專利名稱：4－氨基－5－氰基嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作腺苷A2a受體激動劑的含4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物，以及包含這些化合物的藥用制劑。
背景技術：
腺苷是一種當其結合至細胞表面受體時可發(fā)揮多種生理學作用的物質(zhì)。細胞表面的腺苷受體屬于G-蛋白偶合受體家族，將其分類為A1、A2a、A2b和A3。其中，腺苷A1和腺苷A3受體與Gi-蛋白偶合，其活化導致細胞內(nèi)c-AMP水平降低。此外，腺苷A2a和腺苷A2b受體與Gs-蛋白偶合，其活化導致細胞內(nèi)c-AMP水平增高。這4類腺苷受體亞型已各自被克隆。
已有許多關于可能作用于上述每種腺苷受體亞型的激動劑和拮抗劑的研究報道。已顯示這些激動劑和拮抗劑可用作治療心血管疾病、缺血再灌注損傷、炎癥、帕金森氏病、精神分裂癥等的藥物。具體地講，已報道許多腺苷衍生物為腺苷A2a受體激動劑的活性化合物(見WO 01/027131 A1、WO 00/077018 A1、WO 00/078776 A1、WO 00/078777 A1、WO 00/078778 A1、WO 00/078779 A1、WO00/072799 A1、WO 00/023457 A1、WO 99/67266 A1、WO 99/67265A1、WO 99/67264 A1、WO 99/67263 A1、WO 99/41267 A1、WO99/38877 A1、WO 98/28319 A1、美國專利號5877180、WO 00/044763A1、WO 93/22328 A1、JB-B-1-33477、JP-B-2774169、美國專利號4968697、JP-A-63-201196、JP-A-2003-055395和JP-A-2002-173427)。
此外，也有報道結構不同于上述腺苷衍生物且無任何腺嘌呤結構的化合物為腺苷A1或A2受體激動劑的活性化合物。化合物的實例包括二氰基吡啶衍生物(見WO 00/125210 A1、WO 02/070484 A1、WO 02/070485 A1、WO 02/070520 A1、WO 02/079195 A1、WO02/079196 A1、WO 03/008384 A1和WO 03/053441 A1)。然而，尚未發(fā)現(xiàn)具有可活化腺苷A2a受體作用的氰基嘧啶衍生物。
另一方面，青光眼是大多數(shù)哺乳動物類包括靈長類可能罹患的頑固性眼病。觀察到的癥狀是視力模糊和眼痛或視力喪失，并可通過視神經(jīng)病癥影響視野，有時致盲。青光眼可分為2型特征為眼內(nèi)壓增加的高眼壓性青光眼(眼內(nèi)壓增長)以及眼內(nèi)壓不增長的正常眼壓性青光眼。青光眼中眼內(nèi)壓的增長可由于從睫狀體上皮分泌入后房的水狀體的流速與主要通過鞏膜靜脈竇從前房分泌的水狀體的流出率之間失衡引起。這種失衡考慮是因為水狀體的流量阻力增加，這主要歸因于阻斷了水狀體的外流途徑。青光眼是一種重要疾病，隨著社會老年化在各發(fā)達國家中其患者逐年增加，因此可想象對開發(fā)這種治療藥物的社會需求將越來越大。
目前，在治療青光眼中，控制與最關鍵因素有關的眼內(nèi)壓是最重要的問題，用于其治療的藥物包括β阻滯劑例如卡替洛爾和噻嗎洛爾、前列腺素衍生物例如拉坦前列素和異丙基烏諾前列酮、碳酸酐酶抑制劑例如多佐胺。這些藥物可調(diào)節(jié)水狀體的形成或流出，從而降低眼內(nèi)壓。
已有報道腺苷A2a受體激動劑不僅表現(xiàn)有效的抗高血壓作用，可用作上文提及的藥物例如抗高血壓藥、治療/預防心臟或腦部缺血性疾病的藥物以及抗動脈硬化藥物，還表現(xiàn)降眼壓作用(見J.Pharmcol.Exp.Ther.320-326，273(1995)和Eur.J.Pharmacol.307-316，486(2004))。
此外，關于具有降低眼內(nèi)壓作用的腺苷衍生物，已部分促進了其研究和開發(fā)(見JP-A-2003-055395和JP-A-2002-173427)。
然而，當這些腺苷衍生物作為藥物治療青光眼時，可能擔心這些化合物伴隨一些對中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的副作用。
如上所述，雖然預期具有腺嘌呤結構的腺苷衍生物發(fā)揮腺苷A2a受體激動劑的作用，特別是因其降低眼內(nèi)壓作用而作為治療青光眼等的藥物，但其降低眼內(nèi)壓的作用是不足夠的，并且這些化合物具有危險的缺點，伴隨有中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)副作用，例如，由于其腺嘌呤結構引起可能的腺苷A2a受體激動劑活性，產(chǎn)生潛在的抗高血壓作用。因此，在相關領域中，需要開發(fā)可作為腺苷A2a受體激動劑按需降低眼內(nèi)壓的化合物，特別是治療青光眼等的藥物，并且代替上述化合物而更安全地使用。
發(fā)明公開本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的是提供具有安全和有效的腺苷A2a受體激動劑活性的化合物，提供包含作為活性成分的所述化合物的腺苷A2a受體激動劑、降眼內(nèi)壓劑、治療青光眼等的藥物。
解決問題的方法本發(fā)明人已廣泛地研究以達到上述目的，并已成功制備一些種類的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物，還發(fā)現(xiàn)這些化合物表現(xiàn)出有效的腺苷A2a受體激動劑的作用。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明還完成了附加研究。
本發(fā)明提供以下1-13中提出的化合物及其藥用組合物。
1.式(1)的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子、低級烷基羰基、低級鏈烯基羰基、苯基羰基或低級烷氧基羰基；R2是低級亞烷基；R3是任何一個以下基團(1)氫原子，(2)低級烷基，或任何一個以下基團(3)-(12) 其中R4是低級亞烷基，R5是氫原子或低級烷基，R6是低級亞烯基，R7是低級亞炔基，且R8是低級烷基；Z1、Z2和Z3選自各自如下定義的(a1)-(a38)、(b1)-(b8)和(c1)-(c22)Z1(a1)低級烷基，(a2)芳基-低級烷基，(a3)氨基芳基-低級烷基，(a4)芳基-低級鏈烯基，(a5)雜芳基-低級烷基，(a6)雜芳基-低級鏈烯基，(a7)雜芳基芳基-低級烷基，(a8)羥基-低級烷基，(a9)芳氧基-低級烷基，(a10)氨基-低級烷基，(a11)氨基羰基-低級烷基，(a12)低級烷基羰基，(a13)低級烷氧基-低級烷基羰基，(a14)氨基-低級烷基羰基，(a15)芳基羰基，(a16)芳基-低級烷基羰基，(a17)芳基-低級鏈烯基羰基，(a18)芳氧基-低級烷基羰基，(a19)雜芳基羰基，(a20)雜芳基-低級烷基羰基，(a21)雜芳基-低級鏈烯基羰基，(a22)雜芳基氧基-低級烷基羰基，(a23)雜芳基硫基-低級烷基羰基，(a24)雜芳基芳基羰基，(a25)芳硫基-低級烷基羰基，(a26)芳基羰基-低級烷基羰基，(a27)芳基氨基-低級烷基羰基，(a28)低級烷氧基羰基，(a29)低級烷基磺酰基，(a30)芳基磺?；?，(a31)雜芳基磺?；?，(a32)氫原子，(a33)具有飽和雜環(huán)的低級烷基，(a34)具有飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基，(a35)具有飽和雜環(huán)的芳基-低級烷基，(a36)具有飽和雜環(huán)的羰基，(a37)具有飽和雜環(huán)的低級烷基羰基，或(a38)具有飽和雜環(huán)的芳基羰基；作為基團的一部分包括在上述(a3)、(a10)、(a11)和(a14)中的氨基部分可任選被1或2個選自低級烷基、羰基和低級烷基羰基的取代基取代；作為基團的一部分包括在上述(a2)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a30)和(a35)中的芳基部分可任選被1至3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、芳基、芳氧基、亞甲二氧基、二鹵代亞甲二氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、硝基、低級烷基氨基、低級烷基羰基氨基和氨基磺酰基；作為基團的一部分包括在上述(a5)、(a19)-(a24)和(a31)中的雜芳基部分可任選被1至3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、羥基-低級烷基、鹵代-低級烷基、芳基、鹵代芳基、低級烷基硫基、氨基羰基和羧基；且作為基團的一部分包括在上述(a33)-(a38)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和含氮雜環(huán)基，或所述雜環(huán)基與1至2個苯環(huán)稠合，任選在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上具有低級烷基或低級烷基羰基，或任選在環(huán)系統(tǒng)的碳原子上具有1或2個氧代基；Z2(b1)氫原子，(b2)低級烷氧基羰基，(b3)氨基-低級烷基羰基，(b4)低級鏈烯基羰基，(b5)具有飽和雜環(huán)的低級烷基羰基，(b6)具有飽和雜環(huán)的哌啶子基-低級烷基羰基，(b7)具有飽和雜環(huán)的羰基，或(b8)低級烷基磺?；蛔鳛榛鶊F的一部分包括在上述(b3)中的氨基可任選被1或2個低級烷基取代；且作為基團的一部分包括在上述(b5)-(b7)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和含氮雜環(huán)基，任選在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上具有低級烷基；Z3(c1)羥基，(c2)低級烷氧基，(c3)氨基，(c4)氨基-低級烷基氨基，(c5)哌嗪子基，(c6)氨基-低級烷基哌嗪子基，(c7)氨基羰基-低級烷基哌嗪子基，(c8)1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c9)氨基-低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c10)哌啶子基，(c11)氨基哌啶子基，(c12)氨基-低級烷基氨基哌啶子基，(c13)氨基-低級烷基哌啶子基，(c14)吡咯烷-1-基(pyrrolidino)，(c15)具有飽和雜環(huán)的氨基，(c16)具有飽和雜環(huán)的低級烷基氨基，(c17)具有飽和雜環(huán)的哌嗪子基，(c18)具有飽和雜環(huán)的低級烷基哌嗪子基，(c19)具有飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基哌嗪子基，(c20)具有飽和雜環(huán)的低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c21)具有飽和雜環(huán)的哌啶子基，或(c22)具有飽和雜環(huán)的低級烷基嗎啉代基團；上述(c3)的氨基以及作為基團的一部分包括在上述(c4)、(c6)、(c7)、(c9)、(c11)、(c12)、(c13)、(c15)和(c16)中的氨基部分可任選被1或2個選自以下的取代基取代低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、烷氧基芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基和低級烷氧基羰基；作為基團的一部分包括在上述(c11)中的氨基部分可任選被芳基-低級烷基羰基取代；
上述(c5)的哌嗪子基和上述(c8)的1，4-二氮雜庚烷-1-基，在環(huán)系統(tǒng)的4-位上可被選自以下的任一取代基取代低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、芳基、低級烷基芳基、羥基芳基、氰基芳基、鹵代芳基、芳基-低級烷基、低級烷氧基芳基-低級烷基、鹵代芳氧基-低級烷基、雜芳基、低級烷基雜芳基、鹵代-低級烷基雜芳基、氰基雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基羰基和低級烷基羰基；而且作為基團的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和的含氮雜環(huán)基，或所述雜環(huán)基與1至2個苯環(huán)稠合，在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上任選具有選自以下的任一取代基低級烷基、芳基、氰基芳基、低級烷基羰基、鹵代-低級烷基芳基和芳基-低級烷基；而且上述(c5)的哌嗪子基、上述(c10)的哌啶子基以及作為基團的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的飽和雜環(huán)部分，在環(huán)系統(tǒng)的碳原子上可被選自以下的任一取代基取代羥基、氧代基、低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、氨基羰基和低級烷基氨基。
2.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是亞甲基，R3是氫原子或低級烷基。
3.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(3)或基團(6)。
4.根據(jù)上述3的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是低級亞烷基，且Z1是選自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)的任一取代基。
5.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(4)、基團(5)或基團(7)，其中Z1是低級烷氧基羰基或氫原子。
6.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(8)。
7.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子或低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)。
8.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子或低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)，其中Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
9.根據(jù)上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是乙?；琑2是亞甲基，且R3是基團(9)，其中Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
10.根據(jù)上述1-9的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自以下1)-19)1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，5)3-{6-[4-(4-乙?；被交鶀-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨乙基)丙酰胺，6)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨乙基)-N-甲基丙酰胺，7)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨丙基)-N-甲基丙酰胺，8)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺，
9)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基-氨乙基)丙酰胺，10)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}-苯基)乙酰胺，12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二異丙基-氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺。
11.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的腺苷A2a受體激動劑。
12.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的降眼內(nèi)壓劑。
13.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的治療高眼壓或青光眼的藥物。
本發(fā)明的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物具有以下結構特點。即，其具有嘧啶結構，且在嘧啶環(huán)的6-位上的含特定取代基的苯環(huán)被取代，且通過硫基亞烷基鏈連接于嘧啶環(huán)的2-位的吡啶環(huán)被取代，即該吡啶環(huán)還具有特定的取代基。以這種結構特點為基礎，本發(fā)明的化合物具有活化腺苷A2a受體的作用，即顯著的腺苷A2a受體激動劑活性的生理學性質(zhì)。迄今為止，尚未知道具有這樣的原始結構特點的化合物，且從現(xiàn)有技術不能預測這些化合物可發(fā)揮任何藥理學作用。
本發(fā)明的化合物本文使用的術語“低級烷基”是指直鏈或支鏈烷基基團，含1至6個碳，即C1-6直鏈或支鏈烷基。
術語“低級烷氧基”和“低級亞烷基”各自是指直鏈或支鏈烷氧基和亞烷基，含1至6個碳。
術語“低級鏈烯基”、“低級亞烯基”和“低級亞炔基”各自是指直鏈或支鏈烯基、亞烯基和亞炔基，含2至6個碳，即各自是C2-6直鏈或支鏈烯基、亞烯基和亞炔基。
術語“芳基”是指含單環(huán)或多環(huán)芳族烴的單價基團，包括例如苯基和萘基。
術語“雜芳基”是指含5至6元芳族雜單環(huán)基的單價基團，含1個或多個，特別是1至3個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，或由所述雜單環(huán)基與芳基稠合組成的芳族雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基等。
術語“飽和雜環(huán)”是指5至7-元飽和雜環(huán)，含1個或多個，特別是1-3個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。飽和雜環(huán)作為單價飽和雜環(huán)基包含在任何取代基中，例如吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫噻吩基、嗎啉基、嗎啉代、四氫咪唑基等可作為示例。例如，在含飽和雜環(huán)的低級烷基中，低級烷基是指被上述飽和雜環(huán)基取代的低級烷基。在被飽和雜環(huán)取代的低級烷基中，結合是不受限制的，也就是說，其可以與氮原子(雜環(huán)中包括的雜原子)上的或其碳原子上的低級烷基結合。此外，上文提及的5-至7-元飽和雜環(huán)基可與另外1或2個苯環(huán)稠合。這樣的稠環(huán)基包括例如，二氫吲哚基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基(tetrahydroquinolyl)、四氫喹啉-1-基(tetrahydroquinolino)、苯并嗎琳基、苯并嗎啉代基團等。
在下文中，分別說明如上文提及的通式(1)所示的本發(fā)明化合物中的每種基團。下文討論的每種基團的定義不僅適用于式(1)所示的化合物，還適用于本文的其它化合物。
R1所示的低級烷基羰基的實例包括乙?；?、丙?；?propanoyl)、丁?；?dutanoyl)、丁基羰基、戊基羰基、己基羰基、異丙基羰基等，優(yōu)選乙?；捅；?。
R1所示的低級鏈烯基羰基的實例包括丙烯?；?、異丁烯?；投辊；惏投辊；?isocrotonoyl)等，優(yōu)選丙烯酰基。
R1所示的低級烷氧基羰基的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、正丁氧羰基等，優(yōu)選甲氧羰基。
R2所示的低級亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基(trimethylene)、四亞甲基(tetramethylene)、1，5-亞戊基(pentamethylene)和六亞甲基(hexamethylene)，以及其結構異構體例如1-甲基亞乙基。其中，優(yōu)選亞甲基。
R3所示的低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及其結構異構體例如異丙基。其中優(yōu)選甲基。
R4所示的低級亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、七亞甲基(heptamethylene)和六亞甲基(hexamethylene)以及其結構異構體例如1-甲基亞乙基。當R3是基團(3)時，R4表示的低級亞烷基優(yōu)選為亞甲基或亞乙基；當R3是基團(6)或基團(8)時，R4表示的低級亞烷基優(yōu)選為亞甲基；當R3基是基團(9)時，R4表示的低級亞烷基優(yōu)選為亞乙基或四亞甲基。
R5所示的低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及其結構異構體例如異丙基。其中，優(yōu)選甲基。
R6所示的低級亞烯基的實例包括直鏈低級亞烯基例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基和丁二亞烯基，及其結構異構體例如2-甲基亞丙烯基。其中，優(yōu)選亞乙烯基。
R7所示的低級亞炔基的實例包括直鏈低級亞炔基例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基和丁二亞炔基，及其結構異構體例如3-甲基亞丁炔基。其中，優(yōu)選亞丁炔基。
R8所示的低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其結構異構體例如異丙基。其中，優(yōu)選乙基。
Z1所示的低級烷基(a1)的實例包括直鏈低級烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其結構異構體例如異丙基。其中，優(yōu)選C1-4烷基。
Z1所示的芳基-低級烷基(a2)是指被芳基取代的低級烷基。實例包括芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。其中優(yōu)選芐基或苯乙基。
Z1所示的氨基芳基-低級烷基(a3)是指在其芳基部分上含氨基的芳基-低級烷基。例如，示例有氨芐基、氨基苯乙基、氨基苯丙基、氨基萘甲基等。其中，優(yōu)選氨芐基或氨基苯乙基。
Z1所示的芳基-低級鏈烯基(a4)是指被芳基取代的低級鏈烯基。例如，示例有苯乙烯基、苯丙烯基、苯丁烯基等。其中，優(yōu)選苯丙烯基。
Z1所示的雜芳基-低級烷基(a5)是指被雜芳基取代的低級烷基。例如，示例有呋喃甲基、吡唑乙基、咪唑丙基、吡啶甲基等。其中，優(yōu)選呋喃甲基或吡啶甲基。
Z1所示的雜芳基-低級鏈烯基(a6)是指被雜芳基取代的低級鏈烯基。例如，示例有吡啶基乙烯基、吡啶基丙烯基、呋喃基丙烯基等。其中，優(yōu)選吡啶基丙烯基或呋喃基丙烯基。
Z1所示的雜芳基芳基-低級烷基(a7)是指在其芳基上含雜芳基的芳基-低級烷基。例如，呋喃基苯甲基、噻吩基苯乙基、吡啶基苯丙基、三唑基苯甲基、咪唑基苯甲基等示例。其中，優(yōu)選三唑基苯甲基或咪唑基苯甲基。
Z1所示的羥基-低級烷基(a8)的實例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、4-羥丁基等，優(yōu)選3-羥丙基和4-羥丁基。
Z1所示的芳氧基-低級烷基(a9)的實例包括苯氧甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基丙基、2-苯氧基丙基、3-苯氧基丙基等，優(yōu)選3-苯氧基丙基。
Z1所示的氨基-低級烷基(a10)的實例包括氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基、1-氨丙基、2-氨丙基、3-氨丙基等，優(yōu)選2-氨乙基和3-氨丙基。
Z1所示的的氨基羰基-低級烷基(a11)的實例包括氨基羰基甲基、1-氨基羰基乙基、2-氨基羰基乙基、1-氨基羰基丙基、2-氨基羰基丙基、3-氨基羰基丙基等，優(yōu)選氨基羰基甲基。
Z1所示的低級烷基羰基(a12)包括乙酰基、丙酰基、丙羰基、丁羰基、戊羰基、己羰基、異丙羰基等，優(yōu)選乙?；捅；?。
Z1所示的低級烷氧基-低級烷基羰基(a13)的實例包括甲氧基甲羰基、甲氧基乙羰基、乙氧基乙羰基等，優(yōu)選甲氧基甲羰基。
Z1和Z2所示的氨基-低級烷基羰基((a14)和(b3))的實例包括氨基甲羰基、氨基乙羰基、氨基丙羰基、氨基丁羰基等，優(yōu)選氨基甲羰基和氨基乙羰基。
Z1所示的芳基羰基(a15)的實例包括苯甲酰基、萘基羰基等，優(yōu)選苯甲?；?。
Z1所示的芳基-低級烷基羰基(a16)的實例包括芐羰基、萘甲羰基、苯乙羰基、苯丙羰基、苯丁羰基等，優(yōu)選芐羰基和苯乙羰基。
Z1所示的芳基-低級鏈烯基羰基(a17)的實例包括苯基乙烯基羰基、苯基丙烯基羰基、苯基丁烯基羰基等，優(yōu)選苯基乙烯基羰基。
Z1所示的芳氧基-低級烷基羰基(a18)的實例包括苯氧基甲基羰基、苯氧基乙基羰基、苯氧基丙基羰基、苯氧基丁基羰基等，優(yōu)選苯氧基甲基羰基和苯氧基乙基羰基。
Z1所示的雜芳基羰基(a19)的實例包括呋喃基羰基、噻吩基羰基、咪唑基羰基、噻唑基羰基、吡啶基羰基、喹啉基羰基等，優(yōu)選吡啶基羰基、呋喃基羰基和噻吩基羰基等。
Z1所示的的雜芳基-低級烷基羰基(a20)的實例包括呋喃基甲基羰基、呋喃基乙基羰基、噻吩基甲基羰基、吡啶基甲基羰基、吡啶基乙基羰基、吡啶基丙基羰基等，優(yōu)選噻吩基甲基羰基和吡啶基甲基羰基。
Z1所示的雜芳基-低級鏈烯基羰基(a21)的實例包括吡啶基丙烯?；?、咪唑基丙烯?；?，優(yōu)選吡啶基丙烯?；?。
Z1所示的雜芳基氧基-低級烷基羰基(a22)的實例包括吡啶基氧基甲基羰基、喹啉基氧基乙基羰基、四氫喹啉酮基(quinolinonyl)氧基甲基羰基、四氫喹啉酮基氧基丙基羰基等，優(yōu)選四氫喹啉酮基氧基甲基羰基和四氫喹啉酮基氧基丙基羰基。
Z1所示的雜芳基硫基-低級烷基羰基(a23)的實例包括呋喃基硫基甲基羰基、吡啶基硫基乙基羰基、喹啉基硫基丙基羰基等，優(yōu)選吡啶基硫基甲基羰基。
Z1所示的雜芳基芳基羰基(a24)的實例包括吡咯基苯基羰基、吡唑基苯基羰基、咪唑基苯基羰基、三唑基苯基羰基、噻吩基苯基羰基、呋喃基苯基羰基、吡啶基苯基羰基等，優(yōu)選吡咯基苯基羰基、吡唑基苯基羰基和咪唑基苯基羰基、三唑基苯基羰基。
Z1所示的芳硫基-低級烷基羰基(a25)的實例包括苯基硫基甲基羰基、苯基硫基乙基羰基、苯基硫基丙基羰基等，優(yōu)選苯基硫基甲基羰基。
Z1所示的芳基羰基-低級烷基羰基(a26)的實例包括苯甲?；谆驶⒈郊柞；一驶⒈郊柞；驶?，優(yōu)選苯甲?；一驶?br> Z1所示的芳基氨基-低級烷基羰基(a27)的實例包括苯基氨基甲基羰基、苯基氨基乙基羰基、苯基氨基丙基羰基等，優(yōu)選苯基氨基甲基羰基。
Z1和Z2所示的低級烷氧基羰基((a28)和(b2))的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、異丙氧基羰基等。其中，優(yōu)選甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
Z1和Z2所示的低級烷基磺酰基((a29)和(b8))的實例包括甲基磺?；⒁一酋；⒈酋；?、丁基磺?；取Ｆ渲衂1所示的優(yōu)選的低級烷基磺?；?a29)是甲基磺酰基或乙基磺?；磺襔2所示的優(yōu)選的低級烷基磺?；?b8)是乙基磺酰基或丙基磺?；?br> Z1所示的芳基磺?；?a30)的實例包括苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、萘磺?；龋瑑?yōu)選苯基磺?；?br> Z1所示的雜芳基磺?；?a31)的實例包括呋喃基磺?；⑧绶曰酋；⑦拎せ酋；?、咪唑基磺?；?，優(yōu)選咪唑基磺酰基。
Z1所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基(a33)是指被飽和雜環(huán)基取代的低級烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基乙基、哌啶子基乙基、哌啶基乙基、嗎啉代乙基、嗎啉基乙基等，優(yōu)選哌啶子基乙基和嗎啉代乙基。
Z1所示的含飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基(a34)是指被飽和雜環(huán)基取代的羰基-低級烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基羰基乙基、哌啶子基羰基乙基、哌啶基羰基乙基、嗎啉代羰基乙基、嗎啉基羰基甲基等，優(yōu)選哌啶子基羰基甲基。
Z1所示的含飽和雜環(huán)的芳基-低級烷基(a35)是指在芳基環(huán)上具有飽和雜環(huán)基的芳基-低級烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基苯基乙基、哌啶子基苯基甲基、哌啶基苯基乙基、嗎啉代苯基乙基、嗎啉基苯基甲基、哌嗪子基苯基甲基等，優(yōu)選哌嗪子基苯基甲基。
Z1和Z2所示的含飽和雜環(huán)的羰基((a36)和(b7))的實例包括吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、哌啶基羰基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、哌嗪子基羰基、哌嗪基羰基、噻唑基羰基、吡咯基羰基等，優(yōu)選哌嗪子基羰基、噻唑基羰基和吡咯基羰基。
Z1和Z2u所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基羰基((a37)和(b5))的實例包括吡咯烷乙基羰基、哌啶子基甲基羰基、哌啶子基乙基羰基、哌啶基甲基羰基、嗎啉代乙基羰基、嗎啉基甲基羰基、哌嗪子基甲基羰基、哌嗪基丙基羰基、噻唑基甲基羰基等，優(yōu)選哌嗪子基甲基羰基、哌啶子基甲基羰基和哌啶子基乙基羰基。
Z1所示的含飽和雜環(huán)的芳基羰基(a38)的實例包括吡咯烷-1-基苯基羰基、哌啶子基苯基羰基、哌啶基苯基羰基、嗎啉代苯基羰基、嗎啉基苯基羰基、硫嗎啉代苯基羰基、哌嗪子基苯基羰基等，優(yōu)選吡咯烷苯基羰基、嗎啉基苯基羰基和硫嗎啉代苯基羰基。
作為上述Z1所示的基團的一部分包括在各基團中的任選取代基的實例描述如下低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基等。其中，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基。
低級烷基羰基的實例包括乙?；?、丙酰基、丁酰基、丁基羰基、戊基羰基等，優(yōu)選乙?；?。
鹵素的實例包括氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選氟和氯原子。
低級烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丙氧基等。其中，優(yōu)選C1-4烷氧基。
鹵代-低級烷氧基的實例包括氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等，優(yōu)選三氟甲氧基。
芳基的實例包括苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。
芳氧基的實例包括苯氧基、萘氧基等，優(yōu)選苯氧基。
二鹵代亞甲二氧基的實例包括二氟亞甲二氧基、二氯亞甲二氧基等，優(yōu)選二氟亞甲二氧基。
低級烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，優(yōu)選甲氧基羰基。
低級烷基羰基氧基的實例包括乙酸基、丙基羰基氧基等，優(yōu)選乙酸基。
低級烷基氨基的實例包括單-或二(低級烷基)氨基例如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基等，優(yōu)選二甲氨基。
低級烷基羰基氨基的實例包括乙酰氨基、丙酰氨基等，優(yōu)選乙酰氨基。
羥基-低級烷基的實例包括具有一個羥基的低級烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-羥基-2-甲基乙基等，優(yōu)選羥甲基或2-羥乙基。
鹵代-低級烷基的實例包括含1至5個鹵素原子的低級烷基，例如氯乙基、二氯甲基、三氟甲基、五氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
鹵代芳基的實例包括氯代苯基、二氯苯基、氟代苯基、二氟苯基、五氟苯基、溴代苯基、碘代苯基、氯代萘基等，優(yōu)選氯代苯基。
低級烷基硫基的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基等，優(yōu)選甲硫基。
作為一部分被包括在氨基芳基-低級烷基(a3)、氨基-低級烷基(a10)、氨基羰基-低級烷基(a11)或氨基-低級烷基羰基(a14)中，被1或2個低級烷基取代的氨基的實例包括二甲基氨基苯基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二異丙基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基甲基羰基、二乙基氨基乙基羰基等。此外，被1個羰基取代的所述氨基的實例包括N-甲?；被谆驶?個低級烷基羰基取代的所述氨基的實例包括乙酰氨基甲基羰基。
其中芳基作為一部分被包括在芳基-低級烷基(a2)、芳基羰基(a15)、芳基-低級烷基羰基(a16)、芳基-低級鏈烯基羰基(a17)、芳氧基-低級烷基羰基(a18)、芳基磺?；?a30)和含飽和雜環(huán)的芳基-低級烷基(a35)中的被鹵素原子取代的所述芳基的實例包括氯苯基羰基、二氯(氨基磺酰基)苯基羰基、氯苯基甲基羰基和氟代(4-甲基哌嗪子基)-苯基甲基。被羥基取代的芳基的實例包括羥苯基甲基。被低級烷基取代的芳基的實例包括甲基苯基羰基、甲基苯基甲基羰基、甲基苯氧基甲基羰基和甲基苯基磺?；?。被低級烷氧基取代的芳基的實例包括甲氧基苯基甲基、三甲氧基苯基甲基、丁氧基苯基甲基、乙氧基苯基甲基、甲氧基苯基羰基、甲氧基苯基甲基羰基、甲氧基苯氧基甲基羰基和甲氧基苯基磺?；１畸u代-低級烷氧基取代的芳基的實例包括三氟甲氧基苯基甲基羰基。被另一個芳基取代的芳基的實例包括聯(lián)苯基。被芳氧基取代的芳基的實例包括苯氧基苯基甲基和苯氧基苯基羰基。被亞甲二氧基取代的芳基的實例包括亞甲二氧基苯基甲基和亞甲二氧基苯基羰基。被二鹵代亞甲二氧基取代的芳基的實例包括二氟亞甲二氧基苯基甲基。被羧基取代的芳基的實例包括羥基羰基苯基甲基。被低級烷氧基羰基取代的芳基的實例包括甲氧基羰基苯基甲基和甲氧基羰基苯基羰基。被低級烷基羰基氧基取代的芳基的實例包括甲基羰基氧基苯基甲基和甲基羰基氧基苯基羰基。被硝基取代的芳基的實例包括硝基苯基羰基。被低級烷基氨基取代的芳基的實例包括二甲氨基苯基羰基和二甲氨基苯基乙烯基羰基。被低級烷基羰基氨基取代的芳基的實例包括乙酰氨基苯基羰基。被氨基磺?；〈姆蓟膶嵗ǘ?氨基磺?；?苯基羰基。
其中雜芳基作為一部分被包括在雜芳基-低級烷基(a5)、雜芳基羰基(a19)、雜芳基-低級烷基羰基(a20)、雜芳基-低級鏈烯基羰基(a21)、雜芳基氧基-低級鏈烯基羰基(a22)、雜芳基硫基-低級烷基羰基(a23)、雜芳基芳基羰基(a24)和雜芳基磺?；?a31)中的被鹵素原子取代的所述雜芳基的實例，包括氯代噻吩基甲基、二氯咪唑基甲基和氯代(羥基)吡啶基羰基。被羥基取代的雜芳基的實例包括羥基吡啶基羰基和氯代(羥基)吡啶基羰基。被低級烷基取代的雜芳基的實例包括甲基噻唑基甲基、正己基四唑基甲基、甲基異唑基甲基和甲基咪唑基甲基。被羥基-低級烷基取代的雜芳基的實例包括羥甲基吡啶基甲基。被鹵代-低級烷基取代的雜芳基的實例包括三氟甲基苯并呋喃基甲基。被芳基取代的雜芳基的實例包括苯基噻唑基甲基和苯基咪唑基甲基。被鹵代芳基取代的雜芳基的實例包括氯苯基吡咯基甲基。被低級烷基硫基取代的雜芳基的實例包括甲硫基吡啶基羰基。被氨基羰基取代的雜芳基的實例包括氨基羰基吡唑基羰基。被羧基取代的雜芳基的實例包括羥基羰基呋喃基甲基和羥基羰基噻吩基甲基。
作為一部分被包括在(a33)-(a38)描述的基團中的飽和雜環(huán)部分可在其氮原子或碳原子上具有特殊取代基(低級烷基或低級烷氧基羰基作為氮原子上的取代基以及氧代基作為碳原子上的取代基)。以下是上述基團中優(yōu)選基團的實例。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的氮原子上還具有低級烷基的低級烷基(a33)的實例是 等，其中Me是甲基，以下類同。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的氮原子上還具有一個低級烷基的芳基-低級烷基(a35)的實例是 等。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的氮原子上還具有低級烷基羰基的羰基(a36)的實例是 等，其中Ac是指乙酰基，以下類同。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的碳原子上還具有一個氧代基的羰基(a36)的實例是 等。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的氮原子上還具有一個低級烷基的低級烷基羰基(a37)的實例是 等含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的碳原子上還具有兩個氧代基的低級烷基羰基(a37)的實例是 等。
含飽和雜環(huán)且在雜環(huán)的碳原子上還具有一個氧代基的芳基羰基(a38)的實例是 等。
在Z2所示的(b1)-(b7)各基團中，(b2)、(b3)、(b5)和(b7)如上所述。
Z2所示的低級鏈烯基羰基(b4)的實例包括丙烯酰基、甲基丙烯?；?、丁烯?；?、異丁烯酰基等，優(yōu)選丙烯?；?。
Z2所示的含飽和雜環(huán)的哌啶子基-低級烷基羰基(b6)的實例包括吡咯烷-1-基哌啶子基甲基羰基、吡咯烷基哌啶子基乙基羰基、哌啶子基哌啶子基甲基羰基、哌啶基哌啶子基乙基羰基、嗎啉代哌啶子基乙基羰基、哌嗪子基哌啶子基丙基羰基等，優(yōu)選 等。
如Z2所示的作為一部分包括在基團(b3)中的低級烷基(其在氨基部分上被任選取代)的實例包括甲基、乙基，丙基、丁基、戊基或己基，及其結構異構體例如異丙基。其中，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基。此外，在(b5)-(b7)中各基團包括的飽和雜環(huán)基的氮原子上被任選取代的低級烷基的實例也同上。含所述低級烷基的氨基及含飽和雜環(huán)的基團(其在氮原子上含所述低級烷基)的優(yōu)選實例分別是二甲基氨基甲基羰基和4-甲基哌嗪子基羰基。
Z3所示的低級烷氧基(c2)的實例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、正丁氧基等，優(yōu)選乙氧基和叔丁氧基。
Z3所示的氨基-低級烷基氨基(c4)的實例包括氨基甲基氨基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、氨基丁基氨基等，優(yōu)選氨基乙基氨基和氨基丙基氨基。
Z3所示的氨基-低級烷基哌嗪子基(c6)的實例包括氨基甲基哌嗪子基、氨基乙基哌嗪子基、氨基丙基哌嗪子基、氨基丁基哌嗪子基等，優(yōu)選氨基乙基哌嗪子基和氨基丙基哌嗪子基。
Z3所示的氨基羰基-低級烷基哌嗪子基(c7)的實例包括氨基羰基甲基哌嗪子基、氨基羰基乙基哌嗪子基、氨基羰基丙基哌嗪子基、氨基羰基丁基哌嗪子基等，優(yōu)選氨基羰基甲基哌嗪子基。
Z3所示的氨基-低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基(c9)的實例包括氨基甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、氨基乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、氨基丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、氨基丁基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基等，優(yōu)選氨基丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基。
Z3所示的氨基-低級烷基氨基哌啶子基(c12)的實例包括氨基甲基氨基哌啶子基、氨基乙基氨基哌啶子基、氨基丙基氨基哌啶子基、氨基丁基氨基哌啶子基等，優(yōu)選氨基乙基氨基哌啶子基。
Z3所示的氨基-低級烷基哌啶子基(c13)的實例包括氨基甲基哌啶子基、氨基乙基哌啶子基、氨基丙基哌啶子基、氨基丁基哌啶子基等，優(yōu)選氨基乙基哌啶子基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的氨基(c15)的實例包括哌啶子基氨基、哌啶基氨基、哌嗪子基氨基、哌嗪基氨基、吡咯烷基氨基、嗎啉基氨基等，優(yōu)選哌啶子基氨基和哌嗪子基氨基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基氨基(c16)的實例包括哌啶子基乙基氨基、哌啶基甲基氨基、吡咯烷乙基氨基、嗎啉代丙基氨基、哌嗪子基丙基氨基等，優(yōu)選哌啶子基乙基氨基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的哌嗪子基(c17)的實例包括哌啶基哌嗪子基、嗎啉基哌嗪子基等，優(yōu)選哌啶基哌嗪子基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基哌嗪子基(c18)是指在其低級烷基上被飽和雜環(huán)基取代的低級烷基哌嗪子基。實例包括吡咯烷乙基哌嗪子基、嗎啉代乙基哌嗪子基、哌啶子基乙基哌嗪子基、哌啶基乙基哌嗪子基、哌啶基甲基哌嗪子基、1，3-二氧戊環(huán)基甲基哌嗪子基、四氫呋喃基甲基哌嗪子基等，優(yōu)選吡咯烷-1-基乙基哌嗪子基、嗎啉代乙基哌嗪子基、哌啶子基乙基哌嗪子基、哌啶基甲基哌嗪子基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基哌嗪子基(c19)的實例包括吡咯烷-1-基羰基甲基哌嗪子基、哌啶子基羰基乙基哌嗪子基等，優(yōu)選吡咯烷-1-基羰基甲基哌嗪子基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基(c20)的實例包括嗎啉代丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶子基乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基等，優(yōu)選嗎啉代丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的哌啶子基(c21)的實例包括哌啶子基哌啶子基、哌嗪子基哌啶子基、嗎啉代哌啶子基、嗎啉基哌啶子基等，優(yōu)選哌啶子基哌啶子基和哌嗪子基哌啶子基。
Z3所示的含飽和雜環(huán)的低級烷基嗎啉代基團(c22)的實例包括哌啶子基甲基嗎啉代、哌嗪子基甲基嗎啉代、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基嗎啉代基團等，優(yōu)選哌啶子基甲基嗎啉代和哌嗪子基甲基嗎啉代基團。
下文所示的是氨基(c3)的優(yōu)選實例，以及作為一部分包括在氨基-低級烷基氨基(c4)、氨基-低級烷基哌嗪子基(c6)、氨基羰基-低級烷基哌嗪子基(c7)、氨基-低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-級(c9)、氨基哌啶子基(c11)、氨基-低級烷基氨基哌啶子基(c12)、氨基-低級烷基哌啶子基(c13)、含飽和雜環(huán)的氨基(c15)及含飽和雜環(huán)的烷基氨基(c16)中的優(yōu)選實例，這些實例被1-2個選自低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、烷氧基芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、低級烷基羰基和低級烷氧基羰基的取代基取代。
在上述示例性基團中，Ph是指苯基，Boc是指叔丁氧基羰基，i-Pr是指異丙基，n-Pr是指正丙基，Et是指乙基(下文也是同樣)。
下文所示的是作為一部分包括在氨基哌啶子基(c11)(其被芳基-低級烷基羰基取代)中的氨基的優(yōu)選實例。
下文所示的是哌嗪子基(c5)和1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基(c8)的優(yōu)選實例，其在環(huán)的4-位上包含選自以下的任一取代基低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、芳基、低級烷基芳基、羥基芳基、氰基芳基、鹵代芳基、芳基-低級烷基、低級烷氧基芳基-低級烷基、鹵代芳氧基-低級烷基、雜芳基、低級烷基雜芳基、鹵代-低級烷基雜芳基、氰基雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基羰基和低級烷基羰基。
在上述示例性基團中，OMe是指甲氧基，O-t-Bu是指叔丁氧基(下文也是同樣)。
下文所示的是作為一部分包括在(c15)-(c22)基團中的飽和雜環(huán)的優(yōu)選實例，其在環(huán)氮原子上包含選自以下的任一取代基低級烷基、芳基、氰基芳基、低級烷基羰基、鹵代-低級烷基芳基和芳基-低級烷基。

下文所示的是哌嗪子基(c5)、哌啶子基(c10)以及作為一部分包括在基團(c15)-(c22)中的飽和雜環(huán)的優(yōu)選實例，其在環(huán)碳原子上包含選自以下的任一取代基羥基、氧代基、低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、氨基羰基和低級烷基氨基。
下文所示的是在飽和雜環(huán)(作為一部分包括在基團(c15)-(c22)中)的氮原子上含選自低級烷基、芳基、氰基芳基、低級烷基羰基、鹵代-低級烷基芳基和芳基-低級烷基的基團的優(yōu)選實例，以及在飽和雜環(huán)的碳原子上包含選自羥基、氧代基、低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、氨基羰基和低級烷基氨基的取代基的基團的優(yōu)選實例。
在雜環(huán)上具有取代基的含飽和雜環(huán)的氨基(c15)的實例包括
在雜環(huán)上具有取代基的含飽和雜環(huán)的低級烷基氨基(c16)的實例包括 等。
在雜環(huán)上具有取代基的含飽和雜環(huán)的哌嗪子基(c17)的實例包括 等。
在雜環(huán)上具有取代基的含飽和雜環(huán)的低級烷基哌嗪子基(c18)的實例包括 等。
在雜環(huán)上具有取代基的含飽和雜環(huán)的哌啶子基(c21)的實例包括 等。
含飽和雜環(huán)的低級烷基嗎啉代基團(c22)的實例包括 等，在雜環(huán)的氮原子上進一步包含取代基的實例包括
等。
上述通式(1)所示的本發(fā)明的優(yōu)選化合物可包括其中R2是亞甲基、R3是氫原子或低級烷基的化合物。
第二優(yōu)選的化合物可包括其中R1是低級烷基羰基、R2是亞甲基且R3是基團(3)或基團(6)的化合物。在這樣的化合物中，更優(yōu)選的化合物可包括其中R4是低級亞烷基且Z1是選自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)中任一基團的化合物。
第三優(yōu)選的化合物可包括其中R1是低級烷基羰基、R2是亞甲基且R3是基團(4)、基團(5)或基團(7)的化合物，前提是Z1是低級烷氧基羰基或氫原子。
第四優(yōu)選的化合物可包括其中R1是低級烷基羰基、R2是亞甲基、且R3是基團(8)的化合物。
第五優(yōu)選的化合物可包括其中R1是氫原子或低級烷基羰基、R2是亞甲基且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)的化合物。
第六優(yōu)選的化合物可包括其中R1是氫原子或低級烷基羰基、R2是亞甲基且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)的化合物，前提是Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(C10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
第七優(yōu)選的化合物可包括其中R1是乙?；2是亞甲基且R3是基團(9)的化合物，前提是Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實例包括以下1)-19)所示的化合物1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酰基]哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-乙酰胺，5)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺，6)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基丙酰胺，7)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)-N-甲基丙酰胺，8)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基哌啶-1-基乙基)丙酰胺，9)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨基乙基)-丙酰胺，10)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二異丙基氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)-苯基]乙酰胺。
由于存在取代基、雙鍵、酰胺鍵等，一些本發(fā)明化合物可具有它們的幾何異構體或互變異構體形式。本發(fā)明包括其所有分離的異構體及其混合物。
此外，一些本發(fā)明化合物可具有一些不對稱碳原子，因此由于不對稱碳原子可具有一些旋光異構體。本發(fā)明包括其所有旋光異構體的混合物及分離的異構體。
而且，本發(fā)明包括上述本發(fā)明化合物的放射性同位素標記的化合物。
此外，本發(fā)明化合物包括其藥學上可接受的前體藥物?！八帉W上可接受的前體藥物”是指含基團(保護基團)的化合物，通過溶劑分解或生理學作用等可將該基團轉化為本發(fā)明化合物的基團。已知可包括在前體藥物中的基團(見例如，Prog.Med.，5，2157-2161，1985；和Hirokawa Publishing Company的″Pharmaceutical Research andDevelopment(藥學研究和發(fā)展)″7卷，163-196頁，1990)。通過上述溶劑分解等可將這樣的基團轉化為官能團如-NH2、-OH和-COOH。例如，用體內(nèi)酯酶，可將含乙酯形式的本發(fā)明化合物例如實施例43化合物轉化為含羧酸形式的本發(fā)明化合物即實施例45化合物。
而且，根據(jù)取代基類型可用酸或堿使本發(fā)明化合物形成鹽。本發(fā)明包括這樣的鹽，特別是與藥學上可接受的酸和堿所成的鹽。酸加成鹽包括，例如與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸所成的鹽；與有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸所成的鹽。此外，形成鹽的堿的實例包括無機堿例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁；有機堿例如甲胺、乙胺、葡甲胺(meglumine)和乙醇胺；以及堿性氨基酸例如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸。與堿所成的鹽還包括銨鹽。這樣的鹽可通過常規(guī)方法制備。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的水合物、溶劑合物和多晶型及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的制備在下文中，詳細描述本發(fā)明化合物包括其藥學上可接受的鹽(在下文中，除非另外指明，否則都稱為“本發(fā)明化合物”)的制備。
對應于其基本結構或取代基類型，用適當?shù)钠鹗蓟衔铮捎枚喾N已知方法制備本發(fā)明化合物。然后，根據(jù)需要的化合物中官能團的類型，可在制備方法中有效地用適當保護基團取代起始化合物(或中間體化合物)中的官能團，該保護基團是很容易轉化為官能團的基團。這樣的官能團包括-NH2、-OH、-COOH等。保護基團在John Wiley&Sons Inc的Greene和Wuts的教科書(″Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)″第3版，1999)中舉例說明。根據(jù)保護基團類型和上文教科書描述的反應條件，可確定保護基團的取代反應。此外，在通過合適反應獲得需要的化合物后，可通過常規(guī)方法，例如上文教科書描述的方法，將上文取代反應引入的保護基團從化合物中分離。
可按照下文方案1描述的方法制備本發(fā)明化合物。
方案1 其中R1、R2和R3如上定義，前提是R1不是氫原子。X是鹵素原子、烷基磺酰基氧基或芳基磺?；趸?br> 本發(fā)明化合物(1)可用醛化合物(化合物(2a))經(jīng)由二氰基亞乙基化合物(化合物(2b))和2-巰基嘧啶化合物(化合物(2c))或2-巰基二氫嘧啶化合物(化合物(2d))制備。
此處用作起始原料的化合物(2a)是已知的化合物。
此外，化合物(2d)包括具有環(huán)內(nèi)不同位置的雙鍵的異構體。
可根據(jù)各文獻描述的方法完成方案1所示的各反應。以下詳細描述的方法使實現(xiàn)該方案成為可能。
首先，可根據(jù)文獻的方法(見例如，W.S.Emerson，T.M.Patrick，J.Org.Chem.，790，14，1949)，使化合物(2a)與丙二腈化合物(11)反應。也就是說，可使化合物(2a)與等分子數(shù)的至過量分子量的丙二腈(11)反應得到化合物(2b)，不需溶劑或在惰性溶劑例如水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行該反應。優(yōu)選地，上述反應在惰性溶劑特別是乙醇中進行。雖然上述反應可在無任何催化劑存在下進行，但優(yōu)選可用與一摩爾化合物(2a)等摩爾量的催化劑催化。催化劑的實例包括有機堿例如哌啶或其鹽、氨基酸例如甘氨酸以及銨鹽例如乙酸銨。其中特別優(yōu)選的堿是哌啶。無論是否用任何溶劑和催化劑，上述反應的溫度條件都可以是從室溫至提高的溫度。特別優(yōu)選是室溫。
然后可通過與硫脲(12)反應將來自上一反應的化合物(2b)轉化為化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物。該反應可按照文獻的方法進行(見例如，Daboun，H.A.；E1-Reedy，A.M.；Z.Naturforsch.，1983，38(12)，1686)。詳細的描述是，該反應可用與一摩爾化合物(2b)等分子數(shù)的至過量分子量的硫脲(12)進行，不需溶劑或在惰性溶劑例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行。在反應介質(zhì)中，可任選加入一些堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和三乙胺。優(yōu)選地，上述反應可在乙醇中，在乙醇鈉存在下進行。上述反應的反應溫度條件可以從室溫至提高的溫度，優(yōu)選溶劑的回流溫度。
然后，根據(jù)方案1的方法，可使從上一反應獲得的化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物與化合物(13)(即含離去基團例如鹵素、芳基磺?；趸?、烷基磺?；趸娜〈倪拎せ?低級烷基化合物)反應，得到本發(fā)明化合物(1)或二氫化合物(2e)或其混合物。該反應可用與一摩爾化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(13)進行。反應可不需溶劑或在惰性溶劑例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行。在反應介質(zhì)中，如果需要可進一步加入一些堿例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺。在上述條件中，特別優(yōu)選用作為反應溶劑的DMF且在作為堿的碳酸氫鈉的存在下的反應。反應可在室溫至提高的溫度下，優(yōu)選在室溫下進行。
在上一反應中使用的化合物(13)包括通過其R2基團和R3基團類型的新化合物。這樣的新化合物將在下文提及。
而且，通過氧化反應可將從上一反應獲得的本發(fā)明的二氫化合物(2e)轉化為本發(fā)明化合物(1)。該反應可不需溶劑或在惰性溶劑例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行，用催化量至比一摩爾二氫化合物(2e)過量分子量的氧化劑(例如DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌)和NBS(N-溴代琥珀酰亞胺))。這樣，可制備本發(fā)明化合物(1)。在上述條件中，特別優(yōu)選用乙醇為反應溶劑且在NBS存在下，或用二氧六環(huán)為反應溶劑且在DDQ存在下的反應。上述反應的溫度條件可以從室溫至提高的溫度，優(yōu)選溶劑的回流溫度。
本發(fā)明化合物也可根據(jù)以下方案2的方法制備。
方案2 其中R1、R2、R3和X同上文方案1的定義，前提是R1不是氫原子。
根據(jù)方案2的方法，本發(fā)明化合物(1)可通過化合物(3a)與化合物(2b)的反應經(jīng)由化合物(2e)制備，化合物(3a)通過硫脲(12)與化合物(13)的反應制備。因此，通過上述反應可經(jīng)由化合物(2e)(二氫嘧啶化合物)獲得本發(fā)明化合物(1)與化合物(2e)的混合物。
此處用作起始化合物的化合物(13)既包括已知化合物也包括上文方案1提及的新化合物。這樣的新化合物將在下文提及。
此外，化合物(2b)可通過上文方案1所示的化合物(2a)與化合物(11)的反應制備。
化合物(2e)包括在環(huán)內(nèi)具有不同位置的雙鍵的異構體。
在方案2所示的方法中，首先，使一摩爾硫脲(12)與等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(13)反應，該反應不需溶劑或在惰性溶劑例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行。該反應可根據(jù)文獻描述的S-烷基異硫脲的合成方法完成，例如Urquhart，G.G.；Gates，J.W.Jr；Connor，R.；Org.Synth.，1941，21，36。在反應介質(zhì)中，可任選加入一些堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和三乙胺，或一些無機酸例如鹽酸和硫酸，或一些有機酸例如乙酸。優(yōu)選地，反應溶劑是乙醇。反應可在室溫至提高的溫度下，優(yōu)選提高的溫度(特別是約60℃)進行。這樣，可獲得游離形式或鹽形式的化合物(3a)。
然后，將等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(2b)加入獲得的化合物(3a)(其可以是游離形式或鹽形式)中，該過程不需溶劑或在惰性溶劑例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行，且任選將一些等分子數(shù)的至過量分子量的堿例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和二異丙基乙胺加入反應介質(zhì)以促進反應。該反應可根據(jù)文獻(E1-Sharabsy，S.A.；Abdel Gawad，S.M.；Hussain，S.M.；J.Prakt.Chem.，1989，331(2)，207)的方法完成。在該反應中，乙醇可作為優(yōu)選溶劑的示例。此外，還優(yōu)選將碳酸氫鈉加入反應介質(zhì)中。反應可在室溫至提高的溫度下，優(yōu)選溶劑的回流溫度下進行。這樣，可得到本發(fā)明化合物(1)或二氫化合物(2e)或其混合物。
通過上文方案1所示的氧化反應可將上文獲得的本發(fā)明二氫化合物(2e)轉化為本發(fā)明化合物(1)。
在方案2的制備中，用硫脲(12)制備化合物(3a)，將所述化合物離析，然后使該化合物與化合物(2b)反應。然而，不離析化合物(3a)，在相同條件下將化合物(2b)加入反應介質(zhì)中的反應也可得到本發(fā)明化合物(1)或其二氫化合物(2e)或其混合物。
本發(fā)明化合物也可根據(jù)以下方案3的方法制備。
方案3 其中R1、R2、R3和X同上文方案1的定義，前提是R1不是氫原子。
根據(jù)方案3的方法，離析或不離析由硫脲(12)與化合物(13)反應獲得的化合物(3a)，都可通過使化合物(3a)與化合物(2a)和丙二腈(11)同時反應獲得本發(fā)明化合物(1)或其二氫化合物(2e)或其混合物。
化合物(3a)的制備反應在上文方案2中顯示?；衔?3a)與化合物(2a)和丙二腈(11)的反應可如下進行在與上文方案2的相同的反應條件下，使化合物(3a)(它可以是游離形式或鹽形式)與等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(2a)和等分子數(shù)的至過量分子量的丙二腈(11)反應，得到本發(fā)明化合物(1)或其二氫化合物(2e)或其混合物。
通過上文方案1的氧化反應可將上文獲得的本發(fā)明二氫化合物(2e)轉化為本發(fā)明化合物(1)。
此外，可根據(jù)已知方法，用以上多種方法獲得的化合物作為起始化合物制備本發(fā)明化合物，如下所述。
起始化合物的制備在上文方案1-方案3中用作起始原料的化合物(13)包括一種新化合物(通過其R2基團和R3基團類型)。例如，這些化合物可根據(jù)以下方案4-方案9的方法制備。
方案4 其中X1和X2表示離去基團例如鹵素、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基。此外，-NR9R10表示 (在各基團中，Z1、Z2和R5同上文通式(1)的定義)。
根據(jù)方案4的方法，可通過已知化合物(4a)與化合物(15)的反應制備本發(fā)明的起始原料(化合物(4b))，其中R2是亞甲基、R3是基團(3)、基團(6)或基團(8)。
在反應中，通常用與一摩爾化合物(4a)等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(15)。反應可不需溶劑或在隋性溶劑例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行。任選地，反應介質(zhì)可包括與一摩爾化合物(4a)等分子數(shù)的至過量分子量的堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和二異丙基乙胺。這樣，可獲得化合物(4b)。優(yōu)選用乙醇為溶劑，用與一摩爾化合物(4a)相比過量分子量的化合物(15)并在堿的存在下反應。反應溫度可以是室溫至提高的溫度，優(yōu)選室溫。
方案5 其中R11表示 (在各基團中，R5和Z1同通式(1)的定義)，R12表示低級烷基、芳基或鹵代-低級烷基，且X同上文方案1的定義。
根據(jù)方案5，可制備本發(fā)明的起始原料(化合物(5e))，其中R2是亞甲基，R3是基團(4)、基團(5)或基團(7)。該方法中所示的各反應可如下進行。也就是說，根據(jù)常規(guī)方法，由6-甲基-2-吡啶甲酸(16)(或6-甲基-3-吡啶甲酸、6-甲基-4-吡啶甲酸、6-甲基-5-吡啶甲酸)獲得化合物(5a)，使化合物(5a)與等分子數(shù)的至過量分子量的氧化劑(例如間氯過苯甲酸(m-CPBA)和過氧化氫在惰性溶劑(例如乙醚、THF、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中反應，得到化合物(5b)。反應溫度可以是冰溫至溶劑的回流溫度。特別是，該反應優(yōu)選用過量氧化劑例如m-CPBA在室溫下和在氯仿中完成。
然后，可將等分子數(shù)的至過量分子量的有機酸酐例如乙酸酐加入獲得的化合物(5b)中，不需溶劑或在惰性溶劑例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中進行?？稍谑覝鼗蛲ㄟ^加熱使混合物反應，得到化合物(5c)。
接著，在室溫或通過加熱，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、甲醇鈉和乙醇鈉)存在下，使獲得的化合物(5c)在惰性溶劑(例如水、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中水解，得到化合物(5d)。特別是，優(yōu)選通過加熱至回流與過量氫氧化鉀在甲醇中的反應。此外，通過該反應獲得的化合物(5d)也可由化合物(5b)一步直接獲得。在該反應中，可使化合物(5b)與等分子數(shù)的至過量分子量的三氟醋酐在惰性溶劑(例如乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或在不需溶劑的情況下反應，然后用水、甲醇、乙醇等水解。優(yōu)選地，反應在無需溶劑時，用過量的三氟醋酐進行，然后將甲醇加入其中并攪拌混合物完成。
總之，可通過以下3種方法進行從化合物(5d)至化合物(5e)的反應。
方法1)使化合物(5d)與等分子數(shù)的至過量分子量的鹵化劑例如亞硫酰氯、亞硫酰溴和草酰氯反應，不需溶劑或在惰性溶劑(例如乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中進行。
方法2)使化合物(5d)與等分子數(shù)的至過量分子量的烷基磺酰氯例如甲磺酰氯反應，不需溶劑或在惰性溶劑(例如乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下進行。
方法3)在等分子數(shù)的至過量分子量的膦配基(例如三苯基膦和三(正丁基)膦)的存在下，在惰性溶劑(例如乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，使化合物(5d)與等分子數(shù)的至過量分子量的鹵代烷基例如四氯化碳、氯仿和四溴化碳反應。
方案6 其中R13表示氫原子或保護基團，R14表示低級烷基。X同上文方案1的定義。R9和R10同上文方案4的定義。
R13所示的上文提及的保護基團包括用于醇羥基(alcoholichydroxy)的常規(guī)保護基團，例如乙?；?、甲氧基甲基和四氫吡喃基。
根據(jù)方案6，可制備本發(fā)明的起始原料化合物(6e)，其中R4是亞乙基，R3是基團(3)、基團(6)和基團(8)中任何一項。該方法中所示的各反應可如下進行。也就是說，首先使化合物(6a)(羥基上有或無保護基團)與等分子數(shù)的至過量分子量的三烷基甲硅烷基乙炔(17)在堿例如三乙胺中，在催化量的有機金屬催化劑例如氯化二(三苯基膦)鈀(II)和活化劑例如碘化銅(I)存在下偶合。該反應可生成化合物(6b)。
然后，使化合物(6b)在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀和氫氧化鈉)的存在下脫甲硅基(desilylated)，得到化合物(6c)。在一些情況下，由于保護基團R12的不同，不可將保護基團分開。在這種情況下，可根據(jù)任何常規(guī)方法將保護基團分開。
接著，將等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(15)加入獲得的化合物(6c)中，加入不需溶劑或在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中進行，可在冰溫至溶劑的回流溫度使混合物反應，任選在等分子至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下，得到化合物(6d)。優(yōu)選在乙醇中與過量分子量的化合物(15)加熱至回流。
最后，可按上文方案5的合成化合物(5e)的相同方法，使化合物(6d)反應，得到需要的化合物(6e)。
方案7
其中R15表示低級烷氧基。X同上文方案1的定義。
根據(jù)方案7的方法，可合成本發(fā)明的起始原料(化合物(7d))，其中R2是亞甲基，R3是基團(9)，且Z3是(c2)低級烷氧基；以及本發(fā)明的起始原料(化合物(7e))，其中R2是亞甲基，R3是基團(10)，且Z3是(c2)低級烷氧基。
在這種方法中，下文詳細的描述是，首先使化合物(7a)與等分子數(shù)的至過量分子量的低級烷基丙烯酸酯(19)反應，得到化合物(7b)。該反應可按照以下兩種方法進行。
也就是說，使化合物(7a)與化合物(19)反應，該反應不需溶劑或在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任選在惰性氣體(例如氬氣和氮氣)下，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下，在催化量至等分子量的有機金屬催化劑(例如乙酸鈀(II)和氯化二(三苯基膦)鈀)的存在下，且在等分子數(shù)的至過量分子量的膦配基(例如三苯基膦和三(鄰甲苯基)膦的存在下，在室溫或通過加熱下進行(Heck反應)(方法1)。
使化合物(7a)與化合物(19)反應，該反應不需溶劑或在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任選在惰性氣體(例如氬氣和氮氣)下，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下，在等分子數(shù)的至過量分子量的相轉移催化劑(例如氯化四(正丁基)銨和氯化四甲基銨)的存在下，在催化量至等分子量的有機金屬催化劑(例如乙酸鈀(II)和氯化二(三苯基膦)鈀)的存在下，且任選在附加的脫水劑(例如分子篩)的存在下，在室溫或通過加熱下進行(Heck反應，Jeffery條件)(方法2)。
其中，方法2，特別優(yōu)選在80℃和氬氣氛下，在DMF中，在等分子量的氯化四(正丁基)銨、過量分子量的碳酸氫鈉、過量分子量的分子篩(例如，″3A 1/16″，見Showa Kagaku Chemical Database)和催化量乙酸鈀(II)存在下反應。
然后，使獲得的化合物(7b)與氫氣氣氛或氫氣壓下，在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷)中，在室溫或加熱下，在催化量的氫化催化劑(例如二氧化鈀和鈀-碳)的存在下反應，得到化合物(7c)。在這些反應中，特別優(yōu)選在室溫和催化量的二氧化鈀的存在下，在甲醇或乙醇中與氫氣氣氛或加壓的(1-3kgf/cm2)氫氣在劇烈攪拌下反應。
通過上文方案5中從化合物(5d)獲得化合物(5e)的相同方法，可將上面獲得的化合物(7c)轉化為需要的化合物(7d)。
此外，通過上文方案5中從化合物(5d)獲得化合物(5e)的相同方法，可使上文化合物(7b)反應得到化合物(7e)。
當將適當起始原料用于方案7的方法時，可合成本發(fā)明化合物的起始原料，其中R2是低級亞烷基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(12)。
方案8 其中R15同上文方案7的定義。Ph表示苯基。
如上文方案8所示，在上文方案7中所示的化合物(7b)也可用已知化合物(8a)為起始原料，根據(jù)Wittig反應(A.Maercher，OR，14，270(1965)B.E.Maryanoff等，CRV，89，863(1989))或Wittig-Horner反應(該反應用膦酸酯代替Wittig反應的鹽)制備。
在Wittig反應的情況下，當化合物(8a)與等分子數(shù)的至過量分子量的化合物(8b)反應時可獲得需要的化合物(7b)，該反應不需溶劑或在惰性溶劑(例如DMF、乙醚、THF、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任選在惰性氣氛(例如氬氣和氮氣)下，在冰溫、室溫或通過加熱下進行。特別是，優(yōu)選過量分子量的化合物(8b)在DMF中反應。Wittig-Horner反應按相同方法進行，用化合物(8b)的相應的磷酸酯代替化合物(8b)，以及使用適當?shù)膲A例如甲醇鈉。
當將適當起始原料用于方案8的方法時，可合成本發(fā)明化合物的起始原料，其中R2是低級亞烷基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(12)。
方案9 其中R16是氫原子，或 其中R17表示低級烷基。
根據(jù)方案9的方法，可制備本發(fā)明化合物的起始原料(化合物(9b))，其中R2是亞甲基且R3是(2)低級烷基；本發(fā)明化合物的起始原料(化合物(9a))，其中R2是亞烷基且R3是基團(9)，前提是Z3是低級烷氧基(c2)；以及本發(fā)明化合物的起始原料(化合物(9c))，其中R2是亞烷基且R3是基團(11)，前提是Z3是在4-位含低級烷基的基團(c5)。
在該方法中，首先使化合物(7a)與等分子數(shù)的至過量分子量的炔烴衍生物(20)偶合得到化合物(9a)。該反應可在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺和叔丁胺)的存在下，在催化量的有機金屬催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(0)和氯化鈀(II))的存在下，且在活化劑例如碘化銅(I)的存在下，任選在惰性氣體(例如氬氣和氮氣)下，在抗氧化劑(例如BHT(丁羥甲苯))的存在下進行。特別優(yōu)選在80℃和氬氣氣氛下，在過量分子量的叔丁胺、催化量的四(三苯基膦)鈀(0)、碘化銅(I)和BHT存在下，在DMF中反應。
然后，通過上文方案7所示的將化合物(7b)轉化為化合物(7c)的相同方法，可使獲得的化合物(9a)反應得到化合物(9b)。
接著，通過上文方案5所示的將化合物(5d)轉化為化合物(5e)的相同方法，使化合物(9b)反應得到需要的化合物(9c)。
利用以基本結構和取代基類型為基礎的特征，一些本發(fā)明化合物也可按照多種已知的合成方法，由通過上述方法獲得的其它本發(fā)明化合物作為起始原料制備。在下文中，可將現(xiàn)有本發(fā)明化合物轉化為其它本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物的方法用所示的方案舉例說明。
方案10 其中R2和R3同上文通式(1)的定義。R1a表示低級烷基羰基。R1b表示低級烷基羰基、低級鏈烯基-羰基或苯基羰基。
如方案10所示，當本發(fā)明化合物(1A)(其中R1是烷基羰基例如乙?；?與等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和乙醇鈉)或酸(例如鹽酸、硫酸、乙酸和檸檬酸)在惰性溶劑(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中反應，并水解時，可獲得本發(fā)明化合物(化合物1B)，其中通式(1)中的R1是氫原子。水解反應可在室溫至提高的溫度下進行。具體地講，優(yōu)選水解反應在80℃下，在乙醇和水與鹽酸水溶液的混合物中經(jīng)攪拌進行。
當本發(fā)明化合物(1B)(其中R1是氫原子)與等分子數(shù)的至過量分子量的酰化劑(例如酰氯和活性酯)反應時，可合成本發(fā)明化合物(1C)(其中R1是低級烷基羰基、低級鏈烯基羰基和苯基羰基)，該反應在惰性溶劑(例如DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和二異丙乙胺)的存在下，在冰溫、室溫或在提高的溫度下進行。
具體地講，優(yōu)選該反應在室溫下，在乙腈中，在過量分子量三乙胺的存在下，通過與過量分子量的酰氯的反應而進行。
方案11 其中R1、R2和R4同上文通式(1)的定義。Z1a表示(a12)低級烷基羰基或(a28)低級烷氧基羰基。且Z1b同通式(1)的Z1基團的定義，但氫原子除外，也就是說，其表示選自通式(1)的(a1)-(a31)和(a33)-(a38)的任一基團。
如方案11所示，當將離去基團從本發(fā)明化合物(1D)(其中R3是基團(6)且Z1是基團(a12)或(a28)，也就是說，該化合物包含要分開的基團)分開時，可合成本發(fā)明化合物(1E)(其中通式(1)的R3是基團(6)且Z1是(a32)氫原子)。上文的詳細描述是，當本發(fā)明化合物(1D)與等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和乙醇鈉)，或無機酸(例如鹽酸和硫酸)，或有機酸(例如乙酸、三氟乙酸和檸檬酸)在惰性溶劑(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或不需溶劑反應，并水解時，可獲得化合物(1E)。水解反應可在冰溫、在室溫或在提高的溫度下進行。具體地講，優(yōu)選不需溶劑，在室溫下將本發(fā)明化合物(其中Z1a是BOC基團(叔丁氧基羰基))與過量三氟乙酸一起攪拌。
如方案11所示，根據(jù)其如下Z1基團的類型，可由本發(fā)明化合物(1E)(其中通式中R3是基團(6)且Z1是(a32)氫原子)合成本發(fā)明化合物(1F)(其中通式(1)中的R3是基團(6)且Z1是選自(a1)-(a31)和(a33)-(a38)中的任一基團)。
也就是說，可在冰溫、室溫或提高的溫度下，在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下，使化合物(1E)與等分子數(shù)的至過量分子量的酰化劑(例如烷基羰酰氯、芳基羰酰氯和活性酯)反應，得到本發(fā)明化合物(其中Z1是(a12)-(a28)或(a36)-(a38)的取代的羰基)。優(yōu)選在三乙胺存在下，在乙腈中與過量分子量的取代的羰酰氯反應。
在惰性溶劑(例如DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的冷凝劑(例如DCC、WSC、BOP和DEPC)的存在下，任選在等分子數(shù)的至過量分子量的活化劑(例如HOSu、HOBt和HOOBt)的存在下，可使化合物(1E)與等分子數(shù)的至過量分子量的含多種取代基的羧酸化合物反應，得到本發(fā)明化合物(其中Z1是(a12)-(a28)或(a36)-(a38)的取代的羰基)。反應可在冰溫、室溫和提高的溫度的任何溫度條件下進行。具體地講，優(yōu)選反應在室溫下，在WSC和HOBt的存在下進行。
在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和二異丙基乙胺)的存在下，在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，可使化合物(1E)與等分子數(shù)的至過量分子量的磺酰化劑(例如烷基磺酰氯和芳基磺酰氯)反應，得到本發(fā)明化合物(其中Z1是選自(a29)-(a31)的任一基團)。反應可在冰溫、室溫和提高的溫度的任何溫度條件下進行。具體地講，優(yōu)選反應在室溫下，在DMF中，在過量分子量二異丙基乙胺的存在下進行。
在等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和二異丙基乙胺)存在下，在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，可使化合物(1E)與等分子數(shù)的至過量分子量的包括烯化劑的烷化劑(例如烷基鹵(例如烷基氯)和烷基甲烷磺酸酯)反應，得到本發(fā)明化合物(其中Z1是選自(a1)-(a11)和(a33)-(a35)的任一基團)。反應可在冰溫、室溫和提高的溫度的任何溫度條件下進行。具體地講，優(yōu)選在室溫下，在DMF中，在過量分子量的碳酸鉀存在下，與過量分子量的烷化劑(優(yōu)選烷基鹵)進行反應。
在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇和乙醇)中，任選在催化量至過量分子量的催化劑(例如乙酸)存在下，可使化合物(1E)與等分子數(shù)的至過量分子量的含相應取代基的醛化合物反應，得到分離或不分離的亞胺化合物。可使亞胺化合物與相對于一摩爾化合物(1E)等分子數(shù)的至過量分子量的還原劑(例如四氫硼酸鈉、氰基硼氫化鈉和二硼烷)反應，得到本發(fā)明化合物(其中Z1是選自(a1)-(a11)和(a33)-(a35)的任一基團)(還原性烷化作用)。反應可在冰溫、室溫和提高的溫度的任何溫度條件下進行。優(yōu)選在室溫下，在DMF中，在5倍乙酸和過量分子量氰基硼氫化鈉的存在下，使化合物(1E)與過量分子量的醛化合物反應。
按照上文方案11所示的由化合物(1D)獲得化合物(1E)的類似反應，用本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(7)且Z1是(a12)和(a28)中任一基團)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(8)且Z2是(b2)基團)作為起始原料，也可合成本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(7)且Z1是(a32)氫原子)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(8)且Z2是(b1)氫原子)。
此外，按照上文方案11所示的由化合物(1E)獲得化合物(1F)的類似反應，用本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(7)且Z1是(a32)氫原子)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(8)且Z2是(b1)氫原子)作為起始原料，可制備本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(7)且Z1是(a1)-(a31)或(a33)-(a38)中任一基團)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(8)且Z2是(b2)-(b8)中任一基團)。
方案12 其中R1、R2和R4同上文通式(1)的定義。Z3a表示(c2)低級烷氧基。Z3b是除羥基和低級烷氧基外的通式(1)的Z3基團，即通式(1)中(c3)-(c22)的任一基團。
如方案12所示，可由本發(fā)明化合物(1G)(其中R3是基團(9)且Z3是低級烷氧基)合成本發(fā)明化合物(1H)(其中R3是基團(9)且Z3是(c1)羥基)。例如，當本發(fā)明化合物(1G)與等分子數(shù)的至過量分子量的堿(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和乙醇鈉)、無機酸(例如鹽酸和硫酸)或有機酸(例如乙酸、三氟乙酸和檸檬酸)在惰性溶劑(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或不需溶劑反應，并水解時，可完成該反應。水解反應可在冰溫、室溫或提高的溫度下進行。具體地講，優(yōu)選在不需溶劑及室溫下，將其中Z3a是叔丁氧基的本發(fā)明化合物與過量三氟乙酸一起攪拌。
此外，如方案12所示，可由本發(fā)明化合物(1H)(其中R3是基團(9)且Z3是(c1)羥基)合成本發(fā)明化合物(1I)(其中通式(1)中的R3是基團(9)且Z3是選自(c3)-(c22)的基團)。上文的詳細描述是，當本發(fā)明化合物(1H)與等分子數(shù)的至過量分子量的胺或具有對應于需要的Z3的適當取代基的脂族含氮雜環(huán)化合物反應時，可實施該方法，該反應在惰性溶劑(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六環(huán)、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子數(shù)的至過量分子量的稠合劑(condensing agent)(例如DCC、WSC、BOP和DEPC)的存在下，任選在等分子數(shù)的至過量分子量的活化劑(例如HOSu、HOBt、HOOBt)的存在下進行。這樣，可得到其中Z3是選自(c3)-(c20)的基團的本發(fā)明化合物(1I)。反應可在冰溫、室溫和提高的溫度的任何溫度條件下進行。具體地講，優(yōu)選在室溫下，在BOP或WSC和HOBt的存在下、在DMF或乙腈中反應。
按照上文方案12所示的由化合物(1G)獲得化合物(1H)的類似反應，用本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(12)且Z3是(c2)低級烷氧基)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(11)且Z3是(c2)低級烷氧基)作為起始原料，也可合成本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(10)且Z3是(c1)羥基)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(11)且Z3是(c1)羥基)。
此外，按照上文方案12所示的由化合物(1H)獲得化合物(1I)的類似反應，用本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(10)且Z3是(c1)羥基)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(11)且Z3是(c1)羥基)作為起始原料，可制備本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(10)且Z3是(c3)-(c22)中的任一基團)和本發(fā)明化合物(其中通式(1)中的R3是基團(11)且Z3是(c3)-(c22)中的任一基團)。
根據(jù)常規(guī)方法，可將上述各方案所示的各過程所需的化合物和本發(fā)明化合物離析或純化為其游離形式或鹽形式。這樣的離析和純化方法包括一些常規(guī)化學操作例如提取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、再結晶和各類層析。
當本發(fā)明化合物是上述異構體的混合物時，可利用異構體之間不同的物理特性通過常規(guī)方法離析各異構體。更詳細地說，可通過常規(guī)外消旋分離將立體化學純化異構體從外消旋化合物中分離，其中外消旋化合物用常用的旋光性酸例如酒石酸形成非對映體鹽，然后分離。例如，可通過分級結晶和層析完成各異構體從非對映體混合物的分離。此外，也可用旋光性起始化合物制備旋光性的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的藥用組合物本發(fā)明化合物及其鹽具有腺苷A2a受體激動劑活性，因此它們用作哺乳動物包括人的腺苷A2a受體激動劑。因此，本發(fā)明還提供作為藥物例如腺苷A2a受體激動劑的藥用組合物。
可將本發(fā)明的藥用組合物制備成常見的藥用制劑，該制劑包含有效量的一種或多種選自本發(fā)明化合物的化合物及其鹽，以及一些藥學上可接受的載體。用于本發(fā)明的藥用組合物的藥學上可接受的載體可以是固體(例如賦形劑)或液體(例如稀釋劑)。這些載體的實例包括乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可豆油、乙二醇等。
此外，可將藥用組合物制備成適合給藥的劑量單位制劑。實例包括適合口服給藥的固體和液體制劑例如片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑和液體，以及適合胃腸外給藥的制劑例如注射劑(靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射等)、滴眼劑、眼膏劑、栓劑、經(jīng)皮吸收劑等。具體地講，優(yōu)選的藥用制劑是滴眼劑，因為根據(jù)其腺苷A2a受體激動劑活性，考慮本發(fā)明的藥用組合物可作為降眼內(nèi)壓劑的藥物用于治療青光眼等。
可根據(jù)常規(guī)方法制備滴眼劑，例如，向本發(fā)明化合物(包括其鹽，在下文中相同)中任選加入等滲劑例如氯化鈉、甘油；穩(wěn)定劑例如依地酸鈉；防腐劑例如苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯；pH調(diào)節(jié)劑例如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸、四硼酸鈉(硼砂)、鹽酸和氫氧化鈉。
用于口服給藥的本發(fā)明的固體藥物例如片劑、散劑和顆粒劑可根據(jù)常規(guī)方法，通過使本發(fā)明化合物與至少一種惰性載體(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸(meta-silicic acid)和鋁酸鎂)混合形成混合物來制備。制劑中可進一步加入附加的適當添加劑，例如，潤滑劑例如硬脂酸鎂；崩解劑例如羧甲纖維素鈣(carmellose calcium)；穩(wěn)定劑例如乳糖；增溶劑例如谷氨酸和天冬氨酸等。還可加入增甜劑、調(diào)味劑、香料、防腐劑等。當需要時，可用糖包衣的薄膜例如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或胃或腸溶包衣的材料將片劑和丸劑包衣。
通過使本發(fā)明化合物溶解或分散在常用的惰性稀釋劑(例如純水和乙醇)中，可制備用于口服給藥的液體藥物(例如乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿劑和酏劑)。液體藥物也可包含輔助劑例如濕潤劑和懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、香料、防腐劑等。
用于胃腸外給藥的注射劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液、乳劑等，可根據(jù)常規(guī)方法制備水溶液和懸浮液，例如用注射用蒸餾水和鹽水作稀釋劑?？筛鶕?jù)常規(guī)方法制備非水溶液和懸浮液，例如用丙二醇、聚乙二醇或植物油例如橄欖油；醇例如乙醇；稀釋劑或載體例如聚山梨醇酯80。溶液或懸浮液還可包含輔助劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)和增溶劑(例如谷氨酸和天冬氨酸)。根據(jù)常規(guī)方法將注射劑滅菌，例如通過用除菌的濾器過濾、加入抗菌劑或放射線例如γ射線照射。此外，還可將注射劑制備成臨時配制的制劑，在使用前使制備的無菌固體藥物溶于無菌水或無菌溶劑中用于注射。
在各制劑中，本發(fā)明的藥用組合物的劑量方案將根據(jù)藥用組合物給藥的患者(給藥的受治療者)的病情、年齡、性別等在各種情況下確定。通常，可將含本發(fā)明的藥用組合物的滴眼劑的劑量確定為這樣的量，以便每天1次或幾次滴入或擦洗含0.0001-10％(w/v)濃度的活性化合物的滴眼劑。對于成人，滴眼劑1次的使用量通常約為0.001-1mL。
在口服藥物或注射劑的本發(fā)明的藥用組合物的情況下，可確定劑量以便將本發(fā)明化合物以每天0.001-1000mg的量給藥于成人。雖然日劑量可每天1次給予，但優(yōu)選分為幾次給藥。上述劑量只是指導劑量，因此其既可增加也可降低。如上所述，希望根據(jù)不同情況確定每次使用的劑量。因此，根據(jù)情況，減少的劑量仍可發(fā)揮充分效應。
工業(yè)適用性本發(fā)明化合物發(fā)揮激活腺苷A2a受體的作用(即腺苷A2a受體激動劑活性)，通過其降低眼內(nèi)壓的作用用于預防和/或治療青光眼和高眼壓。
實施本發(fā)明的最佳方式在下文中，通過制備起始化合物的參考實施例和制備本發(fā)明化合物的實施例，以及藥理學測試的實驗說明本發(fā)明，但不應視為限制本發(fā)明。
下文實施例提及的核磁共振(NMR)光譜在優(yōu)選條件下測定?？s寫符號的定義如下。
裝置JNM-AL300(JEOL)內(nèi)標物質(zhì)TMSs單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，quint五重峰，sext六重峰以下是實施例中用的縮寫IPE異丙醚WSC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽LiAlH4氫化鋁鋰THF四氫呋喃TBAF氟化四丁基銨TBAF/THF溶液氟化四丁基銨和四氫呋喃的混合物DMFN，N-二甲基甲酰胺HOBt1-羥基苯并三唑m-CPBA間氯過苯甲酸EtOH乙醇NBSN-溴代琥珀酰亞胺DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌DMSO二甲基亞砜BOP和BOP試劑苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽TFA三氟乙酸參考實施例1使(4-甲?；交?氨基甲酸甲酯(560mg)和丙二腈(206mg)溶于10mL乙醇，將1滴哌啶加入生成的溶液中，然后在室溫將混合物攪拌3小時。將IPE(10mL)加入反應混合物中，將沉淀的結晶過濾得到441mg[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]氨基甲酸甲酯，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，br s)，3.83(3H，s)。
參考實施例2將250mg金屬鈉分成幾個小部分加入20mL無水乙醇中。完全溶解后，將760mg硫脲加入上述溶液中，在室溫將混合物攪拌1小時。將2.11g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺加入反應物中，將混合物加熱至回流3小時。然后，減壓從反應混合物中除去溶劑，使殘留物溶于30mL水。接著，將乙酸分成幾小份加入混合物中使其酸化，向其中加入30mL乙酸乙酯，然后將溶液攪拌過夜。將沉淀的物質(zhì)過濾得到1.2g N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-巰基-2，3-二氫嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(1H，s)，9.65(1H，br s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.16(2H，s)，4.92(1H，s)，2.08(3H，s)。
參考實施例3使2，6-二(溴代甲基)吡啶(265mg)懸浮于2ml乙醇中，在冰溫下將87mg嗎啉加入其中，在室溫將混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇-三乙胺＝400∶20∶1(v/v，在下文中相同))上層析將殘留物純化，得到90mg 4-(6-溴代甲基吡啶-2-基甲基)嗎啉，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ10.0(1H，s)，7.54-7.48(2H，m)，7.42(1H，s)，7.24(1H，s)，4.08(2H，t，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝4.5Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.34(4H，m)，1.89(2H，quint.，J＝6.6Hz)。
參考實施例4(1)將2.3g乙酸6-溴代吡啶-2-基甲基酯、1.18g三甲基甲硅烷基乙炔、210mg二(三苯基膦)氯化鈀(II)、114mg碘化銅(I)和12mL三乙胺加入圓底燒瓶內(nèi)，然后在氬氣氣氛下將混合物加熱至回流5小時。任其冷卻后，減壓將混合物濃縮至干燥，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。減壓濃縮有機層，將7mL甲醇和30mL的1N氫氧化鉀水溶液加入殘留物中，將混合物攪拌1小時。用1N鹽酸使反應混合物酸化并減壓濃縮。用碳酸鉀使?jié)饪s的溶液堿化，并用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。通過在硅膠(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)上層析將產(chǎn)物純化，得到212mg(6-乙炔基吡啶-2-基)甲醇，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，4.76(2H，d，J＝5.1Hz)，3.38(1H，t，J＝5.1Hz)，3.18(1H，s)。
(2)使(6-乙炔基吡啶-2-基)甲醇(320mg)和嗎啉(1g)溶于3mL乙醇，在氬氣氣氛下將溶液加熱至回流24小時。任由反應物冷卻后，減壓除去乙醇，用氫氧化鈉水溶液將殘留物堿化，并用氯仿提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(氯仿-甲醇-氨水＝200∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到122mg[6-(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-2-基]甲醇，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，4.72(2H，s)，3.73(4H，t，J＝4.5Hz)，3.00(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.77(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.53(4H，t，J＝4.5Hz)。
(3)使[6-(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-2-基]甲醇(122mg)和二異丙基乙胺(104mg)溶于2.5mL二氯甲烷，在冰溫下將47μL甲磺酰氯滴加入溶液內(nèi)，然后在室溫將混合物攪拌過夜。減壓將溶劑從反應混合物中除去后，通過在硅膠(氯仿-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到80mg 4-[2-(6-氯代甲基吡啶-2-基)乙基]嗎啉，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.64(2H，s)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，2.98(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.74(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.53(4H，t，J＝4.8Hz)。
參考實施例5(1)使6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-甲醛(4.29g)溶于50mL DMF，將7.14g(乙酯基亞甲基)三苯基正膦加入溶液中，然后在室溫將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯提取。將有機層用水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干燥。將100mL己烷-乙酸乙酯(5∶1)混合物加入殘留物中，濾除不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)層析純化殘留物，得到5.45g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.83(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，0.97(9H，s)，0.13(6H，s)。
(2)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(5.45g)溶于100mL乙醇，將200mg二氧化鉑加入溶液中，然后在室溫和氫氣壓力下將混合物攪拌5小時。用氮氣清除后，將催化劑濾除，除去溶劑得到5.07g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸乙酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(9H，s)，0.11(6H，s)。
(3)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸乙酯(5.07g)溶于100mL乙醇，將23.5mL的1N氫氧化鈉水溶液加入溶液內(nèi)，然后在室溫將混合物攪拌2小時。減壓將反應混合物濃縮至約其一半體積，加入冰水后，用鹽酸使溶液酸化，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過在硅膠(氯仿-甲醇＝10∶1)上層析將殘留物純化，得到2.77g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.84(2H，s)，3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，0.96(9H，s)，0.14(6H，s)。
(4)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-丙酸(1.65g)溶于20mL二氯甲烷，將584μL嗎啉、1.6g WSC和1.56mL三乙胺加入溶液內(nèi)，然后在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物用氯仿稀釋，轉移至分液漏斗內(nèi)，用水沖洗。將有機層用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過在硅膠(氯仿-甲醇＝30∶1)上層析將殘留物純化，得到1.91g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，s)，3.62-3.43(8H，m)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，0.96(9H，s)，0.12(6H，s)。
(5)在冰溫下，將1.9g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-1-嗎啉-4-基丙-1-酮在30mL THF中的溶液滴加入420mg LiAlH4在20mL THF中的懸浮液內(nèi)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時后，用水猝滅過剩的LiAlH4，將溶液通過Hyflo Super-Cel(Nacalai Tesque)過濾并分配。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到760mg 4-{3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基}吡啶-2-基]丙基}嗎啉。
然后，在冰溫下將4.34mL TBAF/THF(1mol/L)溶液滴加入760mg 4-{3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙基}嗎啉在4mLTHF中的溶液內(nèi)。在室溫下將溶液攪拌2小時后，除去溶劑，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到495mg[6-(3-嗎啉-4-基丙基)吡啶-2-基]甲醇。
接著，在冰溫下將0.18mL甲磺酰氯滴加入到生成的495mg[6-(3-嗎啉-4-基丙基)吡啶-2-基]甲醇和104mg二異丙基乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。除去溶劑后，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到290mg 4-[3-(6-氯代甲基吡啶-2-基)丙基]嗎啉，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.65(2H，s)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz)，2.47-2.23(6H，m)，1.96(2H，quint.，J＝7.8Hz)。
參考實施例6使2，6-二(氯代甲基)吡啶(352mg)懸浮于4mL乙醇中，在冰溫下將372mg N-(叔丁氧基羰基)哌嗪加入懸浮液內(nèi)，然后在室溫下將懸浮液攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，將殘留物加入水中并用氯仿提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上層析將殘留物純化，得到250mg 4-(6-氯代甲基吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.8，2.1Hz)，4.66(2H，s)，3.67(2H，s)，3.45(4H，t，J＝5.1Hz)，2.45(4H，t，J＝5.1Hz)，1.48(9H，s)。
參考實施例7(1)使6-甲基吡啶甲酸(1.37g)和嗎啉(870mg)溶于30mL DMF，在冰溫下，邊攪拌邊向其中加入1.6g HOBt。在相同溫度下，將混合物攪拌15分鐘后，另外加入2.3g WSC，在室溫下將溶液攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，將水加入殘留物中，然后用乙酸乙酯提取生成的混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝900∶30∶1)上層析將生成的殘留物純化，得到1.71g(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，3.80(4H，br s)，3.67-3.58(4H，m)，2.57(3H，s)。
(2)使(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮(1.38g)溶于10mL氯仿，將23mL氯仿中的1.77g m-CPBA滴加入溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌1天。將15mL 10％亞硫酸鈉水溶液加入反應混合物內(nèi)，將混合物分配。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝1000∶25∶1)層析將生成的殘留物純化，得到1.26g(6-甲基-1-氧基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.18(3H，m)，3.94-3.64(6H，m)，3.30-3.20(1H，m)，3.18-3.12(1H，m)，2.52(3H，s)。
(3)將0.53mL乙酸酐加入1.26g(6-甲基-1-氧基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮中，在100℃將混合物攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，用乙酸乙酯提取生成的混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝1000∶25∶1)上層析將殘留物純化，得到1.13g 6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基乙酸酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.67-3.65(4H，m)，2.17(3H，s)。
(4)將233mg氫氧化鉀和1.5mL乙醇加入1.13g 6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基乙酸酯中，將混合物加熱至回流4小時。減壓濃縮反應混合物，將水加入殘留物中，用氯仿提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。通過在硅膠(氯仿-甲醇-三乙胺＝500∶25∶1)上層析將殘留物純化，得到530mg(6-羥甲基-吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)。
(5)在冰溫下將0.28mL甲磺酰氯滴加入530mg(6-羥甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮和614mg二異丙基乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝50∶1)上層析將殘留物純化，得到570mg(6-氯代甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-基甲酮，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)，4.65(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.69-3.65(4H，m)。
參考實施例8(1)使6-甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯(3.03g)溶于30mL氯仿，將3.96g m-CPBA在45mL氯仿中的溶液滴加入以上混合物內(nèi)，在室溫下將生成的混合物攪拌過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗中，向其中加入35mL10％Na2SO3水溶液并將生成的混合物分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上層析將殘留物純化，得到3.28g 6-甲基-1-氧基吡啶-2-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.13(3H，m)，2.66(3H，s)，1.63(9H，s)。
(2.)將1.5mL乙酸酐加入3.28g 6-甲基-1-氧基吡啶-2-羧酸叔丁酯中，在100℃將混合物攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，用氯仿提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上層析將殘留物純化，得到6-乙酸基甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，2.17(3H，s)，1.58(9H，s)。
(3)將330mg碳酸鉀、20mL甲醇和20mL水加入3.0g 6-乙酸基甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯中，在室溫下將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇，然后用氯仿提取殘留物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去溶劑。通過在硅膠(氯仿-乙醇＝50∶1)上層析將殘留物純化，得到6-羥甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，d，J＝7.5Hz)，4.83(2H，d，J＝5.1Hz)，3.68(1H，t，J＝5.1Hz)，1.59(9H，s)。
(4)使6-羥甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯(1.34g)和二異丙基乙胺(1.24g)溶于30mL二氯甲烷中，在冰溫下，將0.54mL甲磺酰氯滴加入其中，在室溫下將混合物攪拌過夜。從反應混合物中除去溶劑，然后通過在硅膠(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)上層析將殘留物純化，得到6-氯代甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，d，J＝7.5Hz)，4.80(2H，s)，1.59(9H，s)。
參考實施例9(1)使6-甲基吡啶甲酸(2.15g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.21g)溶于45mL DMF中，在冰溫下，將4.24g HOBt加入溶液內(nèi)。攪拌15分鐘后，將另外3.0g WSC加入其中，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓將溶劑從反應混合物中除去后，將水加入殘留物中并用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)層析純化，得到4.57g4-(6-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，3.55(4H，t，J＝4.8Hz)，3.46(2H，t，J＝4.8Hz)，2.57(3H，s)，1.47(9H，s)。
(2)使4-(6-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.57g)溶于30mL氯仿溶液中，將3.9g m-CPBA在40mL氯仿中的溶液緩慢滴加入生成的溶液內(nèi)。其后，在室溫下將混合物攪拌1天，然后將10％亞硫酸鈉水溶液(35mL)加入反應混合物并將混合物分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析純化殘留物，得到4.2g 4-(6-甲基-1-氧基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.17(3H，m)，3.91(1H，br s)，3.62-3.56(4H，m)，3.45(1H，br s)，3.26(1H，br s)，3.13(1H，brs)，2.51(3H，s)，1.47(9H，s)。
(3)將1.2mL乙酸酐加入4-(6-甲基-1-氧基吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g)中，在100℃將混合物攪拌1小時。冷卻后，將反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到3.7g 4-(6-乙酸基甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(2H，s)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，3.59-3.56(4H，br)，3.69(2H，t，J＝4.8Hz)，2.17(3H，s)，1.47(9H，s)。
(4)將840mg氫氧化鉀加入3.7g 4-(6-乙酸基-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在10mL甲醇中的溶液內(nèi)，將混合物加熱至回流4小時。除去溶劑后，將水加入溶液內(nèi)，用氯仿提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝50∶1)上通過層析將殘留物純化，得到1.26g 4-(6-羥甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，s)，3.79(2H，t，J＝4.8Hz)，3.58-3.45(6H，br)，1.47(9H，s)。
(5)使4-(6-羥甲基吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.26g)和二異丙基乙胺(1.0g)溶于20mL二氯甲烷，在冰溫下，將0.1mL甲磺酰氯滴加入以上溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓從反應混合物中除去溶劑后，通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到1.07g 4-(6-氯代甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，4.66(2H，s)，3.76(2H，br)，3.57-3.48(6H，br)，1.47(9H，s)。
參考實施例10(1)使6-羥甲基吡啶-2-甲醛(15.3g)溶于250mL無水DMF中，將50g(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦加入上述溶液中，然后在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物放入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將300mL己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物加入殘留物中，濾除不溶性部分。減壓濃縮濾液，通過在硅膠(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上層析將殘留物純化，得到16.86g 3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯和5.69g3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-順式-丙烯酸叔丁酯。
反式無色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.77(2H，d，J＝4.8Hz)，3.88(1H，t，J＝4.8Hz)，1.54(9H，s)。
順式無色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，d，J＝12.6Hz)，6.07(1H，d，J＝12.6Hz)，4.74(2H，d，J＝4.8Hz)，3.77(1H，t，J＝4.8Hz)，1.46(9H，s)。
(2)使3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式丙烯酸叔丁酯(反式)(16.86g)溶于200mL乙醇，將0.5g二氧化鉑加入溶液中，然后在室溫和氫氣壓力下將混合物攪拌5小時。其后，濾除催化劑，加入另一份二氧化鉑(0.5g)，然后在室溫和氫氣壓力下將混合物攪拌6小時。將催化劑從反應混合物中濾除，減壓除去溶劑得到16.13g 3-(6-羥甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.70(2H，s)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)。
(3)使3-(6-羥甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯(16.13g)溶于200mL無水二氯甲烷中，將33.8g四溴化碳加入上述溶液內(nèi)，在冰溫下邊攪拌邊將另外21.5g三苯基膦分成數(shù)小份加入其中，然后在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物轉移至分液漏斗，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將200mL己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物加入殘留物中，濾除沉淀的不溶部分，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)層析純化，得到14.12g 3-(6-溴代甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，4.51(2H，s)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)。
參考實施例11(1)使2-溴代吡啶-6-甲醇(2g)溶于10mL無水DMF中，將1.73mL丙烯酸乙酯、2.95g氯化四(正丁基)銨、1.78g碳酸氫鈉和2g分子篩(分子篩3A(1/16))加入上述溶液中，在氬氣氣氛下，將另外119mg乙酸鈀(II)加入其中，然后在80℃將混合物攪拌5小時。冷卻后，濾除不溶部分，將水加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過在硅膠(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上層析將殘留物純化，得到1.39g 3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(2H，d，J＝4.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，3.85(1H，t，J＝4.8Hz)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根據(jù)參考實施例10-(2)描述的相同方法，將3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸乙酯還原得到3-(6-羥甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，d，J＝4.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(1H，t，J＝4.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。
參考實施例12(1)根據(jù)參考實施例1描述的相同方法，用丙烯酸甲酯得到3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(2H，d，J＝4.2Hz)，3.85(1H，t，J＝4.2Hz)，3.83(3H，s)。
(2)根據(jù)參考實施例10-(2)描述的相同方法，將3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯還原，得到3-(6-羥甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯，為淡褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，s)，4.01(1H，brs)，3.69(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，t，J＝7.2Hz)。
上述化合物也可如下制備在氬氣氣氛下，將2.51g 5％鈀-碳(含50％水)加入50.02g 3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯在502mLIPA中的溶液內(nèi)，在50℃和1-4原子氫氣氣氛下，將反應混合物攪拌2.5小時。冷卻后，濾除催化劑并在減壓下將溶劑從反應混合物中除去，得到50g 3-(6-羥甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯，為褐色油狀物。
參考實施例13(1)使6-羥甲基吡啶-2-甲醛(2.95g)和2-膦酰基丙酸三乙酯(5.12g)溶于20mL無水DMF中，將1.30g甲醇鈉的10mL甲醇溶液滴加入該溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌20分鐘。將反應混合物放入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過在硅膠(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)上層析將殘留物純化，得到2.42g(E)-3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，q，J＝1.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，d，J＝4.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，3.84(1H，t，J＝4.8Hz)，2.35(3H，d，J＝1.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根據(jù)參考實施例10-(2)描述的相同方法，將(E)-3-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯還原，得到3-(6-羥甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，4.70(2H，br s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.1，7.8Hz)，3.05(1H，sextet，J＝6.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝14.1，6.3Hz)，1.27-1.16(6H，m)。
參考實施例14在冰溫下將三苯基膦(2.68g)分成數(shù)小份加入?yún)⒖紝嵤├?0-(1)描述的用3-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯(反式，2g)和四溴化碳(4.23g)在二氯甲烷(20mL)中制備的溶液內(nèi)，在相同溫度將混合物攪拌15分鐘。將反應溶液轉移至分液漏斗，用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。經(jīng)硅膠(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)層析純化殘留物，得到2.23g 3-(6-溴代甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝15.6Hz)，4.54(2H，s)，1.53(9H，s)。
參考實施例15(1)使4-戊炔酸(1.03g)和N-甲基哌嗪(1.0g)溶于30ml DMF中，在冰溫下邊攪拌邊將1.6g HOBt加入溶液內(nèi)。在相同溫度將混合物攪拌15分鐘后，另外加入2.3g WSC，在室溫下將溶液攪拌過夜。減壓將DMF從反應混合物中除去，將水加入殘留物并用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)層析純化，得到510mg的1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，3.48(2H，t，J＝5.1Hz)，2.59-2.52(4H，m)，2.41-2.35(4H，m)，2.30(3H，s)，1.97(1H，s)。
(2)將484mg 2-溴代吡啶-6-甲醇、510mg 1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮、20mg BHT、162mg碘化銅(I)、118mg四(三苯基膦)鈀(0)、375mg叔丁胺和7.5mL DMF加入50mL圓底燒瓶內(nèi)，在80℃和氬氣氣氛下將混合物攪拌6小時。減壓除去DMF，然后將飽和碳酸氫鈉水溶液加入其中，用氯仿提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上層析將殘留物純化，得到540mg 5-(6-羥甲基吡啶-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，4.73(2H，s)，3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84-2.78(2H，m)，2.72-2.67(2H，m)，2.43-2.38(4H，m)，2.30(3H，s)。
參考實施例16(1)將3.49g 2-溴代吡啶-6-甲醇、3.0g 4-戊炔酸叔丁酯、190mgBHT、1.17g碘化銅(I)、877mg四(三苯基膦)鈀(0)、2.72g叔丁胺和56mL DMF加入200mL圓底燒瓶內(nèi)，在80℃和氬氣氣氛下將混合物攪拌6小時。減壓將DMF從反應混合物中除去后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(正己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上層析將殘留物純化，得到2.76g 5-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸叔丁酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，4.72(2H，d，J＝5.1Hz)，3.32(1H，t，J＝5.1Hz)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，t，J ＝7.2Hz)，1.45(12H，s)。
(2)將2.76g 5-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸叔丁酯、50mg二氧化鉑和25mL EtOH加入200mL圓底燒瓶內(nèi)，在室溫和氫氣氣氛下將混合物攪拌8小時。除去不溶性物質(zhì)，然后將濾液濃縮得到2.78g 5-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊酸叔丁酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.02(2H，t，J＝7.8Hz)，4.71(2H，s)，2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，1.82-1.60(4H，m)，1.42(12H，s)。
(3)將50mL二氯甲烷、2.78g 5-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊酸叔丁酯和2.0g二異丙基乙胺加入200mL圓底燒瓶內(nèi)，在冰溫下將混合物攪拌10分鐘。將0.89mL甲磺酰氯滴加入反應混合物中，在室溫下將混合物攪拌3小時。將水加入反應混合物中，將混合物分配。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(正己烷-乙酸乙酯＝3∶1)上層析將殘留物純化，得到2.28g 5-(6-甲烷-磺?；趸谆拎?2-基)戊酸叔丁酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，5.29(2H，s)，3.08(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.50(4H，m)，1.44(12H，s)。
參考實施例17(1)根據(jù)參考實施例11描述的相同方法，用乙基乙烯酮代替丙烯酸乙酯，得到(E)-1-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊-1-烯-3-酮，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝15.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，d，J＝4.5Hz)，3.84(1H，br t，J＝4.5Hz)，2.74(2H，q，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根據(jù)參考實施例10-(2)描述的相同方法，將(E)-1-(6-羥甲基吡啶-2-基)戊-1-烯-3-酮還原得到1-(6-羥甲基-吡啶-2-基)戊-3-酮，為淡褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.70(2H，s)，3.94(1H，brs)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)。
根據(jù)上述參考實施例1-17-(2)獲得的各化合物的結構在以下合成表1中所示。表中的縮寫在下文列出。用于其它表中的縮寫也具有相同含義。
MeO和OMe甲氧基，Me甲基，Et乙基，AcO和OAc乙酰基氧基，TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基，OEt和EtO乙氧基，OtBu和tBuO叔丁氧基，Ac乙?；?，tBu和t-Bu叔丁基，n-Pr正丙基，iPr和i-Pr異丙基，Ph苯基，n-Bu正丁基，i-Bu2-甲基丙基。
表1



實施例1將285mg參考實施例2的化合物、172mg 2-(氯代甲基)吡啶鹽酸鹽、184mg碳酸氫鈉和157mg碘化鈉加入DMF(3mL)中，在室溫下將混合物攪拌過夜。將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上層析將殘留物純化，得到31mgN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.70(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.50(2H，s)，2.08(3H，s)。
實施例2使6-甲基-2-吡啶甲醇(5g)溶于50mL二氯甲烷，將10.6mL二異丙基乙胺加入溶液中，然后在冰溫下邊攪拌邊將3.5mL甲磺酰氯滴加入其中。在冰溫攪拌1小時后，將水加入反應溶液內(nèi)，將有機層用水(2x)和鹽水(1x)沖洗。用硫酸鎂干燥有機層，然后除去溶劑得到6.98g褐色油狀物。
使部分(4.56g)溶于50mL乙醇，將1.72g硫脲加入溶液中，將混合物加熱至回流1小時。接著，將20mL乙醇加入反應溶液內(nèi)，冷卻溶液，再將4.79g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和3g碳酸氫鈉加入其中，然后將混合物加熱至回流1.5小時。任由反應溶液冷卻后，將2.02gNBS加入溶液中，將混合物加熱至回流30分鐘。任由反應溶液冷卻后，再將二異丙醚加入其中，濾除沉淀的無機物質(zhì)，然后再次濃縮濾液并溶于乙醇。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入溶液中，將生成的晶體過濾，用水和乙醇沖洗，然后減壓干燥得到3.2gN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.44(2H，s)，2.45(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例3根據(jù)實施例2描述的相同方法，用5-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(5-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.34(1H，s)，7.60-8.20(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，2.26(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例4根據(jù)實施例2描述的相同方法，用4-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(4-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.62(1H，s)，7.65-8.25(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，4.56(2H，s)，2.26(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例5根據(jù)實施例2描述的相同方法，用3-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(3-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)，7.70-8.25(2H，br s)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19-7.24(1H，m)，4.61(2H，s)，2.36(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例6
根據(jù)實施例2描述的相同方法，用1-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[1-(6-甲基-吡啶-2-基)乙硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ10.25(1H，brs)，7.83(2H，d，J＝7Hz)，7.73(2H，d，J＝6Hz)，7.62(1H，t，J＝6Hz)，7.32(1H，d，J＝6Hz)，7.13(1H，d，J＝6Hz)，5.10(1H，q，J＝6Hz)，2.47(3H，s)，2.09(3H，s)，1.69(3H，d，J＝6Hz)。
實施例7根據(jù)實施例2描述的相同方法，用1-(6-甲基吡啶-2-基)戊-1-醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)戊基硫基]嘧啶-4-基}苯基)-乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，brs)，7.94(2H，d，J＝6Hz)，7.63(2H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，t，J＝6Hz)，7.22(1H，d，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝6Hz)，5.79(1H，brs)，5.03(1H，t，J＝6Hz)，2.55(3H，s)，2.21(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，1.20-1.45(4H，m)，0.86(3H，t，J＝6Hz)。
實施例8使實施例2的化合物(5.5g)懸浮于50mL乙醇和50mL水的混合物中，將50mL的5N鹽酸加入懸浮液內(nèi)，在80℃將生成的混合物加熱并攪拌5小時。冷卻反應混合物后，減壓除去乙醇，在冰溫用5N氫氧化鈉水溶液中和殘留物。將生成的晶體過濾，用乙醇再結晶，得到2.3g 4-氨基-6-(4-氨基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-5-腈，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.98(2H，br s)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(2H，d，J＝8.7Hz)，5.90(2H，s)，4.44(2H，s)，2.45(3H，s)。
實施例9將實施例8的化合物(170mg)和三乙胺(0.2mL)加入10mL乙腈中，將0.12g丙酰氯滴加入溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。將生成的晶體過濾，用乙醚沖洗，然后減壓干燥得到85mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}丙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)，2.37(2H，q，J＝8.7Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例10根據(jù)實施例9描述的相同方法，用丙烯酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}丙烯酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.43(1H，s)，7.79-7.89(4H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.42-6.52(1H，m)，6.31(1H，dd，J＝16.8，2.1Hz)，5.81(1H，dd，J＝9.9，2.1Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)。
實施例11根據(jù)實施例9描述的相同方法，用丁酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}丁酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(1H，s)，7.65-8.20(2H，br s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.63(3H，sext，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例12根據(jù)實施例9描述的相同方法，用苯甲酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}苯甲酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.53(1H，s)，7.80-8.01(6H，m)，7.51-7.70(4H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，2.46(3H，s)。
實施例13根據(jù)實施例2描述的相同方法，用6-甲基-2-吡啶甲醇、硫脲和參考實施例1的化合物，得到{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}-氨基甲酸甲酯，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.01(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，3.70(3H，s)，2.45(3H，s)。
根據(jù)上述實施例1-13獲得的各化合物的結構在以下表2中顯示。
表2
實施例14將參考實施例2的化合物(10g)、參考實施例3的化合物(9.8g)、碳酸氫鈉(3.52g)和碘化鈉(5.40g)加入100mL DMF中，在室溫下將生成的混合物攪拌過夜。將水加入反應混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇-三乙胺＝800∶40∶1)上層析將殘留物純化，得到1.67g N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-嗎啉-4-基甲基吡啶-2-基甲硫基)-2，3-二氫嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺。
使本化合物(600mg)溶于12mL 1，4-二氧六環(huán)中，將290mg DDQ加入溶液內(nèi)并將混合物加熱至回流2小時。除去溶劑后，將水加入殘留物中，再加入1N鹽酸使溶液酸化。用乙酸乙酯沖洗，用1N氫氧化鈉水溶液堿化水層，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。使殘留物從乙醇中再結晶，得到290mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-嗎啉-4-基甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺。
使上述產(chǎn)物全部溶于乙醇，將1mol/L鹽酸的乙醇溶液(0.61mL)加入其中，將混合物減壓蒸發(fā)干燥，得到鹽酸形式的上述化合物，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.67(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.57(4H，br t)，2.39(4H，br t)，2.08(3H，s)。
實施例15將參考實施例4的化合物(260mg)、碳酸氫鈉(100mg)和碘化鈉(150mg)加入?yún)⒖紝嵤├?的化合物(287mg)在3mL DMF中的溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。將水加入反應混合物后，用乙酸乙酯提取混合物，將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將1mL乙腈和7.3mg NBS加入殘留物中，將混合物加熱至回流30分鐘。冷卻后，將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯提取生成的混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。使殘留物從乙醇中再結晶，得到35mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-2-基甲基-硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺。使生成的化合物全部溶于乙醇，加入1mol/L乙醇中的鹽酸(0.14mL)，減壓將混合物蒸發(fā)干燥，得到40mg鹽酸鹽形式的需要的化合物，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.55-3.52(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(4H，br t)，2.03(3H，s)。
實施例16使硫脲(86mg)和參考實施例5的化合物(290mg)懸浮于50mL乙醇中，在60℃將生成的懸浮液攪拌1小時。冷卻后，將240mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)-苯基]乙酰胺和287mg碳酸氫鈉加入溶液內(nèi)，加熱至回流5小時。冷卻后，另外加入200mg NBS，將混合物加熱至回流1小時。將水加入反應溶液內(nèi)，用氯仿提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(氯仿-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到85mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-嗎啉-4-基丙基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺。使生成的化合物全部溶于乙醇，將1mol/L乙醇中的鹽酸(0.38mL)加入該溶液內(nèi)，然后除去溶劑得到110mg需要的化合物的鹽酸鹽，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.40(2H，s)，3.64-3.50(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40-2.24(6H，m)，2.08(3H，s)，2.49-2.45(2H，m)。
實施例17使參考實施例6的化合物(15g)和硫脲(3.8g)懸浮于200mL乙醇中，在60℃將懸浮液攪拌1小時。將9.72gN-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺加入反應混合物中，并將混合物加熱至回流過夜。減壓除去溶劑后，將水加入殘留物中，用氯仿提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干燥。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到10.3g 4-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]-吡啶-2-基甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.70(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.57(2H，s)，2.50-2.35(8H，m)，2.20(3H，s)，1.38(9H，s)。
實施例18將實施例17的化合物(123mg)加入圓底燒瓶內(nèi)，在冰溫下向其中加入0.35mL三氟乙酸。在室溫下將混合物攪拌1小時，然后減壓除去三氟乙酸。將6mL乙醇中的0.1mol/L鹽酸加入殘留物中，將溶劑蒸發(fā)干燥。使殘留固體從乙醇中再結晶，得到80mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-哌嗪-1-基甲基吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(1H，s)，9.42(1H，br s)，7.89-7.81(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，4.55(2H，s)，3.37-3.25(10H，m)，2.03(3H，s)。
實施例19使實施例18的化合物(292mg)、苯甲酸(61mg)和三乙胺(0.2mL)溶于3mL DMF中，在冰溫下邊攪拌邊將80mg HOBt加入上述溶液內(nèi)。在相同溫度將混合物攪拌15分鐘后，向其中加入115mg WSC，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓將反應溶液蒸發(fā)干燥，將冰水加入生成的殘留物中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝300∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到261mg N-(4-{6-氨基-2-[6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.70(3H，m)，7.44-7.32(7H，m)，4.48(2H，s)，3.60(2H，s)，2.08(3H，s)。
實施例20使實施例18的化合物(146mg)、苯甲醛(28mg)和三乙胺(75mg)溶于1mL DMF和2mL甲醇的混合物中，在室溫下將生成的混合物攪拌過夜。在冰溫下將30mg氰基硼氫化鈉加入反應混合物中，在相同溫度將混合物攪拌1小時。減壓將反應溶液蒸發(fā)干燥，向其中加入冰水并用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上層析將殘留物純化，得到60mg N-(4-{6-氨基-2-[6-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53-7.50(2H，m)，7.42-7.29(5H，m)，4.54(2H，s)，3.75(2H，s)，2.61-2.48(10H，m)，2.20(3H，s)。
實施例21根據(jù)實施例19描述的相同方法，用(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸代替苯甲酸，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.70(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，3.59(2H，s)，3.43(2H，br t)，3.36-3.33(4H，m)，3.08(2H，s)，2.49-2.27(10H，m)，2.12(3H，s)，2.08(3H，s)。
實施例22根據(jù)實施例19描述的相同方法，用對甲氧基苯甲酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(4-甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.68(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，7.43-7.32(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，4.47(2H，s)，3.78(3H，s)，3.62(3H，s)，3.48-3.32(2H，m)，2.49-2.45(4H，m)，2.08(3H，s)。
實施例23根據(jù)實施例19描述的相同方法，用N，N-二甲基甘氨酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(2-二甲基氨基乙?；?哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72-7.68(3H，m)，7.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，3.59(2H，s)，3.49-3.41(4H，m)，3.15(2H，br s)，2.48-2.42(4H，m)，2.21(6H，s)，2.08(3H，s)。
實施例24根據(jù)實施例19描述的相同方法，用哌啶-1-丙酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(3-哌啶-1-基丙?；?-哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.68(3H，m)，7.43(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.60(2H，s)，3.44-3.34(4H，m)，2.51-2.50(4H，m)，2.43-2.37(4H，m)，2.09(3H，s)，1.58(4H，brs)，1.43(2H，br t)。
實施例25根據(jù)實施例19描述的相同方法，用哌啶-1-基乙酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(2-哌啶-1-基乙?；?-哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ7.90-7.81(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，4.64(2H，s)，4.55(2H，s)，4.42(2H，s)，3.92(1H，br s)，3.77-3.72(3H，m)，3.58-3.51(2H，m)，3.44-3.31(2H，m)，3.29-3.14(2H，m)，2.16(3H，s)，2.10-2.06(2H，m)，1.36-1.31(2H，m)。
根據(jù)實施例14-25獲得的各化合物的結構在以下表3中顯示。
表3
實施例26使來自參考實施例7的化合物(571mg)和硫脲(180mg)溶于20mL乙醇，將溶液加熱至回流1小時。冷卻后，將500mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和600mg碳酸氫鈉加入反應混合物中，將生成的混合物加熱至回流4小時。冷卻后，將356mg NBS加入反應混合物中，將生成的混合物加熱至回流1小時。冷卻后，將5mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10mL水也加入其中，將沉淀物過濾，用水沖洗，減壓干燥得到380mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基-硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，4.53(2H，s)，3.63(4H，br t)，3.49-3.44(2H，m)，2.08(3H，s)。
實施例27根據(jù)實施例26描述的相同方法，用參考實施例8的化合物代替參考實施例7的化合物，得到6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.72(7H，m)，4.55(2H，s)，2.08(3H，S)，1.54(9H，s)。
實施例28根據(jù)實施例26描述的相同方法，用參考實施例9的化合物代替參考實施例7的化合物，得到4-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，4.53(2H，s)，3.60-3.56(2H，br)，3.45-3.31(6H，br)，2.09(3H，s)，1.40(12H，s)。
實施例29在冰溫下將2mL TFA加入實施例28的化合物(600mg)中，在室溫下將混合物攪拌1小時。減壓除去殘留的TFA，將20mL乙醇中的0.1mol/L鹽酸加入殘留物并攪拌混合物。將生成的晶體過濾得到80mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，9.16(2H，br)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，4.54(2H，s)，3.86(2H，br)，3.70(2H，br)，3.20-3.10(4H，br)，2.09(3H，s)。
根據(jù)實施例26-29獲得的各化合物的結構在以下表4中顯示。
表4 實施例30使(6-羥甲基吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g)和二異丙基乙胺(1.1mL)溶于20mL二氯甲烷中，在室溫下將0.33mL甲磺酰氯滴加入溶液內(nèi)，在相同溫度將混合物攪拌1小時。將水加入反應溶液內(nèi)，將有機層用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，使生成的油狀物和0.32g硫脲一起溶于25mL乙醇，然后加熱至回流1小時。將0.4gNBS加入反應混合物并將混合物加熱至回流5分鐘。任其冷卻后，除去溶劑。使殘留物溶于氯仿，用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上層析將殘留物純化。使生成的粗產(chǎn)物晶體從乙酸乙酯-己烷中再結晶純化，得到0.97g{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基甲基}氨基甲酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(1H，s)，8.25-7.49(2H，br s)，7.98(1H，t，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，br s)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，4.29(2H，d，J＝5.7Hz)，2.09(3H，s)，1.40(9H，s)。
實施例31將1mL三氟乙酸加入0.2g實施例30的化合物中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，然后除去三氟乙酸。將2mL三乙胺加入殘留物中，在室溫下將混合物攪拌，然后加入0.19g WSC、0.14g HOBt和41mg N，N-二甲基甘氨酸，在室溫再將混合物攪拌過夜。將水加入反應物中，將生成的晶體過濾，用乙醇沖洗，然后干燥得到76mgN-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基甲基}-2-二甲基氨基乙酰胺。
使全部產(chǎn)物溶于2mL乙醇中，將1mL乙醇中的1mol/L鹽酸加入溶液內(nèi)，然后減壓除去乙醇得到鹽酸鹽形式的所需化合物，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.36(1H，t，J＝6.0Hz)，8.25-7.65(2H，br s)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，2.94(2H，s)，2.24(6H，s)，2.09(3H，s)。
實施例32將2mL三氟乙酸加入0.3g實施例30的化合物中，在室溫下將混合物攪拌1小時。然后從反應混合物中減壓除去三氟乙酸，使殘留物溶于2mL乙腈中。將4mL 28％氨水加入生成的溶液內(nèi)，將生成的晶體過濾得到0.2g N-{4-[6-氨基-2-(6-氨基甲基吡啶-2-基甲硫基)-5-氰基-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(1H，s)，8.25-7.65(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75-7.65(3H，m)，7.29-7.40(2H，m)，4.47(2H，s)，3.78(2H，s)，2.09(3H，s)。
實施例33使實施例32的化合物(0.2g)和三乙胺(0.5mL)溶于2mL DMF中。將0.1g 4-吡咯烷-1-基丁酸鹽酸鹽、0.07g HOBt和0.1g WSC加入溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。將水加入反應物中，過濾生成的晶體。使粗產(chǎn)物晶體從乙醇中再結晶，得到43mg N-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-4-吡咯烷-1-基丁酰胺。
使全部產(chǎn)物溶于2mL乙醇，將1mL乙醇中的1mol/L鹽酸加入溶液內(nèi)，減壓除去乙醇得到鹽酸鹽形式的所需化合物，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.40(1H，t，J＝6.0Hz)，8.25-7.65(2H，br s)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，2.32-2.38(6H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.75-1.57(6H，m)。
實施例34將(6-羥甲基吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.76g)和二異丙基乙胺(0.78ml)加入10ml二氯甲烷中，在室溫下將0.23ml甲磺酰氯加入其中，將混合物攪拌1小時。將水加入反應物中，將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。使生成的油狀物溶于20ml乙醇，向其中加入0.23g硫脲，將混合物加熱至回流1小時。反應混合物冷卻后，減壓除去溶劑，用乙醚沖洗殘留物得到0.9g淡褐色油狀物。使全部產(chǎn)物和0.63g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺溶于20mL乙醇，將溶液加熱至回流2小時。將0.32g NBS加入反應混合物中，將混合物再加熱至回流5分鐘。冷卻該混合物后，減壓除去溶劑。使殘留物溶于氯仿，用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上層析將生成的油狀物純化。使得到的粗產(chǎn)物晶體從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到0.51g{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基-甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.69(3H，m)，7.43(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(3H，s)，4.43(2H，s)，2.85(3H，s)2.09(3H，s)，1.51-1.25(9H，m)。
實施例35根據(jù)實施例32描述的相同方法，用實施例34的化合物代替實施例30的化合物為起始原料，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基氨基甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，7.65-8.25(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，4.48(2H，s)，3.74(2H，s)，2.31(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例36根據(jù)實施例33描述的相同方法，用實施例35的化合物代替實施例32的化合物，得到N-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-N-甲基-4-吡咯烷-1-基丁酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.22-7.66(2H，br s)，7.86-7.65(5H，m)，7.47-7.39(1H，m)，7.13-7.01(1H，m)，4.71-4.42(4H，m)，3.05-2.78(3H，m)，2.45-2.20(8H，m)，2.09(3H，s)，1.75-1.55(6H，m)。
實施例37使實施例32的化合物(0.5g)和三乙胺(0.3mL)溶于5mLDMSO，在冰溫下將0.17g 3-溴代丙酰氯加入溶液內(nèi)，將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用氯仿稀釋，用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，使有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，將生成的粗產(chǎn)物晶體用乙醚沖洗得到0.12g N-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}丙烯酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(1H，s)，8.73-8.65(1H，m)，8.25-7.65(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.81-7.70(3H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.23-7.11(1H，m)，6.20-5.79(3H，m)，4.51-4.32(4H，m)，2.10(3H，s)。
實施例38使實施例37的化合物(0.11g)和4-哌啶子基-哌啶(0.1g)溶于2mLDMSO，在室溫下將溶液攪拌過夜。將氯仿和水加入反應溶液內(nèi)，將有機層用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑后，通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-28％氨水＝90∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到50mg N-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基-硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-3-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基丙酰胺。根據(jù)實施例31的步驟將該產(chǎn)物轉化為其鹽酸鹽形式(淡黃色油狀物)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.55-3.52(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(4H，br t)，2.03(3H，s)。
實施例39將1mL三氟乙酸加入0.2g實施例30的化合物中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，然后減壓將反應混合物濃縮至干。使殘留物溶于5mL乙腈，將2mL三乙胺加入溶液并在室溫攪拌混合物。然后向其中加入63mg 4-甲基哌嗪-1-羰酰氯鹽酸鹽，在室溫下將混合物攪拌過夜。向反應溶液內(nèi)加入水，將生成的晶體過濾，用乙醇沖洗，然后干燥得到35mg 4-甲基哌嗪-1-N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基-硫基甲基]吡啶-2-基甲基}甲酰胺。根據(jù)實施例31的步驟將該產(chǎn)物轉化為鹽酸鹽形式(白色粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.25-7.65(2H，br s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.65(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17-7.10(2H，m)，4.47(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，3.35-3.30(4H，m)，2.31-2.24(4H，m)，2.37(3H，s)，2.10(3H，s)。
實施例40將0.25mL二異丙基乙胺加入0.1g實施例32的化合物在5mLDMSO中的懸浮液內(nèi)，邊攪拌邊滴加0.04mL 1-丙磺酰氯。30分鐘后，將水加入反應混合物內(nèi)，將生成的晶體過濾，減壓干燥得到80mgN-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[(丙烷-1-磺酰基氨基)甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.65-8.20(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.48(2H，s)，4.22(2H，d，J＝6.3Hz)，2.94-3.01(2H，m)，2.09(3H，s)，1.55-1.70(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例41將0.25mL二異丙基乙胺加入0.1g實施例35的化合物在5mL乙腈中的懸浮液內(nèi)，邊攪拌邊滴加0.04mL 1-丙磺酰氯。1小時后，將水加入反應混合物內(nèi)，將生成的晶體過濾，減壓干燥得到80mgN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{[甲基(丙烷-1-磺?；?氨基]甲基}-吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.65-8.20(5H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，4.50(2H，s)，4.40(2H，s)，2.77-3.32(2H，m)，2.79(3H，s)，2.09(3H，s)，1.61-1.76(3H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)。
根據(jù)實施例30-41獲得的各化合物的結構在以下表5中顯示。
表5

實施例42在60℃使硫脲(5.33g)溶于70mL乙醇，將50mL乙醇中的19.21g參考實施例10的化合物加入溶液內(nèi)，在相同溫度將混合物攪拌2小時。冷卻后，向反應混合物加入14.7g碳酸氫鈉，在室溫下將混合物攪拌10分鐘。另外，向混合物加入14.8g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和50mL乙醇，將混合物加熱至回流過夜。將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干燥。使殘留物溶于200mL乙醇，在回流下每1小時各加入2g NBS，合計4次。冷卻后，將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干燥。通過在硅膠(氯仿-甲醇＝10∶1)上層析將殘留物純化，從丙酮-IPE中再結晶，得到16.19g 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基}丙酸叔丁酯，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，1.34(9H，s)。
實施例43使參考實施例11的化合物(3g)溶于50mL二氯甲烷，向其中加入4mL二異丙基乙胺，在冰溫下滴加1.3mL甲磺酰氯，將混合物攪拌1小時。將水加入反應混合物中，將有機層用水和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。使生成的褐色油狀物溶于50mL乙醇，向其中加入1.0g硫脲并將混合物加熱至回流1小時。反應溶液冷卻后，向其中加入2.5g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺、5mL二異丙基乙胺和1滴DBU，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓除去反應溶劑后，使殘留物溶于50mL乙酸乙酯，在冰溫邊攪拌邊向其中加入1.8g NBS，將混合物攪拌30分鐘。將水加入反應混合物中，將有機層用水和鹽水沖洗。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。使生成的白色油狀物從2-丙醇中結晶，又從2-丙醇中再結晶，得到2.3g 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸乙酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.26-8.20(2H，br s)7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)7.15(1H，d，J＝7.8Hz)4.45(2H，s)，4.03(2H，q，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)。
實施例44根據(jù)實施例43描述的方法，用參考實施例12的化合物代替參考實施例11的化合物、硫脲和N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被?苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸甲酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.20-7.60(2H，br s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8，7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，3.57(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)。
實施例45將實施例42的化合物(8.21g)冷卻至冰溫，向其中加入30mLTFA，在室溫下將混合物攪拌1.5小時。減壓除去TFA，然后將100mL氯仿加入殘留物中，并再次減壓蒸發(fā)。使殘留物溶于丙酮，向其中加入18mL的1N鹽酸，減壓將混合物濃縮至干。將殘留物分散于丙酮中，過濾得到6.82g 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.69(2H，s)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.16(3H，s)。
實施例46使實施例45的化合物(100mg)懸浮于2mL二氯甲烷中。向懸浮液中加入34μLN-甲基哌嗪、79mg WSC和72μL二異丙基乙胺，在室溫下將混合物攪拌過夜。將鹽水加入反應混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過在硅膠(氯仿-甲醇-28％氨水＝100∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到95mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-乙酰胺。
使該化合物(69mg)溶于甲醇，加入0.29mL 1N鹽酸，將混合物減壓濃縮至干燥。使殘留物從甲醇-IPE中再結晶，得到67mg上述化合物的鹽酸鹽(淡黃色粉末)。
這種鹽酸鹽的特征如下所示1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.72(2H，s)，3.65-3.40(4H，m)，3.26-2.99(8H，m)，2.91(3H，s)，2.16(3H，s)。
實施例47根據(jù)實施例42描述的相同方法，用參考實施例14的化合物代替參考實施例10的化合物，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯，為淡褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，t，J＝7.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝15.9Hz)，6.78(1H，d，J＝15.9Hz)，4.53(2H，s)，2.08(3H，s)，1.48(9H，s)。
實施例48將251mg實施例47的化合物放于圓底燒瓶內(nèi)。將燒瓶冷卻至冰溫后，加入0.5mL TFA，在室溫下將混合物攪拌1小時。減壓除去TFA后，向油狀殘留物加入5mL乙腈，另外邊攪拌邊滴加5mL三乙胺。接著，向其中加入50mgN-甲基哌嗪和455mg BOP試劑，在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，經(jīng)硅膠(氯仿-甲醇-氨水＝200∶10∶1)層析純化，得到40mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙烯基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)-苯基]乙酰胺。使全部產(chǎn)物溶于乙醇，將0.15mL乙醇中的1mol/L鹽酸加入上述溶液內(nèi)，除去溶劑得到48mg鹽酸鹽形式的上述化合物(白色粉末)。
這種鹽酸鹽的特征如下所示1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，s)，4.53(2H，s)，3.57(4H，br t)，2.31(4H，br t)，2.19(3H，s)，2.08(3H，s)。
實施例49根據(jù)實施例43描述的相同方法，用參考實施例13的化合物代替參考實施例11的化合物，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基丙酸乙酯，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，5.82(2H，br s)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝13.8，7.8Hz)，3.08-3.00(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.8，6.0Hz)，2.21(3H，s)，1.26-1.12(6H，m)。
實施例50使實施例49的化合物(1.13g)溶于30ml乙醇，向其中加入7.5ml1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，用2％檸檬酸水溶液中和并分散殘留物，然后過濾不溶性物質(zhì)。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇＝10∶1)上層析將生成的粗產(chǎn)物純化，得到597mg 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸，為無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.71(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.05(1H，dd，J＝13.8，6.9Hz)，2.86(1H，sextet，J＝6.9Hz)，2.71(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.9Hz)。
實施例51根據(jù)實施例46描述的相同方法，用實施例50的化合物代替實施例45的化合物，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.8Hz)，4.42(1H，d，J＝13.8Hz)，3.35-3.25(5H，m)，2.97(1H，dd，J＝17.1，8.4Hz)，2.69(1H，dd，J＝17.1，6.0Hz)，2.54-1.91(4H，m)，2.09(6H，s)，1.04(3H，d，J＝6.0Hz)。
實施例52將參考實施例15的化合物(540mg)和二異丙基乙胺(244mg)加入9mL二氯甲烷中。在冰溫下將混合物攪拌10分鐘后，將0.16mL甲磺酰氯滴加至混合物中，然后在室溫下將混合物攪拌1小時。在60℃將生成的甲磺酸酯溶液滴加入142mg硫脲在2mL乙醇中的溶液內(nèi)，在相同溫度將混合物攪拌1小時。從反應混合物中除去溶劑后，將9mL乙醇、396mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和473mg碳酸氫鈉加入殘留物中，將混合物加熱至回流2小時。反應混合物冷卻后，向其中加入270mg NBS，將混合物加熱至回流30分鐘。減壓除去溶劑后，向殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿提取混合物，將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上層析將殘留物純化，然后從乙醇中再結晶，得到190mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊-1-炔基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.67(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，3.38-3.32(4H，m)，2.62(4H，s)，2.29-2.21(4H，m)，2.14(3H，s)，2.09(3H，s)。
實施例53將參考實施例16的化合物(2.28g)和硫脲(545mg)加入7mL乙醇中，在60℃將混合物攪拌1.5小時。冷卻該混合物后，將1.40g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]-乙酰胺和1.46g三乙胺加入混合物中，在60℃將混合物攪拌4小時。將生成的反應溶液冷卻至冰溫，向其中加入827mg NBS，在相同溫度將混合物攪拌30分鐘。從反應混合物中，將溶劑減壓除去。將水加入殘留物中，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷-乙醇＝30∶1}上層析將殘留物純化，得到1.86g5-{6-[4-(4-乙酰基-氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}戊酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3H，s)，1.66-1.47(4H，m)，1.37(9H，s)。
實施例54將實施例53的化合物(1.06g)冷卻至冰溫，向其中滴加2mLTFA，在室溫下將混合物攪拌1.5小時。減壓除去殘留的TFA，使殘留物溶于20mL DMF中。在冰溫用3mL三乙胺中和溶液，再加入1.8g HOBt后攪拌15分鐘。將200mg N-甲基哌嗪和764mg WSC加入反應混合物中，在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)生成的反應混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。將有機層用鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝300∶10∶1)上層析將殘留物純化，得到1.0gN-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊基]吡啶-2-基甲基-硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝7.5Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.5Hz)，5.71(2H，s)，4.50(2H，s)，3.62(2H，t，J＝5.1Hz)，3.50(2H，t，J＝5.1Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44-2.34(6H，m)，2.30(3H，s)，2.20(3H，s)，1.86-1.73(4H，m)。
實施例55根據(jù)實施例54描述的相同方法，用1-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{5-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，t，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.31-2.26(8H，m)，2.09(3H，s)，1.65-1.63(2H，m)，1.52-1.49(2H，m)，0.97-0.90(6H，m)。
實施例56使實施例46的化合物(1g)懸浮于10mL乙醇和10mL水的混合溶劑中。將10mL 5N鹽酸加入該懸浮液中，在60℃邊加熱邊將混合物攪拌4小時。從反應混合物中減壓除去乙醇后，在冰溫下用5N氫氧化鈉水溶液中和混合物。將生成的晶體過濾，用乙醚沖洗，然后減壓干燥得到0.85g 4-氨基-6-(4-氨基苯基)-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-5-腈，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80-7.55(2H，brs)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(2H，d，J＝8.7Hz)，5.90(2H，s)，4.45(2H，s)，3.40-3.34(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.19(4H，m)，2.12(3H，s)。
實施例57使實施例56的化合物(150mg)和三乙胺(0.5mL)溶于10mL乙腈，將0.1g丙酰氯滴加入混合物中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。除去溶劑后，使殘留物溶于氯仿。向其中加入水，將有機層用水(2次)和鹽水(1次)沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上層析將生成的油狀物純化，得到50mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]丙酰胺，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(1H，s)，8.20-7.64(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，3.42-3.35(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.37(2H，q，J＝7.5Hz)，2.20-2.16(4H，m)，2.12(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例58根據(jù)實施例57描述的相同方法，用丁酰氯代替丙酰氯，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-丁酰胺，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.2Hz)，7.34(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.40-3.35(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.20-2.16(4H，m)，2.12(3H，s)，1.63(2H，sext，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例59根據(jù)實施例46描述的相同方法，用N-(叔丁氧基羰基)乙二胺代替N-甲基哌嗪，得到[2-(3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，為無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，7.88(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，6.77(1H，br t，J＝7.5Hz)，4.46(2H，s)，3.05(2H，q，J＝7.5Hz)，2.98-2.90(4H，m)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)。
實施例60在冰溫下將1mL TFA加入100mg實施例59的化合物中，將混合物攪拌30分鐘。減壓將反應溶液蒸發(fā)干燥并使其溶于10mL乙醇。將0.37mL 1N鹽酸加入溶液，減壓將混合物濃縮至干。使生成的固體從甲醇-IPE中再結晶，得到90mg 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-氨基乙基)丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.12(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.85(2H，br s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，br d，J＝7.5Hz)，7.34(1H，br d，J＝7.5Hz)，4.56(2H，s)，3.29(2H，q，J＝6.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，q，J＝6.0Hz)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)。
實施例61使實施例45的化合物(200mg)溶于3mL DMF。將54mg N，N-二甲基乙二胺、365mg BOP和172μL三乙胺加入生成的溶液內(nèi)，在室溫下將混合物攪拌過夜。從反應混合物中，將溶劑減壓除去，在硅膠(氯仿-甲醇-氨水＝50∶10∶1)上通過層析將殘留物純化。
使上一步驟獲得的游離形式的化合物(187mg)溶于甲醇，向其中加入0.721mL 1N鹽酸，減壓將混合物蒸發(fā)干燥。使生成的固體從甲醇-丙酮-IPE中再結晶，得到186mg 3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
這種鹽酸鹽的特征如下所示1H-NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.27-3.22(4H，m)，2.90(6H，s)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，2.16(3H，s)。
實施例62根據(jù)實施例61描述的相同方法，用N，N，N′-三甲基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.37(1H，t，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.32-3.21(4H，m)，3.07(3H，s)，3.02(2H，t，J＝5.4Hz)，2.92(6H，s)，2.16(3H，s).
實施例63根據(jù)實施例61描述的相同方法，用39μL3-二甲基氨基丙胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.85(6H，s)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.16(3H，s)，1.89(2H，quint，J＝6.9Hz)。
實施例64根據(jù)實施例61描述的相同方法，用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.36(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.72(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(3H，s)，3.06-2.98(4H，m)，2.82(6H，s)，2.16(3H，s)。
實施例65根據(jù)實施例46描述的相同方法，用1-(2-氨基乙基)哌啶代替N-甲基哌嗪，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.25-7.61(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.46(2H，s)3.17-3.12(2H，m)，2.98-2.89(2H，m)，2.49-2.45(2H，m)，2.40-2.22(6H，m)，2.09(3H，s)，1.30-2.01(6H，m)。
實施例66根據(jù)實施例61描述的相同方法，用N，N-二乙基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨基乙基)丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.30-3.19(8H，m)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，2.17(3H，s)，1.29(6H，t，J＝9.0Hz)。
實施例67根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺鹽酸鹽，為黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，4.80(2H，s)，3.64-3.47(2H，m)，3.24(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17-3.12(1H，m)，2.99(2H，t，J＝6.3Hz)，2.98-2.89(2H，m)，2.91(3H，s)，2.79(3H，s)，2.16(3H，s)，2.10-1.76(4H，m)。
實施例68根據(jù)實施例61描述的相同方法，用4-(二乙基氨基)哌啶代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-二乙基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基-甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為無色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(2H，s)，4.58(1H，br d，J＝12.6Hz)，4.06(1H，br d，J＝12.6Hz)，3.64-3.53(1H，m)，3.33-2.62(8H，m)，2.16(3H，s)，2.16-1.56(4H，m)，1.35(6H，t，J＝7.2Hz)。
實施例69根據(jù)實施例46描述的相同方法，用4-哌啶子基哌啶代替N-甲基哌嗪，得到N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(1H，s)，8.27(1H，t，J＝7.5Hz)，7.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，4.76(2H，s)，4.46(1H，br d，J＝13.2Hz)，4.00(1H，br d，J＝13.2Hz)，3.35-3.17(6H，m)，3.05-2.84(4H，m)，2.56-2.48(1H，m)，2.15-2.07(2H，m)，2.10(3H，s)，1.97-1.35(8H，m)。
實施例70根據(jù)實施例46描述的相同方法，用2-哌啶-甲醇代替N-甲基哌嗪，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(2-羥甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H，s)，8.25-7.50(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.85-4.70(5H，m)，3.70-3.35(1H，m)，3.01-2.62(4H，m)，2.09(3H，s)，1.80-1.05(6H，m)。
實施例71根據(jù)實施例46描述的相同方法，用2-哌啶-1-基甲基嗎啉代替N-甲基-哌嗪，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，4.25-3.75(3H，m)，2.94(4H，m)，2.80-2.73(2H，m)，2.48-2.20(8H，m)，2.08(3H，s)，1.42-1.32(6H，m)。
實施例72根據(jù)實施例46描述的相同方法，用2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)嗎啉代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
1H-NMR(DNSO-d6)δ10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，4.25-3.75(3H，m)，2.94-2.73(4H，m)，2.48-2.20(13H，m)，2.08(3H，s)，0.93(3H，br t)。
實施例73根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到4-(3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，3.41-3.38(4H，m)，3.30-3.25(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，1.39(9H，s)。
實施例74根據(jù)實施例60描述的相同方法，用實施例73的化合物，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)吡啶-2-基甲硫基]-嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.34(1H，t，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，4.70(2H，s)，3.77-3.74(4H，m)，3.29-3.16(6H，m)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.16(3H，s)。
實施例75根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為無色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.69-3.07(20H，m)，2.17(3H，s)，1.38(6H，t，J＝7.2Hz)。
實施例76根據(jù)實施例46描述的相同方法，用1-(2-二異丙基氨基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二異丙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.65-8.20(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.40-3.29(4H，m)，2.97-2.71(4H，m)，2.69-2.51(2H，m)，2.49-2.42(2H，m)，2.30-2.18(6H，m)2.09(3H，s)，0.92(12H，d，J＝6.3Hz)。
實施例77根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，4.62(2H，s)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，3.65-3.11(16H，m)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，s)，1.99(4H，br s)。
實施例78根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(2H，s)，4.00(4H，br s)，3.72(4H，br s)，3.66-3.27(14H，m)，3.09(2H，br s)，2.17(3H，s)。
實施例79根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-(N-甲基哌啶-4-基甲基)哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(3H，br d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.74(2H，s)，3.58-2.92(18H，m)，2.88(3H，s)，2.28-1.57(5H，m)，2.17(3H，s)。
實施例80根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-甲基高哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.72(2H，s)，4.03-3.05(12H，m)，2.89(3H，s)，2.23-2.06(2H，m)，2.16(3H，s)。
實施例81根據(jù)實施例61描述的相同方法，用1-氨基-4-甲基哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ8.40(1H，t，J＝8.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.72(2H，s)，3.48-2.70(12H，m)，2.85(3H，s)，2.16(3H，s)。
實施例82根據(jù)實施例43描述的相同方法，用參考實施例17的化合物代替參考實施例11的化合物，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-氧代戊基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，為無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，2.46(2H，q，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)。
根據(jù)實施例42-82獲得的各化合物的結構在以下表6中顯示。
表6 Q表示R4、R6或R7，且T表示Z3或R8。


實施例83-193將實施例18獲得的化合物(為鹽酸鹽，20mg，25μM)、適當?shù)聂人峄衔?30μM)、MP-碳酸酯(25μM，Argonaut公司，大孔聚苯乙烯陰離子交換樹脂)和HOBt-H2O(4.5mg，29μM)加入二氯甲烷-DMF(0.5mL-0.1mL)中，在室溫下將生成的懸浮液振蕩1小時。然后，將PS-碳化二亞胺(33μM，Argonaut公司，N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯)加入反應混合物中，在室溫下將混合物振蕩過夜(約18小時)。將PS-異氰酸酯(75μM，Argonaut公司，聚苯乙烯甲基異氰酸酯)加入反應溶液中，在室溫下將混合物振蕩3小時，然后除去未反應的起始化合物。然后將MP-碳酸酯過濾，用0.2mL二氯甲烷和0.2mL DMF沖洗。通過鼓吹氮氣，將二氯甲烷從濾液和沖洗液的合并物中蒸發(fā)，按以下條件通過HPLC分離純化殘留物得到產(chǎn)物。純化后，將分餾溶液低壓凍干，將低壓凍干的產(chǎn)物稱重，按以下條件通過LC/MS分析法分析結構。
<HPLC條件>
柱CAPCELL PAK C18(UG 120 S-5，20mmx50mm)(用于純化)CAPCELL PAK C18(UG 120 S-3，3.0mmx50mm)(用于分析)洗脫液0.05％TFA-MeCN、0.05％TFA-H2O(任選改變比率)的混合物流率36mL/min(用于純化)1.8mL/min(用于分析)
-件>
lliance 2795，Waters ZQSI陽性步驟，合成以下表7中所示的各化合物。在各表中，一質(zhì)量數(shù)和實測的LC/MS結果([M+H])。








實施例194-201將MP-碳酸酯(125μM)加入實施例18中獲得的20mg化合物(25μM)(其鹽酸鹽)在0.2mL DMF中的溶液內(nèi)，在室溫下將混合物振蕩3小時。然后，過濾反應混合物，將濾液加入適當磺酰氯化合物在0.1mL DMF(50μM)中的溶液內(nèi)，然后將8.7μL二異丙基乙胺(50μM)加入混合物中，在室溫下將生成的混合物振蕩過夜(約18小時)。
將反應溶液加入類似于上文提及的實施例83-193描述的條件的HPLC，純化分離產(chǎn)物。純化后，將分餾溶液低壓凍干，將低壓凍干產(chǎn)物稱重，按實施例83-193描述的條件用LC/MS分析法分析結構。獲得的各化合物的結構和計算的質(zhì)量數(shù)以及實測LC/MS結果在表8中顯示。
表8 實施例202-243在室溫下將16mg實施例18獲得的化合物(其鹽酸鹽，20μM)、適當?shù)耐榛u(22μM)、飽和碳酸鉀水溶液(100μM)在0.2mL DMF中的溶液振蕩過夜(約18小時)。向反應溶液加入0.2mL DMF從而稀釋溶液，然后用類似于上文提及的實施例83-193描述的條件的HPLC將稀釋的溶液純化以分離產(chǎn)物。接著，純化后，將分餾溶液低壓凍干，將低壓凍干的產(chǎn)物稱重，如上所述用LC/MS分析法分析結構。
獲得的各化合物的結構和計算的質(zhì)量數(shù)以及實測LC/MS結果在表9中顯示。
表9


實施例244-298將在28μL DMF和7μL(125μM)乙酸中的適當?shù)娜┗衔?28μM)加入20mg(25μM)實施例18獲得的化合物(其鹽酸鹽)在0.6mLTHF-DMF(3∶1)混合物中的溶液內(nèi)。向反應混合物中加入MP-氰基硼氫化物(63μM，Argonaut公司，大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物)，在室溫下將混合物振蕩2天。濾除MP-氰基硼氫化物，將濾液加入類似于上文提及的實施例83-193描述的條件的HPLC純化以分離產(chǎn)物。接著，純化后，將分餾溶液低壓凍干并將低壓凍干的產(chǎn)物稱重，如上所述用LC/MS分析法分析結構。
獲得的各化合物的結構和計算的質(zhì)量數(shù)以及實測LC/MS結果在表10中顯示。
表10



實施例299-416在室溫下將24mg(50μM)實施例45獲得的化合物、適當?shù)牟蛑偻榛坊衔?100μM)和8.9mg HOBt-H2O(58μM)在氯化乙烯-DMF(0.5mL-0.2mL)混合物中的懸浮液振蕩10分鐘。當將胺化合物的鹽用作起始原料時，將等分子量MP-碳酸酯(Argonaut公司)加入反應介質(zhì)中。然后，向反應混合物中加入PS-碳化二亞胺(Argonaut公司，67μM)，在室溫下將混合物振蕩過夜(約18小時)。
然后將反應混合物過濾，用DMF(0.15mL)沖洗以除去樹脂，PS-碳化二亞胺和MP-碳酸酯(當使用時)。將濾液和沖洗溶液合并，用氮氣流蒸發(fā)氯化乙烯，將殘留物用0.15mL DMF稀釋，按類似于上文提及的實施例83-193描述的條件用HPLC將稀釋的溶液純化以分離產(chǎn)物。接著，純化后，將分餾溶液低壓凍干并將低壓凍干產(chǎn)物稱重，如上所述用LC/MS分析法分析結構。
獲得的各化合物的結構和計算的質(zhì)量數(shù)以及實測LC/MS結果在表11中顯示。
表11









在下文中，描述用本發(fā)明化合物的藥理學測試的實施例。
(1)在表達腺苷A2a受體的細胞中產(chǎn)生c-AMP的作用如下所述，用參考文獻(Klotz k.N.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，(1998)357，1-9；Shryock J.C.等，Molecular Pharmacology，(1998)53，886-893)中公開的方法進行測試。
至于細胞，用表達腺苷A2a受體的HEK293細胞(人)(PerkinElmerLife Sciences，編號RBHA2AC)。
至于培養(yǎng)基，用含10％FBS(胎牛血清)和1mM丙酮酸鈉的Dulbecco′s改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)。
將細胞放于96孔板(1x105/孔)上，培養(yǎng)過夜。除去上清液后，向各孔內(nèi)加入0.1ml DMEM(無FBS)(含20mM HEPES、0.1mM IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)和2單位/mL腺苷脫氨酶)，將它們在37℃培養(yǎng)30分鐘。向各孔內(nèi)，加入0.1ml含適當濃度測試化合物的DMSO溶液的培養(yǎng)基，將它們再培養(yǎng)30分鐘。除去上清液后，加入細胞溶解液以猝滅反應。用c-AMP酶免疫測定(EIA)系統(tǒng)(AmershamBiosciences，編號RPN225)測定各孔內(nèi)的c-AMP量。
用CGS-21680(2-對羧乙基)苯乙基氨基-5′-N-乙基羧酰胺腺苷鹽酸鹽(Sigma，編號C141)為參考化合物重復相同測定。將1μM參考化合物導致的培養(yǎng)基中生成的c-AMP量規(guī)定為100％。將產(chǎn)生50％c-AMP量的培養(yǎng)基中測試化合物的濃度計算為EC50值。
用上述實施例中制備的以下本發(fā)明化合物獲得的上述測試結果在以下表12中顯示。此外，用WO 03/053441 A1的實施例6中描述的化合物(稱為比較化合物A)和WO 03/008384 A1的實施例1中描述的化合物(稱為比較化合物B)的相同測試的結果也一起顯示在表中，兩種化合物的結構如下。
<比較化合物A>

<比較化合物B>

表12



從表12所示的結果中，顯然所有本發(fā)明化合物都具有有效的A2a受體刺激活性。
(2)腺苷A1激動劑作用如下所述，用參考文獻(Shryock J.C.等，Molecular Pharmacology，(1998)53，886-893；Ito H.等，European Journal of Pharmacology，(1999)365，309-315)中公開的方法進行測試。也就是說，摘除雄性Wistar大鼠(Charles River Japan，Inc)的大腦皮質(zhì)，向其中加入Tris緩沖液(50mM Tris-HClpH 7.4)，使其勻漿化，然后離心(1000xg，10min)。取上清液，離心(20,000xg，20min)。除去上清液后，使沉淀物懸浮于Tris緩沖液中，再離心(20,000xg，20min)。除去上清液后，使沉淀物懸浮于含2單位/mL ADA(腺苷脫氨酶)的Tris緩沖液中并保存在-80℃，直至作為細胞膜液體制劑用于以下測試。
將相當于10μg細胞膜量的上述細胞膜液體制劑加入Tris-緩沖液中，該緩沖液含5mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、100mM NaCl、0.01mM GDP(二磷酸鳥苷)、5mg/mL BSA和2單位/mLADA，將混合物在25℃培養(yǎng)30分鐘。另外，將[35S]GTPγS(5′-[γ-硫代]三磷酸鳥苷)(終濃度0.4nM)和給定濃度(根據(jù)測試化合物的終濃度計算)的測試化合物加入混合物中，將生成的混合物在25℃培養(yǎng)45分鐘。使反應混合物通過玻璃纖維濾器(unifilter-96GF/B，Perkin ElmerLife Sciences)過濾以猝滅反應。用含5mM MgCl2的冰凍Tris緩沖液沖洗濾器5次。用Top count NXT(Perkin Elmer Life Sciences)測定濾器的放射性。在0.01mM GTPyS存在下[35S]GTPγS的結合活性表示非特異性結合。
根據(jù)計算為100％的1μM CPA(N6-環(huán)戊基腺苷，Sigma，編碼C-8031)對照的測試結果([35S]GTPγS結合活性)計算各測試化合物的活性(％，A1激動劑作用)。
以下表13顯示1μM、100nM和10nM上述實施例的本發(fā)明測試化合物(包括其鹽)的結果。表13還顯示同樣用于藥理學測試(1)的對照化合物A和B的結果。
表13

從表13顯示的結果可見，本發(fā)明化合物的A1受體激活作用(A1激動劑作用)仍低于對照化合物。這種發(fā)現(xiàn)表明本發(fā)明化合物可選擇性作用于腺苷A2a受體。
將所有其它實施例的本發(fā)明化合物與上表13中用的化合物比較測試，可見所有化合物都發(fā)揮與表13顯示的本發(fā)明化合物幾乎相同的A1激動劑作用。
(3)兔眼內(nèi)壓的測定試驗使測試化合物溶于10mM磷酸鹽緩沖液(pH 7.5)(在下文中，稱為“眼制劑的載體”)，使它們以給定濃度滴注。另外，將該濃度不溶的化合物用作懸浮液。使用體重2.0-4.0kg的雌性新西蘭白兔(KITAYAMALABES Co.，Ltd.)。
無麻醉下用呼吸計(Model 30 Classic，Mentor公司)進行眼內(nèi)壓的測定。此外，在測定眼內(nèi)壓前，用0.4％鹽酸丁氧普魯卡因(″Benoxil″0.4％眼液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.)進行表面麻醉。
選擇在滴注前眼內(nèi)壓穩(wěn)定的動物，將這些動物分成每組4只動物，將50μL含各測試化合物的滴眼劑給藥于一側眼，將溶媒給藥于對側眼作為對照眼。在滴注前以及滴注后0.5、1、2、3、4和6小時進行眼內(nèi)壓的測定。滴注前后的差異(ΔIOP，mmHg，均數(shù)±標準誤)表示對眼內(nèi)壓的影響。以下表14和15顯示同樣用于藥理學測試(1)的作為1％懸浮液使用的對照化合物A和B的結果。
表14.對照化合物A，1％混懸的眼制劑(n＝4)

表15.對照化合物B，1％混懸的眼制劑(n＝4)

將動物按上述預處理，選擇其中在滴注前眼內(nèi)壓穩(wěn)定的動物，將這些動物分成每組5至8只動物。將每種測試化合物用于每兩組。將測試化合物給藥于測試組兔的單側眼并測定眼內(nèi)壓。將溶媒給藥于對照組兔的單側眼并測定眼內(nèi)壓。如上所述，在滴注前以及滴注后0.5、1、2、3、4和6小時進行眼內(nèi)壓的測定，用滴注前后的差異(ΔIOP，mmHg，均數(shù)±標準誤)表示對眼內(nèi)壓的影響。
以下表16至32顯示對照化合物CGS-21680和本發(fā)明化合物(從實施例中獲得的化合物)的結果，其中每種測試化合物在各表中概述。
表16.CGS-21680(對照化合物)，0.3％混懸眼制劑(n＝6)

表17.實施例2的化合物，1％混懸眼制劑(n＝8)

表18.實施例14的化合物，0.3％混懸眼制劑(n＝6)

表19.實施例46的化合物，0.01％眼溶液(n＝6)

表20.實施例69的化合物，0.01％眼溶液(n＝6)

表21.實施例75的化合物，0.01％眼溶液(n＝5)

表22.實施例76的化合物，0.01％眼溶液(n＝5)

表23.實施例61的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表24.實施例62的化合物，0.03％眼溶液(n＝5)

表25.實施例64的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表26.實施例66的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表27.實施例67的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表28.實施例72的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表29.實施例77的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表30.實施例78的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表31.實施例79的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

表32.實施例80的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)

通過測試上述實施例1-84中獲得的各本發(fā)明化合物(除上文以相同方式提及的表16-32中描述的本發(fā)明化合物外)，可見所有化合物都表現(xiàn)與表16-32中顯示的幾乎相同的結果。
從表14-32顯示的結果中，以下是顯而易見的。也就是說，如表14和15所示，對照化合物A和B即使在相當高濃度的1％混懸液時也無任何明顯的降低眼內(nèi)壓作用。
如表17-32所示，所有本發(fā)明的測試化合物都具有降低眼內(nèi)壓的作用。特別是，低于CGS-21680濃度的表19-32中顯示的本發(fā)明化合物發(fā)揮與CGS-21680(已報道其具有使眼內(nèi)壓過低的作用)相同水平的降低眼內(nèi)壓作用(見表16)。此外，表20至32顯示的本發(fā)明化合物不需增溶劑即高濃度(0.3％-1％)可溶，超過在所述測定試驗中使用的濃度(0.01％-0.03％)，因此顯示它們可用作眼用溶液。
權利要求
1.一種式(1)的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子、低級烷基羰基、低級鏈烯基羰基、苯基羰基或低級烷氧基羰基；R2是低級亞烷基；R3是(1)氫原子和(2)低級烷基中的任何一項或以下基團(3)-(12)中的任何一項 其中R4是低級亞烷基，R5是氫原子或低級烷基，R6是低級亞烯基，R7是低級亞炔基，且R8是低級烷基；Z1、Z2和Z3選自各自如下定義的(a1)-(a38)、(b1)-(b8)和(c1)-(c22)Z1(a1)低級烷基，(a2)芳基-低級烷基，(a3)氨基芳基-低級烷基，(a4)芳基-低級鏈烯基，(a5)雜芳基-低級烷基，(a6)雜芳基-低級鏈烯基，(a7)雜芳基芳基-低級烷基，(a8)羥基-低級烷基，(a9)芳氧基-低級烷基，(a10)氨基-低級烷基，(a11)氨基羰基-低級烷基，(a12)低級烷基羰基，(a13)低級烷氧基-低級烷基羰基，(a14)氨基-低級烷基羰基，(a15)芳基羰基，(a16)芳基-低級烷基羰基，(a17)芳基-低級鏈烯基羰基，(a18)芳氧基-低級烷基羰基，(a19)雜芳基羰基，(a20)雜芳基-低級烷基羰基，(a21)雜芳基-低級鏈烯基羰基，(a22)雜芳基氧基-低級烷基羰基，(a23)雜芳基硫基-低級烷基羰基，(a24)雜芳基芳基羰基，(a25)芳硫基-低級烷基羰基，(a26)芳基羰基-低級烷基羰基，(a27)芳基氨基-低級烷基羰基，(a28)低級烷氧基羰基，(a29)低級烷基磺?；?，(a30)芳基磺?；?，(a31)雜芳基磺?；?，(a32)氫原子，(a33)具有飽和雜環(huán)的低級烷基，(a34)具有飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基，(a35)具有飽和雜環(huán)的芳基-低級烷基，(a36)具有飽和雜環(huán)的羰基，(a37)具有飽和雜環(huán)的低級烷基羰基，或(a38)具有飽和雜環(huán)的芳基羰基；作為基團的一部分包括在上述(a3)、(a10)、(a11)和(a14)中的氨基部分可任選被1或2個選自低級烷基、羰基和低級烷基羰基的取代基取代；作為基團的一部分包括在上述(a2)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a30)和(a35)中的芳基部分可任選被1至3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、芳基、芳氧基、亞甲二氧基、二鹵代亞甲二氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基、硝基、低級烷基氨基、低級烷基羰基氨基和氨基磺?；?；作為基團的一部分包括在上述(a5)、(a19)-(a24)和(a31)中的雜芳基部分可任選被1至3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、羥基-低級烷基、鹵代-低級烷基、芳基、鹵代芳基、低級烷基硫基、氨基羰基和羧基；且作為基團的一部分包括在上述(a33)-(a38)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和含氮雜環(huán)基，或所述雜環(huán)基與1至2個苯環(huán)稠合，任選在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上具有低級烷基或低級烷基羰基，或任選在環(huán)系統(tǒng)的碳原子上具有1或2個氧代基；Z2(b1)氫原子，(b2)低級烷氧基羰基，(b3)氨基-低級烷基羰基，(b4)低級鏈烯基羰基，(b5)具有飽和雜環(huán)的低級烷基羰基，(b6)具有飽和雜環(huán)的哌啶子基-低級烷基羰基，(b7)具有飽和雜環(huán)的羰基，或(b8)低級烷基磺酰基；作為基團的一部分包括在上述(b3)中的氨基可任選被1或2個低級烷基取代；且作為基團的一部分包括在上述(b5)-(b7)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和含氮雜環(huán)基，任選在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上具有低級烷基；Z3(c1)羥基，(c2)低級烷氧基，(c3)氨基，(c4)氨基-低級烷基氨基，(c5)哌嗪子基，(c6)氨基-低級烷基哌嗪子基，(c7)氨基羰基-低級烷基哌嗪子基，(c8)1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c9)氨基-低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c10)哌啶子基，(c11)氨基哌啶子基，(c12)氨基-低級烷基氨基哌啶子基，(c13)氨基-低級烷基哌啶子基，(c14)吡咯烷-1-基，(c15)具有飽和雜環(huán)的氨基，(c16)具有飽和雜環(huán)的低級烷基氨基，(c17)具有飽和雜環(huán)的哌嗪子基，(c18)具有飽和雜環(huán)的低級烷基哌嗪子基，(c19)具有飽和雜環(huán)的羰基-低級烷基哌嗪子基，(c20)具有飽和雜環(huán)的低級烷基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基，(c21)具有飽和雜環(huán)的哌啶子基，或(c22)具有飽和雜環(huán)的低級烷基嗎啉代基團；上述(c3)的氨基以及作為基團的一部分包括在上述(c4)、(c6)、(c7)、(c9)、(c11)、(c12)、(c13)、(c15)和(c16)中的氨基部分可任選被1或2個選自以下的取代基取代低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、烷氧基芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基和低級烷氧基羰基；作為基團的一部分包括在上述(c11)中的氨基部分可任選被芳基-低級烷基羰基取代；上述(c5)的哌嗪子基和上述(c8)的1，4-二氮雜庚烷-1-基在環(huán)系統(tǒng)的4-位上可被選自以下的任一取代基取代低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、芳基、低級烷基芳基、羥基芳基、氰基芳基、鹵代芳基、芳基-低級烷基、低級烷氧基芳基-低級烷基、鹵代芳氧基-低級烷基、雜芳基、低級烷基雜芳基、鹵代-低級烷基雜芳基、氰基雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基羰基和低級烷基羰基；而且作為基團的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的飽和雜環(huán)部分可以是5-至7-元飽和的含氮雜環(huán)基，或所述雜環(huán)基與1至2個苯環(huán)稠合，在環(huán)系統(tǒng)的氮原子上任選具有選自以下的任一取代基低級烷基、芳基、氰基芳基、低級烷基羰基、鹵代-低級烷基芳基和芳基-低級烷基；而且上述(c5)的哌嗪子基、上述(c10)的哌啶子基以及作為基團的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的飽和雜環(huán)部分，在環(huán)系統(tǒng)的碳原子上可被選自以下的任一取代基取代羥基、氧代基、低級烷基、羥基-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、氨基羰基和低級烷基氨基。
2.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是亞甲基，R3是氫原子或低級烷基。
3.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(3)或基團(6)。
4.根據(jù)權利要求3的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是低級亞烷基，且Z1是選自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)中的任一取代基。
5.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(4)、基團(5)或基團(7)，其中Z1是低級烷氧基羰基或氫原子。
6.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(8)。
7.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子或低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)。
8.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫原子或低級烷基羰基，R2是亞甲基，且R3是基團(9)、基團(10)或基團(11)，其中Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
9.根據(jù)權利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是乙?；?，R2是亞甲基，且R3是基團(9)，其中Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自以下1)-19)1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，5)3-{6-[4-(4-乙?；被交鶀-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨乙基)丙酰胺，6)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨乙基)-N-甲基丙酰胺，7)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨丙基)-N-甲基丙酰胺，8)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺，9)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨乙基)丙酰胺，10)3-{6-[4-(4-乙?；被交?-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}-苯基)乙酰胺，12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二異丙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺。
11.一種腺苷A2a受體激動劑，它包含作為活性成分的權利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。
12.一種降眼內(nèi)壓劑，它包含作為活性成分的權利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。
13.一種治療高眼壓或青光眼的藥物，它包含作為活性成分的權利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有安全和有效的腺苷A2a受體激動劑活性的下式4－氨基－5－氰基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D405/14GK1976922SQ200580021258
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權日2004年4月30日
發(fā)明者加藤正也, 佐藤范典, 岡田稔, 宇野哲之, 伊藤展明, 竹治康廣, 筱原久司, 不破正博 申請人:大塚制藥株式會社