I(及其子式)的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，變量P、Q、U和T滿足下述條件之一P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是氮(即，通式XIII) 通式XIIIP是CR7，Q是CR8，U是氮，且T是CR10(即，通式XIV) 通式XIVP是CR7，Q是氮，U是氮，且T是CR10(即，通式XV) 通式XVP是氮，Q是CR8，U是氮，且T是CR10(即，通式XVI)
通式XVIP是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是CR10(即，通式XVII) 通式XVII在某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；其中L和M如上所述。顯然，通式M-L-的基團(tuán)由通過L成分連接的M成分。如果L是單個(gè)共價(jià)鍵，則通式M-L-的基團(tuán)是M-。
在其他這類芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、氰基或通式M-L-的基團(tuán)；其中每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)或O；每個(gè)R13獨(dú)立的是氫或C1-C6烷基；且每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、鹵代C1-C2烷基或氨基C1-C6烷基。
在另一些這類芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10滿足下述條件中的一個(gè)或多個(gè)R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、單或二-C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷氧基。
R7、R8、R9和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷氧基。
R10是氫。
R7和R10是氫，且R8和R9每個(gè)是甲基。
R7，R9和R10是氫，且R8是甲基或甲氧基。
R7和R8是甲基，且R9和R10都是氫。
R11變量在本發(fā)明提供的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-或G-L1-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；Ra和Rb如上所述；Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基或雜環(huán)C0-C6烷基氨基，其中碳環(huán)是苯基、萘基或C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代；L如上所述；且L1是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中R13如上所述。
在某些這類芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代，且G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
在其他這類芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基或鹵代C1-C6烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代，G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代。代表性Rc基團(tuán)包括，例如，苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
如上所述，在某些G基團(tuán)中，至少一個(gè)取代基選自Ra和Rb；其中Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；1-C6烷基磺?；1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷?；被?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基。在代表性的這類化合物中，G是被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，且G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代氧代、肟、羥基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亞氨基；和C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、和C2-C6烷?；被?，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
其他G基團(tuán)包括被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；其中每個(gè)G還被一個(gè)選自Rc的取代基取代。代表性Rc基團(tuán)包括，例如雜環(huán)烷基C0-C6烷基、雜環(huán)烷基C0-C6烷氧基或雜環(huán)烷基C0-C6烷基氨基，其中該雜環(huán)烷基是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代；雜環(huán)烷基C0-C6烷基、雜環(huán)烷基C0-C6烷氧基或雜環(huán)烷基C0-C6烷基氨基，其中該雜環(huán)烷基是吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代；和苯基C0-C6烷基、苯基C0-C6烷氧基、苯基C0-C6烷基氨基、吡啶基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷氧基、吡啶基C0-C6烷基氨基、嘧啶基C0-C6烷基、嘧啶基C0-C6烷氧基或嘧啶基C0-C6烷基氨基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在某些這類芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或鹵代C1-C6烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自氧代、肟，鹵素、氨基、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-SO2NH2、-(C＝N)OH、-NH(C＝O)H和亞氨基的取代基取代；G還被一個(gè)選自如下的取代基取代苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基和苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在某些這類化合物中，G是被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；且G還被一個(gè)選自如下的取代基取代吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代；吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代；和苯基和吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。
還有一些G基團(tuán)包括C5-C10環(huán)烷基和5-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中每個(gè)G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。代表性的這類G基團(tuán)包括，例如，C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、和硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中每個(gè)G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，Rb是C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟。
在本發(fā)明提供的其他芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-的基團(tuán)且L是O(即，R11是G-O-)。
在另一些本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-的基團(tuán)，且L是單個(gè)共價(jià)鍵(即，R11是G)。
在又一些本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5-至10-元雜環(huán)烯基或5-至10-元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基。在某些實(shí)施方式中，R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、具有一個(gè)氮環(huán)原子和0或1個(gè)選自氮、氧和硫的額外環(huán)雜原子的5-至6-元雜環(huán)烯基、具有1，2，3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至6-元雜芳基(其中不超過1個(gè)環(huán)原子是硫或氧)、或者具有2個(gè)稠合環(huán)其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)的9-至12-元雜芳基(其中至少一個(gè)環(huán)具有1，2，3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其中不超過3個(gè)環(huán)原子是硫或氧)；其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。在其他實(shí)施方式中，R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、二氫吡咯烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基；其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。在另一些實(shí)施方式中，R11是四唑基、三唑基、咪唑基、或吡啶基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在本發(fā)明提供的其他芳基取代的哌嗪衍生物中，R11與R9一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)，其被至少一個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。例如，在某些實(shí)施方式中，R11與R9一起形成(i)稠合的C5-C7環(huán)烷基或稠合的苯基；或(ii)稠合的5-至7-元雜環(huán)烷基或5-至7-元雜芳基，每個(gè)含有1或2個(gè)獨(dú)立的選自氮、氧和硫的雜原子；其中(i)或(ii)中每個(gè)被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。在其他實(shí)施方式中，R11與R9一起形成稠合的雙環(huán)雜環(huán)，其具有一個(gè)6元芳香族環(huán)和一個(gè)含1個(gè)氮原子的5元環(huán)，其中該雙環(huán)雜環(huán)被至少一個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明還提供了(如，通式I-c的)芳基取代的哌嗪衍生物，其中R11是通式G1-O-的基團(tuán)，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基或4-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；且其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，滿足下述標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或多個(gè)G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代，其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代，其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代(a)氧代、羥基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亞氨基；和(b)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基和C2-C6烷?；被?，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代；其中G1還被一個(gè)選自如下的取代基取代苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基和苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代；其中G1還被一個(gè)選自如下的取代基取代吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代；其中G1還被一個(gè)選自如下的取代基取代吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或5-至7-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代；其中G1還被一個(gè)選自如下的取代基取代苯基和吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在本發(fā)明提供的又一些芳基取代的哌嗪衍生物(如，如通式I-c的那些)中，R11是通式G2-O-的基團(tuán)，其中G2是被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-環(huán)戊基氨基。在某些實(shí)施方式中，滿足下述標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或多個(gè)Rc不是(雜環(huán))C0-C6烷基。
Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G2被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代(a)氧代、羥基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亞氨基；和(b)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、和C2-C6烷酰基氨基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G2被至少一個(gè)選自如下的取代基取代苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基和苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，G2被恰好一個(gè)這樣的取代基取代。
G2被至少一個(gè)選自如下的取代基取代吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，G2被恰好一個(gè)這樣的取代基取代。
G2被至少一個(gè)選自如下的取代基取代吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，G2被恰好一個(gè)這樣的取代基取代。
G2被至少一個(gè)選自如下的取代基取代苯基和吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，G2被恰好一個(gè)這樣的取代基取代。
本發(fā)明還提供了這樣的芳基取代的哌嗪衍生物，其中R11是通式M-L-或M-L1-的基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，L是O；在其他實(shí)施方式中，L是單個(gè)共價(jià)鍵。在某些這類芳基取代的哌嗪衍生物中，M是5-至10-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。例如，在某些實(shí)施方式中，M是C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在其他實(shí)施方式中，M是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基或氨基C1-C6烷基。
本發(fā)明還提供了通式XVIII-XXI的芳基取代的哌嗪衍生物 通式XVIII 通式XIX 通式XX 通式XXI在通式XVIII-通式XXI中，變量n，R5，R6，R11，R12Y1，Y3，Y4，Y5，P，Q，U，T，W和Z具有上述任意定義。
在通式XXI的某些芳基取代的哌嗪衍生物中每個(gè)R1是氫或甲氧基；R2是氯、氟或三氟甲基；R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；且R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基。
在通式XXI的其它芳基取代的哌嗪衍生物中R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷基；且R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
另一些這類化合物滿足下述標(biāo)準(zhǔn)之一Y1是N且Y3和Y4是CR1。
Y3和Y4是CR1(如，CH)。
Y3是N。
Y3和Y4是N。
在又一些實(shí)施方式中，提供通式XXII的芳基取代的哌嗪衍生物 通式XXII在通式XXII中每個(gè)R1是氫或甲氧基；R2是氯、氟或三氟甲基；R3是氫或甲基；或與R6一起形成稠合的5-至7-元具有0或1個(gè)選自N，S和O的額外雜原子的雜環(huán)烷基，該稠合的5-至7-元雜環(huán)烷基被0至2個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；R5是氫、甲基或甲氧基；R5a是氫、甲基或甲氧基；與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋；R6是氫、甲基或甲氧基；與R3一起形成稠合的、任選被取代的5至7元雜環(huán)烷基；或與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋；R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；
R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；和R12是氫、甲基或甲氧基。
通式XXIII的另一些這類芳基取代的哌嗪衍生物滿足通式XXIII 通式XXIII其中R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷基；且R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
又一些這樣的化合物滿足下述標(biāo)準(zhǔn)之一Y1是N且Y3和Y4是CR1。
Y3和Y4是CR1(如，CH)。
Y3是N和Y4是CR1(如，CH)。
Y3和Y4是N。
通式I-XXIII的代表性芳基取代的哌嗪衍生物包括，但不限于，實(shí)施例1-31中具體所列的那些。顯然，本發(fā)明所述的化合物只是代表性的，不意欲限制本發(fā)明的范圍。此外，如上所述，所有化合物可以游離堿、藥學(xué)上可接受鹽(如酸加成鹽)或其他形式如水合物的形式存在。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物可檢測(cè)的改變(調(diào)控)MCH結(jié)合至MCH1R和/或MCH2R，使用標(biāo)準(zhǔn)體外MCH受體配體結(jié)合檢定和/或功能檢定來確定。此處的″MCH受體配體結(jié)合檢定″是指實(shí)施例33和36種提供的檢定中的任一種。在這些檢定中，受體用標(biāo)記MCH(或其他合適配體)和試驗(yàn)化合物培養(yǎng)。與不存在化合物下結(jié)合的標(biāo)記物的量相比，可檢測(cè)的調(diào)控配體結(jié)合至MCH受體的試驗(yàn)化合物導(dǎo)致與MCH受體制劑結(jié)合的標(biāo)記物的量的增加或減少。優(yōu)選的，這樣的化合物在實(shí)施例33所述的檢定和/或在實(shí)施例36所述的檢定中表現(xiàn)出的在MCH受體處的Ki小于1微摩爾，更優(yōu)選小于500nM，100nM，20nM或10nM。某些優(yōu)選的化合物是MCH受體拮抗劑，在實(shí)施例37提供的標(biāo)準(zhǔn)體外MCH受體介導(dǎo)的鈣活動(dòng)性檢定和/或?qū)嵤├?5描述的激動(dòng)劑刺激的GTPγ35S結(jié)合檢定中表現(xiàn)出的IC50值為約4微摩爾或更小，更優(yōu)選1微摩爾或更小，再優(yōu)選約100毫微摩爾或更小，或10毫微摩爾或更小。
如果需要，可評(píng)價(jià)本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物的某些藥學(xué)性質(zhì)，包括但不限于口服生物利用度(優(yōu)選的化合物的口服生物利用度的程度使得口服劑量小于140mg/kg，優(yōu)選小于50mg/kg，更優(yōu)選小于30mg/kg，進(jìn)一步優(yōu)選小于10mg/kg，再優(yōu)選小于1mg/kg)、毒性(當(dāng)以治療有效量對(duì)受試者給藥時(shí)優(yōu)選的化合物是無毒的)、副作用(當(dāng)以治療有效量對(duì)受試者給藥時(shí)優(yōu)選的化合物產(chǎn)生相當(dāng)于安慰劑的副作用)，血清蛋白結(jié)合性以及體外和體內(nèi)的半衰期(優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出的體外半衰期等于體內(nèi)半衰期，允許Q.I.D.劑量，優(yōu)選T.I.D.劑量，更優(yōu)選B.I.D.劑量，最優(yōu)選一天一次的劑量)。此外，對(duì)于用于治療CNS疾病的化合物，可能需要不同的血腦屏障滲透，優(yōu)選低腦水平的用于治療周邊疾病的化合物。可采用本領(lǐng)域公知的常規(guī)檢定對(duì)這些性質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，并鑒定用于特定用途的優(yōu)質(zhì)化合物。例如，預(yù)測(cè)生物利用度的檢定包括運(yùn)送通過人類腸細(xì)胞單層，該細(xì)胞單層包括Caco-2細(xì)胞單層。從施用化合物(如靜脈給藥)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體內(nèi)該化合物在腦中的水平，可預(yù)測(cè)人體中化合物的血腦屏障的滲透。可從白蛋白結(jié)合檢定預(yù)測(cè)血清蛋白的結(jié)合性?；衔锇胨テ谂c化合物劑量的頻率成反比。化合物的體外半衰期可通過實(shí)施例39描述的微粒體半衰期檢定來預(yù)測(cè)。
如上所述，本發(fā)明提供的優(yōu)選的芳基取代的哌嗪衍生物是無毒的。通常，術(shù)語″無毒″應(yīng)當(dāng)相對(duì)的理解，并指經(jīng)過美國(guó)食品和藥物局(″FDA″)批準(zhǔn)用于對(duì)哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)給藥，或與已建立的標(biāo)準(zhǔn)一致的，易于被FDA批準(zhǔn)用于對(duì)哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)給藥的任何物質(zhì)。此外，非常優(yōu)選的無毒化合物在以最小治療有效量給藥，或以足以抑制配體與MCH受體的體外結(jié)合的濃度與細(xì)胞接觸時(shí)，通常滿足下述標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或多個(gè)(1)不實(shí)質(zhì)上抑制ATP產(chǎn)生；(2)不實(shí)質(zhì)上延長(zhǎng)心臟QT間隔；(3)不引起實(shí)質(zhì)的肝腫大和(4)不引起肝酶的實(shí)質(zhì)釋放。
如在此使用的，不實(shí)質(zhì)上抑制細(xì)胞ATP產(chǎn)生的化合物是滿足實(shí)施例38所列標(biāo)準(zhǔn)的化合物。換句話說，如實(shí)施例38所述用100μM這樣的化合物處理的細(xì)胞表現(xiàn)出的ATP水平至少是在未處理細(xì)胞中檢測(cè)到的ATP水平的50％。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，這樣的細(xì)胞表現(xiàn)出的ATP水平至少是在未處理細(xì)胞中檢測(cè)到的ATP水平的80％。在這些檢定中使用的化合物的濃度通常至少是在實(shí)施例35或37的檢定中對(duì)于調(diào)控因子的EC50或IC50的10倍，100倍或1000倍。
不顯著延長(zhǎng)心臟QT間隔的化合物是劑量給藥后不導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著延長(zhǎng)豚鼠、小種豬或狗的心臟QT間隔(通過心電圖學(xué)確定)的化合物，其中該劑量產(chǎn)生等于該化合物EC50或IC50的血清濃度。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，腸道外或口服給藥的0.01，0.05，0.1，0.5，1，5，10，40或50mg/kg的劑量不導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著延長(zhǎng)心臟QT間隔?！褰y(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著″是指在使用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)檢定如學(xué)生T試驗(yàn)測(cè)定的顯著性的p＜0.1水平或更優(yōu)選在p＜0.05與對(duì)照物不同。
如果每天用一定劑量處理實(shí)驗(yàn)嚙齒動(dòng)物(如，小鼠或大鼠)持續(xù)5-10天導(dǎo)致肝對(duì)體重比率的增加不超過相配對(duì)照的100％，其中該劑量產(chǎn)生等于化合物的EC50或IC50的血清濃度，則該化合物不引起實(shí)質(zhì)的肝腫大。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，這樣的劑量不引起超過相配對(duì)照的75％或50％的肝腫大。如果使用非嚙齒動(dòng)物(如，狗)，這樣的劑量不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致肝對(duì)體重比率的增加超過相配未處理對(duì)照的50％，優(yōu)選不超過25％，更優(yōu)選不超過10％。在這些檢定中優(yōu)選的劑量包括0.01，0.05.0.1，0.5，1，5，10，40或50mg/kg，通過腸胃外或口服給藥。
同樣，如果給藥兩倍最小劑量不提高實(shí)驗(yàn)嚙齒動(dòng)物的ALT，LDH或AST的血清水平超過相配的用仿品處理的對(duì)照的100％，其中該最小劑量產(chǎn)生等于化合物EC50或IC50的血清濃度，則該化合物不促進(jìn)肝酶的實(shí)質(zhì)釋放。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，這樣的劑量不提高血清水平超過相配對(duì)照的75％或50％。或者，如果在體外肝細(xì)胞檢定中，等于化合物EC50或IC50的濃度(在培養(yǎng)介質(zhì)中或其他與體外肝細(xì)胞接觸并培養(yǎng)的溶液中)不引起任何肝酶在基線水平之上的可檢測(cè)釋放到培養(yǎng)介質(zhì)中，其中該基線水平從相配的用仿品處理的對(duì)照細(xì)胞的介質(zhì)中得到，則該化合物不促進(jìn)肝酶的實(shí)質(zhì)釋放。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)該化合物濃度是化合物EC50或IC50的5倍，優(yōu)選10倍時(shí)，任何肝酶沒有在基線水平之上的可檢測(cè)的釋放到培養(yǎng)介質(zhì)中。
在其他實(shí)施方式中，在等于化合物EC50或IC50的濃度下，某些優(yōu)選的化合物不抑制或誘導(dǎo)微粒體細(xì)胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性，CYP2A6活性，CYP2C9活性，CYP2C19活性，CYP2D6活性，CYP2E1活性，或CYP3A4活性。
在等于化合物EC50或IC50的濃度下，某些優(yōu)選的化合物不具有染色體斷裂性(not clastogenic)(如，使用小鼠紅血球前體細(xì)胞微核檢定，Ames微核檢定，螺式微核檢定或類似檢定確定)。在其他實(shí)施方式中，某些優(yōu)選的化合物在這樣的濃度下不誘導(dǎo)姐妹染色單體交換(如，在倉(cāng)鼠(Chinese hamster)卵巢細(xì)胞中)。
為檢測(cè)目的，如下面更詳細(xì)的討論，本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物可以是同位素標(biāo)記的或放射性標(biāo)記的。例如，通式I的化合物含有的一個(gè)或多個(gè)原子可以被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的相同元素的原子代替?？纱嬖谟诒景l(fā)明提供的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。此外，用重同位素如氘(即，2H)的取代由于其產(chǎn)生更大的代謝穩(wěn)定性而會(huì)提供某些治療益處，如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少，并因此在某些情況中可能是優(yōu)選的。
藥物組合物芳基取代的哌嗪衍生物可以作為純凈化學(xué)品給藥，但優(yōu)選作為藥物組合物給藥，該藥物組合物包括這類化合物，且還包括至少一種生理學(xué)上可接受載體或賦形劑。代表性載體包括，例如，水、緩沖劑(如，中性緩沖鹽水或磷酸鹽緩沖液)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、糖類(如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露醇和蛋白質(zhì)。額外的任選組分包括佐劑、稀釋劑、多肽或氨基酸例如糖膠、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。優(yōu)選的藥物組合物配制成用于人或動(dòng)物(如，陪伴型動(dòng)物如狗)的口服劑型。
藥物載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使得它們適用于對(duì)所治療的動(dòng)物給藥。該載體可以是惰性的或者它可以具有藥用益處。與該化合物一起使用的載體的量足以使每單位劑量的該化合物提供實(shí)用量的給藥物質(zhì)。代表性藥學(xué)上可接受載體或其組分是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；黃芪膠粉末；麥芽；凝膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；磷酸鹽緩沖液；乳化劑如吐溫(TWEENS)；潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉；著色劑；芳香劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲壓鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
為制備藥物組合物，將有效濃度的本發(fā)明提供的一種或多種芳基取代的哌嗪衍生物與一種或多種合適的藥物載體或賦形劑混合。在化合物溶解度不足的情況下，可以使用增溶化合物的方法。這樣的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并包括但不限于使用共溶劑如二甲亞砜(DMSO)，使用表面活性劑如吐溫，或溶解于重碳酸鈉水溶液中?；旌匣蚣尤牖衔锖螅纬傻幕旌衔锟梢允侨芤?、懸浮液、乳液或類似物。形成的混合物的形式取決于多個(gè)因素，包括目的給藥方式和化合物在所選載體中的溶解度。
藥物組合物可以配制成以任何途徑給藥，包括口服、局部給藥、腸胃外給藥、通過吸入或噴霧、舌下給藥、經(jīng)皮給藥、通過口腔給藥、直腸給藥、作為眼藥水或由其他方式給藥，且可以制成單位劑量配制劑。適用于口服的劑量配制劑包括，例如，藥片、片劑、錠劑、透明溶液、水性或油性懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、酊劑、糖漿或酏劑。用于口服的化合物還可含有一種或多種任選試劑如甜味劑(如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)、芳香劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上合意和美味的制劑。這樣的配置及還可含有鎮(zhèn)痛劑。用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。
口服給藥的液體配制劑本發(fā)明提供的化合物可被包括在口服液體制劑中，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑中。此外，含有這些化合物的配制劑可以以干產(chǎn)物存在，用于在使用前與水或其他適當(dāng)媒介物組合。這類液體制劑還可含有一種或多種常規(guī)添加劑，如懸浮劑(如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪)；乳化劑(如，卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠)；和/或非水媒介物如食用油(如，杏仁油、分餾的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇)以及防腐劑(如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。
懸浮液水性懸浮液含有與適用于生產(chǎn)水性懸浮液的賦形劑(如，懸浮劑、潤(rùn)濕劑和/或防腐劑)混合的活性物質(zhì)。懸浮劑包括，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、加氫丙基甲基纖維素、AVICEL RC-591、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠。分散或潤(rùn)濕劑包括，例如，卵磷脂、聚山梨醇酯80、天然形成的磷脂如卵磷脂、環(huán)氧乙烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物(如，十七烷基乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產(chǎn)物(如，聚氧乙烯山梨糖醇替代物)、或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的縮合產(chǎn)物(如，聚乙烯去水山梨糖醇替代物)。代表性防腐劑包括，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、苯甲酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸甲酯。
油性懸浮劑可以將活性成分懸浮在植物油(如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、礦物油(如液體石蠟)或這類油的混合物中來配制。這類油性懸浮液還可含有增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?，如上述那些，和芳香劑來改善適口性。如果需要，這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
乳液本發(fā)明提供的藥物組合物還可以是水包油型乳液。油相可以是上述的植物油、礦物油、或其混合物。合適的乳化劑包括天然形成的樹膠(如，阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然形成的磷脂(如，大豆磷脂、卵磷脂以及從脂肪酸和己糖醇得到的酯或偏酯)、和酐(如，去水山梨糖醇單油酸酯以及上述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。
分散性粉末適用于通過加入水制備水性懸浮液的分散性粉末或顆粒提供了與分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑通過上述那些示例。
藥片和膠囊藥片典型的包括常規(guī)的藥物相容惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘結(jié)劑如淀粉、凝膠和蔗糖；崩解劑如淀粉、褐藻酸和croscarmelose；和/或潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動(dòng)性?？杉尤胫珓┤鏔D&C染料改善外觀。甜味劑和芳香劑如阿斯巴特(aspartame)、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷和水果香料是咀嚼藥片的有效佐劑。膠囊(包括延時(shí)釋放和長(zhǎng)效釋放配制劑)典型的包括一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于次要考慮如味覺、成本和保質(zhì)期。
這樣的組合物還可通過常規(guī)方法包被，典型的用pH-依賴型或時(shí)間-依賴型包衣，這樣主題化合物在所需局部涂敷的周邊的胃和腸管道中或在不同時(shí)間釋放來延長(zhǎng)所需作用。這樣的包衣典型的包括，但不限于，鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸鹽、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種。
用于口服的配制劑還可存在為硬凝膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟凝膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
注射或腸胃外配制劑藥物組合物可以是無菌注射用水性或油質(zhì)懸浮液的形式。這樣的懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)使用上述分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來配制。該無菌注射制劑還可以是在無毒親本可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液(如，作為在1，3-丁二醇中的溶液)。在可接受媒介物和溶劑中，可采用的是水、林格溶液(Ringer′ssolution)和等滲壓氯化鈉溶液。此外，無毒、不易揮發(fā)的油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不易揮發(fā)的油合成物(如，合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射配制劑的制備。
藥物組合物可在無菌介質(zhì)中經(jīng)腸胃外給藥。腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、鞘內(nèi)注射或輸液技術(shù)。根據(jù)所用的媒介物和濃度，活性劑可懸浮或溶解于媒介物中。佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可溶解于媒介物中。在許多腸胃外給藥的組合物中，總組合物的至少約90wt％是載體。腸胃外給藥優(yōu)選的載體丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。。
栓劑藥物組合物還可以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥。這樣的組合物可通過將活性成分與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫時(shí)是固體但在直腸溫度時(shí)是液體，并將因此在直腸中融化來釋放藥物。這樣的物質(zhì)包括可可豆油和聚乙二醇。
局部用配制劑藥物組合物還可配制用于局部涂敷，如用于局部涂敷至皮膚或粘膜。局部用組合物可以是任何適當(dāng)?shù)男问?，包括，例如溶液、霜?jiǎng)⑺幐?、凝膠、洗劑、乳狀物、清潔劑、保濕劑、噴霧、皮膚貼片及類似物。這樣的溶液可以，例如，與合適的鹽配制成0.01％-10％等滲壓溶液，pH約5-7。藥物組合物還可配制成經(jīng)皮貼片用于經(jīng)皮給藥。
含有活性化合物的局部用組合物可以與多種本領(lǐng)域公知的載體物質(zhì)混合，該載體物質(zhì)例如水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2、丙酸肉豆蔻酯及類似物。適用于局部用載體的其它物質(zhì)包括，例如，緩和劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑和粉末。這些類型的物質(zhì)可以單獨(dú)或以一種或多種物質(zhì)的混合物的形式使用，其中每種的例子如下緩和劑如硬脂醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、硬脂-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；蛎肌⑹?、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進(jìn)劑如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和亞硝酸氧化物；溶劑如乙醇、二氯甲烷、異丙烷、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；濕潤(rùn)劑如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原質(zhì)、鄰苯二甲酸二丁酯和凝膠；以及粉末如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基蒙脫石銨、三烷基芳基蒙脫石銨、化學(xué)修飾的硅酸鎂鋁、有機(jī)修飾的蒙脫粘土、水合硅酸鋁、發(fā)煙硅石(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
藥物組合物還可以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式局部給藥，該脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)如小型單一薄片狀囊(small unilamellar vesicles)、大型單一薄片狀囊和多薄片狀囊。脂質(zhì)體可由多種磷脂如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
其它配制劑和額外組分用于達(dá)到主題化合物的系統(tǒng)性輸送的其它組合物包括舌下、口腔和經(jīng)鼻劑型。這樣的組合物典型的包括一種或多種可溶性填充物質(zhì)如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和/或粘結(jié)劑如阿拉伯樹膠微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括上述的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和芳香劑。
用于吸入的組合物典型的以可作為干粉給藥的溶液、懸浮液或乳液形式提供，或使用常規(guī)推進(jìn)劑(如，二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)以氣霧劑形式提供。
除了上述給藥方式外，藥物組合物還可以方便的加入到食物或飲用水中(如，用于對(duì)非人動(dòng)物包括陪伴型動(dòng)物如狗和貓和牲畜給藥時(shí))。動(dòng)物飼料和飲用水組合物可以配制成使動(dòng)物隨飲食攝取合適量的組合物。還可以方便的將組合物制成預(yù)混合料用于添加到飼料和飲用水中。
藥物組合物還可任選包括活性增強(qiáng)劑。該活性增強(qiáng)劑可從很多種以不同方式起作用來增強(qiáng)MCH受體調(diào)控因子效果的分子中選擇。特定類別的活性增強(qiáng)劑包括皮膚滲透增強(qiáng)劑和吸收增強(qiáng)劑。
用于聯(lián)合治療的藥物組合物本發(fā)明提供的藥物組合物還可含有額外的活性劑，其可從很多種分子中選擇并能以不同方式起作用來增強(qiáng)MCH受體調(diào)控因子的治療效果，或者提供部實(shí)質(zhì)上干擾MCH受體調(diào)控因子活性的單獨(dú)的治療效果。當(dāng)存在時(shí)，這類任選的活性劑典型的在本發(fā)明所述組合物中的用量水平為組合物的約0.01wt％至約50wt％，優(yōu)選為組合物的0.1wt％至25wt％，0.2wt％至15wt％，0.5wt％至10wt％或0.5wt％至5wt％。例如，用于治療肥胖癥和/或飲食失調(diào)如易餓病的組合物還可包括瘦素(leptin)、瘦素受體激動(dòng)劑、黑素皮質(zhì)素受體4(MC4)激動(dòng)劑、西布曲明(sibutramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfiuramine)、生長(zhǎng)激素促分泌素、β-3激動(dòng)劑、5HT-2激動(dòng)劑、增食欲素(orexin)拮抗劑、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、CCK激動(dòng)劑、GLP-1激動(dòng)劑、大麻素受體拮抗劑(如，CB1拮抗劑)和/或促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素激動(dòng)劑。其他可用于本發(fā)明提供的組合物中的活性成分包括抗抑郁劑、二肽基肽酶IV(DPP IV)的抑制劑和/或利尿劑。
在某些實(shí)施方式中，額外的活性劑是CB1拮抗劑。代表性CB1拮抗劑包括，例如，某些嘧啶(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 04/029,204)、吡嗪(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 01/111,038；WO 04/111,034和WO 04/111,033)、吖丁啶衍生物(如，US專利號(hào)6,518,264；6,479,479和6,355,631；和PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO03/053431)、吡唑衍生物(如，US專利號(hào)6,509,367和6,476,060；和PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/020217和WO 01/029007)、吡唑甲酸和吡唑甲酰胺衍生物(如，US專利號(hào)6,645,985；6,432,984；6,344,474；6,028,084；5,925,768；5,624,941和5,462,960；公開的US申請(qǐng)US 2004/0039024；US 2003/0199536和US 2003/0003145；和PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/078413；WO 03/027076；WO 03/026648和WO 03/026647)、芳?；〈谋讲⑦秽?如，LY-320135，US專利號(hào)5,747,524)、取代的嘧唑(如，公開的US申請(qǐng)US 2003/0114495和PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/063781和WO03/040107)、取代的呋喃并[2，3-b]吡啶衍生物(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO04/012671)、取代的芳基酰胺(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/087037和WO03/077847)、取代的雙環(huán)或螺環(huán)酰胺(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/086288和WO 03/082190)、和取代的2，3-聯(lián)苯基吡啶(如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO03/082191)。其他CB1拮抗劑是大麻二醇及其衍生物。優(yōu)選的CB1拮抗劑包括，例如，芳基取代的吡唑甲酰胺如SR-141716A(N-哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺，也稱作RIMONABANTTM或ACOMPLIATM)及其相似物如AM251(N-哌啶-1-基)-5-(4-碘苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺)和AM281(N-(嗎啉-4-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺)；各種吖丁啶化合物(如，US專利號(hào)6,518,264；6,479,479和6,355,631)和咪唑1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羥基環(huán)己基]-1H-咪唑-4-甲酰胺和2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N’-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼。
包裝的藥物制劑藥物組合物可以包裝起來用于治療或預(yù)防與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)(如，治療代謝失調(diào)如糖尿病、心臟病、中風(fēng)、肥胖癥和飲食失調(diào)如易餓病、皮膚病如白癜風(fēng)、或性功能障礙如性感缺失病或心理性陽萎)，或用于促進(jìn)體重下降。包裝的藥物制劑包括容納本發(fā)明所述的治療有效量的MCH受體調(diào)控因子的容器和用法說明(如，標(biāo)簽)，該用法說明指明所包含的組合物用于促進(jìn)體重下降或者用于治療或預(yù)防患者體內(nèi)與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)。規(guī)定性信息可單獨(dú)提供給患者或衛(wèi)生保健供應(yīng)者；或可作為標(biāo)簽或包裝插入物提供。規(guī)定性信息可包括，例如，與該藥物配制劑有關(guān)的功效、劑量和給藥方式、禁忌征候和不良反應(yīng)信息。某些包裝的藥物制劑還包括上述的輔助治療劑。
劑量芳基取代的哌嗪衍生物通常以治療有效量存在于藥物組合物中。優(yōu)選提供劑量水平范圍為約0.1mg至約140mg每千克體重每天(約0.5mg至約7g每人患者每天)的組合物，特別優(yōu)選范圍為0.1mg至50mg、30mg或10mg的劑量?？膳c載體聯(lián)合使用制備單個(gè)劑型的活性成分的量根據(jù)要治療的患者和具體給藥方式而變化。單位劑型通常含有約1mg至約500mg活性成分。但是，需要理解的是對(duì)任何特定患者的最佳劑量根據(jù)多個(gè)因素變化，這些因素包括所用具體藥物的活性；患者的年齡、體重、總健康狀況、性別和飲食結(jié)構(gòu)；給藥的時(shí)間和途徑；排泄速度；任何同步治療如藥物聯(lián)用；以及要進(jìn)行治療的特定疾病的類型和嚴(yán)重性。劑型通常含有約10μg至約500mg每種活性成分。最佳劑量可利用本領(lǐng)域公知的常規(guī)試驗(yàn)和規(guī)程建立。
使用方法在某些方面，本發(fā)明提供抑制由于MCH受體調(diào)控引起的疾病或失調(diào)的發(fā)展或進(jìn)展的方法。換句話說，本發(fā)明提供的治療方法可用于治療已經(jīng)遭受這樣的疾病或失調(diào)折磨的患者，或者可用于預(yù)防或延遲這種疾病或失調(diào)在沒有可檢測(cè)的與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的患者中發(fā)作。如上所述，如果疾病或失調(diào)由MCH受體的不適當(dāng)刺激表征，無論MCH局部存在的量，和/或是對(duì)MCH受體活性的調(diào)控作出響應(yīng)，則該疾病或失調(diào)“與MCH受體活化有關(guān)”。這樣的狀況包括，例如，代謝失調(diào)(如糖尿病)、心臟病、中風(fēng)、飲食失調(diào)(如肥胖癥和易餓病)、皮膚病如白癜風(fēng)、和性功能障礙如性感缺失病或心理性陽萎。這樣的狀況可以利用本領(lǐng)域中已經(jīng)設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和監(jiān)測(cè)。此外，本發(fā)明提供的MCH拮抗劑可用于促進(jìn)患者的體重下降，且本發(fā)明提供的MCH激動(dòng)劑可用于促進(jìn)患者的體重增加?；颊呖砂ㄈ?、馴養(yǎng)的陪伴型動(dòng)物(寵物，如狗和貓)和牲畜，其所用劑量和治療方案如上所述。
與MCH受體活化相關(guān)的額外狀況包括認(rèn)知損害和記憶障礙，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、輕度認(rèn)知損害(MCI)、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退(ARCD)、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、AIDS相關(guān)的癡呆、與抑郁癥相關(guān)的癡呆、焦慮癥和精神異常(包括精神分裂癥和幻想癥)；焦慮癥、抑郁癥和其他情緒失調(diào)癥，包括廣泛性焦慮癥(GAD)、廣場(chǎng)恐怖癥、伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐癥、社交恐怖癥、特殊恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥(OCD)、精神抑郁癥、伴隨情緒問題和焦慮癥的適應(yīng)障礙、分離焦慮癥、預(yù)期性焦慮急性應(yīng)激障礙、適應(yīng)障礙和循環(huán)性精神??；
獎(jiǎng)賞系統(tǒng)障礙(Reward system disorder)如成癮性(如，鴉片樣物質(zhì)、煙堿或酒精)；疼痛如偏頭痛、末梢炎性疼痛、神經(jīng)痛和交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疼痛；和末梢適應(yīng)癥如呼吸失調(diào)(如，哮喘)、小便失調(diào)(如，小便失禁)、胃和腸失調(diào)、再生功能障礙和心血管疾病(如，動(dòng)脈硬化和高血壓)。
劑量頻率可根據(jù)所用化合物和將要治療或預(yù)防的特定疾病而改變。通常，對(duì)于大多數(shù)障礙的治療來說，優(yōu)選每日4次或更少的劑量方案。對(duì)于飲食失調(diào)和肥胖癥的治療來說，特別優(yōu)選每日1或2次的劑量方案。對(duì)于陽痿的治療，快速達(dá)到有效濃度的單次劑量是理想的。然而，要理解的是，對(duì)特定患者的特定劑量水平取決于多個(gè)因素，這些因素包括所用具體藥物的活性；患者的年齡、體重、總健康狀況、性別和飲食結(jié)構(gòu)；給藥的時(shí)間和途徑；排泄速度；任何共同給藥的藥物；以及特定疾病的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選在就餐時(shí)間給藥。通常，優(yōu)選使用足以提供有效治療的最小劑量。通常可使用任何適合要治療或預(yù)防的狀況的檢定對(duì)患者監(jiān)測(cè)治療有效性，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。
在其它方面，提供了治療患者的方法，包括診斷被看作患有與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的患者，將該疾病或失調(diào)的診斷結(jié)果與對(duì)MCH調(diào)控因子給藥的需要相關(guān)聯(lián)，和給藥有效量的本發(fā)明提供的芳基取代的哌嗪衍生物。本發(fā)明還提供了治療患者的方法，包括對(duì)患有與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的患者給藥有效量的通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。
在某些實(shí)施方式中，與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)是肥胖癥、飲食失調(diào)、性功能障礙、糖尿病、心臟病或中風(fēng)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，通式I的芳基取代的哌嗪衍生物通過口服、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥或局部給藥。
在某些方面，本發(fā)明提供的MCH受體調(diào)控因子可用于治療與MCH受體調(diào)控相關(guān)的狀況的聯(lián)合療法中。在聯(lián)合治療中，MCH受體調(diào)控因子隨輔助治療劑對(duì)患者給藥，該輔助治療劑不是主要的MCH受體調(diào)控因子，但其適合于相關(guān)狀況的治療。MCH受體調(diào)控因子和輔助治療劑可以存在于相同的藥物組合物中，或者可以以任何順序單獨(dú)給藥。合適的輔助治療劑包括上面列出的那些。
MCH受體調(diào)控因子在這類聯(lián)合治療中的合適劑量通常如本申請(qǐng)中所述。其他治療劑的給藥劑量和方法可以，例如，在Physician′s Desk Reference的制造商用法說明中找到。在某些實(shí)施方式中，聯(lián)合給藥使得用于產(chǎn)生治療效果的輔助治療劑的劑量下降(即，最小治療有效量的下降)。因而，優(yōu)選的，輔助治療劑在本發(fā)明的聯(lián)合給藥或聯(lián)合療法中的劑量小于制造商對(duì)于輔助治療劑在MCH受體調(diào)控因子的非聯(lián)合給藥中建議的最大給藥劑量。更優(yōu)選，此劑量小于最大劑量的3/4，再優(yōu)選小于1/2，且非常優(yōu)選小于1/4，而最優(yōu)選此劑量小于制造商建議的最大劑量的10％，其中該建議的最大劑量是針對(duì)在沒有與MCH受體調(diào)控因子聯(lián)合給藥時(shí)輔助治療劑的給藥量。顯然，達(dá)到理想效果所需的聯(lián)合用藥的MCH受體調(diào)控因子組分的劑量可類似的受到該聯(lián)合用藥的輔助治療劑組分的劑量和效能的影響。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，MCH受體調(diào)控因子與輔助治療劑的聯(lián)合給藥通過在同一包裝中包裝一種或多種MCH受體調(diào)控因子和一種或多種輔助治療劑來實(shí)現(xiàn)，其可以在包裝中分離的容器內(nèi)，或者以一種或多種MCH受體調(diào)控因子和一種或多種輔助治療劑的混合物的形式在相同容器內(nèi)。優(yōu)選的混合物配制成用于口服給藥(如，作為藥丸、膠囊、藥片或類似物)。在某些實(shí)施方式中，包裝包括標(biāo)簽或包裝插入物，指明一種或多種MCH受體調(diào)控因子和一種或多種輔助治療劑一起服用來治療與MCH受體活化相關(guān)的狀況，如肥胖癥。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的一種或多種MCH受體調(diào)控因子與一種或多種CB1拮抗劑一起用于聯(lián)合療法中。這類組合物特別用于體重管理，來降低食欲和/或食物攝入量或者預(yù)防或治療肥胖癥(如，促進(jìn)體重下降)?；颊呖砂ㄈ恕ⅠZ養(yǎng)的陪伴型動(dòng)物和牲畜，劑量和治療方案如上所述。MCH受體調(diào)控因子可以與CB1拮抗劑同時(shí)給藥于患者(如，作為單次劑量單位)，或可以單獨(dú)給藥(在CB1拮抗劑之前或之后)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，MCH受體調(diào)控因子和CB1拮抗劑最后同時(shí)以有效濃度存在于患者的體液(如，血液)中。MCH受體調(diào)控因子或CB1拮抗劑的有效濃度是這樣一種濃度，當(dāng)如本發(fā)明所述重復(fù)共同給藥時(shí)，其足以降低患者的食物消耗、食欲和/或體重指數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)。
在另一方面，本發(fā)明提供在此提供的化合物的多種體外應(yīng)用。例如，這類化合物可用作用于檢測(cè)和定位樣品如組織切片中MCH受體的探針，用作受體活性檢定中的陽性對(duì)照，用作用于確定候選試劑與MCH受體的結(jié)合能力的標(biāo)準(zhǔn)物和反應(yīng)劑，或用作用于正電子成像術(shù)(PET)成像或用于單光子發(fā)射電腦化成像術(shù)(single photon emission computerized tomography，SPECT)的放射性示蹤劑。這樣的檢定可用來表征活體中的MCH受體。本發(fā)明提供的化合物還可用作確定試驗(yàn)化合物與MCH受體結(jié)合的能力的標(biāo)準(zhǔn)物或反應(yīng)劑。
在確定MCH受體在樣品中存在與否的方法中，可以用本發(fā)明提供的化合物在允許該化合物與MCH受體結(jié)合的條件下培養(yǎng)樣品。然后檢測(cè)樣品中結(jié)合到MCH受體的化合物的量。例如，可以使用眾多公知技術(shù)中的任一種來標(biāo)記化合物(如，用放射性核素如氚做放射性標(biāo)記)，并用樣品培養(yǎng)(其可以是，例如，培養(yǎng)的細(xì)胞的制劑、組織制劑或其片段)。合適的培養(yǎng)時(shí)間通常可通過測(cè)定一段時(shí)間后的結(jié)合水平來確定。培養(yǎng)后，除去未結(jié)合化合物，對(duì)采用的標(biāo)記使用任何方法檢測(cè)結(jié)合的化合物(如，用于放射性同位素標(biāo)記的化合物的放射自顯影術(shù)或閃爍計(jì)數(shù)(scintillation counting)；光譜法可用于檢測(cè)發(fā)光基團(tuán)和熒光基團(tuán))。作為對(duì)照，匹配的樣品可同時(shí)與放射性同位素標(biāo)記的化合物和更大量的未標(biāo)記化合物接觸。然后以相同方式除去未結(jié)合的標(biāo)記和未標(biāo)記化合物，檢測(cè)結(jié)合的標(biāo)記。試驗(yàn)樣品中比對(duì)照中更大量的可檢測(cè)標(biāo)記表明MCH受體在樣品中存在。檢測(cè)檢定，包括MCH受體在培養(yǎng)的細(xì)胞或組織樣品中的受體放射自顯影術(shù)(受體映射)可如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York的8.1.1至8.1.9部分所述進(jìn)行。
本發(fā)明提供的化合物還可用于多種公知的細(xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞分離方法中。例如，混合物可以連接至組織培養(yǎng)板或其他組織培養(yǎng)支撐物的內(nèi)表面，用于固定MCH受體表達(dá)的細(xì)胞用于培養(yǎng)中的篩分、檢定和生長(zhǎng)?；衔镞€可用于促進(jìn)細(xì)胞的體外鑒別和分類，這樣允許選擇表達(dá)MCH受體的細(xì)胞。優(yōu)選的，用于這類方法中的化合物如本發(fā)明所述進(jìn)行標(biāo)記。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物連接至熒光標(biāo)記物，如熒光素，與細(xì)胞接觸，然后通過激發(fā)熒光細(xì)胞分類(FACS)對(duì)其進(jìn)行分析。
在其他方面，提供了用于調(diào)控MCH與MCH受體的體外或體內(nèi)結(jié)合的方法，包括在適合MCH與受體結(jié)合的條件下將MCH受體與足量的本發(fā)明提供的調(diào)控因子接觸。優(yōu)選的，在這類方法中，結(jié)合到受體的MCH被調(diào)控因子抑制。該MCH受體可以存在于溶液中、培養(yǎng)的或分離的細(xì)胞制劑中或在患者體內(nèi)。優(yōu)選的，MCH受體是存在于下丘腦的MCH1R受體。通常，在例如實(shí)施例33和/或?qū)嵤├?6所述的結(jié)合檢定中，與受體接觸的化合物的量應(yīng)當(dāng)足以調(diào)控MCH與MCH受體的體外結(jié)合。如本發(fā)明所述，用于確定體外結(jié)合的MCH受體制劑可通過多種來源得到，如來自被MCH受體表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞或倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。
本發(fā)明還提供了調(diào)控細(xì)胞MCH受體的信號(hào)傳導(dǎo)活性的方法，通過在適合MCH與受體結(jié)合的條件下將MCH受體在體外或體內(nèi)與足夠量的上述調(diào)控因子接觸。優(yōu)選的，在這類方法中，信號(hào)傳導(dǎo)活性被調(diào)控因子抑制。MCH受體可以存在于溶液中、培養(yǎng)的或分離的細(xì)胞制劑中或在患者體內(nèi)。通常，在例如實(shí)施例37描述的鈣活動(dòng)性檢定和/或?qū)嵤├?5描述得激動(dòng)劑刺激的GTPγ35S結(jié)合檢定中，與受體接觸的調(diào)控因子的量應(yīng)當(dāng)足以調(diào)控MCH受體在體外的信號(hào)傳導(dǎo)活性。信號(hào)傳導(dǎo)活性的作用可評(píng)價(jià)為細(xì)胞的電生理學(xué)改變，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如intracellularpatch clamp recording或patch clamp recording。如果受體存在于動(dòng)物體內(nèi)，細(xì)胞的電生理學(xué)改變可檢測(cè)為動(dòng)物進(jìn)食行為的變化。
MCH受體調(diào)控因子的制備本發(fā)明提供的化合物通?？衫脴?biāo)準(zhǔn)合成方法制備。起始原料通常易于從商業(yè)來源，如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)得到。例如，可以使用任何與下述方案的任一種相似的合成路線。顯然，下述方案中顯示的最終產(chǎn)物和中間體可以萃取，干燥，過濾和/或濃縮，且可進(jìn)一步純化(如，通過色譜法)。下述方案中的每個(gè)變量(如，″R″)指與本發(fā)明提供的化合物描述一致的任何基團(tuán)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能發(fā)現(xiàn)本發(fā)明描述的合成步驟中一個(gè)或多個(gè)的修改，但不會(huì)明顯偏離總的合成方案。用于通過這些方案合成代表性化合物的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)提供于本發(fā)明實(shí)施例1-30。
在下述方案和本發(fā)明的其它地方，使用下述簡(jiǎn)寫Ac 乙?；?-BBN9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷BINAP[2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘]BOP 苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸鹽DBU 1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DIPE 二異丙醚DMA 二甲胺DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶DMSO 二甲亞砜
DMF 二甲基甲酰胺DPPA二苯基磷?；B氮化物Et 乙基EtOAc 醋酸乙酯Et2O 二乙醚EtOH乙醇Fe(acac)3三(乙酰丙酮)鐵HOAc醋酸HMPA六甲基磷酰三胺LDA 二異丙基氨基鋰Me 甲基MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚NEt3三乙胺NMO N-甲基嗎啉N-氧化物OiPr異丙氧基OTf 三氟甲磺酸鹽Pd2(dba)3三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)PPh3三苯基膦pyBrop 溴-三吡咯烷-膦-六氟磷酸鹽PTLC預(yù)備性薄層色譜法TBDMS 叔丁基-二甲基-甲硅烷基TFA 三氟醋酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TPAP四正丙基過釕酸銨h 小時(shí)min 分鐘方案A(還原性氨化) 簡(jiǎn)單的說，分別為一當(dāng)量的適當(dāng)取代的哌嗪和適當(dāng)取代的苯甲醛在酸性催化劑條件下在氮?dú)夥罩信c過量NaBH(OAc)3反應(yīng)，直到?jīng)]有起始原料可被TLC檢測(cè)到。那時(shí)，反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液結(jié)束并用EtOAc萃取得到適當(dāng)?shù)?-芐基-4-取代的哌嗪相似物。萃取物可經(jīng)無水MgSO4干燥，真空濃縮并色譜純化。
方案B(還原性氨化) 簡(jiǎn)單的說，分別為一當(dāng)量的適當(dāng)取代的哌嗪和適當(dāng)取代的苯乙酮在Ti(OiPr)4中加熱(如，70℃加熱2小時(shí))。將該反應(yīng)溶液冷卻，用MeOH稀釋后，與NaBH4反應(yīng)得到1-芐基-4-芳基哌嗪相似物。該反應(yīng)通過加入1N NaOH結(jié)束且可用DCM萃取。DCM萃取物可經(jīng)無水MgSO4干燥，真空濃縮，并進(jìn)行色譜純化。
方案C(代替還原性氨化的還原性烷基化) 簡(jiǎn)單的說，將在EtOH和甲苯的混合物中含有適當(dāng)取代的芳香族醛、苯并三唑和適當(dāng)取代的芳香族哌嗪的溶液加熱，并濃縮該溶液。剩余物用甲苯蒸發(fā)干燥，然后用THF溶解并用過量在乙醚中的甲基溴化鎂處理，得到1-芐基-4-芳基哌嗪相似物。
方案D(通過拆分合成光學(xué)純的{4-[(R)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}衍生物) 簡(jiǎn)單的說，在弗瑞德-克萊福特(Friedel-Crafts)反應(yīng)條件下，將2，3-二甲基苯甲醚通過與乙酰氯和AlCl3反應(yīng)而?；?，得到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙酮。將其送至還原性氨化反應(yīng)條件下(方案B)從而得到外消旋4-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，將其在含有水和醇如MeOH、EtOH、異丙醇或正丁醇的溶劑混合物存在下，在室溫和反應(yīng)混合物在大氣壓下的沸點(diǎn)之間的溫度條件下，通過強(qiáng)堿如LiOH、NaOH、KOH及其類似物的皂化轉(zhuǎn)化成外消旋1-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-哌嗪。外消旋胺通過鹽形成(如，與L-(-)-聯(lián)苯甲酰酒石酸在溶劑如丙酮、丁酮、MeOH、EtOH、四氫呋喃等中)而分解。在將光學(xué)純的鹽轉(zhuǎn)化成其游離堿后，在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下與適當(dāng)酰氯的酰基化反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的1-芐基-4-芳?；哙合嗨莆铩Ｓ脧?qiáng)的路易斯酸例如但不限于BBr3的脫甲基化產(chǎn)生相應(yīng)的苯酚，接著用適當(dāng)親電子試劑將其烷基化從而得到最終目的化合物。
方案E(從(Nα-(叔丁氧基羰基)-β-(芐基酯)-L-天冬氨酸合成八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，(基本上如WO 98/20001和WO 99/65922所述)，將(Nα-(叔丁氧基羰基)-β-(芐基酯)-L-天冬氨酸)與N-芐基糖膠在DCC和丁醇存在下反應(yīng)制備相應(yīng)的N-芐基糖膠酰胺，其進(jìn)一步與TFA反應(yīng)除去BOC保護(hù)基團(tuán)，得到((S)-4-芐基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-醋酸乙酯。其通過與在THF中的LiAlH4反應(yīng)還原成2-((S)-4-芐基-哌嗪-2-基)-乙醇。如WO 02/094799所述，游離胺與(BOC)2O反應(yīng)制備相應(yīng)的氨基甲酸酯，伯醇在NMO存在下用催化的TPAP氧化成相應(yīng)的醛，((S)-4-芐基-哌嗪-2-基)-乙醛。其在格利雅反應(yīng)條件下與MeMgCl反應(yīng)制備仲醇，1-((S)-4-芐基-哌嗪-2-基)-丙基-2-醇，作為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其通過與催化的TPAP和NMO反應(yīng)氧化成相應(yīng)的甲酮，1-((S)-4-芐基-哌嗪-2-基)-丙基-2-酮。該甲酮通過在LiCl和DBU作為堿THF作為溶劑存在下，通過與1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙酮反應(yīng)經(jīng)歷連續(xù)的(tandem)醇醛縮和/邁克爾共軛加成，得到雙環(huán)(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮。其在三氟甲基磺酸鋅(zinctriflate)存在下通過轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲苯磺酰腙及后續(xù)利用NaBH3CN的還原而去氧化成(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪。該芐基通過在存在于MeOH中的過量甲酸銨存在下由Pd(OH)2促進(jìn)的催化轉(zhuǎn)化加氫反應(yīng)去除。最后，通過在Schotten-Bauman反應(yīng)條件下與相應(yīng)酰氯的反應(yīng)將(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪轉(zhuǎn)化成所需的雜芳酰基相似物。
方案F(合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，在AlCl3存在下在弗瑞德-克萊福特反應(yīng)條件下用3-氯丙酰基氯將2，3-二甲基苯甲醚酰基化，得到的3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙基-1-酮通過用堿如在溶劑中的DBU例如但不限于DCM處理脫去氯化氫制備乙烯酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-丙烯酮。吡嗪基甲基鋰(通過甲基吡嗪與在THF中的LDA反應(yīng)得到)的邁克爾加成產(chǎn)生1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮。重排為(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪通過在催化量的亞當(dāng)斯(Adams)催化劑存在下，在MeOH中的醋酸作為溶劑，在大氣壓下用H2的one-pot次序催化加氫來實(shí)現(xiàn)。最后，所需雜芳基相似物，[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-雜芳基-甲酮通過在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)得到。
方案G(合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，在CuI作為催化劑和堿例如但不限于NEt3、哌啶、N-甲基嗎啉及類似物存在下，通過與3-丁炔-1-醇的Pd催化反應(yīng)將2-氯吡嗪轉(zhuǎn)換成4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇。該炔在Pd/C存在下通過催化加氫被還原成4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。該醇被氧化成相應(yīng)的醛，4-吡嗪-2-基-丁醛。在無水溶劑例如但不限于Et2O，THF，DIPE，MTBE或丁醚的條件下與2，3-二甲基-4-甲氧基苯基溴化鎂的格利雅反應(yīng)給出1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。瓊斯氧化產(chǎn)生1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮。重排為(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪通過在催化量的亞當(dāng)斯催化劑存在下，在MeOH中的醋酸作為溶劑，在大氣壓下用H2的one-pot次序催化加氫來實(shí)現(xiàn)。最后，所需雜芳基相似物，[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-雜芳基-甲酮通過在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)得到?；蛘?，(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪可以在Pd(0)催化劑條件下與芳基鹵、三氟甲基磺酸芳基酯或甲苯磺酸芳基酯反應(yīng)制備相應(yīng)的(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-芳基-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪。
方案H(通過硼氫化/PD(0)偶聯(lián)合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛在格利雅反應(yīng)條件下與烯丙基溴化鎂在溶劑例如但不限于THF，Et2O或MTBE中在-78℃至20℃的溫度下制備相應(yīng)的醇，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丁-3-烯-1-醇。將其用9-BBN(或類似的硼氫化反應(yīng)劑)進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，隨后與2-氯吡嗪在溶劑像THF或類似物中進(jìn)行Pd(0)-催化的偶聯(lián)反應(yīng)得到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。將該醇在催化量的TPAP和4埃分子篩存在下在溶劑如無水DCM或Dess-Martin試劑中用例如，在H2SO4/丙酮中的CrO3(瓊斯試劑)、N-甲基嗎啉N-氧化物氧化成相應(yīng)的酮。通過在催化量的亞當(dāng)斯催化劑存在下，在MeOH中的醋酸作為溶劑，在大氣壓下用H2的one-pot次序催化加氫將1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮轉(zhuǎn)化成(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪。[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-雜芳基-甲酮通過在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)得到。用強(qiáng)的路易斯酸例如但不限于BBr3的脫甲基化產(chǎn)生相應(yīng)的苯酚，接著用適當(dāng)親電子試劑將其烷基化從而得到最終目的化合物?；蛘?，(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪可以在Pd(0)催化下與芳基鹵、三氟甲基磺酸芳基酯或甲苯磺酸芳基酯反應(yīng)制備相應(yīng)的(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-芳基-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪。
方案I(通過鈴木秀茨(SUZUKI)路線外消旋合成八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，5-溴甲基吡啶酸與亞硫酰二氯反應(yīng)，隨后與乙醇胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺，6-溴吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺。然后將該酰胺在鈴木秀茨反應(yīng)條件下與芳基硼酸、KOtBu和催化的Pd2(dba)3反應(yīng)直到TLC顯示沒有可檢測(cè)的起始原料來制備6-芳基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺。將吡啶環(huán)還原成2，6-順式二取代的哌啶化合物，隨后對(duì)該酰氨基進(jìn)行LiAlH4還原產(chǎn)生氨基醇2-[(6-芳基-吡啶-2-yl甲基)-氨基]-乙醇。使用PPh3和偶氮二甲酸二乙酯進(jìn)行分子內(nèi)Mitsunobu反應(yīng)，得到(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪。最后，在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下通過與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)將(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪轉(zhuǎn)化成所需的雜芳?；嗨莆?。
方案J(通過6，5二環(huán)合成法合成八氫-吡咯并[1，2-A]哌嗪衍生物) 簡(jiǎn)單的說，在弗瑞德-克萊福特反應(yīng)條件下在AlCl3存在下將2，3-二甲基苯甲醚用3-氯丙酰氯?；玫降?-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙基-1-酮用堿如在溶劑中的DBU例如但不限于DCM處理脫去氯化氫制備乙烯酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-丙烯酮。在Cs2CO3作為堿存在下進(jìn)行(二苯二甲基-氨基)-醋酸乙酯的邁克爾加成產(chǎn)生2-(二苯二甲基-氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯。在催化的Pd10％/C存在下以EtOH作為溶劑用H2氫解后，其環(huán)化成2，5-順式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，在存在于溶劑例如但不限于DCM中的NEt3存在下與氯乙酰氯反應(yīng)得到2，5-順式-1-(2-氯-乙?；?-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯。用在醇中的氨處理后，該氯化酰胺環(huán)化成相應(yīng)的順式-(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫-吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮，其在BF3.OEt2存在下用NaBH4處理還原成順式-(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡咯并[1，2-a]哌嗪。最后，在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下通過與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)得到所需雜芳基相似物，順式-[(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-芳基-甲酮。用強(qiáng)的路易斯酸例如但不限于BBr3的脫甲基化產(chǎn)生相應(yīng)的苯酚，接著用適當(dāng)親電子試劑將其烷基化從而得到最終目的化合物。
方案K(通過還原性氨化合成((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺) 簡(jiǎn)單的說，在弗瑞德-克萊福特反應(yīng)條件下在AlCl3存在下將2，3-二甲基苯甲醚用乙酰氯?；?，得到苯乙酮，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙酮。在方案B的反應(yīng)條件[Ti(OiPr)4，NaBH4，MeOH)]下，用(1S，4S)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯還原性氨化產(chǎn)生(1S，4S)-5-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁酯，是C-5非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(比率5-S/5-R＝2∶1)。所需非對(duì)映異構(gòu)體，(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯通過快速色譜法分離。例如，通過用存在于二噁烷中的HCl或類似試劑處理除去BOC保護(hù)基團(tuán)，(1S，4S)-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚烷在反應(yīng)條件下用酰氯ArCOCl?；玫较鄳?yīng)的{(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基}-酰胺。在溶劑如二氯甲烷中用BBr3處理該酰胺的HCl鹽產(chǎn)生苯酚，{(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}-酰胺。在促進(jìn)劑如KOH，Cs2CO3，K3PO4或類似物存在下，例如，用1-氯-3-碘丙烷在溶劑如乙腈、丙酮或類似堿中將其烷基化制備((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)酰胺。在堿如K2CO3存在下在溶劑如乙腈、丙腈、丙酮、DMF或DMSO中與親核試劑如胺、醇、硫醇或雜環(huán)的反應(yīng)產(chǎn)生最終目的化合物。
方案L(手性合成((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺) 簡(jiǎn)單的說，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙酮在BH3·SMe2作為還原試劑存在下通過與催化量的(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(Aldrich Chemical Co.)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的手性醇(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙醇。該手性醇通過與DPPA和DBU的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成1-((S)-1-疊氮-乙基)-4-甲氧基-2，3-二甲基苯。該疊氮化物在Pd/C和MeOH作為反應(yīng)溶劑存在下通過催化加氫還原成手性胺(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙胺。在新戊酰氯和N-甲基嗎啉作為質(zhì)子清除劑存在下通過與(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯的反應(yīng)將該胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。與甲磺酰氯的反應(yīng)給出(2S，4R)-4-甲磺酰氧-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基氨基甲酰]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，然后在-78℃下用存在于THF中的LDA處理進(jìn)行分子內(nèi)烷基化得到內(nèi)酰胺(1S，5S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-6-氧代-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。該N-BOC基團(tuán)用HCl處理除去，得到的氨基內(nèi)酰胺用鋁烷-二甲基乙基胺絡(luò)合物還原成相應(yīng)的哌嗪，(2S，4S)-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚烷。在Schotten-Baumann反應(yīng)條件下通過與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)得到{(1S，5S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基}-(4-三氟甲基)-苯甲酰胺。用強(qiáng)的路易斯酸例如但不限于BBr3的脫甲基化產(chǎn)生相應(yīng)的苯酚，接著用適當(dāng)親電子試劑將其烷基化從而得到最終目的化合物。
方案M(苯酚烷基化) 簡(jiǎn)單的說，在PPh3和偶氮二甲酸二異丙酯存在下，以THF作為反應(yīng)溶劑，根據(jù)Mitsunobu規(guī)程通過與單保護(hù)性二醇(例如，丙二醇的單TBS醚)的反應(yīng)將5-溴-2-氯酚烷基化。在叔丁醇鉀作為堿及催化量的BINAP和Pd2(dba)3存在下，在約90℃的溫度下通過與1-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪的反應(yīng)將得到的溴化物進(jìn)行Pd催化的胺芳基化反應(yīng)。在由水和THF組成的溶劑混合物中，在回流溫度下，通過用酸性催化劑如對(duì)甲苯磺酸處理脫保護(hù)TBS基團(tuán)，從而使相應(yīng)的芳基哌嗪轉(zhuǎn)化成游離醇。通過首先將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽(MsCl，NEt3)，然后與過量胺反應(yīng)，將伯醇轉(zhuǎn)化成所需胺。
在某些情況中，本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，這樣該化合物可以不同立體異構(gòu)形式存在。這些化合物可以是，例如，外消旋體或光學(xué)活性形式。如上所述，所有立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。但是，理想的是得到單一對(duì)映體(即，光學(xué)活性形式)。制備單一對(duì)映體的標(biāo)準(zhǔn)方法包括不對(duì)稱合成和外消旋體的拆分。外消旋體的拆分可以，例如，通過在拆分試劑存在下由常規(guī)方法如結(jié)晶法實(shí)現(xiàn)，或者使用例如手性HPLC柱色譜分離來實(shí)現(xiàn)。如上所述，對(duì)于具有α-甲基芐基的化合物(R3是甲基，R4是氫)，通常優(yōu)選R對(duì)映體。不對(duì)稱合成這樣的化合物可使用方案D所述的方法進(jìn)行。
化合物可通過使用包括至少一個(gè)同位素原子的前體進(jìn)行合成來標(biāo)記。優(yōu)選每個(gè)同位素是碳(如，14C)、氫(如，3H或2H)、氟(如，18F)、硫(如，35S)或碘(如，125I)。氚標(biāo)記化合物還可通過在氚化乙酸中的鉑催化交換、在氚化三氟乙酸中的酸催化交換或使用該化合物作為底物在多相催化作用下與氚氣的交換來催化制備。此外，如果適當(dāng)，某些前體可以進(jìn)行與氚氣的氚-鹵交換、不飽和鍵的氚氣還原或使用溴氚化鈉的還原。放射性標(biāo)記化合物的制備可通過專門用于放射性標(biāo)記探測(cè)化合物的定制合成的放射性同位素供應(yīng)者來常規(guī)進(jìn)行。
提供下列實(shí)施例用于說明而非限制。除非特別指出，所有試劑和溶劑是標(biāo)準(zhǔn)商品等級(jí)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
實(shí)施例在下述實(shí)施例中報(bào)告的質(zhì)譜(MS)集體使用電噴(electrospray)MS，其使用Waters ZMD II質(zhì)譜儀以陽離子方式獲得。MS條件如下毛細(xì)管電壓3.5kV錐體電壓30V去溶劑化和來源溫度分別是250℃和120℃質(zhì)量范圍100-750掃描時(shí)間0.5秒中間掃描延遲0.1分鐘實(shí)施例1.{(6R，9AS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 步驟1.(E)-1-((S)-4-芐基-哌嗪-2-基)-4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-2-酮(S)-4-芐基-2-(2-氧代丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g，45.0mmol，如WO02/094799所述獲得)、2，3-二甲基茴香醛(8.9g，54.0mmol，1.2eq)，和氯化鋰(9.6g，226.0mmol，5.0eq)在環(huán)境溫度下在氮?dú)夥罩性?25mL無水THF中一起攪拌40min使氯化鋰分解。將該溶液冷至0℃并用DBU(7.45mL，49.8mmol，1.1eq.)處理，該DBU用注射器逐滴緩慢加入。攪拌該混合物并使其緩慢回溫至環(huán)境溫度。22h后，該混合物用H2O(200mL)稀釋并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到23.0g BOC保護(hù)的烯酮，是順式-和反式-異構(gòu)體的混合物，其無需額外純化而使用。LC/MS479(M+1)。將該物質(zhì)溶解于MeOH(225mL)和稀釋的HCl(6N，52.5mL)中并在60℃油浴中加熱3h。冷卻后，將該溶液真空濃縮。剩余物懸浮于MeOH(150mL)中并并再次真空濃縮。此步驟重復(fù)四次以除去水，剩下所需的粗產(chǎn)物烯酮，為紅色固體，其不經(jīng)純化而使用。LC/MS379(M+1)。
步驟2.(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮將步驟1的粗產(chǎn)物烯酮溶解于300mL MeOH并用160mL的2M醋酸銨處理。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌14.5h，然后在60℃攪拌2h。真空除去MeOH并用DCM(3×250mL)萃取含水剩余物。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上使用80-60％己烷/EtOAc作為洗脫劑而純化得到(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮，為白色泡沫。LC/MS379(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(6H，m)，6.73(1H，m)，3.80(3H，s)，3.70(1H，bs)，3.50(2H，dd)，3.19(1H，m)，2.79-2.28(7H，bm)，2.25-1.94(9H，bm)。
步驟3.(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪將(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(9.48g，25.0mmol)在環(huán)境溫度下在氮?dú)夥罩信c對(duì)甲苯磺酰肼(5.60g，30.0mmol，1.2eq)在40mL無水THF和200mL無水MeOH中攪拌20h。LC/MS分析表明完全轉(zhuǎn)化為對(duì)甲苯磺酰腙。該溶液用氬氣沖洗30min，然后用50mL 1.5M的NaCNBH3在MeOH中的溶液處理。加入三氟甲磺酸鋅(140mg，0.376mmoles，1.5％)，并將該溶液在氬氣囊(balloon)下在65℃油浴中加熱5.5h。LC/MS分析表明腙的消耗。將該混合物冷卻并用500mL的飽和NaHCO3停止反應(yīng)。劇烈攪拌30min后，該混合物用DCM(4×200mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，，過濾并真空濃縮。剩余物利用柱色譜法在硅膠上用90-80％己烷/EtOAc洗脫而純化得到(6R，9aS)-2-芐基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪，為油狀物。LC/MS365(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(1H，d)，7.27(5H，m)，6.72(1H，d)，3.79(3H，s)，3.47(2H，dd)，3.28(1H，d)，2.68(3H，m)，2.28-2.04(8H，bm)，1.98-1.88(2H，bm)，1.75(1H，m)，1.59(1H，d)，1.50-1.30(4H，bm)。
步驟4.(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪含有步驟3得到的化合物(2.66g，7.30mmol)和甲酸銨(6.90g，109.50mmol，15eq)的溶液用665mg 20％的在碳上的氫氧化鈀處理，并在氮?dú)饽蚁录訜峄亓?h。該混合物通過C鹽填料過濾。該填料用200mL氯仿洗滌并將該溶液真空濃縮。剩余物用200mL二氯甲烷吸收并用1N NaOH、水和鹽水(每種75mL)洗滌除去任何殘留的甲酸銨。將該有機(jī)溶液真空濃縮得到(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪，琥珀色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟中。LC/MS275(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.80(3H，s)，3.28(1H，d)，2.86(1H，dd)，2.78(2H，m)，2.67-2.55(3H，m)，2.22(3H，s)，2.17(3H，s)，1.78-1.67(4H，bm)，1.56-1.31(4H，bm)。
步驟5.[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮在氮?dú)夥罩性?0mL無水DCM(0.16M)中磁力攪拌的6-三氟甲基煙酸(1.54g，8.07mmol)懸浮液用草酰氯(2M在DCM中，10.0mL，20.0mmol，2.5eq)處理，隨后小心的逐滴加入250μL DMF。確保劇烈的氣體發(fā)生，該混合物變得均勻。在環(huán)境溫度下將該溶液攪拌1.5h，然后真空濃縮制備酰氯，為白色固體。將該固體懸浮于甲苯中并再次濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪(1.77g，6.45mmol)在無水DCM(50mL)中的溶液用NEt3(1.4mL，10.08mmol)和DMAP(78.8mg，0.65mmol)處理。該混合物在氮?dú)庀聰嚢璨⒂妙A(yù)先制備的酰氯在10mL DCM中的溶液處理(額外的5mL用于清洗)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌18h，并通過加入80mL 50％飽和NaHCO3結(jié)束反應(yīng)。分離各相，水相用DCM萃取兩次。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。剩余物利用快速色譜法在硅膠上用70％-60％己烷/EtOAc洗脫而純化得到[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，為白色泡沫。LC/MS448(M+1)。1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，400MHz，CDCl3)8.74(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.34(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.79(3H，d)，3.42-3.32(2H，bm)，3.23-3.00(1H，m)，2.91-2.53(3H，bm)，2.21-2.14(6H，m)，1.90-1.74(4H，bm)，1.52-1.30(3H，bm)。
步驟6.[(6R，9aS)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮步驟5得到的[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(2.30g，5.14mmol)的DCM溶液用15.4mLHCl(1M在二乙醚中)處理并放置10min。該溶液真空濃縮然后溶解于70mL無水DCM中。得到的溶液在氮?dú)庀吕渲?70℃(干冰/異丙醇浴)并用BBr3(1M在DCM中，20.6mL)處理，通過注射器逐滴添加20min。攪拌該混合物18h同時(shí)回溫至環(huán)境溫度。此后，該混合物冷至0℃，用150mL飽和NaHCO3處理并劇烈攪拌30min。分離各相，水相用DCM萃取三次。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到[(6R，9aS)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，為淺棕色固體，其不經(jīng)額外純化而使用。LC/MS434(M+1)。1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，400MHz，CDCl3)8.74(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.88(1H，dd)，7.22(1H，dd)，6.64(1H，dd)，4.92(1H，bs)，4.50(1H，dd)，3.41-3.30(2H，bm)，3.21(1H，m)，3.03(1H，m)，2.91-2.53(3H，bm)，2.25-2.14(6H，m)，1.92-1.58(5H，bm)，1.20-1.32(3H，bm)。
步驟7.{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮[(6R，9aS)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1.54g，3.55mmol)在CH3CN中的溶液用粉末狀KOH(400mg，7.10mmol，1.5eq)和2-溴乙甲醚(500μL，5.33mmol，2.0eq)處理并在密封的管式反應(yīng)器中在60℃油浴中加熱20.5h，同時(shí)攪拌。冷卻后，該混合物通過C鹽填料過濾。該填料用DCM洗滌并將該溶液真空濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上用50-40％己烷/EtOAc洗脫而純化得到{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，為白色泡沫，具有下述物理性質(zhì)LC/MS492(M+1)。1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，400MHz，CDCl3)8.73(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.88(1H，dd)，7.30(1H，dd)，6.73(1H，dd)，4.50(1H，dd)，4.10(2H，dd)，3.76(2H，m)，3.46-3.30(5H，bm)，3.20-3.02(1H，bm)，2.91-2.51(3H，bm)，2.25(6H，m)，1.87-1.72(4H，bm)，1.40-1.32(3H，bm)。該物質(zhì)溶解于EtOAc中，用一當(dāng)量的HCl(1M在二乙醚中)處理并放置10min。該混合物真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(單鹽酸鹽)，為白色固體。
實(shí)施例2.{(6R，9AS)-6-[4-(2-羥基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 步驟1.((6R，9aS)-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮[(6R，9aS)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(100mg，0.23mmoles，實(shí)施例1)在乙腈中的溶液用粉末狀KOH(26mg，0.461mmoles，2.0 equiv.)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(50μL，0.35mmoles，1.5equiv.)處理，在密封管中在60℃油浴中加熱7h，同時(shí)攪拌，然后在環(huán)境溫度下放置19h。該混合物通過C鹽填料過濾，該填料用二氯甲烷洗滌并將該溶液真空濃縮。剩余物通過PTLC在2mm硅膠板上用60％己烷/EtOAc洗脫而純化得到((6R，9aS)-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，為白色泡沫。LC/MS592(M+1)。
步驟2.{(6R，9aS)-6-[4-(2-羥基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮步驟1的TBDMS-醚(117mg)的溶液溶解于3.0mL無水THF中，在N2下冷至0℃，用四正丁基氟化銨(1M在THF中，250μL)處理并在此溫度下攪拌15min。TLC和LC/MS的分析表明起始原料的消耗。該反應(yīng)通過加入鹽水結(jié)束并用EtOAc萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過預(yù)備性TLC在2mm硅膠板上用60％己烷/EtOAc洗脫的純化產(chǎn)生所需產(chǎn)物，為白色泡沫。1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，400MHz，CDCl3)8.74(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.34(1H，dd)，6.73(1H，dd)，4.52(1H，dd)，4.06-3.90(4H，m)，3.42-2.52(6H，bm)，2.52-1.18(15H，bm)。LC/MS478(M+1)。該物質(zhì)溶解于DCM中，用一當(dāng)量的HCl(1M在Et2O中)處理并在室溫放置10min。真空濃縮產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，單鹽酸鹽，為白色無定形固體。
實(shí)施例3.{(6R，9AS)-6-[4-((S)-2-羥基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 使用實(shí)施例2步驟1和2中描述的方法，用當(dāng)量的甲苯-4-磺酸(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯(如J.Nat.Prod.64472-479(2001)所述獲得)代替(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。1H NMR(CDCl3)8.74(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.33(dt，1H)，6.72(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.20(brs，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.42-3.32(m，2H)，3.23-3.04(m，1H)，2.92-2.53(m，4H)，2.20(s，6H)，1.89-1.70(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)，1.29(s，3H)。LC/MS492(M+1)。
實(shí)施例4.{(6R，9AS)-6-[4-((R)-2-羥基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 使用實(shí)施例3說明的方法，用當(dāng)量的甲苯-4-磺酸(R)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯(如J.Nat.Prod.64472-479(2001)所述獲得)代替甲苯-4-磺酸(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。1H NMR(CDCl3)8.75(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.33(dt，1H)，6.72(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.19(br s，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.23-3.04(m，1H)，2.91-2.53(m，4H)，2.22(s，6H)，1.89-1.70(m，4H)，1.47-1.33(m，2H)，1.29(s，3H)。LC/MS492(M+1)。
實(shí)施例5.1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9AS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮 使用實(shí)施例4說明的方法，用過量氯丙酮取代((S)-2-溴-1-甲基-乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。LC/MS490(M+1)。
實(shí)施例6.1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9AS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮肟 1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮在3當(dāng)量NaOAc在室溫用過量的存在于MeOH中的NH2OH·HCl處理16h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干后，得到白色固體。將其在EtOAc和鹽水之間分配(partitioned)，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓蒸發(fā)制備定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MS505(M+1)。
實(shí)施例7.(6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲酮 將NaHCO3水溶液(飽和溶液，3mL)緩慢加入(1S，4S)-2-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷在5mL DCM中的混合物中。室溫劇烈攪拌該混合物1h，然后用1N NaOH(5mL)稀釋并用DCM(2×25mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮減壓。粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上用CHCl3-MeOH(40∶1至20∶1)洗脫而純化得到標(biāo)題化合物，為清澈油狀物。LC/MS444(M+1)。
實(shí)施例8.(6-乙基吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲酮.
5mg Fe(acac)3然后是EtMgBr(0.73mL，1N在THF中)室溫在N2下加到6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲酮(實(shí)施例3，129mg)溶解于3mL THF和0.3mL N-甲基pyrrolidinone的溶液中。該深紫色反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0，然后用用鹽水稀釋，并用EtOAc(10mL)萃取3次。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠PTLC，用CHCl3-MeOH(25∶1)展開2次來純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為清澈油狀物。LC/MS438(M+1)。
實(shí)施例9.[(6R，8AS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫-吡咯并[1，2-A]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 步驟1.3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙基-1-酮3-氯丙酰氯(12.70g，100mmol)在0℃在N2下緩慢加到AlCl3(16.0g，120mmol)在DCM(200mL)中的懸浮液中。接下來，在0℃緩慢加入2，3-二甲基苯甲醚(13.62g，100mmol)。得到的黃色溶液在0℃攪拌30min，然后加入冰冷的1.0NHCl(200mL)結(jié)束反應(yīng)(前幾mL非常緩慢的加入)。得到的混合物室溫?cái)嚢?0min，然后用DCM萃取。萃取物用水(100mL)和鹽水(100mL)再次洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮得到白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.18(s，3H)。
步驟2.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙烯酮將粗品3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙基-1-酮溶解于DCM(200mL)中。得到的溶液冷至0℃并用DBU(15.0mL，100mmol)處理。30min后，加入額外的DBU(0.75mL，5mmol)。再過15min后，反應(yīng)混合物真空濃縮。剩余物在Et2O和水(150mL)之間分配。分離各層，Et2O萃取物用額外的水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。水洗溶液(the aqueous washes)用Et2O再萃取一次，合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮成淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝17.4，10.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝17.4，1.4Hz，1H)，5.94(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)。
步驟3.2-(二苯亞甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯Cs2CO3(0.51g，1.58mmol)于0℃加到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烯酮(3.15g，16.56mmol)和N-(二苯亞甲基)糖膠乙酯(4.22g，15.77mmol)在THF(40mL)中的溶液中。5min后，移開冰浴并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后反應(yīng)混合物用Et2O稀釋并用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。水洗溶液用Et2O再萃取一次，合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。粗油通過快速柱色譜法在硅膠上純化。用4∶1己烷-EtOAc洗脫給出2-(二苯亞甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯，為無色漿液。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.64(m，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.32(m，2H)，7.15(m，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20-4.13(m，3H)，3.85(s，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(m，2H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS458(M+1)。
步驟4.順式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯含有10％Pd/C(760mg)的2-(二苯亞甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯(16.56mmol)在EtOH(80mL)中的溶液在1atm的H2(加倍填充的氣囊)下攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物通過C鹽填料過濾，使用MeOH清洗。濾液真空濃縮得到接近無色的漿液，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下面的反應(yīng)。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.23(q，J＝8.8Hz，2H)，3.90(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.05(m，4H)，1.72-1.65(m，1H)，1.31(t，J＝8.8Hz，3H)。LC/MS278(M+1)。
步驟5.順式-1-(2-氯乙酰基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯氯乙酰氯(1.7mL，21.5mmol)于0℃加到順式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(16.56mmol)和Et3N(3.5mL，24.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物于0℃攪拌15min，然后室溫?cái)嚢?5min。然后將該混合物倒入半飽和NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc萃取。萃取物進(jìn)一步用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。水洗溶液用EtOAc再萃取一次，合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下述步驟中。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，4.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.77，3.65(ABq，J＝13.2Hz，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.19(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS354(M+1)。
步驟6.順式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)六氫吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮粗品順式-1-(2-氯乙?；?-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(近似16.6mmol)和大約7M NH3在MeOH(50mL)中的混合物在密封燒瓶中室溫?cái)嚢?.5天。該混合物然后用水(大約200-300mL)稀釋。得到的懸浮液冷至0℃并充分?jǐn)嚢琛Ｈ缓筮^濾該混合物并用水接著用Et2O徹底洗滌固體。干燥給出順式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮，為淺灰白色粉末。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.70(br，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，4.10，3.93(ABXq，JAB＝16.8Hz，JAX＝1.0Hz，JBX＝4.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24-2.11(m，2H)，2.16(s，3H)，1.85(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)。LC/MS289(M+1)。
步驟7.順式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)八氫吡咯并[1，2-a]哌嗪步驟6的二酮哌嗪室溫溶解于1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中。一次性加入NaBH4(0.158g，4.18mmol)，然后是BF3·OEt2(350μL，2.51mmol)。該混合物在回流溫度(大約90℃)下加熱3h然后冷至0℃。反應(yīng)通過加入MeOH(50mL)然后HCl(濃縮的，35mL)結(jié)束。得到的溶液室溫?cái)嚢?0min，然后在回流溫度攪拌45min。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余物用NaOH 1N吸收。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮給出目標(biāo)胺，為油狀物。通過快速色譜法在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行純化制備標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(br，1H)，6.7(br，1H)，4.8(br，1H)，3.8(s，3H)，3.6(br，1H)，3.4(d，1H)，3.2(d，1H)，2.9(m，2H)，2.8(t，1H)，2.4(br，1H)，2.1-2.3(m，8H)，1.9(m，1H)，1.5(m，1H)。LC/MS261(M+1)。
步驟8.[(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮6-三氟甲基煙酸(18.1mg，0.12mmol)，BOP(66.3mg，0.15mmol)，和NEt3(34.8μL，0.25mmol)加到(6R，8aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡咯并[1，2-a]哌嗪(52.2mg，0.2mmol)在無水DMA(0.1mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物于50℃攪拌16h，用甲苯稀釋，蒸發(fā)至干，剩余物通過SCX濾筒過濾純化，用EtOAc-MeOH-NEt3(10-1-1)洗脫制備油狀物(LC/MS434)。
實(shí)施例10.[2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺 步驟1.[2-(5-溴-2-氯苯氧基)-乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷5-溴-2-氯酚(4.14g，20mmol)然后是叔-(丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇(3.8g，20mmol)于0℃加到偶氮二甲酸二異丙酯(4.04g，20mmol)和PPh3(5.26g，20mmol)在THF(200ml)中的溶液中。使反應(yīng)混合物回復(fù)到室溫并攪拌過夜。剩余物在EtOAc和1M NaOH之間分配并用EtOAc進(jìn)一步萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上(90％己烷/10％乙醚)純化得到標(biāo)題化合物。LC/MS367(M+1)，389(M+23)。
步驟2.1-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氧基]-4-氯苯基}-4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪(3，4-二甲氧基苯基)-乙基-哌嗪(1.62g，6.5mmol)然后是叔丁醇鉀(3.7g，33mmol)在氮?dú)庀录拥絒2-(5-溴-2-氯苯氧基)-乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(2.0g，5.5mmol)，Pd2(dba)3(594mg，0.66mmol)，和BINAP(550mg，0.88mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中。該混合物在90℃加熱2h，用氯化銨水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上(EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物。LC/MS535(M+1)。
步驟3.2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙醇1-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氧基]-4-氯苯基}-4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪(2.0g，3.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸(200mg)在THF∶水(100ml，4∶1)中混合并加熱回流48h。剩余物在EtOAc和NaHCO3溶液之間分配并進(jìn)一步用EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上(10％MeOH/90％二氯甲烷)純化得到標(biāo)題化合物。LC/MS421(M+1)。
步驟4.2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙基]-二甲胺2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙醇(84mg，0.2mmol)和無水NEt3(22mg，0.2mmol)在DCM(4mL)中混合并加入甲磺酰氯(24mg，0.2mmol)。將該溶液室溫?cái)嚢?h并蒸發(fā)至干。剩余物再次溶解于乙腈(3mL)中，轉(zhuǎn)移到密封管中，加入碳酸鉀(55mg，0.4mmol)和DMA(1mmol)并將該混合物于80℃加熱8h。剩余物在EtOAc和NaHCO3溶液之間分配并用額外的EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上(5％MeOH/95％DCM)純化得到標(biāo)題化合物。LC/MS449(M+1)。
實(shí)施例11.(6R，9AS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[2，3-二甲基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪 步驟1.2-[4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-氧代-丁-3-烯基]-4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如PCT國(guó)際公布號(hào)WO 02/094799，57頁所述獲得；17g，0.044mol)和4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯甲醛(9.3g，0.048mol)在無水THF(200mL)中的冷(0℃)溶液中加入無水LiCl(9.4g，0.22)，同時(shí)攪拌。反應(yīng)混合物攪拌45min以溶解大部分LiCl。在上述混合物中逐滴加入DBU(6.65mL，0.048mol)并室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)通過倒在冰冷的水(300mL)上停止，然后用EtOAc分配。有機(jī)層用水接著用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS556(M+1)。
步驟2.4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-基]-丁-3-烯-2-酮，鹽酸鹽步驟1的粗產(chǎn)物(24g，0.043mol)溶解于200mL MeOH中，并加入30mL 6NHCl。反應(yīng)混合物于60℃加熱3h，冷至室溫并減壓濃縮。在添加的甲苯存在下，通過將該粗產(chǎn)物進(jìn)行減壓干燥兩次從其中除去水。然后在高真空下將其用Et2O研磨至干以從標(biāo)題產(chǎn)物中除去痕量的溶劑。LC/MS458(M+1)。
步驟3.6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮向步驟2的HCl鹽(19.5g)在MeOH(400mL)和二氯乙烷(100mL)的混合物中的溶液中加入醋酸銨的水溶液(210mL，2M)。得到的懸浮液于60℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷至0℃并通過加入NaOH(1N，100mL)結(jié)束反應(yīng)，攪拌15min。然后將其減壓濃縮，剩余物用EtOAc分配。用鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥后，將有機(jī)剩余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜法用25％EtOAc-己烷洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71-6.82(m，1H)，6.39-6.47(m，2H)，6.02-6.16(m，1H)，5.35(dd，J＝33，15Hz，2H)，4.53(d，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.81-3.88(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，2.65-2.93(m，5H)，2.50-2.59(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.21(s，6H)。LC/MS456(M+1)。
步驟4.2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮在氬氣氛下向6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(9.5g，0.02mol)在無水DCM(100mL)中的溶液中加入嗎啉(2mL，0.022mol)和tetrakis(三苯基膦)鈀(0)(0.7g，0.6mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮并在硅膠上進(jìn)行快速色譜法用40％EtOAc-己烷洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51-6.62(m，1H)，6.22-6.29(m，2H)，3.69(s，3H)，3.42-3.60(m，1H)，3.20-3.41(m，2H)，2.51-2.85(m，5H)，2.30-2.41(m，2H)，1.96-2.24(m，2H)，1.99(s，6H)；LC/MS416(M+1)步驟5.4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯酚在氬氣氛下向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(8.1g，0.019mol)在無水THF(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中的溶液中加入TsNHNH2(4.2g，0.02mol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用氬氣在反應(yīng)混合物中鼓泡15min，加入NaCNBH3(3.85g，0.06mol)，接著加入Zn(OTf)2(0.15g，0.4mmol)。得到的反應(yīng)混合物于65℃攪拌5h，冷至室溫并通過加入NaHCO3飽和溶液(200ml)結(jié)束反應(yīng)，攪拌15min。揮發(fā)性物質(zhì)減壓蒸發(fā)，有機(jī)剩余物用EtOAc和鹽水分配，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行快速色譜法用60％EtOAc-己烷洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.8(br，1H)，3.86(s，3H)，3.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.62(t，J＝8.1Hz，2H)，2.31-2.35(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.81-2.02(m，2H)，1.66-1.72(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)；LC/MS401(M+1)。
步驟6.制備(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-6-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪在室溫下向4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯酚(1.54g，3.84mmol)在DMF(19mL)的中的溶液中加入Cs2CO3(1.50g，4.61mmol)。加入1-氯-3-碘丙烷(0.61mL，5.76mmol)前室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5min。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜，然后用水(30mL)稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用額外的水(30mL)然后用鹽水(30mL)洗滌。水洗溶液用EtOAc再萃取一次，合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。剩余物在硅膠上通過快速色譜法純化。用4∶1己烷-EtOAc接著用2∶1己烷-EtOAc且最后用1∶1己烷-EtOAc洗脫給出標(biāo)題產(chǎn)物，為無色泡沫。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.38(d，J＝8.4Hz，～0.8H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(br，～0.2H)，6.75(d，8.4Hz，～0.8H)，6.63(br，～0.2H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.34(m，～2H)，3.08(br，～0.2H)，2.82-2.55(m)，2.35(br t)，2.28-2.22(m)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)，1.98(m)，1.82(m)，1.68(m)，1.48(m)ppm.LC/MS477(M+1)。
步驟7.制備(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[2，3-二甲基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪(1.40g，2.93mmol)在CH3CN(19mL)中的溶液在室溫用嗎啉(1.28mL，14.7mmol)接著用K2CO3(0.61g，4.40mmol)和催化量的KI(0.1g)處理。反應(yīng)混合物于80℃攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(30mL)稀釋并用DCM萃取三次。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。剩余物在硅膠上通過快速色譜法純化。用1∶1己烷-EtOAc接著用100％EtOAc且最后用20∶1CHCl3-MeOH洗脫給出標(biāo)題產(chǎn)物，其溶解于EtOAc(～10mL)中并用在Et2O中的1.0M HCl(2.0eq)處理。得到的漿液室溫?cái)嚢?0min，過濾，固體用Et2O洗滌并干燥得到二HCl鹽。游離堿1H NMR(CDCl3，400MHz)7.36(d，J＝8.4Hz，～0.8H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(br，～0.2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，～0.8H)，6.61(br，～0.2H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.45(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(m，～2H)，3.08(br，～0.2H)，2.82-2.72(m)，2.63(m)，2.55(m)，2.48(br)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.99(m)，1.82(m)，1.70(m)，1.48(m)ppm.LC/MS528(M+1)。
實(shí)施例12.N-(3-{4-[(6R，9AS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺 步驟1.2-(3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮向4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯酚(如在實(shí)施例11中獲得，8g，0.026mol)在無水DMF(100mL)中的溶液中加入Cs2CO3(7.8g，0.024)，同時(shí)攪拌。室溫?cái)嚢?0min后，加入N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺(7g，0.026mol)，在室溫下持續(xù)攪拌18h。反應(yīng)混合物倒入冰冷的水(300mL)中，同時(shí)攪拌。將分配的固體過濾，用水洗滌并減壓干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.81-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.34(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.70(d，J＝6.6Hz，1H)，6.43(brs，1H)，6.41(dd，J＝6.6，4.8Hz，1H)，4.0(t，J＝4.5Hz，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.40-3.46(m，1H)，3.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.81(m，4H)，2.32(t，7.5Hz，1H)，2.14-2.21(m，8H)，1.97-2.0(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，1.41-1.49(m，2H)；LC/MS588(M+1)。
步驟2.3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙胺步驟6得到的2-(3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮(10g，0.017mol)和N2H4·H2O(150mL)溶解于300mL EtOH中并回流3h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用200mLDCM稀釋，用100mL 1N NaOH溶液、水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠色譜法用含有1％NH4OH的10％MeOH-DCM洗脫來純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為干燥泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.37(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.74(d，J＝6.6Hz，1H)，6.46(brs，1H)，6.41(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，4.02(t，J＝4.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.45(d，J＝8.7Hz，1H)，3.32-3.35(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，2.60-2.82(m，5H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，1.82-2.01(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)；LC-MS found 458(MH+)。
步驟3.N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺向3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基胺(6.5g，0.014mol)在無水DCM(80mL)和NEt3(3.9mL，0.028mol)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(1mL，0.014mol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將揮發(fā)性物質(zhì)減壓蒸發(fā)，有機(jī)剩余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜法用含有少許滴NH4OH的5％MeOH-DCM洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，光學(xué)異構(gòu)比率為92∶8。將其從i-PrOH中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，具有99％的光學(xué)純度；[α]D＝+20.9(c＝0.34g/100mL，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，6.74(d，J＝6.3Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.03(t，J＝3.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.44-3.51(m，3H)，3.32(d，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.81(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99-2.0(m，2H)，1.97(s，3H)，1.61-1.82(m，4H)，1.45-1.50(m，2H)。LC/MS500(M+1)。
實(shí)施例13.N-(3-{4-[(6R，9AS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺使用前面兩個(gè)實(shí)施例中列出的相同方法制備該化合物，從4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯開始。
步驟1.2-[4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-氧代-丁-3-烯基]-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)8.02(br，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.72(d，J＝6.6Hz，1H)，6.63(d，J＝11Hz，1H)，6.36-6.39(m，1H)，5.99-6.12(m，1H)，5.43(d，J＝14Hz，1H)，5.28(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9Hz，1H)，4.01-4.19(m，1H)，3.83(s，3H)，3.23-3.62(m，4H)，2.74-2.89(m，2H)，2.40-2.54(m，3H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，1.48(s，9H)；LC/MS539(M+1)。
步驟2.6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)7.41(br，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.54-6.71(m，1H)，6.53(dd，J＝2.1；3.6Hz，1H)，6.38-6.41(m，1H)，6.08-6.18(m，1H)，5.43(d，J＝14Hz，1H)，5.28(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.81(m，1H)，3.42(d，J＝6.3Hz，1H)，3.33(d，J＝8.7Hz，1H)，2.71-2.88(m，4H)，2.40-2.54(m，3H)，2.24(s，6H)，2.05-2.07(m，2H)。LC/MS439(M+1)。
步驟3.4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯酚.
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.64(d，J＝6.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.1；3.6Hz，1H)，6.36-6.40(m，1H)，4.01(br，2H)，4.74(br，1H)，3.86(s，3H)，3.25-3.39(m，3H)，2.68-2.81(m，2H)，2.57-2.62(m，4H)，2.34-2.38(m，1H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，1.81-2.01(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，1.45-1.50(m，2H)。LC/MS385(M+1)。
步驟4.2-(3-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基)-異吲哚-1，3-二酮1H NMR(300MHz，CDCl3)7.81-7.84(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，)，6.93(t，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.34-6.39(m，1H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，3.91(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.25-3.41(m，3H)，2.57-2.81(m，4H)，2.36-2.38(m，1H)，2.94(s，3H)，2.87(s，3H)，2.56-2.80(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)。LC/MS572(M+1)。
步驟5.3-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)7.35(d，J＝6.3Hz，1H)，6.92(t，J＝6.6Hz，1H)，6.73(d，J＝6.6Hz，1H)，6.52(d，J＝6.6Hz，1H)，6.36(d，J＝6.6Hz，1H)，4.01(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.23-3.37(m，3H)，2.91-3.02(m，2H)，2.56-2.80(m，4H)，2.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80-2.01(m，4H)，1.64-1.72(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)。LC/MS442(M+1)。
步驟6.N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.48(q，J＝6Hz，2H)，3.24-3.39(m，3H)，2.562.76(m，4H)，2.31-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.64-1.81(m，4H)，1.45-1.50(m，2H)；LC/MS484(M+1)。
實(shí)施例14.4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-芐基]-哌啶-4-醇 步驟1.1-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲苯向2，3-二甲基苯酚(57g，0.47mol)和烯丙基溴(68g，49mL，0.56mol)在乙腈(700mL)中的溶液中加入KOH(37g，0.65mol)。反應(yīng)混合物室溫劇烈攪拌18h。溶劑減壓出去，固體剩余物在水和Et2O之間分配。水層用Et2O洗滌，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌直到水相的pH為中性，經(jīng)MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為深色液體。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.03(t，1H)；6.79(d，1H)；6.72(d，1H)；6.09(m，1H)，5.44(d，1H)；5.27(d，1H)；4.52(d，2H)；2.3(s，3H)；2.2(s，3H)。
步驟2.4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯甲醛TiCl4(106.4g，62mL，0.56mol)在無水DCM(250mL)中的溶液在氮?dú)夥?氣囊)中冷卻至-78℃(丙酮-干冰浴)。α，α-二氯-甲基甲醚(Cl2CHOMe，AldrichChemical Co.，35.5g，27mL，0.31mol)通過注射器逐滴加入，維持反應(yīng)溫度低于-60℃。1-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯(45.5g，0.28mol)溶解于無水DCM(250mL)并緩慢添加1小時(shí)，通過連續(xù)添加干冰保持反應(yīng)混合物在低于-60℃的溫度；反應(yīng)混合物變成深紅色。繼續(xù)攪拌過夜，使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到室溫。反應(yīng)通過將其導(dǎo)入含有碎干冰(500g)和濃縮HCl(50mL)的大燒瓶中停止，同時(shí)劇烈攪拌。30min后，這2個(gè)相分離，有機(jī)相用NaHCO3(5％在水中)洗滌幾次(直到水相達(dá)到中性pH)然后用鹽水洗滌一次。將有機(jī)相干燥并通過10-cm的硅膠塞快速色譜分離，用EtOAc洗脫除去無機(jī)雜質(zhì)和部分深色。溶劑蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)10.3(s，1H)；7.62(d，1H)；6.81(d，1H)；6.07(m，1H)，5.44(d，1H)；5.32(d，1H)；4.62(d，2H)；2.6(s，3H)；2.2(s，3H)。
步驟3.4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-芐基]-哌啶-4-醇向4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯甲醛(0.5g，2mmol)和4-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇(piperidinol)(0.57g，2mmol)在無水CH2ClCH2Cl(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.5g，3mmol)和催化量(0.1mL)的AcOH。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。將反應(yīng)混合物減壓干燥(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，有機(jī)剩余物用100mL EtOAc稀釋。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮得到油狀物。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化用含有1％NH4OH的10％MeOH-DCM洗脫得到標(biāo)題化合物，為干燥泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.84(s，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝6.6Hz，1H)，7.07(d，J＝6.6Hz，1H)，6.67(d，J＝6.0Hz，1H)，4.09(t，J＝3.6Hz，2H)，3.76(t，J＝3.6Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.46(s，3H)，2.87(d，J＝8.4Hz，2H)，2.51(t，J＝8.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04-2.14(m，2H)，1.69(d，J＝9.Hz，2H)。LC/MS472(M+1)。
實(shí)施例15.合成外消旋[(6R，9AS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮 步驟1.4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇將2-氯吡嗪(65g，0.57mol)，3-丁炔-1-醇(51.8g，0.74mol)，PdCl2(PPh3)2(7g，10mmol)，CuI(1.9g，10mmol)和NEt3(500mL)的混合物在加壓管中于50℃(油浴溫度)攪拌4h，然后在室溫下攪拌16h。反應(yīng)混合物通過厚的C鹽塞(5cm)過濾，并用NEt3(100mL)和EtOAc(500mL)洗滌。減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)除去溶劑。得到的黑色剩余物用DCM吸收并通過硅膠柱(10cm)過濾，用EtOAc洗脫，除去黑色雜質(zhì)并產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，為奶油色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.62(s，1H)；8.50(s，1H)；8.44(s，1H)；3.88(t，2H)；2.89(t，2H)；2.4(br，1H)。
步驟2.4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇(5.4g，36.5mmol)溶解于EtOAc(300mL)和EtOH(300mL)中。加入Pd催化劑(0.7g，10％/C)。反應(yīng)混合物真空除氣5min然后加入H2(氣囊)。2h后，加入額外的0.15g催化劑，加氫反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將燒瓶排空并用氮?dú)獯祾?。反?yīng)混合物通過C鹽塞過濾除去多相催化劑。溶劑減壓蒸發(fā)(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，油性剩余物用快速色譜法純化，用EtOAc洗脫。蒸發(fā)溶劑后得到4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.43(s，2H)；3.67(t，2H)；2.84(m，2H)；1.97(br，1H)；1.82(m，2H)；1.62(m，2H)。LC/MS135(M+1)。
步驟3.4-吡嗪-2-基-丁醛草酰氯(6.6mL，2M在DCM，13.2mmol)的溶液冷至-42℃(乙腈/干冰浴)。向該溶液中加入無水DMSO(1.87mL，26.4mmol)并在相同溫度下攪拌該混合物20min。加入4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(1.0g，6.6mmol)在無水DCM(40mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物于-42℃攪拌1h。加入NEt3(7.4mL，52.8mmol)。在此溫度下繼續(xù)攪拌30min，然后在室溫下攪拌2h。反應(yīng)通過用DCM稀釋停止。得到的溶液用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮后得到深色油狀物，將其通過硅膠塞過濾用EtOAc/己烷1∶1洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺棕色油狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.78(s，1H)；8.50(s，1H)；8.46(s，1H)；8.42(s，1H)；2.86(t，2H)；2.54(t，2H)；2.10(m，2H)。
步驟4.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇在該反應(yīng)中使用的所有玻璃器皿經(jīng)烘箱干燥并在氮?dú)饬飨吕鋮s。4-溴-2，3-二甲基苯甲醚(1.0g，4.65mmol)溶解于無水THF(10mL)。將一等份該溶液(2mL)加入存在于無水THF(10mL)中的Mg屑(226mg，9.3mmol)中。(先將Mg置于燒瓶中并用熱槍(heat-gun)加熱5min。)加入少量I2晶體以開始形成有機(jī)鎂試劑，將該混合物用熱槍加熱至回流溫度。溶液的紫色在5min內(nèi)消失。然后將芳基溴在THF中的溶液的剩余部分一次性加入，反應(yīng)混合物在回流溫度加熱4h從而完成格利雅試劑的生成。冷至-78℃后，逐滴加入4-吡嗪-2-基-丁醛(1.9mmol，285mg)在THF(10mL)中的溶液。得到的混合物于-78℃攪拌1h，然后在室溫下攪拌1h。反應(yīng)通過加入鹽水停止。該混合物用EtOAc(2X)分配，有機(jī)層合并并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。剩余物通過硅膠塞過濾而純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃棕色油狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.46(s，1H)；8.44(s，1H)；8.38(s，1H)；7.27(d，1H)；6.74(d，1H)；4.97(t，1H)；3.81(s，3H)；2.86(t，2H)；2.16(s，3H)；2.04(s，3H)；1.7-2.1(m，4H)。LC/MS269(M-H2O+1)。
步驟5.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(50mg，0.17mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液加到Dess-Martin periodinane(168mg，0.26mmol)在無水DCM(3mL)中的溶液中。得到的混合物室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)通過加入EtOAc(10mL)和NaOH(1N，5mL)停止并室溫?cái)嚢?0min。有機(jī)層用1N NaOH和鹽水分配，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.49(s，2H)；8.41(s，1H)；7.44(d，1H)；6.70(d，1H)；3.85(s，3H)；2.92(m，4H)；2.37(s，3H)；2.19(m，2H)；2.17(s，3H)。LC/MS285(M+1)。
步驟6.外消旋(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪含有乙酸(0.47mmol)和PtO2(10mg)的1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮(44.8mg，0.16mmol)在MeOH(4mL)中的溶液在H2氣氛(氣囊)下振蕩24h。使用MeOH將反應(yīng)混合物通過C鹽填料過濾。濾液真空濃縮。剩余物與丙酮研磨并過濾。固體用丙酮洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物二鹽酸鹽，為褐色固體。用少量樣品制備游離堿(1N NaOH/DCM)并使用得到的油狀物記錄1H NMR波譜。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(d，J＝8.8Hz，0.9H)，6.88(br，0.1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，0.9H)，6.61(br，0.1H)，3.79(s，3H)，3.28(d，J＝7.6Hz，0.9H)，3.02(br，0.1H)，2.88-2.55(m，6H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，2.18-1.31(m，8H)。LC/MS274(M+1)。
步驟7.[6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮順式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫吡啶并[1，2-a]哌嗪(5.5mg，0.02mmol)，6-三氟甲基煙酸(4.2mg，0.022mmol)和BOP(13.3mg，0.03mmol)在5％NEt3在DMA(0.5mL)中的溶液室溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用NaOH 1N(2×10mL)和鹽水(2×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮減壓。剩余物通過PTLC在硅膠上用5％MeOH和存在于DCM中的1％NH3洗脫得到標(biāo)題化合物，為油狀物。LC/MS448(M+1)。
實(shí)施例16.通過硼氫化/PD(0)-偶聯(lián)反應(yīng)合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氫-吡啶并[1，2-A]哌嗪 步驟1.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-1-醇2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(328mg，2.0mmol)于-78℃在氮?dú)夥罩腥芙庥跓o水THF(16mL)中。烯丙基氯化鎂(2.0M在THF中，1.3mL，2.6mmol)逐滴添加2min。反應(yīng)混合物保持在-78℃持續(xù)1h然后是其回到室溫。加入額外量的格利雅試劑(0.3mL)并將反應(yīng)室溫再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)通過于0℃加入H2O(1mL)然后加入NH4Cl(飽和溶液)停止。粗產(chǎn)物通過在Et2O和鹽水之間的分配而分離。在硅膠上的PTLC用在己烷中的25％EtOAc洗脫產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，為清澈油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.30(d，1H)；6.76(d，1H)；5.87(m，1H)；5.28(m，1H)；5.16(m，1H)；4.98(m，1H)；3.80(s，3H)；2.40-2.55(m，2H)；2.25(s，3H)；2.18(s，3H)。LC/MS189(M-H2O+1)。
步驟2.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇稱重9-BBN(固體dimmer，146mg，1.2mmol)放入熱干燥的燒瓶中。在氮?dú)夥罩屑尤霟o水THF(10mL)。通過注射器加入1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-1-醇(103mg，0.5mmol)在無水THF(1mL)中的溶液。反應(yīng)混合物室溫加熱1h，然后在50℃加熱3h。反應(yīng)混合物置于室溫下并用K3PO4(1M在H2O，1.5mL)，氯代吡嗪(0.054mL，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(17.3mg，3mol％)處理，于80℃加熱16h。反應(yīng)混合物冷至0℃(冰水浴)并用NaOH(0.5mL，2.5M)和H2O2(30％in H2O，0.2mL)處理，室溫?cái)嚢?0min。該混合物在Et2O和H2O之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。在硅膠上用存在于己烷中的75％EtOAc洗脫的色譜法產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，為清澈油狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.46(s，1H)；8.44(s，1H)；8.38(s，1H)；7.27(d，1H)；6.74(d，1H)；4.97(t，1H)；3.81(s，3H)；2.86(t，2H)；2.16(s，3H)；2.04(s，3H)；1.7-2.1(m，4H)。LC/MS269(M-H2O+1)。
步驟3.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(50mg，0.17mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液加到Dess-Martin periodinane(168mg，0.26mmol)在無水DCM(3mL)中的溶液中。得到的混合物室溫?cái)嚢?5min。反應(yīng)通過加入EtOAc(10mL)和NaOH(1N，5mL)停止，并室溫?cái)嚢?0min。有機(jī)層用1N NaOH和鹽水分配，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.49(s，2H)；8.41(s，1H)；7.44(d，1H)；6.70(d，1H)；3.85(s，3H)；2.92(m，4H)；2.37(s，3H)；2.19(m，2H)；2.17(s，3H)。LC/MS285(M+1)。
如上述實(shí)施例所述將外消旋1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮轉(zhuǎn)換成[6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮。
實(shí)施例17.合成((1S，4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-2，3-二甲基-苯基)乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
步驟1.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酮在N2下于0℃向氯化銨(70.4g，0.528mol)在無水CH2Cl2(400mL)中的溶液中利用添加漏斗(addition funnel)緩慢加入乙酰氯(31.3mL，0.44mol)，然后加入2，3-二甲基苯甲醚(60g，0.44mol)。于0℃攪拌30min后，反應(yīng)混合物倒在600g冰塊上，并在緩慢加入濃HCl(300mL)是劇烈攪拌。攪拌1h后，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。減壓除去溶劑給出標(biāo)題化合物，為灰白色油狀物，其在冰箱中存放過夜后變成白色晶體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，6.72(d，1H)，3.88(s，3H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)179.
步驟2.1-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙酮在N2下于-78℃向1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酮(37g，0.21mol)在無水CH2Cl2(400mL)的溶液中利用添加漏斗逐滴加入BBr3(49.2mL，0.52mol)持續(xù)45min的時(shí)間，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于-70℃。反應(yīng)混合物逐漸回溫到室溫并攪拌過夜。用30min將反應(yīng)混合物小心倒入含冰的飽和NaHCO3溶液(1500mL)中，同時(shí)劇烈攪拌，并逐漸回溫到室溫。水層的pH為約6-7。通過過濾收集前粉色固體并用水洗滌。該固體溶解于EtOAc(500mL)中，并用水和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。減壓除去溶劑給出標(biāo)題化合物，為淺粉色固體。分離過濾固體得到的有機(jī)層，水相用用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用水(2×250mL)，鹽水(250mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物與CH2Cl2/Et2O(1∶1，50mL)研磨得到額外的標(biāo)題化合物，為淺粉色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.49(d，1H)，6.70(d，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)164。
步驟3.1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙酮于室溫在N2下向1-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙酮(26.26g，0.161mol)在無水乙腈(300mL)中的溶液中加入粉末狀KOH(9.92g，0.177mol)。攪拌10min后，加入烯丙基碘(19.1mL，0.209mol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去乙腈。剩余物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠色譜法(己烷/EtOAc 95∶5)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.44(m，1H)，5.30(m，1H)，4.57-4.59(m，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.21(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)205。
步驟4.(1S，4S)-5-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙酮(24.2g，0.119mol)和(1S，4S)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(22.8g，0.115mol)在Ti(OiPr)4(65.4g，0.23mol)中的混合物在N2下于70℃加熱3h。反應(yīng)混合物冷至0℃，并加入無水EtOH(500mL)，隨后分成小份加入NaBH4(6.53g，0.173mol)。于0℃攪拌該混合物0.5h。反應(yīng)通過加入NaOH水溶液(1N，500mL)停止，并室溫?cái)嚢?.5h。不溶性物質(zhì)通過C鹽過濾除去，濾餅用EtOAc洗滌。合并濾液和洗后液(wash)并減壓濃縮。剩余物在水和EtOAc之間分配，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(比率2/1)。剩余物經(jīng)硅膠色譜法(己烷/EtOAc95/5)純化得到非所需的″R″非對(duì)映異構(gòu)體、″R″和″S″的混合物(S/R＝3/1)，和所需的″S″非對(duì)映異構(gòu)體，為棕色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.51(d，2H)，4.34(bs，0.5H)，4.25(bs，0.5H)，3.80(m，1H)，3.32-3.44(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.55(m，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，1.83(m，1H)，1.61(m，1H)，1.47(s，9H)，1.24-1.28(m，3H)。LC-MS m/z(M+Na)409.
步驟5.(1s，4s)-2-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷(1S，4S)-5-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁酯(10.0g，30mmol)溶解于EtOAc(60mL)中并用存在于二噁烷(60mL)中的4M HCl室溫處理4h。反應(yīng)混合物與己烷研磨，通過過濾收集形成的黃色固體并用己烷洗滌。然后固體在1N NaOH和EtOAc之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓除去溶劑給出標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.25(m，1H)，4.50(d，2H)，3.81(q，1H)，3.52(s，1H)，3.30(s，1H)，3.07-3.13(m，2H)，2.63(dd，1H)，2.35(d，1H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.04(bs，1H)，1.82(d，1H)，1.47(d，1H)，1.26(d，3H)。LC-MS m/z(M+H)287.
步驟6.5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(31.2g，0.172mol)在無水DMF(200mL)中的溶液中加入氰化鋅(80.65g，0.686mol)。將懸浮液室溫?cái)嚢?0min同時(shí)向其中充入N2。然后加入Pd(PPh3)4(9.92g，8.6mmol)，將反應(yīng)混合物于90℃在N2下加熱過夜。反應(yīng)冷至室溫，用1N NaOH(2L)稀釋，并用EtOAc(2×500mL)萃取。有機(jī)層用水(3×500mL)，鹽水(500mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮至約100mL。濃EtOAc溶液通過硅膠塞(250g)過濾，用EtOAc/己烷(4∶1，1L)洗脫除去基線雜質(zhì)。減壓濃縮濾液。剩余物用6N HCl(50mL)于100℃處理過夜.反應(yīng)冷至0℃并用10N NaOH調(diào)節(jié)pH至5-6。通過過濾收集黃色固體，用Et2O(2×100mL)和CH2Cl2(2×50mL)洗滌除去從第一步帶來的雜質(zhì)。得到的灰白色固體通過與甲苯共蒸發(fā)干燥得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.39(d，1H)，8.23(d，1H)。
步驟7.(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚烷(7.3g，25.5mmol)，5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(4.97g，26.0mmol)，BOP(16.9g，38.3mmol)和NEt3(8.89mL，63.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物于40℃在N2下加熱過夜。反應(yīng)混合物冷至室溫，用1N NaOH(100mL)稀釋，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用1N NaOH、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠色譜法用EtOAc作為洗脫劑純化得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.02-8.13(m，2H)，7.28(m，1H)，6.72(m，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.97(s，1H)，4.49-4.53(m，2H)，3.72-4.00(m，2H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，3.22(m，1H)，2.83(d，0.67H)，2.78(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.25(s，1H)，2.21(s，2H)，2.19(s，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.25-1.31(m，3H)。LC-MSm/z(M+H)460.
步驟8.2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚向(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷(來自步驟7，9.2g，20.0mmol)在無水CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入嗎啉(1.92mL，22.0mmol)。該溶液用氮?dú)獯祾?0min，然后加入Pd(PPh3)4(1.16g，1.0mmol)，使反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?h。減壓除去溶劑。剩余物用EtOAc(30mL)洗脫，通過過濾除去不溶性亮黃色催化劑，用EtOAc(2×30mL)洗滌。合并濾液和洗后液，用1∶1水-飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜法(先用800mL EtOAc，然后用EtOAc/MeOH(95/5)洗脫)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.19(m1H)，6.65(m，1H)，5.22(bs，0.67H)，5.10(bs，0.33H)，4.97(s，1H)，3.73-3.98(m，2H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(dd，0.67H)，3.17(dd，0.33H)，2.81(d，0.67H)，2.76(d，0.33H)，2.32(s，2H)，2.24(s，1H)，2.18(s，2H)，2.17(s，1H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.24-1.30(m，3H)。LC-MS m/z(M+H)420.
步驟9.(3S)-3-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基-4-甲基苯磺酸酯在N2下向甲基-(S)-3-羥基butyrate(15g，127mmol)在無水DMF(100mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(21.1g，140mmol)，然后加入咪唑(9.52g，140mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)用水(100mL)停止，并用己烷萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓除去溶劑給出無色油狀物，將其溶解于無水THF(100mL)中并冷至-78℃。緩慢加入DIBAL(381mL，1M在THF中)，使反應(yīng)混合物回到室溫過夜。反應(yīng)混合物冷至0℃，小心地用飽和酒石酸鈉停止反應(yīng)，然后用EtOAc(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。減壓除去溶劑給出無色油狀物，將其溶解于無水CH2Cl2(80mL)中。一次性加入TsCl(18.2，95.6mmol)，該混合物冷至0℃，并逐滴加入吡啶(15.5mL，191.2mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)用HCl水溶液(1N，150mL)停止，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物在室溫下用存在于CH2Cl2(200mL)和MeOH(70mL)中的30g碳酸銨處理。攪拌3h后，樹脂通過通過C鹽過濾除去，濾液減壓濃縮，剩余物通過快速色譜法在硅膠上(己烷/EtOAc8/1)純化得到標(biāo)題化合物，無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.33(d，2H)，4.10(m，2H)，3.89(m，1H)，2.44(s，3H)，1.68-1.77(m，2H)，1.09(d，3H)，0.80(s，9H)，0.01(s，3H)，-0.03(s，3H)。LC-MS m/z(M+Na)381.
步驟10.(2S)-4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丁醇在N2下向2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚(3.0g，7.16mmol)和Cs2CO3(7.0g，21.4mmol)在無水DMF(30mL)中的懸浮液中加入(3S)-3-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基-4-甲基苯磺酸酯化合物(5.13g，14.32mmol)。反應(yīng)混合物于60℃在N2下攪拌過夜。反應(yīng)冷至室溫，用100mL水洗滌，并用EtOAc(3x)萃取。有機(jī)層用水(3x)、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物用硅膠色譜法(己烷/EtOAc1/1)純化得到((1S，4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3-(叔丁基二甲基silyloxy)丁氧基)-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，為黃色油狀物。將油狀物溶解于THF(30mL)中，于0℃加入四正丁基氟化銨(9.7mL，1M在THF中)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。反應(yīng)混合物用1∶1水-飽和鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法在硅膠上(CH2Cl2/MeOH90/10)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.31(m，1H)，6.74(m，1H)，4.96(s，1H)，4.07-4.18(m，3H)，3.72-3.99(m，2H)，3.51(m 1H)，3.35(m，1H)，3.20(m，1H)，2.82(d，0.67H)，2.77(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.25(s，1H)，2.22(m，1H)，2.18(s，2H)，2.16(s，1H)，1.92-1.98(m，3H)，1.71(m，1H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)492.
實(shí)施例18.合成(2R)-1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丙醇 以與實(shí)施例17類似的方式，從(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯(從通過保護(hù)為TBDMS醚并用BH3.THF還原的2-羥基丙酸(R)-甲酯獲得)和2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚制備標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.31(m，1H)，6.72(m，1H)，4.97(s，1H)，4.22(m，1H)，3.71-4.00(m，4H)，3.51(m1H)，3.35(m，1H)，3.23(bs，1H)，2.84(d，0.67H)，2.78(d，0.33H)，2.35(m，1H)，2.32(s，2H)，2.25(s，1H)，2.20(s，2H)，2.18(s，1H)，1.98(m，1H)，1.71(m，1H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)478.
實(shí)施例19.合成(2R)-1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丙醇 以與實(shí)施例17類似的方式，從((1S，4S)-5-((S)-1-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮和(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物以黃色油狀物獲得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(m，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，1H)，7.27(m，1H)，6.70(m，1H)，4.88(s，0.33H)，4.22(m，1H)，4.16(s，0.67H)，3.88-3.95(m，2H)，3.67-3.82(m，2H)，3.54(m，1H)，3.39(m，1H)，3.17(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15-2.33(m，7H)，1.98(m，1H)，1.64-1.77(m，2H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)478.
實(shí)施例20.合成(2S)-4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丁醇 通過與實(shí)施例17類似的合成方法，標(biāo)題化合物從6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸制備。標(biāo)題化合物以黃色油狀物獲得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(m，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，1H)，7.28(m，1H)，6.72(m，1H)，4.88(s，0.33H)，4.05-4.17(m，3.67H)，3.91(m，1H)，3.68(m，1H)，3.54(m，1H)，3.38(m，1H)，3.16(m，1H)，2.74(m，1H)，2.12-2.33(m，7H)，1.91-1.90(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)492.
實(shí)施例21.合成(2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[(6-乙基-3-吡啶基)羰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基)-2，3-二甲基苯氧基]-2-丙醇 步驟1.6-乙基吡啶-3-甲酸在N2下在加熱干燥的燒瓶中加入6-氯煙酸甲酯(11g，64.1mmol)，F(xiàn)e(acac)3(1.13g，3.19mmol)，無水THF(200mL)和N-甲基pyrrolidinone(20mL)。加入乙基溴化鎂溶液(1M在THF中，76.9mL，76.9mmol)。得到的混合物攪拌10min。反應(yīng)用1∶1水-飽和鹽水停止，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物用NaOH水溶液(5N，64mL)和EtOH(64mL)室溫處理過夜。EtOH通過減壓除去。用6N HCl將水溶液的pH調(diào)節(jié)為4-5，并用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠色譜法用EtOAc作為洗脫劑純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.10(bs，1H)，7.34(d，1H)，2.99(q，2H)，1.37(t，3H)。LC-MS m/z(M+H)152.
步驟2.(2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[(6-乙基-3-吡啶基)羰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基)-2，3-二甲基苯氧基]-2-丙醇通過與實(shí)施例17類似的合成方法，標(biāo)題化合物從(6-乙基吡啶-3-基)((1S，4S)-5-((S)-1-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲酮和(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯制備。標(biāo)題化合物以黃色油狀物獲得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，0.33H)，8.66(s，0.67H)，7.78(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，6.69(m，1H)，4.84(s，0.33H)，4.25(s，0.67H)，4.22(m，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.34-3.82(m，4H)，3.18(m，1H)，2.86(q，2H)，2.79(d，0.33H)，2.70(d，0.67H)，2.42(d，0.67H)，2.39(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.19(s，2H)，2.15(s，1H)，2.13(s，1H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.23-1.34(m，9H)。LC-MSm/z(M+H)438.
實(shí)施例22.合成3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N，N-二甲基-1-丙胺 2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚(來自實(shí)施例17，350mg，0.83mmol)，Cs2CO3(680mg，2.1mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(135μL，1.25mmol)在無水DMF(5mL)中的混合物在N2下室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物然后用EtOAc稀釋，用水(3x)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠塞(EtOAc/己烷1/1)純化得到黃色油狀物。在置于密封管中的油狀物(183mg，0.37mmol)在DMA(3.7mL)中的溶液中加入DMA(3.7mL，2M在THF)，Cs2CO3(181mg，0.55mmol)和催化量的NaI。該混合物于80℃加熱過夜。反應(yīng)冷至室溫，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物經(jīng)PTLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/9/1)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.86(s，0.67H)，8.82(s，0.33H)，8.0-8.13(m，2H)，7.30(m，1H)，6.71(m，1H)，4.96(s，1H)，3.71-4.02(m，4H)，3.52(m，1H)，3.34(m，1H)，3.21(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(m，2H)，2.33(s)，2.32(s)，2.24(s)，2.17(s)，2.15(s)(total 12H)，1.94-2.08(m，3H)，1.69(m，1H)，1.28(m，3H)。LC-MS(M+H)505.
實(shí)施例23.合成4-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丁胺 步驟1.(6R，10S)-{6-[4-(4-溴丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氫吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮(6R，10S)-[6-(2，3-二甲基-4-羥基苯基)八氫吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基]-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮(來自實(shí)施例1，455mg，1.05mmoles)在DMF(4mL)中的溶液用粉末狀Cs2CO3(311mg，1.57mmoles，1.5equiv.)和1，4-二溴丁烷(630μL，5.25mmoles，5.0equiv.)處理，并在密封的管式反應(yīng)器中于70℃油浴中加熱20h，同時(shí)攪拌。該混合物用25mL水稀釋并用CH2Cl2萃取。然后將合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法用60％己烷/EtOAc洗脫而純化得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。LC/MS568(M+1)+.
步驟2.4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丁胺(6R，10S)-{6-[4-(4-溴丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氫-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮(410mg，0.722mmol)的溶液溶解于3.0mL異丙醇中，用1.80mL DMA(1M在MeOH中)處理并在60℃油浴中攪拌18h。反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物通過PTLC在2mm硅石板上用14％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2洗脫來純化得到(6R，10S)-{6-[4-(4-二甲基氨基丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氫吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮，為棕色泡沫。通過用2當(dāng)量存在于乙醚中的1M HCl處理游離堿的CH2Cl2的溶液并濃縮將其轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。該游離堿如下表征。LC/MS533(M+1)+；1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，400MHz，CDCl3)δ8.74(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.30(1H，dd)，6.70(1H，dd)，4.52(1H，dd)，4.06-3.90(2H，m)，3.45-2.72(5H，bm)，2.55(3H，bm)，2.35，(7H，bm)，2.10-2.02(8H，bm)，1.80(8H，bm)，1.26(3H，bm)。
實(shí)施例24.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺 該化合物通過與實(shí)施例23相似的方法制備，在合成的步驟1中用1-氯-3-碘-丙烷代替1，4-二溴丁烷。LC/MS519(M+1)+。
實(shí)施例25.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺 步驟1.2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚標(biāo)題化合物用與制備2，3-二甲基-4-((6R，9aS)2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚相似的方法制備，用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-三氟甲基煙酸。
步驟2.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-氯-丙烷在N2氣氛中向2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2.3g，5.29mmol)在2-丁酮(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.89g，5.82mmol)，得到的混合物室溫?cái)嚢?5。加入1-氯-3-碘-丙烷(3.2g，15.6mmol)和催化量的KI，得到的混合物于80℃攪拌16h。反應(yīng)混合物置于室溫，用100mL EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法用30％EtOAc-己烷洗脫來純化得到標(biāo)題化合物為泡沫狀固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.33-7.35(m，1H)，6.70-6.78(m，1H)，4.51(q，J＝13.8Hz，1H)，4.04-4.10(m，2H)，3.76(q，J＝6Hz，2H)，3.28-3.40(m，4H)，2.53-2.90(m，3H)，2.14-2.29(m containing two s at2.20，2.17，8H)，1.73-1.90(m，3H)，1.32-1.58(m，3H)。LC-MS found 511(M+1)+.
步驟3.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺在N2氣氛中向3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-氯-丙烷(2g，3.92mmol)在無水乙腈(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.27g，3.92mmol)，2-甲氧基乙胺(3.37mL，39.12mmol)和催化的KI。得到的混合物于80℃攪拌16h。反應(yīng)混合物冷至室溫，過濾，用EtOAc洗滌并減壓濃縮。剩余物通過快速色譜法用含有0.5％NH4OH的2-5％MeOH-CH2Cl2洗脫來純化得到標(biāo)題化合物為泡沫狀固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，6.69-6.77(m，1H)，4.51(q，J＝13.8Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.44-3.68(m，3H)，3.31-3.37(m containing s at 3.35，5H)，2.95-3.16(m，9H)，2.14-2.24(m containingtwo s at 2.21，2.14，8H)，1.66-1.92(m，3H)，1.42-1.54(m，3H)；LC/MS found 550(M+1)+.
實(shí)施例26.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺 該化合物用與實(shí)施例25相似的方法制備，在合成的步驟2中用當(dāng)量的二甲基胺代替2-甲氧基乙胺。LC/MS520(M+1)+.
實(shí)施例27.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺 步驟1.4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例25步驟1相同的方法制備，使用1-氯-4-碘-丁烷作為烷基化試劑1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.29-7.34(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，4.50(q，J＝14.7Hz，1H)，LC-MS found 525(M+1)+.
步驟2.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例26所述的方法通過4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷與二甲基胺的反應(yīng)來制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.29-7.34(m，1H)，6.66-6.73(m，1H)，4.50(q，J＝13.5Hz，1H)，3.85-4.11(m，2H)，3.13-3.39(m，3H)，2.68-2.90(m，4H)，2.45-2.65(m containingtwo s at 2.56，7H)，2.13-2.20(m，7H)，1.70-1.97(m，7H)，1.35-1.54(m，3H)；LC-MSfound 534(MH+)。
實(shí)施例28.合成4-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-丁胺 標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例26所述的方法通過4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷(在實(shí)施例27中得到)與當(dāng)量的(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺反應(yīng)來制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，6.66-6.74(m，1H)，4.50(q，J＝12.6Hz，1H)，3.92-4.05(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.24-3.42(m containing s at 3.34，5H)，3.08-3.18(m，1H)，2.66-2.96(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.14-2.28(m，contains s at 2.28，11H)，1.69-1.92(m，7H)，1.38-1.6(m，3H)；LC-MS found 578(M+1)+.
實(shí)施例29.合成2-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇 在N2氣氛中向2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2g，4.6mmol)在無水DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.7g，11.3mmol)，得到的混合物攪拌25min。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.19g，9.2mmol)和催化量的KI，得到的混合物于60℃攪拌16h。反應(yīng)混合物冷至室溫并用100mL水稀釋，用EtOAc萃取，有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物溶解于20mL無水THF中，逐滴加入9mL1.0N TBAF(9.2mmol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物減壓濃縮，用Et2O(100mL)稀釋，并用鹽水(2X)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。得到的剩余物通過快速色譜法在硅膠上用60％EtOAc-己烷洗脫來純化得到所需產(chǎn)物為泡沫狀固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.89(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，6.70-6.78(m，1H)，4.49(q，J＝14.4Hz，1H)，4.04-4.13(m，2H)，3.78-3.92(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，3.13(t，J＝14.4Hz，1H)，2.67-2.93(m，2H)，2.51(br t，1H)，2.01-2.15(m，6H)，1.61-1.93(m，2H)，1.34-1.57(m，2H)；LC-MS found 479(M+H)+.
實(shí)施例30.合成(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-2-丙醇 標(biāo)題化合物根據(jù)用于制備[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇對(duì)方法來制備，使用(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯(如實(shí)施例21)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.33-7.36(m，1H)，6.68-6.76(m，1H)，4.50(q，J＝15.6Hz，1H)，4.12-4.28(m，1H)，3.73-3.95(m，2H)，3.09-3.39(m，3H)，2.67-2.90(m，2H)，2.21-2.58(m，2H)2.19(s.3H)，2.16(s，3H)，1.65-1.92(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.25-1.30(m，2H)；LC-MS found 493(M+H)+.
實(shí)施例31.其他芳基取代的哌嗪衍生物其他代表性芳基取代的哌嗪衍生物列于下述表中，并根據(jù)上述方案和實(shí)施例中給出的方法制備。表I-IX中的化合物滿足至少一個(gè)下述標(biāo)準(zhǔn)(i)在實(shí)施例37中的鈣活動(dòng)性檢定中表現(xiàn)出的EC50小于1微摩爾；和/或(ii)在實(shí)施例35中的GTP結(jié)合檢定中表現(xiàn)出的EC50小于1微摩爾。
″MS″欄中的質(zhì)譜數(shù)據(jù)如上所述獲得，表示為(M+1)。
表I












































表II









表III



















表IV













表V
表VI


表VII
表VIII






表IX

實(shí)施例32.純化的大鼠紋狀體細(xì)胞膜MCH1R受體源是大鼠紋狀體勻漿。大鼠是 Sprague Dawley或Wistar大鼠，給它們充足食物過夜，粗重250±25克。紋狀體快速/認(rèn)真的從皮層、中腦和海馬狀突起上切除。將紋狀體稱重，在預(yù)備緩沖液(50mM Tris，pH 7.4，10mMMgCl2，2mM EGTA23mL每克紋狀體，典型的150mg組織加上3.5mL預(yù)備緩沖液)中勻質(zhì)化，使用設(shè)定在5的BRINKMAN POLYTRON勻質(zhì)化30秒。粗品紋狀體勻漿用預(yù)備緩沖液洗滌2次，在洗滌之間制備用于蛋白分析的樣品。一旦確定蛋白濃度，終蛋白小球懸浮于蛋白密度為275μg/200μL結(jié)合緩沖液的結(jié)合緩沖液。得到的膜制劑(后面稱為″大鼠紋狀體膜″)的蛋白濃度使用Bradford蛋白檢定(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)進(jìn)行常規(guī)測(cè)量。
實(shí)施例33.放射性配體結(jié)合檢定該實(shí)施例說明可用于確定化合物對(duì)MCH受體的結(jié)合親合力的黑色素濃集激素受體結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)檢定。125I-標(biāo)記S36057(New England Nuclear Corp.，Boston，MA)，MCH的穩(wěn)定相似物，用作放射性配體。
通過上述方法制備的純化的大鼠紋狀體膜通過Dounce勻質(zhì)化(tight pestle)再懸浮于結(jié)合緩沖液(50mM Tris pH.7.4，1.0mM MgCl2，5mM KCl，1mM CaCl2，120mM NaCl，1mM桿菌肽，0.02mg/mL Aprotinin & 0.1％BSA)。
通過蛋白線性實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定最佳的大鼠紋狀體勻漿進(jìn)料為275μg/數(shù)據(jù)點(diǎn)/250μL。在30pM[125I]-S36057，該量的蛋白結(jié)合10-15％的進(jìn)料放射性配體。在30pM的[125I]-S36057進(jìn)料(大致1/2至1/3Kd)，特異性結(jié)合信號(hào)常規(guī)的是50％。非特異性結(jié)合用1μM MCH確定。用于確定外來添加的化合物的IC50/Ki的移位結(jié)合研究在30pM[125I]-S36057運(yùn)行。這些移位研究通過常規(guī)運(yùn)行來驗(yàn)證大鼠紋狀體勻漿MCH1R制劑的活性。將所有檢定組分(100μL組織，100μl檢定緩沖液，25μL放射性標(biāo)記物，和2.5μL化合物(如果需要)，25μL檢定緩沖液或非特異性(如果需要))混合后，將反應(yīng)物混合并在96-孔深孔板中室溫下培養(yǎng)2h。結(jié)合反應(yīng)通過在96-孔Tomtec收集器上的1％PEI處理的過濾器快速過濾而停止，隨后用50mM Tris，pH 7.4，120mM NaCl洗滌。對(duì)于飽和結(jié)合分析，大鼠紋狀體膜(275μg)加到含25pM-0.5nM[125I]S36057的聚丙烯管中。在10μM MCH(Tocris CooksonInc.，Ellisville，MO，USA)存在下確定非特異性結(jié)合，占總結(jié)合的不足10％。為評(píng)價(jià)鳥嘌呤核苷對(duì)受體親合力的作用，將GTPγS以終濃度為50μM加到同樣的管中。
對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)性分析，將膜(275μg)加到含0.03nM[125I]S36057的聚丙烯管中。將非放射性標(biāo)記取代劑以10-10M至10-5M的濃度加到分離的檢定中得到終體積為0.250mL。在10μM MCH存在下確定非特異性結(jié)合，其占總結(jié)合的不足30％。室溫培養(yǎng)2-h后，反應(yīng)通過快速真空過濾而停止。樣品經(jīng)預(yù)浸的(使用前0.3％脫脂乳粉2h)GF/C WHATMAN過濾器過濾，并用5mL冷50mM Tris pH 7.4清洗2次。剩余結(jié)合的放射性活性通過γ計(jì)數(shù)來定量。Ki和Hill系數(shù)(″nH″)在SIGMAPLOT軟件的幫助下通過使Hill等式與所測(cè)值相適配來確定。
實(shí)施例34.純化的表達(dá)猴MCH1R的重組CHO細(xì)胞膜制備短尾猿(Cynomolgus macaque)下丘腦MCH1R cDNA并克隆至PCDNA3.1(INVITROGEN Corp.，Carlsbad，CA)中，如2003年7月24日公開的PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/059289所述。得到的MCH1表達(dá)載體通過鈣析出而穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染到倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)中。WO 03/059289在51-52頁指導(dǎo)從通過MCH1載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制備的膜小球的制備和儲(chǔ)存的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
CHO mMCH1R細(xì)胞小球再懸浮于均質(zhì)緩沖液(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL leupeptin，2μg/mL Aprotinin，200μM PMSF，and 2.5mM EDTA，pH7.4)中并使用BRINKMAN POLYTRON均化器(設(shè)定在5持續(xù)30秒)將其勻質(zhì)化。勻漿離心分離(536xg/10min/4℃)使細(xì)胞核成小球狀。含有分離膜的上清液倒入干凈的離心管中，離心(48,000Xg/30min，4℃)并將得到的小球再懸浮于30mL均質(zhì)緩沖液中。該離心和懸浮步驟重復(fù)兩次。最終小球再懸浮于冰冷的含有5mMEDTA的Dulbecco’s PBS中，并于-80℃冷凍儲(chǔ)存直到需要。得到的膜制劑(下文稱作″P2膜″)的蛋白濃度使用Bradford蛋白檢定(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)常規(guī)測(cè)量。
實(shí)施例35.激動(dòng)劑誘導(dǎo)的GTP結(jié)合激動(dòng)劑刺激的GTPγ35S結(jié)合(″GTP結(jié)合″)活性可用于鑒定激動(dòng)劑和拮抗劑化合物并用于從具有逆激動(dòng)劑活性的拮抗劑化合物中區(qū)分中性的那些。該活性還可用于檢測(cè)由拮抗劑化合物介導(dǎo)的部分激動(dòng)劑。在該檢定中分析的化合物在此稱作″試驗(yàn)化合物″。
激動(dòng)劑刺激的GTP在純化的P2膜(如上所述制備)上的結(jié)合使用MCH作為激動(dòng)劑來評(píng)價(jià)以確保信號(hào)的水平，MCH的EC50值通過GTP結(jié)合測(cè)定。
來自CHO細(xì)胞的P2膜通過Dounce勻質(zhì)化(tight pestle)再懸浮于GTP結(jié)合檢定緩沖液(50mM Tris pH 7.4，120mM NaCl，5mM MgCl2，2mM EGTA，0.1％BSA，0.1mM桿菌肽，100KIU/mL aprotinin，5μM GDP，10μg/mL saponin)中并加到反應(yīng)管中，濃度為50μg蛋白/反應(yīng)管。在10-12M至10-6M的濃度范圍內(nèi)加入增加劑量的激動(dòng)劑MCH，反應(yīng)通過加入100pM GTP gamma35S引發(fā)。在競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中，將非放射性標(biāo)記的試驗(yàn)化合物(如，本發(fā)明提供的化合物)在10-10M至10-5M的濃度范圍內(nèi)與10nM MCH一起加入分離的檢定中，得到終體積為0.25mL。
中性拮抗劑是這樣的試驗(yàn)化合物，它們將MCH刺激的GTP結(jié)合活性往基線方向降低但不低于基線(在不存在添加的MCH或其他激動(dòng)劑且不存在任何試驗(yàn)化合物的情況下的該檢定中，由膜結(jié)合的GTP水平)。
在不存在添加的MCH的情況下的該GTP結(jié)合檢定中，增強(qiáng)GTP結(jié)合活性超過基線的拮抗劑試驗(yàn)化合物表征為具有部分激動(dòng)劑活性。本發(fā)明描述的優(yōu)選拮抗劑化合物在這樣的條件下不增強(qiáng)GTP結(jié)合活性超過基線上的10％，優(yōu)選在基線上不超過5％，最優(yōu)選在基線上不超過2％。
室溫培養(yǎng)60-min后，該反應(yīng)通過經(jīng)GF/C過濾器(在洗滌緩沖液中預(yù)浸，0.1％BSA)的真空過濾而停止，隨后用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris pH 7.4，120mMNaCl)洗滌。G-α-結(jié)合的(從而膜結(jié)合的)GTPγ35S通過測(cè)量結(jié)合的放射性活性來確定，優(yōu)選用洗滌的濾液的液體閃爍光譜法。非特異性結(jié)合使用10mM GTPγ35S來確定，典型的占總結(jié)合的不足10％。數(shù)據(jù)以超過基礎(chǔ)(基線)的百分比表示。這些GTP結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果使用SIGMAPLOT軟件來分析并確定IC50。IC50接著用于產(chǎn)生Ki，如Cheng和Prusoff(1973)Biochem Pharmacol.22(23)3099-108中所述。
優(yōu)選的化合物是在本發(fā)明討論的任何MCH介導(dǎo)的功能檢定中不具有顯著(如，大于5％)激動(dòng)劑活性的MCH1受體拮抗劑。具體地說，這種非所需的激動(dòng)劑活性可在上述GTP結(jié)合檢定中，通過測(cè)量不存在激動(dòng)劑MCH的小分子介導(dǎo)的GTP結(jié)合來評(píng)價(jià)。由本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的優(yōu)選的MCH1R激動(dòng)劑活性程度是小于由激動(dòng)劑MCH引起的響應(yīng)的10％，更優(yōu)選小于5％且最優(yōu)選小于2％。
實(shí)施例36.黑色素濃集激素受體結(jié)合檢定該實(shí)施例說明一種黑色素濃集激素受體的標(biāo)準(zhǔn)檢定，可用于確定化合物對(duì)MCH受體的結(jié)合親合力。
制備短尾猿下丘腦MCH1R cDNA并克隆至PCDNA3.1(INVITROGENCorp.，Carlsbad，CA)，且HEK293細(xì)胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)用MCH1表達(dá)載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，如在2003年7月24日公開的PCT國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/059289中所述。WO 03/059289的52頁指導(dǎo)制備和儲(chǔ)存轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
檢定時(shí)，加入洗滌緩沖液(含1.0mM CaCl2，5.0mM MgCl2，120mM NaCl的25mM HEPES，pH 7.4)融化小球，并用BRINKMAN POLYTRON(設(shè)定在5)勻質(zhì)化30秒。細(xì)胞在48,000xg下離心10min。丟棄上清液，將小球再懸浮于新鮮的洗滌緩沖液中，并再次勻質(zhì)化。通過Bradford方法(BIO-RAD Protein Assay Kit，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)，用該膜勻漿的等分試樣確定蛋白濃度。通過該測(cè)定，1-升細(xì)胞培養(yǎng)液典型的產(chǎn)生50-75mg總膜蛋白。對(duì)于檢定體積為50μg膜蛋白/150μl結(jié)合緩沖液(洗滌緩沖液+0.1％BSA和1.0μM終磷酰二肽(phosphoramidon))，如前所述對(duì)勻漿進(jìn)行離心，再懸浮，使結(jié)合緩沖液中蛋白濃度為333μg/mL。磷酰二肽購(gòu)自SIGMA BIOCHEMICALS，St.Louis，MO(cat#R-7385)。
室溫下于Falcon 96孔圓底聚丙烯板中進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合檢定。每個(gè)檢定孔含有150μL含根據(jù)上述制備的膜的MCH受體，50μL125I-Tyr MCH，50μL結(jié)合緩沖液，和2μL在DMSO中的試驗(yàn)化合物。125I-Tyr MCH(特異活性＝2200Ci/mmol)購(gòu)自NEN，Boston，MA(Cat#NEX 373)，并稀釋于結(jié)合緩沖液中得到終檢定濃度為30pM。
非特異性結(jié)合定義為在1μM未標(biāo)記MCH存在下測(cè)定的結(jié)合。MCH購(gòu)自BACHEM U.S.A.，King of Prussia，PA(cat#H-1482)。用于確定MCH結(jié)合的檢定孔含有150μL含膜的MCH受體，50μL125I-Tyr MCH，25μL結(jié)合緩沖液和25μL結(jié)合緩沖液。
檢定板室溫培養(yǎng)1h。將膜收集在WALLACTM玻璃纖維過濾器(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)上，該過濾器在使用前用1.0％PEI(聚乙酰亞胺)預(yù)浸2h。使濾液干燥過夜，然后在加入WALLAC BETA SCINTTM閃爍流體后在WALLAC 1205BETA PLATE計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。
對(duì)于飽和結(jié)合，使125I-Tyr MCH的濃度從7變化至1,000pM。典型的，對(duì)于每個(gè)飽和結(jié)合曲線收集11個(gè)濃度點(diǎn)。在計(jì)算機(jī)程序FitPTM(BIOSOFT，F(xiàn)erguson，MO)的幫助下，通過使變構(gòu)Hill等式與所測(cè)值相適配來確定平衡結(jié)合參數(shù)。對(duì)于優(yōu)選的化合物，Ki值小于1微摩爾，優(yōu)選小于500毫微摩爾，更優(yōu)選小于100毫微摩爾.
實(shí)施例37.鈣活動(dòng)性檢定該實(shí)施例說明用于監(jiān)測(cè)表達(dá)黑色素濃集激素受體的細(xì)胞對(duì)黑色素濃及激素的反應(yīng)的代表性功能檢定。該檢定還可用于確定試驗(yàn)化合物用作黑色素濃集激素受體的激動(dòng)劑還是拮抗劑。
通過磷酸鈣析出，倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(American Type Culture Collection；Manassas，VA)用MCH表達(dá)載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，并在具有FALCONTM黑色壁，透明底的96-孔板(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)中在Ham’s F12培養(yǎng)介質(zhì)(MEDIATECH，Herndon，VA)中生長(zhǎng)至密度為15,000細(xì)胞/孔，其中該Ham’s F12培養(yǎng)介質(zhì)用10％胎牛血清，25mM HEPES和500μg/mL(活性)G418進(jìn)行補(bǔ)充。在進(jìn)行檢定之前，從96孔板中清空培養(yǎng)介質(zhì)。將Fluo-3鈣敏感染料(Molecular Probes，Eugene，OR)加到每個(gè)孔中(染料溶液1mg FLUO-3AM，440μL DMSO和440μL在DMSO中的20％pluronic acid，以1∶4稀釋，每孔50μL稀釋溶液)。板用鋁箔覆蓋，然后于37℃培養(yǎng)1-2h。培養(yǎng)后，從板中清空染料，細(xì)胞在100μL KRH緩沖液(0.05mM KCl，0.115M NaCl，9.6mM NaH2PO4，0.01mMMgSO4，25mM HEPES，pH 7.4)中洗滌一次來除去過量染料；洗滌后，將80μLKRH緩沖液加到每個(gè)孔中。
加入人MCH受體或試驗(yàn)化合物后，通過在480nm處激發(fā)在530nm處發(fā)射的FLIPRTM板讀取裝置(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)來監(jiān)測(cè)熒光反應(yīng)。
為測(cè)定試驗(yàn)化合物拮抗表達(dá)MCH受體的細(xì)胞對(duì)MCH反應(yīng)的能力，首先確定MCH的EC50。將額外的20μL KRH緩沖液和1μL DMSO加到如上制備的細(xì)胞的每個(gè)孔中。100μL在KRH緩沖液中的人MCH通過FLIPR儀器自動(dòng)轉(zhuǎn)移到每個(gè)孔中。采用終MCH濃度為1nM至3μM的8點(diǎn)濃度反應(yīng)曲線確定MCH EC50。
試驗(yàn)化合物溶解于DMSO，用20μL KRH緩沖液稀釋，并加入上述細(xì)胞制劑中。含有所制備細(xì)胞和試驗(yàn)化合物的96孔板在黑暗處室溫培養(yǎng)0.5-6h。重要的是培養(yǎng)不持續(xù)超過6h。在即將確定熒光反應(yīng)之前，在KRH緩沖液中稀釋為2xEC50的100μL人MCH通過FLIPR儀器自動(dòng)加入96孔板的每一個(gè)中，使樣品終體積為200μL且終MCH濃度為EC50。檢定孔中試驗(yàn)化合物的終濃度在1nM和5μM之間。典型的，曝露于一EC50MCH的細(xì)胞表現(xiàn)出的熒光反應(yīng)為約10,000相對(duì)熒光單位。用MCH受體的拮抗劑培養(yǎng)的細(xì)胞表現(xiàn)出的反應(yīng)明顯小于對(duì)照細(xì)胞，p≤0.05水平，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的參數(shù)試驗(yàn)測(cè)定。典型的，與相配對(duì)照相比，MCH受體的拮抗劑降低熒光反應(yīng)約20％，優(yōu)選約50％，且最優(yōu)選至少80％。MCHR拮抗劑的IC50使用SIGMAPLOT軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL)和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定。然后將IC50用來產(chǎn)生Ki，如Cheng和Prusoff(1973)Biochem Pharmacol.22(23)3099-108所述。
使用上述方法，在不存在MCH條件下，化合物用作MCH受體的激動(dòng)劑的能力通過測(cè)定表達(dá)MCH受體的細(xì)胞的熒光反應(yīng)來確定。使細(xì)胞表現(xiàn)出高于背景的熒光的化合物是MCH受體激動(dòng)劑(試驗(yàn)化合物的背景自身熒光可使用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定)。沒有誘導(dǎo)MCH受體的基礎(chǔ)活性可檢測(cè)的提高的化合物不具有可檢測(cè)的激動(dòng)劑活性，是優(yōu)選的。
實(shí)施例38.MDCK細(xì)胞毒性檢定該實(shí)施例使用Madin Darby犬的腎(MDCK)細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢定說明對(duì)化合物毒性進(jìn)行評(píng)估。
1μL試驗(yàn)化合物加到透明底的96-孔板(PACKARD，Meriden，CT)得到檢定中化合物的終濃度為10μM，100μM或200μM。不含試驗(yàn)化合物的溶劑加到對(duì)照孔中。
MDCK細(xì)胞，ATCC號(hào)CCL-34(美國(guó)典型菌種保藏中心，Manassas，VA)，根據(jù)ATCC生產(chǎn)信息清單的說明維持在無菌條件中。合并的MDCK細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶化，收集，并用溫的(37℃)介質(zhì)(VITACELL Minimum Essential Medium Eagle，ATCC目錄#30-2003)稀釋至濃度為0.1×106細(xì)胞/mL。100μL稀釋的細(xì)胞加到每個(gè)孔中，含有100μL無細(xì)胞溫介質(zhì)的5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照孔除外。然后將該板于37℃在95％O2，5％CO2下培養(yǎng)2h，同時(shí)持續(xù)攪拌。培養(yǎng)后，每個(gè)孔加入50μL哺乳動(dòng)物細(xì)胞溶解溶液(來自PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M Luminescent ATP檢測(cè)試劑盒)，這些孔用PACKARD TOPSEAL不干膠帶(sticker)覆蓋，將板在合適的振蕩器上在約700rpm下振蕩2min。
相對(duì)于未處理的細(xì)胞，引起毒性的化合物將降低ATP產(chǎn)生。通常根據(jù)生產(chǎn)商的用法說明使用ATP-LITE-M Luminescent ATP檢測(cè)試劑盒來測(cè)量處理和未處理MDCK細(xì)胞中的ATP產(chǎn)生。PACKARD ATP LITE-M試劑平衡至室溫。一旦平衡，將凍干基質(zhì)溶液在5.5mL基質(zhì)緩沖液(來自試劑盒)中再生。凍干ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液在去離子水中再生得到10mM母料。對(duì)于5個(gè)對(duì)照孔，10μL無菌稀釋的PACKARD標(biāo)準(zhǔn)物加到每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照孔中得到每個(gè)孔的終濃度為200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。PACKARD基質(zhì)溶液(50μL)加到所有孔中，然后將其覆蓋，將該板在合適的振動(dòng)器上在約700rpm下振蕩2min。將白色的PACKARD不干膠帶連接到每個(gè)板下面，樣品通過用箔包裹板并置于黑暗處10分鐘而進(jìn)行暗適應(yīng)。然后使用發(fā)光計(jì)數(shù)器(如，PACKARD TOPCOUNT MicroplateScintillation and Luminescence Counter或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)于22℃測(cè)量發(fā)光，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算ATP水平。用試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞中的ATP水平與未處理細(xì)胞中確定的水平相當(dāng)。用10μM優(yōu)選的試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞表現(xiàn)出的ATP水平是未處理細(xì)胞的至少80％，優(yōu)選至少90％。當(dāng)使用100μM濃度的試驗(yàn)化合物時(shí)，用優(yōu)選的試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞表現(xiàn)出的ATP水平是未處理細(xì)胞中檢測(cè)的ATP水平的至少50％，優(yōu)選至少80％。
實(shí)施例39.微粒體體外半衰期該實(shí)施例使用代表性肝微粒體半衰期檢定說明對(duì)化合物半衰期值(t1/2值)的評(píng)估。
合并的(pooled)的人肝微粒體來自XenoTech LLC(Kansas City，KS)。這樣的肝微粒體還可來自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或TissueTransformation Technologies(Edison，NJ)。準(zhǔn)備6個(gè)試驗(yàn)反應(yīng)，每個(gè)含有25μL微粒體、5μL 100μM試驗(yàn)化合物的溶液和399μL 0.1M磷酸鹽緩沖液(19mL 0.1MNaH2PO4，81mL 0.1M Na2HPO4，用H3PO4調(diào)節(jié)至pH 7.4)。準(zhǔn)備第7個(gè)反應(yīng)作為陽性對(duì)照，其含有25μL微粒體、399μL 0.1M磷酸鹽緩沖液和5μL 100μM的已知代謝性質(zhì)的化合物(如，DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反應(yīng)于39℃預(yù)培養(yǎng)10min。
輔助因素混合物通過將16.2mg NADP和45.4mg 6-磷酸葡萄糖稀釋于4mL 100mM MgCl2中而制備。6-磷酸葡萄糖脫氫酶通過將214.3μL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶懸浮液(Roche Molecular Biochemicals；Indianapolis，IN)稀釋于1285.7μL蒸餾水中來制備。71μL起始反應(yīng)混合物(3mL輔助因素混合物；1.2mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶溶液)加到6個(gè)試驗(yàn)反應(yīng)的5個(gè)中并加到陽性對(duì)照中。71μL 100mMMgCl2加到第6個(gè)試驗(yàn)反應(yīng)中，其用作陰性對(duì)照(negative control)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(0，1，3，5和10min)，75μL每個(gè)反應(yīng)混合物用移液管轉(zhuǎn)入96-孔深孔板(deep-well plate)含有75μL冰冷乙腈的孔中。樣品在3500rpm(Sorval T 6000D離心分離機(jī)，H1000B轉(zhuǎn)軸)下旋轉(zhuǎn)分離10分鐘。75μL每個(gè)反應(yīng)的上清液轉(zhuǎn)移到96-孔板的孔中，其中每個(gè)孔中含有150μL 0.5μM的具有已知LC/MS譜圖的化合物的溶液(內(nèi)標(biāo))。對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行LC/MS分析，未經(jīng)代謝變化的試驗(yàn)化合物的量測(cè)量為AUC，將化合物濃度對(duì)時(shí)間作圖，試驗(yàn)化合物的t1/2值化合物外推得到。本發(fā)明提供的優(yōu)選化合物在人肝微粒體中表現(xiàn)出的體外t1/2值大于10min并小于4h，優(yōu)選在30min和1h之間。
根據(jù)上述內(nèi)容，盡管為說明目的本發(fā)明描述了具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)理解在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下可以進(jìn)行各種修改。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中V不存在或者是-(C＝O)-；W是CH或C-OH；Y1、Y3、Y4和Y5獨(dú)立的是CR1或氮；Z是氮或CR2；每個(gè)R1獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基；或(ii)與R2一起形成稠合的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷氧基的取代基取代；R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙?；?、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基；或R2是(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；或R2與R1一起形成稠合的任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；n是1或2；R3是(i)氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或鹵代C1-C6烷基；或(ii)與R6和R10中的一個(gè)或兩個(gè)一起形成具有1或2個(gè)環(huán)的稠合碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有5至8個(gè)環(huán)原子和0、1或2個(gè)獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、或鹵代C1-C6烷基；R5是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或稠合的5至8元雜環(huán)。每個(gè)R5a獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋；R6是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；(ii)與R3一起形成稠合的、任選被取代的雜環(huán)；(iii)與R5一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；或(iv)與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋；P是N或CR7；Q是N或CR8；U是N或CR9；T是N或CR10；R7是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；(ii)與R8一起形成稠合的C5-C6碳環(huán)或稠合的5-至6-元雜環(huán)；或(iii)與R12一起形成稠合的被0至3獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元雜環(huán)；R8是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R7一起形成稠合的C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)；R9是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳環(huán)或稠合的5-至10-元雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、氧代、乙?；被驶?、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代；R10是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R3或R9一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R11是(i)通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基，或飽和3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；其中Ra是氧代、肟、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH或亞氨基；Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷?；被?、雜芳基C1-C6烷?；被?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基；和Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基、或雜環(huán)C0-C6烷基氨基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基；(ii)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5-至10-元雜環(huán)烯基、或5-至10-元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基；或(iii)與R9一起形成稠合的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)，R12是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R7一起形成稠合的、任選取代的雜環(huán)；每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中每個(gè)R13獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或鹵代C1-C6烷基；且每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5至10元雜環(huán)烷基。
2.下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中V不存在或者是-(C＝O)-；W是N，CH或C-OH；Y1、Y3、Y4和Y5獨(dú)立的是CR1或氮；Z是氮或CR2；每個(gè)R1獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基；或(ii)與R2一起形成稠合的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷氧基的取代基取代；R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙?；?、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基；或R2是(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；或R2與R1一起形成稠合的任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；n是1或2；R3是(i)氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或鹵代C1-C6烷基；或(ii)與R6和R10中的一個(gè)或兩個(gè)一起形成具有1或2個(gè)環(huán)的稠合碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有5至8個(gè)環(huán)原子和0、1或2個(gè)獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、或鹵代C1-C6烷基；R5是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或5至8元雜環(huán)；每個(gè)R5a獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；R6是(i)與R3一起形成稠合的、任選被取代的雜環(huán)；或(ii)與R5一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；P是N或CR7；Q是N或CR8；U是N或CR9；T是N或CR10；R7是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；(ii)與R8一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或稠合的5-至8-元雜環(huán)；或(iii)與R12一起形成稠合的被0至3獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元雜環(huán)；R8是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R7一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或稠合的5-至8-元雜環(huán)；R9是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳環(huán)或稠合的5-至10-元雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代；R10是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R3或R9一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R11是(i)通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基，或飽和3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；其中Ra是氧代、肟、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH或亞氨基；Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺?；1-C6烷基磺?；被1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷?；被⒎蓟鵆1-C6烷?；被?、雜芳基C1-C6烷?；被?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷氧基；和Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基、或雜環(huán)C0-C6烷基氨基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基；(ii)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基；或(iii)與R9一起形成稠合的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R12是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R7一起形成稠合的、任選取代的雜環(huán)；每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中每個(gè)R13獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或鹵代C1-C6烷基；且每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5至10元雜環(huán)烷基。
3.下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中V不存在或者是-(C＝O)-；Y1，Y3，Y4和Y5獨(dú)立的是CR1或氮；Z是氮或CR2；每個(gè)R1獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基；或(ii)與R2一起形成稠合的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷氧基的取代基取代；R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基；或R2是(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；或R2與R1一起形成稠合的任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；n是1或2；R3是(i)氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或鹵代C1-C6烷基；或(ii)與R6和R10中的一個(gè)或兩個(gè)一起形成具有1或2個(gè)環(huán)的稠合碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有5至8個(gè)環(huán)原子和0、1或2個(gè)獨(dú)立的選自N、O和S的雜原子，該稠合碳環(huán)或雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、或鹵代C1-C6烷基；R5是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或稠合的5至8元雜環(huán)；每個(gè)R5a獨(dú)立的是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋；R6是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；(ii)與R3一起形成稠合的、任選被取代的雜環(huán)；(iii)與R5一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；或(iv)與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋；P是N或CR7；Q是N或CR8；U是N或CR9；T是N或CR10；R7是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；(ii)與R8一起形成稠合的C5-C8碳環(huán)或稠合的5-至8-元雜環(huán)；或(iii)與R12一起形成稠合的被0至3獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元雜環(huán)；R8是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R7一起形成稠合的C5-C6碳環(huán)或稠合的5-至6-元雜環(huán)；R9是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳環(huán)或稠合的5-至10-元雜環(huán)，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、氧代、乙?；?、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代；R10是(i)氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)；或(ii)與R3或R9一起形成稠合的、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R11是(i)通式G-L1-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；(ii)通式G1-O-的基團(tuán)，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；(iii)通式G2-O-的基團(tuán)，其中G2是被0至3個(gè)氨基取代的C1-C6烷基，且其中G2還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；其中Rb不是N-甲基、N-環(huán)戊基氨基，且Rc不是(雜環(huán))C0-C6烷基；(iv)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；或(v)與R9一起形成稠合的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Ra是氧代、肟、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH、或亞氨基；Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷酰基氨基、雜芳基C1-C6烷酰基氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基；Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基或雜環(huán)C0-C6烷基氨基；其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；R12是(i)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或(ii)與R7一起形成稠合的、任選取代的雜環(huán)；每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；L1獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵、N(R13)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；每個(gè)R13獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或鹵代C1-C6烷基；且每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5至10元雜環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中W是氮。
5.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中W是CH。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中V不存在。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中V是-(C＝O)-。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的的化合物或鹽，其中n是1。
9.權(quán)利要求1或3至8中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R5是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；每個(gè)R5a獨(dú)立的是(i)氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或(ii)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋；R6是(i)氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或(ii)與R3一起形成稠合的雜環(huán)烷基；或(iii)與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋；和R12是氫、鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R5是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或R5與R6一起形成稠合的6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R5a是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；R6是(i)氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或(ii)與R3一起形成稠合的雜環(huán)烷基；或(iii)與R5一起形成稠合的6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和R12是氫、鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
11.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R3是氫、C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷基；R5和R5a獨(dú)立的是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；R6是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R12是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
12.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R3是氫、C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷基；R5和R5a獨(dú)立的是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；R6是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R12是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
13.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R3是氫、C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷基；R5是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R12是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
14.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R3是氫、C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷基；R5是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R12是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
15.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R5、R5a、和R12每個(gè)獨(dú)立的是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R14代表0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、和氧代。
16.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中所述化合物具有通式 其中R5、R5a、和R12每個(gè)獨(dú)立的是氫、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和R14代表0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、和氧代。
17.權(quán)利要求15或16的化合物或鹽，其中R14代表0個(gè)取代基。
18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Z是CR2。
19.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Y1Y3，Y4，和Y5是CR1，且Z是CR2。
20.權(quán)利要求19的化合物或鹽，其中Y1，Y4和Y5是CH，Y3是CR1，且Z是CR2。
21.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Y1是氮，Y3，Y4和Y5是CR1，且Z是CR2。
22.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Y1和Y4是氮，Y3和Y5是CR1，且Z是CR2。
23.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Y4是氮，Y1，Y3，和Y5是CR1，且Z是CR2。
24.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷基醚、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、或(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C6烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物或鹽，其中每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷氧基、或者單或二(C1-C2烷基)氨基。
26.權(quán)利要求25的化合物或鹽，其中每個(gè)R1獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基。
27.權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R2是鹵素、硝基、氰基、氨基、乙?；?、氨基羰基、亞氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、單或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物或鹽，其中R2是氫、羥基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、鹵代C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷氧基、或單或二(C1-C2烷基)氨基。
29.權(quán)利要求28的化合物或鹽，其中R2是鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或三氟甲基。
30.權(quán)利要求29的化合物或鹽，其中每個(gè)R1是氫且R2是三氟甲基。
31.權(quán)利要求29的化合物或鹽，其中Y4是CR1且Y4上的R1是甲氧基，且其中R2是鹵素。
32.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中Y3是CR1，且R2和Y3的R1一起形成被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、和鹵代C1-C4烷氧基的取代基取代的6-元芳環(huán)。
33.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R4是氫或甲基。
34.權(quán)利要求1至14和18至33中任一項(xiàng)的化合物或鹽其中R3是甲基且R4是氫。
35.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中每個(gè)R5和R12，以及R6存在時(shí)，獨(dú)立的是氫或甲基。
36.權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中每個(gè)R5，R6，和R12是氫。
37.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是氮。
38.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中P是CR7，Q是CR8，U是氮，且T是CR10。
39.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中P是CR7，Q是氮，U是氮，且T是CR10。
40.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中P是氮，Q是CR8，U是氮，且T是CR10。
41.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是CR10。
42.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R7，R8，R9，和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基團(tuán)。
43.權(quán)利要求42的化合物或鹽，其中R7，R8，R9，和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、氰基、通式M-L-的基團(tuán)；其中每個(gè)L獨(dú)立的是單個(gè)共價(jià)鍵，-N(R13)-或-O-，其中每個(gè)R13獨(dú)立的是氫或C1-C6烷基；且每個(gè)M獨(dú)立的是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、鹵代C1-C2烷基、或氨基C1-C6烷基。
44.權(quán)利要求43的化合物或鹽，其中R7，R8，R9，和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、單或二-C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷氧基。
45.權(quán)利要求44的化合物或鹽，其中R7，R8，R9，和R10每個(gè)獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷氧基。
46.權(quán)利要求43的化合物或鹽，其中R10是氫。
47.權(quán)利要求43的化合物或鹽，其中R7和R10是氫，且R8和R9每個(gè)是甲基。
48.權(quán)利要求43的化合物或鹽，其中R7，R9，和R10都是氫，且R8是甲基或甲氧基。
49.權(quán)利要求43的化合物或鹽，其中R7和R8都是甲基，且R9和R10都是氫。
50.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是通式G-L-的基團(tuán)。
51.權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C5-C10環(huán)烷基或5-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；和Rc是碳環(huán)C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、碳環(huán)C0-C6烷氧基、雜環(huán)C0-C6烷氧基、碳環(huán)C0-C6烷基氨基或雜環(huán)C0-C6烷基氨基，其中碳環(huán)是苯基、萘基或C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代。
52.權(quán)利要求51的化合物或鹽，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代，且其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
53.權(quán)利要求51的化合物或鹽，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或鹵代C1-C6烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代，且其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代。
54.權(quán)利要求53的化合物或鹽，其中G被至少一個(gè)選自Rc的取代基取代，且其中Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
55.權(quán)利要求53的化合物或鹽，其中G被至少一個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代；和Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷?；被?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、單和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基。
56.權(quán)利要求55的化合物或鹽，其中G是被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基；其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代(a)氧代、肟、羥基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H或亞氨基；和(b)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6烷?；被渲忻總€(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
57.權(quán)利要求53的化合物或鹽，其中G是被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中G還被一個(gè)選自Rc的取代基取代。
58.權(quán)利要求57的化合物或鹽，其中Rc是雜環(huán)烷基C0-C6烷基、雜環(huán)烷基C0-C6烷氧基、或雜環(huán)烷基C0-C6烷基氨基，其中該雜環(huán)烷基是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
59.的化合物或鹽權(quán)利要求57，其中Rc是雜環(huán)烷基C0-C6烷基、雜環(huán)烷基C0-C6烷氧基或雜環(huán)烷基C0-C6烷基氨基，其中該雜環(huán)烷基是吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。
60.權(quán)利要求57的化合物或鹽，其中Rc是苯基C0-C6烷基、苯基C0-C6烷氧基、苯基C0-C6烷基氨基、吡啶基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷氧基、吡啶基C0-C6烷基氨基、嘧啶基C0-C6烷基、嘧啶基C0-C6烷氧基、或嘧啶基C0-C6烷基氨基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。
61.權(quán)利要求54的化合物或鹽，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或鹵代C1-C6烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自氧代、肟，鹵素、氨基、羥基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2，-SO2NH2，-(C＝N)OH，-NH(C＝O)H，和亞氨基的取代基取代；且其中G還被一個(gè)選自如下的取代基取代Rc其中Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
62.權(quán)利要求61的化合物或鹽，其中G是被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
63.權(quán)利要求61的化合物或鹽，其中G是被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
64.權(quán)利要求61的化合物或鹽，其中G是被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代、氨基和羥基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是苯基或吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；望u代C1-C2烷氧基的取代基取代。
65.權(quán)利要求51的化合物或鹽，其中G是C5-C10環(huán)烷基或5-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基，和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
66.權(quán)利要求65的化合物或鹽，其中G是C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
67.權(quán)利要求66的化合物或鹽，其中Rb是C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺?；1-C6烷基磺?；被?、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷?；被位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟。
68.權(quán)利要求50至67中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中L是O。
69.權(quán)利要求50至67中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是G-L-，其中L是單個(gè)共價(jià)鍵。
70.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基。
71.權(quán)利要求70的化合物或鹽，其中R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、具有一個(gè)氮環(huán)原子和0或1個(gè)選自氮、氧和硫的額外環(huán)雜原子的5-至6-元雜環(huán)烯基、具有1，2，3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至6-元雜芳基，其中不超過1個(gè)環(huán)原子是是硫或氧、或具有2個(gè)稠合環(huán)的9-至12-元雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)，且其中至少一個(gè)環(huán)具有1，2，3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其中不超過3個(gè)環(huán)原子是硫或氧；其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。
72.權(quán)利要求71的化合物或鹽，其中R11是C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、二氫吡咯烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基；其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。
73.權(quán)利要求72的化合物或鹽，其中R11是四唑基、三唑基、咪唑基、或吡啶基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
74.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11與R9一起形成稠合的碳環(huán)或雜環(huán)，其被至少一個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
75.權(quán)利要求74的化合物或鹽，其中R11與R9一起形成(i)稠合的C5-C7環(huán)烷基或稠合的苯基；或(ii)稠合的5-至7-元雜環(huán)烷基或5-至7-元雜芳基，每個(gè)含有1或2獨(dú)立的選自氮、氧和硫的雜原子；其中每個(gè)被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基。
76.權(quán)利要求74的化合物或鹽，其中R11與R9一起形成稠合的雙環(huán)雜環(huán)，其具有一個(gè)6元芳香族環(huán)和一個(gè)含1個(gè)氮原子的5元環(huán)，其中該雙環(huán)雜環(huán)被至少一個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
77.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是通式G1-O-的基團(tuán)，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基或4-至10-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；且其中G1被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代。
78.權(quán)利要求77的化合物或鹽，其中G1是C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、或5-至7-元雜環(huán)烷基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；其中G1還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra、Rb和Rc的取代基取代；和Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
79.權(quán)利要求78的化合物或鹽，其中G1被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且G1被1至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代(a)氧代、羥基、氰基、-(C＝O)NH2，-NH(C＝O)H，和亞氨基；和(b)C1-C6烷氧基、單或二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基和C2-C6烷?；被?，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
80.權(quán)利要求78的化合物或鹽，其中G1被0至2個(gè)獨(dú)立的選自氧代和羥基的取代基取代；且其中G1還被一個(gè)選自Rc的取代基取代。
81.權(quán)利要求80的化合物或鹽，其中Rc是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；Ⅺu代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
82.權(quán)利要求80的化合物或鹽，其中Rc是吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
83.權(quán)利要求80的化合物或鹽，其中Rc是苯基或吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、鹵代C1-C2烷基、和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
84.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是通式G2-O-的基團(tuán)；且G2是被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2是還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-環(huán)戊基氨基，且Rc不是(雜環(huán))C0-C6烷基。
85.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R11是通式G2-O-的基團(tuán)；G2是被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-環(huán)戊基氨基；且Rc是苯基、萘基、C3-C7環(huán)烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
86.權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中G2被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素和氨基的取代基取代，且其中G2被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代，其中Ra是氧代、羥基、氰基、-(C＝O)NH2，-NH(C＝O)H或亞氨基；且Rb是C1-C6烷氧基、單和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6烷酰基氨基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C3-C7環(huán)烷基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
87.權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中G2至少一個(gè)獨(dú)立的選自Rc的取代基取代。
88.權(quán)利要求87的化合物或鹽，其中Rc是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
89.權(quán)利要求87的化合物或鹽，其中Rc是吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、鹵代C1-C2烷基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
90.權(quán)利要求87的化合物或鹽，其中Rc是苯基或吡啶基，其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和鹵代C1-C2烷氧基的取代基取代。
91.權(quán)利要求1至90中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中所述化合物滿足通式
92.權(quán)利要求91的化合物或鹽，其中所述化合物滿足通式
93.權(quán)利要求92的化合物或鹽，其中所述化合物滿足通式 其中每個(gè)R1是氫或甲氧基；R2是氯、氟或三氟甲基；R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH通式M-L-的基團(tuán)；且R11是(i)通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或(ii)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5至10元雜環(huán)烯基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基、和鹵代C1-C6烷氧基。
94.權(quán)利要求92的化合物或鹽，其中R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基或鹵代C1-C2烷基；且R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
95.權(quán)利要求94的化合物或鹽，其中Y1是N且Y3和Y4是CR1。
96.權(quán)利要求95的化合物或鹽，其中Y3和Y4是CH。
97.權(quán)利要求94的化合物或鹽，其中Y3是N。
98.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物滿足通式 其中每個(gè)R1是氫或甲氧基；R2是氯、氟或三氟甲基；R3是(i)氫或甲基；或(ii)與R6一起形成稠合的具有0或1個(gè)選自N，S和O的額外雜原子的5-至7-元雜環(huán)烷基，該稠合的5-至7-元雜環(huán)烷基被0至2個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；R5是氫、甲基或甲氧基；R5a是(i)氫、甲基或甲氧基；(ii)與R6一起形成亞甲基或亞乙基橋；R6是(i)氫、甲基或甲氧基；(ii)與R3一起形成稠合的、任選被取代的5至7元雜環(huán)烷基；或(iii)與R5a一起形成亞甲基或亞乙基橋；R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH通式M-L-的基團(tuán)；R11是(i)通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或(ii)C5-C10環(huán)烯基、苯基、萘基、5-至10-元雜環(huán)烯基、或5-至10-元雜芳基，其中每個(gè)被0至5個(gè)獨(dú)立的選自如下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、單和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷?；?C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、鹵代C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷氧基；和R12是氫、甲基或甲氧基。
99.權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中所述化合物滿足通式 其中R7和R8獨(dú)立的是氫、鹵素、C1-C2烷基、或鹵代C1-C2烷基；且R11是通式G-L-的基團(tuán)，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、飽和的C3-C10環(huán)烷基或飽和的3-至10-元雜環(huán)烷基；其中每個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G還被1至5個(gè)獨(dú)立的選自Ra和Rb的取代基取代。
100.權(quán)利要求99的化合物或鹽，其中Y3是N且Y4是CR1。
101.權(quán)利要求100的化合物或鹽，其中Y4是CH。
102.權(quán)利要求99的化合物或鹽，其中Y3和Y4都是N。
103.權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中所述化合物在MCH受體配體結(jié)合檢定中表現(xiàn)出的Ki為1微摩爾或更小，或在MCH受體介導(dǎo)的鈣活動(dòng)化檢定中表現(xiàn)出的IC50位1微摩爾或更小。
104.藥物組合物，包括權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽，以及至少一種生理學(xué)上可接受載體或賦形劑。
105.權(quán)利要求104的藥物組合物，其中該組合物配制成注射液、氣霧劑、乳膏、口服液、片劑、凝膠、藥丸、膠囊、糖漿或經(jīng)皮貼片。
106.調(diào)控MCH與細(xì)胞MCH受體結(jié)合的方法，所述方法包括將表達(dá)MCH受體的細(xì)胞與權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽接觸，其量足以可檢測(cè)的調(diào)控MCH與MCH受體的體外結(jié)合，從而調(diào)控MCH與MCH受體在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合。
107.權(quán)利要求106的方法，其中所述細(xì)胞存在于動(dòng)物中。
108.權(quán)利要求106的方法，其中所述動(dòng)物是人，所述細(xì)胞是腦細(xì)胞，且所述液體是腦脊髓液。
109.權(quán)利要求106的方法，其中所述調(diào)控是抑制。
110.調(diào)控MCH與細(xì)胞MCH受體結(jié)合的方法，所述方法包括將MCH受體與權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽接觸，其接觸條件和量足以可檢測(cè)的調(diào)控MCH與MCH受體的結(jié)合。
111.改變細(xì)胞中MCH受體的信號(hào)傳導(dǎo)活性的方法，所述方法包括將表達(dá)MCH受體的細(xì)胞與權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽接觸，其條件和量足以可檢測(cè)的改變細(xì)胞的電生理學(xué)，從而改變MCH受體在細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)活性。
112.權(quán)利要求111的方法，其中所述細(xì)胞存在于動(dòng)物中。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述動(dòng)物是人，所述細(xì)胞是腦細(xì)胞，且所述液體是腦脊髓液。
114.權(quán)利要求111的方法，其中所述的MCH受體在細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)活性是受抑制的。
115.權(quán)利要求111的方法，其中檢測(cè)細(xì)胞電生理活性的改變作為動(dòng)物進(jìn)食行為的變化。
116.治療與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物。
117.權(quán)利要求116的方法，其中所述疾病或失調(diào)是飲食失調(diào)、性功能障礙、糖尿病、心臟病或中風(fēng)。
118.權(quán)利要求116或117的方法，其中所述化合物或鹽通過口服給藥。
119.權(quán)利要求116或117的方法，其中所述化合物或鹽通過鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥或局部給藥。
120.權(quán)利要求116或117的方法，其中所述患者是人。
121.權(quán)利要求116或117的方法，其中所述患者是狗或貓。
122.治療肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物。
123.權(quán)利要求122的方法，其中所述化合物或鹽通過口服給藥。
124.權(quán)利要求122或123的方法，其中所述患者是人。
125.權(quán)利要求122或123的方法，其中所述患者是狗或貓。
126.權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中所述化合物或鹽是放射性標(biāo)記的。
127.確定MCH受體在樣品中存在與否的方法，所述方法包括在允許權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽與MCH受體結(jié)合的條件下將樣品與所述化合物或鹽接觸；然后檢測(cè)結(jié)合到MCH受體的化合物或鹽的量，從而確定樣品中是否存在MCH受體。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述化合物是放射性標(biāo)記的，且其中檢測(cè)化合物或鹽的量包括分離未結(jié)合化合物和結(jié)合化合物；和確定結(jié)合化合物在樣品中的量。
129.權(quán)利要求127的方法，其中所述樣品是組織切片。
130.治療患者的方法，包括診斷患者具有與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)，將與MCH受體活化相關(guān)的疾病或失調(diào)的診斷結(jié)果與對(duì)MCH受體調(diào)控因子給藥的需求相關(guān)聯(lián)，和對(duì)患者給藥有效量的權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽。
131.包裝的藥物制劑，包括(i)在容器中的權(quán)利要求104的藥物組合物；和(ii)使用該組合物治療患有與MCH受體活化相關(guān)的疾病的患者的說明。
132.權(quán)利要求131的包裝的藥物制劑，其中所述疾病是飲食失調(diào)、性功能障礙、肥胖癥、糖尿病、心臟病或中風(fēng)。
133.權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或鹽的應(yīng)用，用于制造治療響應(yīng)MCH受體調(diào)控的狀況的藥物。
134.權(quán)利要求133的應(yīng)用，其中所述狀況是肥胖癥、飲食失調(diào)、性功能障礙、糖尿病、心臟病或中風(fēng)。
135.權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中所述化合物是{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{(6R，9aS)-6-[4-(2-羥基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{(6R，9aS)-6-[4-((S)-2-羥基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{(6R，9aS)-6-[4-((R)-2-羥基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮；1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮肟；(6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；(6-乙基吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；[(6R，8aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-芐基]-哌啶-4-醇；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；1-(4-氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-(4-氯苯甲?；?-4-{1-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)醋酸乙酯；1-(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙基-2-醇；1-(4-氯苯甲?；?-4-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙醇；2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基乙胺；2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙胺；(1S，4S)-2-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；1-(4-氯苯甲?；?-4-((1R)-1-{2，3-二甲基-4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；1-(4-氯苯甲?；?-4-(1-{2，3-二甲基-4-[3-(甲硫基)-丙氧基]苯基}乙基)哌嗪；1-(4-氯苯甲?；?-4-(1-{2，3-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]苯基}乙基)哌嗪；3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；(1R，4R)-2-(4-氯苯甲?；?-5-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基-1-醇；(1R，4R)-2-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-{(1S)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯苯甲酰基)-5-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；1-(4-氯苯甲?；?-4-{1-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯苯甲?；?八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；3-(4-{(1S)-1-[(1S，4S)-5-(4-氯苯甲?；?-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；N-[3-(4-{(1S)-1-[(1S，4S)-5-(4-氯苯甲?；?-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基]-N-甲基乙酰胺；3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-2，2-二氟乙醇；3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-異丙基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁腈；4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丁腈；4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丁基-2-醇；N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-丙基]環(huán)戊胺；4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丁基-2-胺；1-(1-{2，3-二甲基-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基}乙基)-4-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠哌嗪；1-(4-氯苯甲?；?-4-{(1R)-1-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丙基-1-胺；3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)丁腈；1-(1-{2，3-二甲基-4-[2-(甲基磺?；?乙氧基]苯基}乙基)-4-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]哌嗪；4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-2-甲基丁基-2-胺；2-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)乙酰胺；3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-丙基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-1，1-二甲基丙基}乙酰胺；N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)丙基]乙酰胺；N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-1，1-二甲基丙基]乙酰胺；1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基芐基]-4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪；4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}甲基)苯氧基]丙基-1-胺；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙胺；2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]乙胺；2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙胺；2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；2-(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；4-(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基丁基-1-胺；(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)乙腈；6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；5-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)戊腈；4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丁腈；(2R)-1-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基-2-醇；(3S)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-羥基丁腈；1-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-2-甲基丙基-2-醇；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺；(6R，9aS)-6-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-1-醇；(1S，4S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(2S)-1-[(環(huán)丙基甲基)-氨基]-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；(2S)-1-(環(huán)戊基氨基)-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；(1S，4S)-2-[(5-乙基吡啶-2-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙酰胺；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[6-(甲硫基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；(2R)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}乙基)-苯氧基]丙基-2-醇；(3R)-4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-3-羥基丁腈；(3S)-4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-3-羥基丁腈；(2R)-1-(二甲基氨基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；(1S，4S)-2-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[(6-異丁基吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]乙酰胺；{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙腈；2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙酰胺；(3S)-4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-羥基丁腈；(2S)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；(3R)-4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-羥基丁腈；(2R)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-丁腈；2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)乙酰胺；2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺；2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺；2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；N-(3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}丙基)乙酰胺；(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(6R，9aS)-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙腈；1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-甲基丙基-2-醇；2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙胺；N-(2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}乙基)乙酰胺；(2R)-1-氨基-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；(2S)-3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}-2-甲基丙基-1-醇；(2R)-3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}-2-甲基丙基-1-醇；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基芐基]-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇；(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(1S，4S)-2-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(6R，9aS)-6-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；5-[((1S，4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)羰基]-2，1，3-苯并噁二唑；5-[((1S，4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)羰基]-2，1，3-苯并噻二唑；(6R，9aS)-6-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-(3-噻吩基羰基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[(2-氯-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[(2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷；3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-1-醇；1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙酮；N-[(2R)-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]八氫-2H-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-2-羥基丙基]乙酰胺；3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-1-胺；(2E)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙酮肟；N-{(2R)-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲?；鵠-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-2-羥基丙基}乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；N-乙?；?N-(3-{2，3-二甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氫-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯氧基]丙基}乙酰胺；(6R，9aS)-6-[4-(甲氧基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并-[1，2-a]哌嗪；(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯氧基]丙基-2-醇；2-(4-{(6R，9aS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2，3-二甲基苯氧基)乙醇；1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-2-甲基丙基-2-醇；(6R，9aS)-6-[4-(二氟甲氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]羰基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇；(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(氯)吡啶-3-基]羰基}-八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(氯)吡啶-3-基]羰基}-八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；(6-氯吡啶-3-基)((6R，9aS)-6-(4-(2-羥基乙氧基)-2，3-二甲基苯基)-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；(6-氯-吡啶-3-基)-{(6R，9aS)-6-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-甲酮；(6-氯吡啶-3-基)((6R，9aS)-6-(4-(1，1-二氟-2-羥基乙氧基)-2，3-二甲基苯基)-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；{(6R，9aS)-6-[4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氫-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{(6R，9aS)-6-[4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氫-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-丙基丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基丁基-1-胺；N-(環(huán)丙基甲基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基丙基-1-胺；N-(環(huán)己基甲基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2，2-二甲基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-異丙氧基乙基)丙基-1-胺；N′-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-環(huán)丙胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-環(huán)己胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}環(huán)丁胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}環(huán)戊胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-4-甲基環(huán)己胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基環(huán)己胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-異丙基丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}丁基-2-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基丁基-2-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)丙基-1-胺；N-(叔丁基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-丙基-1-胺；N2-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基-N-丙基丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-甲基丁基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-異丙基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二丙基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-異丙基-N-甲基丙基-1-胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-甲基環(huán)己胺；N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-乙基環(huán)己胺；3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二異丙基丙基-1-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丙基-1-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丁基-1-胺；N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丙基-1-胺；N-(環(huán)己基甲基)-2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2，2-二甲基丙基-1-胺；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)乙胺；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-異丙氧基乙基)乙胺；N′-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-環(huán)丙胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}環(huán)己胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}環(huán)丁胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}環(huán)戊胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-4-甲基環(huán)己胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基環(huán)己胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丙基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丁基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-3-甲基丁基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-1-甲氧基丙基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丙基-2-胺；N2-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丙基-1-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丁基-1-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-乙基丙基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-丙基丙基-1-胺；2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丙基-2-胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基環(huán)己胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-乙基環(huán)己胺；N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-異丙基丙基-2-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-丙基丁基-1-胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-2-甲基丁基-1-胺；N-(環(huán)丙基甲基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-異丁基丁基-1-胺；N-(環(huán)己基甲基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；N-(2，2-二甲基丙基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-異丙氧基乙基)丁基-1-胺；N′-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}環(huán)丙胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}環(huán)己胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}環(huán)丁胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}環(huán)戊胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-4-甲基環(huán)己胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-2-甲基環(huán)己胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-異丙基丁基-1-胺；N-(仲丁基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；N-(1，2-二甲基丙基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)丁基-1-胺；N-(叔丁基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；N2-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基-N-丙基丁基-1-胺；N-丁基-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-異丙基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二丙基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丁基-1-胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-異丙基-N-甲基丁基-1-胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N-甲基環(huán)己胺；N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N-乙基環(huán)己胺；4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二異丙基丁基-1-胺；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-異丙基丙基-1-胺；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{4-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2，3-二甲基苯基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁腈；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{2，3-二甲基-4-[3-(甲基磺?；?丙氧基]-苯基}八氫-2H-吡啶并-[1，2-a]哌嗪；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}丁腈；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N-異丙基丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N-甲基丙基-1-胺；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-8H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}醋酸甲酯；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-甲基丙基-2-醇；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-異丁氧基-2，3-二甲基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基苯基}八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙腈；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙基酰亞胺；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙基-1-胺；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基丙基-1-胺；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丁酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基-N-丙基乙酰胺；N-丁基-2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙腈；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-異丙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酰胺；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基丁酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)甲磺酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺；{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酸；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基乙酰胺；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙基-2-醇；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-(環(huán)丙基氨基)丙基-2-醇；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-丙酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2-甲基丙酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-N-異丁酰基-異丁酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-甲酰胺；3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；N-(2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙基)乙酰胺；(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2，2-二甲基丙基-1-醇；(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氫-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3，3-二甲基丁基-2-酮；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；N-乙基-2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；(2Z)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3，3-二甲基丁基-2-酮肟；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙醇；2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙醇；(2R)-1-氨基-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；(2S)-1-氨基-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；N-((2R)-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-羥基丙基)乙酰胺；N-((2S)-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-羥基丙基)乙酰胺；醋酸(1R)-2-(乙酰氨基)-1-({4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}甲基)乙酯；醋酸(1S)-2-(乙酰氨基)-1-({4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}甲基)乙酯；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酸；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酰胺；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基丁酰胺；4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丁酰胺；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮；1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮肟；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮肟；(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮O-甲基肟；N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；2-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；3-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；4-(4-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯；6-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2H-色烯-2-酮；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-乙基丙基-1-胺；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-(環(huán)丙基甲基)丙基-1-胺；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-異丙基丙基-1-胺；N-[3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基]環(huán)戊胺；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(環(huán)丙基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(3-乙氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)-N-異丙基丙基-1-胺；1-[1-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}哌嗪；1-[1-(4-丁氧基-2，3-二甲基苯基)乙基]-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪；1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}哌嗪；2-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酰胺；(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙腈；4-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丁腈；1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌嗪；1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基-4-乙烯基苯基)哌嗪；1-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲氧基丙基-1-胺；2-(4-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-(4-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺；3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2，3-二甲基芐基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-羥基丙氧基)-2，3-二甲基芐基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基芐基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；或3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(2-羥基乙氧基)-2，3-二甲基芐基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇。
全文摘要
本發(fā)明提供芳基取代的哌嗪衍生物。這樣的化合物可用于調(diào)控MCH受體的體內(nèi)或體外活性，并特別用于治療人、馴養(yǎng)的陪伴型動(dòng)物和牲畜體內(nèi)代謝、進(jìn)食和性功能障礙的多種疾病。本發(fā)明提供了治療這類疾病的藥物組合物方法，使用這樣的配體檢測(cè)MCH受體的方法(如，受體定位研究)。
文檔編號(hào)C07D307/79GK101048405SQ200580019954
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日
發(fā)明者A·J·哈奇森, B·L·謝納爾, 李桂英, M·高希, J·G·塔蘭特, 尹泰龍, G·P·盧克, 李京凱, M－Me·奧唐奈, W·C·普林格爾, J·M·彼得森, K·J·霍杰茨, C·K·斯廷斯特拉, D·多勒 申請(qǐng)人:神經(jīng)原公司