專利名稱：利用一氧化碳將苯烷基衍生物羰基化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在超強(qiáng)酸的存在下用一氧化碳制備通式I的苯烷基羧酸衍生物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式X的鹵-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基]烷基-1-酮衍生物。
本方法的產(chǎn)物是用于制備許多后續(xù)產(chǎn)物所尋找的化合物，例如用于制備抗過敏性藥物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α，α-二甲基苯基乙酸，以下稱作非索非那定(fexofenadin)(US4 254 129)。在非索非那定制備中，中心的合成結(jié)構(gòu)單元是2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸。
制備2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基-丙酸的已知的方法(EP0703902、WO95/00482、US4254129、WO97/23213、WO97/22344、WO95/00480、WO93/21156、US4254130、WO2003/000658)具有多個(gè)階段并產(chǎn)生隨后必須彼此分離的對(duì)位和間位異構(gòu)體。此外，已知方法中的中間體通常必須通過柱色譜法來提純，這使在試驗(yàn)裝置中或在生產(chǎn)規(guī)模上的大量物質(zhì)的合成復(fù)雜化。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所提及的缺點(diǎn)可以通過短時(shí)、有效和無異構(gòu)體的合成避免，該合成還避免了昂貴且不方便的純化步驟如柱色譜法。
該目的通過在超強(qiáng)酸的存在下用一氧化碳將通式II的化合物羰基化來實(shí)現(xiàn)。這樣，防止了位置異構(gòu)體的形成，并且可以僅用2-4個(gè)合成階段來制備通式(I)的化合物同時(shí)具有高的產(chǎn)率和純度。
因此本發(fā)明涉及獲得通式I的化合物和/或通式I的化合物的鹽的方法， 其中
R1和R2相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，R3是1)-C(O)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或由Cl或Br單取代的，或2)-C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，和Z是氫原子或-(CH2)n-CH3，其中n是整數(shù)0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，該方法包括在濃硫酸(H2SO4)、氫氟酸(HF)和/或超強(qiáng)酸的存在下使通式II的化合物與一氧化碳和/或釋放一氧化碳的化合物反應(yīng)， 其中R1和R3各自如通式I中所定義，X是Cl、Br或-OH和R4如通式I中對(duì)R2基團(tuán)所限定或者與X一起是C＝C雙鍵然后a)添加水以獲得其中Z是氫原子的通式I的化合物，或b)當(dāng)X是Cl或Br，或R4與X一起是C＝C雙鍵時(shí)，添加(C1-C10)-烷基-OH，以獲得其中Z是-(C1-C10)-烷基的通式I的化合物。
本發(fā)明還涉及獲得通式I的化合物的方法，其中R1和R2同時(shí)是甲基，R3是1.-C(O)-丙基，其中丙基是由Cl單取代的，或2.-C(O)-環(huán)丙基并且Z是氫原子或-(CH2)n-CH3，其中n是整數(shù)0、1、2或3。
在方法步驟b)中，優(yōu)選添加甲醇、乙醇、1-丙醇或1-丁醇以獲得其中Z是-(CH2)n-CH3且n是整數(shù)0、1、2、或3的通式I的化合物。
本發(fā)明還涉及獲得通式I的化合物的方法，其中反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，該溶劑對(duì)超強(qiáng)酸是充分惰性的。
本發(fā)明還涉及獲得其中Z是氫原子的通式I的化合物的方法，其特征在于其中Z是-(C1-C10)-烷基的通式I的化合物附著于相應(yīng)的醇和羧酸上。
本發(fā)明還涉及獲得通式I的化合物的方法，其中反應(yīng)在添加劑的存在下進(jìn)行，該添加劑在一氧化碳的存在下轉(zhuǎn)變成金屬羰基化合物。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)-烷基”是指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑Щ牟?-4個(gè)碳原子的烴基，即甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“其中n是整數(shù)0、1、2、3、4、5、6、7、8或9的-(CH2)n-CH3”或“-(C1-C10)-烷基”是指其碳鏈為直鏈或支化的并包含1-10個(gè)碳原子的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。在該“-(CH2)n-CH3”基中n為0的情形下，所得基團(tuán)是甲基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C10)-烷基-OH”是指醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇或癸醇。
(C3-C6)-環(huán)烷基是，例如衍生自3-6元單環(huán)的化合物如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“釋放一氧化碳的化合物”是指在反應(yīng)條件下釋放一氧化碳(CO)的化合物，例如甲酸、含無機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子的甲酸鹽、和金屬羰基化合物。
術(shù)語(yǔ)“超強(qiáng)酸”是指酸性比濃硫酸(Ho＝-12)高的酸。超強(qiáng)酸的實(shí)例是質(zhì)子酸如高氯酸、氯磺酸、氟磺酸、三氟甲磺酸、全氟丁烷-1-磺酸，Lewis酸如SO3、三氯化鋁或五氟化銻，或共軛質(zhì)子酸-Lewis酸配合物，例如含SO3的硫酸(發(fā)煙硫酸；多硫酸)、含硼酸的硫酸[HB(HSO4)4]、含五氟化銻的氟磺酸(魔酸)、含五氟化銻的三氟甲磺酸、含五氟化銻(HSbF6)的氫氟酸、含TaF3的HF、含HF的BF3(HBF4、四氟硼酸)、含BF3的H3PO4或含SO3的氟磺酸，或例如含HF和SbF5的HSO3F或含SO3和SbF5的HSO3F共軛配合物。此類超強(qiáng)酸描述于，例如G.A.Olah，G.K.Surya Prakash，“超強(qiáng)酸”，JohnWiley&Sons，New York，1985，第33-51頁(yè)。超強(qiáng)酸的定義描述于G.A.Olah，g.K.Surya Prakash，“超強(qiáng)酸”，John Wiley&Sons，New York，1985，第4-7頁(yè)；在此采用的術(shù)語(yǔ)超強(qiáng)酸的定義參見該文獻(xiàn)第7頁(yè)，酸強(qiáng)度Ho的定義參見第4頁(yè)。
所使用的惰性溶劑可以，例如是液體二氧化硫、超臨界二氧化碳、環(huán)丁砜和含4-12個(gè)碳原子的正烷烴。對(duì)于一些超強(qiáng)酸來說，還可使用氯苯、氟苯、甲苯、異丙苯、鹵化烴、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和其它溶劑。
術(shù)語(yǔ)“添加劑”主要是指與一氧化碳接觸時(shí)迅速轉(zhuǎn)化成金屬羰基化合物的化合物，并且其首先是易溶性的，其次在濃硫酸或超強(qiáng)酸中易解離。這些化合物的實(shí)例是氧化銅(I)、氧化銀(I)和硝酸銀。有用的添加劑也是廉價(jià)的可以將CO配體轉(zhuǎn)移到碳陽(yáng)離子的金屬羰基化合物，優(yōu)選隨后通過與CO反應(yīng)將該起始金屬羰基化合物重整。此類金屬羰基化合物的實(shí)例是五羰基鐵Fe(CO)5、四羰基鐵(-2)酸二鈉Na2Fe(CO)4、八羰基二鈷(0)Co2(CO)8和四羰基鎳Ni(CO)4。
術(shù)語(yǔ)“通式III的環(huán)丙基酮衍生物”是指以下化合物 所提及的酸通過將基團(tuán)X質(zhì)子化產(chǎn)生通式(A)的碳陽(yáng)離子、接著HX消除(或者，在其中X和R4一起是α，β-C＝C雙鍵的鏈烯的情況下，通過將這一雙鍵質(zhì)子化)能夠如下將通式(II)的反應(yīng)物羰基化。這些碳陽(yáng)離子與一氧化碳反應(yīng)形成通式(B)的?；x子，該通式(B)的?；x子通過與水反應(yīng)形成通式(I)的羧酸或者通過與C1-C10-醇反應(yīng)形成羧酸(I)相應(yīng)的酯。

在強(qiáng)酸的存在下通過用一氧化碳將相應(yīng)的醇、鹵化物或鏈烯羰基化進(jìn)行羧酸合成原則上是已知的。此類反應(yīng)的綜述可以參見H.Bahrmann在“New Syntheses with Carbon Monoxide(用一氧化碳的新合成法)”，E.Falbe Edit.，Springer Verlag New York 1980，第5章，“Koch Reactions”，第72-413頁(yè)；Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”[Methodsof Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)方法)]Georg Thieme Verlag Stuttgart1985，E5卷(carboxylic acids and carboxylic acid derivatives(羧酸及羧酸衍生物)，315-322頁(yè)；A.L.Lapidus，，S.D.Pirozhkov“Catalytic synthesis oforganic compounds by the carboxylation of unsaturated hydrocarbons andalcohols(有機(jī)化合物通過不飽和烴和醇羰基化為催化合成)”，RussianChemical Reviews 1989，58(2)，117-137頁(yè)；“Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(有機(jī)合成試劑百科全書)”，L.A.Paquette Edit.，JohnWiley New York 1995，第2卷，Carbon Monoxide，Reactions withCarbocations(一氧化碳，與碳陽(yáng)離子的反應(yīng))，第991頁(yè)。
然而，這一反應(yīng)還沒有用來通過通式(A)的α，α-二烷基芐基碳正離子由通式(II)的反應(yīng)物合成通式(I)的羧酸。一般而言，至今還不可能通過羰基化制備α，α-二烷基芳基乙酸，通過陽(yáng)離子羰基化和通過自由基或過渡金屬催化羰基化都不可能制備。
反應(yīng)可以按這樣一種方式進(jìn)行，即強(qiáng)酸同時(shí)起到促進(jìn)劑和溶劑的作用。在這個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的是可以價(jià)廉或簡(jiǎn)單地回收并且具有高的一氧化碳溶解能力的那些酸。特別地，價(jià)廉的酸是例如硫酸、發(fā)煙硫酸、硫酸-硼酸、BF3-H3PO4配合物和HF-BF3，處于對(duì)環(huán)境的考慮，前三種是有利的。雖然三氟甲磺酸或全氟丁烷-1-磺酸相對(duì)昂貴，但是它們可以以簡(jiǎn)單方式從水性后處理殘余物中基本全部量地回收并且具有顯著較高的一氧化碳溶解能力。根據(jù)B.L.Booth等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1979，第2443頁(yè)，每升95％的三氟甲磺酸在27℃和標(biāo)準(zhǔn)壓力下溶解155ml CO，然而在相同條件下每升95％的硫酸僅溶解21ml CO。在CF3SO3H中7倍高的CO濃度，會(huì)導(dǎo)致碳陽(yáng)離子(A)的羰基化速度越高并且在致使酸強(qiáng)度更高(對(duì)CF3SO3H來說，Ho大約-14；對(duì)濃H2SO4來說，Ho大約-12)的同時(shí)獲得羧酸(I)的提高的產(chǎn)率?；蛘?，反應(yīng)也可以在溶劑中進(jìn)行，該溶劑優(yōu)選對(duì)所提及的強(qiáng)酸是惰性的，在這樣情況下，該強(qiáng)酸僅用作促進(jìn)劑。所使用的惰性溶劑可以是，例如液體二氧化硫、超臨界二氧化碳；環(huán)丁砜和正鏈烷烴；對(duì)于一些超強(qiáng)酸來說，也可例如使用氯苯、氟苯、甲苯、異丙苯、鹵化烴、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和其它的溶劑。或者，在液體反應(yīng)物(II)的情況下，反應(yīng)也可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行，和在固體反應(yīng)物(II)的情況下，以懸浮方式進(jìn)行。在液體反應(yīng)物(II)的情況下，這是優(yōu)選的實(shí)施方案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，羰基化反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行，該高壓釜的攪拌器優(yōu)選確保氣相(一氧化碳)有效引入液相中，例如噴射攪拌器。此外，這一高壓釜安裝有允許根據(jù)CO壓力計(jì)量的裝置。首先將任選地溶于優(yōu)選的惰性溶劑中的酸和任選地將添加劑加入高壓釜中。在攪拌下用氮?dú)庵脫Q該高壓釜中的空氣，然后用所需的壓力注入一氧化碳。隨后，在所需的反應(yīng)溫度下緩慢地添加任選溶于酸-惰性溶劑中的反應(yīng)物(II)。進(jìn)一步攪拌該混合物直到中間體(B)或(C)已達(dá)到其最大值，然后，任選地在上述氣相減壓之后，將該反應(yīng)混合物強(qiáng)制加入第二反應(yīng)器中，在該反應(yīng)器中，已首先加入了在冷卻下接近0℃的過量的水或過量的C1-C10醇。或者，至少在使用所提及的超強(qiáng)酸的一部分之后，也可以通過在冷卻下直接將過量的水或過量的C1-C10醇計(jì)量加入該反應(yīng)高壓釜中來進(jìn)行該反應(yīng)混合物的淬火/后處理。這一后處理方法不適合于超強(qiáng)酸，該超強(qiáng)酸與水或所提及的醇的反應(yīng)過于強(qiáng)烈地放熱。所提及的添加劑是當(dāng)與CO接觸時(shí)迅速轉(zhuǎn)化成金屬羰基化合物的化合物，該金屬羰基化合物首先是易溶的，其次在濃硫酸或超強(qiáng)酸中易解離。這樣，此類添加劑增加了CO在液相中的可利用性。優(yōu)選的添加劑是，例如氧化銅(I)(Cu2O)。在＜80％的硫酸中，它一經(jīng)與CO接觸就轉(zhuǎn)化成銅(I)-一羰基離子Cu(CO)+。然而，在＞80％的硫酸中和在超強(qiáng)酸中，進(jìn)一步添加CO將繼續(xù)形成銅(I)-三羰基離子Cu(CO)3+，其中通過增加CO壓力、降低溫度和增加酸強(qiáng)度有利于平衡朝Cu(CO)3+移動(dòng)。在100％的硫酸中，例如在-10℃下，在1大氣壓(atm)CO下每個(gè)Cu+離子存在2.2個(gè)CO配體，在7atmCO下每個(gè)Cu+離子存在3.0個(gè)CO配體[參見Y.Souma，H.Sano，J.IyodaJ.Org.Chem.1973，38，2016-2020]。在CO受體如碳陽(yáng)離子(A)的存在下，在重整Cu(CO)+的情況下，CO從該Cu(CO)3+離子轉(zhuǎn)移到該碳陽(yáng)離子以形成酰基離子(B)。該Cu+充當(dāng)“CO載體”將CO從氣相載運(yùn)到溶液中的反應(yīng)性碳陽(yáng)離子。將反應(yīng)物(II)緩慢計(jì)量加入開始時(shí)添加的CO在強(qiáng)酸(任選地加惰性溶劑)中的溶液中用于使碳陽(yáng)離子(A)的穩(wěn)態(tài)濃度最小化。當(dāng)碳陽(yáng)離子(A)的濃度過高時(shí)，(A)與CO產(chǎn)生酰基離子(B)的反應(yīng)進(jìn)行地相對(duì)較慢并且所使用的超強(qiáng)酸的強(qiáng)度不足以抑制所有質(zhì)子消除，碳陽(yáng)離子(A)的一部分可以通過從α-位質(zhì)子消除轉(zhuǎn)化成通式(II)的鏈烯(X和R4一起是C＝C雙鍵)，該鏈烯然后可以與剩余的碳陽(yáng)離子(A)以陽(yáng)離子聚合形式反應(yīng)而形成低聚物和聚合產(chǎn)物。當(dāng)滿足以下情形時(shí)，反應(yīng)物的計(jì)量添加、適合添加劑的使用和尤其有效將氣體引入液相的攪拌器的使用會(huì)引起所需羧酸(I)的顯著的產(chǎn)率增加-所使用的促進(jìn)劑酸只有差到中等的CO溶解能力，-該促進(jìn)劑酸的酸強(qiáng)度是產(chǎn)生碳陽(yáng)離子所需要的酸強(qiáng)度的下限，-羰基化在尤其低的CO壓力下進(jìn)行。
當(dāng)使用尤其適合的具有高CO溶解能力和高的酸強(qiáng)度Ho的促進(jìn)劑酸例如三氟甲磺酸時(shí)，在大約20巴的CO壓力下，可以省去反應(yīng)物的計(jì)量添加、添加劑和特殊攪拌器的使用而不會(huì)減少產(chǎn)率。這樣產(chǎn)生以下兩個(gè)在技術(shù)上進(jìn)行起來尤其簡(jiǎn)單的程序A)首先將任選地溶于惰性溶劑中的超強(qiáng)酸、濃硫酸或氟化氫加入高壓釜。在攪拌下用氮?dú)庵脫Q高壓釜中的空氣然后注入一氧化碳。繼續(xù)攪拌該混合物大約30分鐘，使得液相變得用CO飽和。然后使氣相減壓，在排除空氣的條件下立即添加全部量的反應(yīng)物(II)，并立即再次注入CO直到所需壓力。如上所述進(jìn)行淬火/后處理。
B)首先將任選溶于惰性溶劑中的反應(yīng)物(II)加入反應(yīng)器。在第二反應(yīng)器中，從超強(qiáng)酸中置換溶解的空氣并將該超強(qiáng)酸任選地用一氧化碳(CO)飽和。然后立即將該超強(qiáng)酸全部強(qiáng)制加入包含開始時(shí)加入的反應(yīng)物的反應(yīng)器中，隨后立即注入CO到所需壓力。如上所述進(jìn)行淬火/后處理。
在1-500巴，優(yōu)選1-40巴，更優(yōu)選5-25巴的CO壓力下進(jìn)行羰基化。羰基化的反應(yīng)溫度為-70℃到+100℃，優(yōu)選-10℃到+50℃，更優(yōu)選0℃到+40℃。反應(yīng)時(shí)間一般是5分鐘到2天，優(yōu)選15分鐘到5小時(shí)，這取決于反應(yīng)混合物的組成、所選擇的溫度范圍和CO壓力。當(dāng)超強(qiáng)酸既用作羰基化反應(yīng)的促進(jìn)劑又用作溶劑時(shí)，對(duì)于每升超強(qiáng)酸，使用0.1-5-0mol，優(yōu)選0-3-3-0mol，更優(yōu)選0.4-2.0mol反應(yīng)物(II)。當(dāng)超強(qiáng)酸只用作促進(jìn)劑時(shí)，即在沒有溶劑的情況下或使用優(yōu)選的酸惰性的溶劑進(jìn)行反應(yīng)，要求的超強(qiáng)酸更少。優(yōu)選的超強(qiáng)酸是發(fā)煙硫酸、含硼酸的硫酸、含BF3的HF、BF3·H3PO4配合物、三氯化鋁、氯磺酸、氟磺酸、三氟甲磺酸或全氟丁烷-1-磺酸，尤其是三氟甲磺酸。
添加劑(“CO載體”)的使用量基于反應(yīng)物(II)為5-100mol％，優(yōu)選10-30mol％，尤其是大約20mol％。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中在水，和濃硫酸或氫氟酸或超強(qiáng)酸或它們的混合物的存在下使通式II的化合物與一氧化碳或釋放一氧化碳的化合物反應(yīng)，水的使用量基于通式II的化合物為2-800mol％。
在三氟甲磺酸中將通式(II)[X＝溴，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基]的溴化物羰基化的情況下，反應(yīng)物(II)的轉(zhuǎn)化完成度和所需羧酸(I)的所得產(chǎn)率和純度取決于三氟甲磺酸的水含量。有利的是將水添加該反應(yīng)混合物中。水的添加量基于反應(yīng)物(II)為50-500mol％，優(yōu)選90-300mol％，尤其是大約200mol％。
可以通過不同程序?qū)⑺敫邏焊?。水可以從一開始就存在于高壓釜中?？梢詫⒂?jì)算量的水添加到例如三氟甲磺酸中。然后反應(yīng)可以如上所述進(jìn)行。在較大批次的情況下，有利的是直到進(jìn)行羰基化的過程中才添加所需量的水。在這種情況下，首先將干燥的三氟甲磺酸加入高壓釜。在惰性化、反應(yīng)溫度的建立和反應(yīng)物溶液的注入之后，則可以將計(jì)算量的含水的三氟甲磺酸，例如三氟甲磺酸一水化物計(jì)量加入。通過將酰基離子(B)轉(zhuǎn)化成羰基化混合物中的羧酸(I)而消耗掉100mol％的水。
將水直接加到羰基化溶液中是急劇放熱的，因此如果可能的話應(yīng)避免。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將通式(I)的羧酸或其甲酯或乙酯從混有過量水或過量所提及的醇的羰基化溶液中分離出來。最佳分離方法取決于存在或不存在有機(jī)溶劑，取代基R1、R2和R3的性質(zhì)，以及所使用的超強(qiáng)酸的性質(zhì)和如果存在的話，添加劑的性質(zhì)。
分離的原理是-在沒有有機(jī)溶劑的情況下，通過冷卻和用可靠的羧酸接種的幫助下使羧酸(I)從水溶液中直接結(jié)晶。
-用適合的水不混溶性有機(jī)溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯、MTB醚或二氯甲烷萃取酸性含水混合物，接著用水洗滌該有機(jī)萃取液以除去促進(jìn)劑酸的殘余物，接著將該有機(jī)相過濾并蒸發(fā)溶劑，例如在減壓下蒸發(fā)。
在三氟甲磺酸中羧酸(I)[R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；鵠從羰基化反應(yīng)物中的分離在實(shí)施例中進(jìn)行了描述。
例如當(dāng)使用三氟甲磺酸時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是清潔且定量反應(yīng)。粗羧酸(通式I的化合物)的純度根據(jù)HPLC分析為高于95-99面積％，這也被分離的粗羧酸的1H NMR譜所證實(shí)。
當(dāng)超強(qiáng)酸以固定在固體載體上的形式使用時(shí)，侵蝕性液體超強(qiáng)酸的處理(尤其是大規(guī)模地處理)、得自羰基化反應(yīng)的產(chǎn)物的后處理和超強(qiáng)酸的回收可以得到簡(jiǎn)化。在載體如硅膠、氧化鋁或膨潤(rùn)土上的固體聚三氟甲烷磺基硅氧烷超強(qiáng)酸的制備已在現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)行了描述。這些固定催化劑已成功地用于苯衍生物的Friedel-Crafts?；椭Щ療N的烷基化(溫和的反應(yīng)條件，產(chǎn)率高達(dá)98％，重復(fù)再用而不會(huì)損失活性，沒有三氟甲磺酸“滲出”進(jìn)入反應(yīng)溶液)-R.-J.Hu，B.-G.Li Catalysis Letters 2004，98(1)，43-47；-D.-Q，Zhou，Y.-H.Zhang，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang Polymers forAdvanced Technologies 2003，14(3-5)，360-363；-F.Boisson，L.gambut，G.Mignani(Rhodia Chimie)WO 2003080710A1-D.-Q.Zhou，C.-M.Wang，J.-H.Yang，M.-Y.Huang，Y.-Y.JiangPolymers for Advanced Technologies 2002，13(3-4)，169-172；-A.de Angelis，C.Flego，P.Ingallina，L.Montanari，M.G.Clerici，C.Carati，C.Perego Catalysis Today 2001，65(2-4)，363-371；-D.-Q.Zhou，J.-H.Yang，G.-M.Dong，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang Journalof molecular Catalysis AChemical 2000，159(1)，85-87；-F.J.-Y.Chen，C.Le Deore，T.Hamaide，A.M.Guyot，V.Pinjala，J.D.-Y.Ou，US 6060633 A(2000)；-R.L.Mehlberg，G.A.Huff，Jr.(Amoco Corp.，USA)WO 9852887 A1(1998).
本發(fā)明因此還涉及使用固定的三氟甲磺酸或固定的氟磺酸將通式(II)的反應(yīng)物羰基化成通式(I)的產(chǎn)物。三氟甲磺酸(CF3SO3H)或氟磺酸(FSO3H)的適合的載體是無機(jī)氧化物的固體，在該無機(jī)氧化物的表面上具有自由羥基。它們可以是簡(jiǎn)單的氧化物如氧化硅(硅膠、二氧化硅)、氧化鋁(三氧化二鋁)、氧化鈦(二氧化鈦)或氧化鎂(鎂氧)，但也可以是多重且復(fù)雜的氧化物如二氧化硅-氧化鋁、二氧化硅-氧化鋁-氧化釷、沸石或粘土泥(粘土)。此類無機(jī)氧化物的實(shí)例包括二氧化硅、三氧化二鋁、二氧化鈦、鎂氧、二氧化硅-三氧化二鋁、二氧化硅-二氧化鈦、二氧化硅-鎂氧、二氧化硅-三氧化二鋁-氧化釷、二氧化硅-三氧化二鋁-氧化鋯、結(jié)晶硅酸鋁，包括合成沸石如A-、X-和ZSM-5沸石，天然形成的沸石如八面沸石和絲光沸石，此外還有粘土泥如膨潤(rùn)土和蒙脫土。
三氟甲磺酸或氟磺酸可以以化學(xué)方式與固體載體鍵接或僅以物理方式強(qiáng)烈地吸附在載體表面上。
與固體載體的化學(xué)鍵接會(huì)受不同方法的影響。例如，三氟甲磺酸可以通過在載體表面上形成聚三氟甲烷硅氧烷而固定，如以下文獻(xiàn)所述a)R.-J.Hu，B.-G Li，Catalysis Letters 2004，98(1)，43-47b)D.-Q.Zhou，Y.-H.Zhang，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang，Polymersfor Advanced Technologies 2003，14(3-5)，360-363c)D.-Q.Zhou，J.-H.Yang，G.-M.Dong，M.-Y.Huang，Y.-Y，Jiang，Journal of Molecular Catalysis AChemical 2000，159，85-87。
在這一方法中，固體載體，優(yōu)選非常低的密度和大表面積的氧化硅(稱為“熱解法二氧化硅”)或三氧化二鋁，與原硅酸乙酯、水、CF3SO3H和乙醇在回流下煮沸，蒸餾出溶劑并將固體殘余物加熱到大約180℃。這一化學(xué)鍵接的原理在以下所示方案中進(jìn)行了概括 或者，超強(qiáng)酸的化學(xué)鍵接也可以如下進(jìn)行通過在惰性溶劑中在減壓下加熱而脫水的固體載體與烷基金屬鹵化物XnMRm反應(yīng)并使所得產(chǎn)物與超強(qiáng)酸反應(yīng)。在這一通式中，X是鹵素，M是金屬，優(yōu)選鋁、硼、錫或鎂，且R是一價(jià)烴基。n和m是與M的化合價(jià)要求對(duì)應(yīng)的整數(shù)。n和m可以都為0。在第一種情況下，該化合物是烷基金屬化合物，在后一種情況下，該化合物是金屬鹵化物。XnMRm的優(yōu)選定義是AlCl3、C2H5AlCl2、(C2H5)2AlCl、(C2H5)3Al、BCl3、SnCl4和MgBu2，其中Bu是丁基。
這一方法已由以下文獻(xiàn)進(jìn)行了描述d)F.J.Chen，C.LeDeore，T.Hamaide，A.M.Guyot，V.Pinjala，J.D.-Y.Ou，US 6,060,633(2000)。
這一化學(xué)鍵接的原理在以下方案中通過舉例的方式進(jìn)行了概括 iBu表示異丁基。
或者，也可以在排除水分的情況下剛好在沸點(diǎn)以下(在CF3SO3H的情況下，到150℃)將超強(qiáng)酸與固體載體，優(yōu)選與硅膠60一起加熱。這一方法已由以下文獻(xiàn)進(jìn)行了描述
e)A.de Angelis，C.Flego，P.Ingallina，L.Montanari，M.G.Clerici，C.Carati，C.Perego，Catalysis Today 2001，65，363-371。
在該反應(yīng)條件下，存在明顯的水消除和CF3SO3H H2O在載體表面上的固定。然而，不可能闡明三氟甲磺酸水合物是否僅以物理方式束縛的(強(qiáng)烈吸附的)高度分散形式存在于載體表面上，或者三氟甲磺酸是否與鄰位硅醇基反應(yīng)形成真正的化學(xué)鍵。該原理在以下方案中進(jìn)行了概括 固體載體，優(yōu)選硅膠，也可以在室溫下用超強(qiáng)酸，優(yōu)選三氟甲磺酸或氟磺酸浸漬。
在這種情況下，超強(qiáng)酸僅以物理方式束縛(吸附)在載體表面上。然而，該種吸附如此之強(qiáng)以致在裝有固定硅膠床的流動(dòng)反應(yīng)器中，在從該反應(yīng)器的進(jìn)口側(cè)引入的情況下超強(qiáng)酸僅在細(xì)小部分的吸附區(qū)內(nèi)直接束縛在進(jìn)口的下游。這一吸附區(qū)因此起催化反應(yīng)區(qū)的作用。當(dāng)從該進(jìn)口側(cè)將連續(xù)反應(yīng)物流引入該反應(yīng)器中時(shí)，在該固定床上的這一催化超強(qiáng)酸區(qū)只是非常緩慢地沿反應(yīng)物流方向遷移，比該反應(yīng)物流本身慢得多，在每種情況下，該反應(yīng)物流本身在該催化區(qū)轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物流。這一方法已由以下文獻(xiàn)進(jìn)行了描述f)R.Mehlberg，R.A.Kretchmer(Amoco Corp.)WO 98/52887g)Hommeltoft等人(Topsoe Haldor AS)US 5,245,100h)Hommeltoft等人(Topsoe Haldor AS)US 5,220,095超強(qiáng)酸，特別是三氟甲磺酸固定的其它變化方案已由以下文獻(xiàn)進(jìn)行了描述i)E.Benazzi，J.F.Joly(Institut Francais Du Petrole)EP 0 761 306(1996)
j)F.Chen，A.Guyot，T.Hamaide，C.LeDeore(Exxon)WO 95/26814k)L.R.Kallenbach，M.M.Johnson(Phillips Petroleum Company)US5,349,116(1994)。
通式(II)的羰基化反應(yīng)物，如以下方案所示，可以由通式(V)的異烷基苯用2-3步來制備，該異烷基苯或者是市購(gòu)的(R1＝R4＝CH3，以及還有R1＝乙基，R4＝甲基)或者以簡(jiǎn)單方式用市購(gòu)的通式(VI)的烷基氯將苯Friedel-Crafts烷基化獲得或者通過通式(VII)的鏈烯對(duì)苯的酸催化親電加成獲得。
通式(III)的化合物是已知的(WO 95/00480，權(quán)利要求7，第179頁(yè))。用通式(IV)的?；u(4-氯代丁?；?將通式(V)的異烷基苯(異丙苯)Friedel-Crafts?；囊粋€(gè)實(shí)例可以參見WO 95/00480(實(shí)施例1，第39頁(yè))。該反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率并具有非常高的對(duì)位選擇性。(III)中位置異構(gòu)體的比例僅為0-0.2％(也參見參考實(shí)施例1和2)。
通式(II)(X＝Br)的溴化物是已知的(WO95/00480，權(quán)利要求7，第179頁(yè))。(III)(R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?的芐基溴化的三個(gè)實(shí)施方案包含在WO 95/00480(實(shí)施例4，第47-49頁(yè))中。在其中的“方法A”中(第47頁(yè))，在四氯化碳中在催化量的過氧化二苯酰(0.13mol％)存在下將(III)與1.05當(dāng)量N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)一起在回流下加熱。在其中的“方法B”中(第48頁(yè))，在四氯化碳中在催化量的2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN，8.2mol％)存在下在氮?dú)鈿夥障聦?III)與1.045當(dāng)量NBS一起加熱到80℃直到放熱的自由基鏈反應(yīng)開始。在回流下30分鐘之后，進(jìn)一步添加0.025當(dāng)量NBS，再將該混合物回流15分鐘。在其中的“方法C”中(第48頁(yè))，將(III)在二氯甲烷中的溶液與溴酸鈉(NaBrO3，0.35當(dāng)量)的水溶液混合并在10℃和攪拌下用光照射。再緩慢滴加0.70當(dāng)量溴酸鈉水溶液，將該混合物再攪拌2小時(shí)并再用光照射30分鐘。然而，我們的經(jīng)驗(yàn)表明所有三個(gè)實(shí)施方案不適合于制備級(jí)生產(chǎn)。雖然在所有三種情況下所需的芐基溴化物作為反應(yīng)混合物的主要組分形成，但是反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化是不完全的并且主要形成三種不同的溴化產(chǎn)物。不能以可接受的純度從此混合物中提取目標(biāo)產(chǎn)物(例如通過結(jié)晶、萃取、真空蒸餾或色譜法)，原因在于它是熱不穩(wěn)定的(在加熱過程中的HBr消除)而且還易水解(通過與水反應(yīng)形成芐基醇和鏈烯；見下頁(yè))。
本發(fā)明因此涉及三種新方法，它們的特征是反應(yīng)物的快速反應(yīng)、定量轉(zhuǎn)化和目標(biāo)產(chǎn)物的清潔形成(參見實(shí)施例1A、1B和2)。
本發(fā)明因此進(jìn)一步涉及獲得通式VIII的溴化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括在N-溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴代-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的存在下用光照射通式III的化合物，同時(shí)將它加熱 優(yōu)選使用通式III的化合物，其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基。
在這一方法中，不必要使用化學(xué)自由基鏈引發(fā)劑，自由基鏈的引發(fā)通過光照進(jìn)行，反應(yīng)物(III，R1＝R4＝甲基，R3＝CO(CH2)3-Y)定量地轉(zhuǎn)化并且通式(VIII)的產(chǎn)物以良好的純度形成(由GC和1H NMR分析的純度為92-98％)。第一種方法的另一個(gè)特征是在惰性非極性溶劑，優(yōu)選氯苯中使用日光燈進(jìn)行照射將反應(yīng)物溶液/NBS試劑的懸浮液(1.02-1.10當(dāng)量，優(yōu)選1.03-1.07當(dāng)量)加熱到大約65℃。一旦放熱的自由基鏈反應(yīng)已啟動(dòng)，移除該燈并通過冷卻來限制反應(yīng)溫度的進(jìn)一步增加。
在第二種方法中，在惰性非極性溶劑，優(yōu)選氯苯中使用日光燈進(jìn)行照射將反應(yīng)物溶液/1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲試劑(0.51-0.54摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.52-0.53摩爾當(dāng)量)的懸浮液加熱到大約65℃。一旦放熱的自由基鏈反應(yīng)已啟動(dòng)，移除該燈并通過冷卻來限制反應(yīng)溫度的進(jìn)一步增加。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及獲得通式VIII的溴化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括在含水的二相混合物中用光照射通式III的化合物 該水相包含溴鹽并且該第二相包括不溶于水或僅微溶于水的液體。也可將含水氫溴酸計(jì)量加入該水相。此外，也可以例如通過攪拌有效地將該二相混合物混合。在這些條件下將通過歸中(comproportionation)反應(yīng)原位形成的Br2連續(xù)地萃取到二氯甲烷相中，其中該Br2由于光照解離成溴基，后者引起反應(yīng)物(III)的芐基溴化。合成溴化物(VIII)的第三種方法在大規(guī)模上是有利的，原因在于該方法提供高產(chǎn)率和高純度的產(chǎn)物，并且不會(huì)產(chǎn)生由中間體燃燒產(chǎn)生的任何其它費(fèi)用。
優(yōu)選使用通式III的化合物，其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基。
適合的燈應(yīng)該發(fā)射適合于將Br2解離成溴基的頻率的光。適合的光，例如在可見光到紫外光范圍內(nèi)，如由低壓水銀燈，例如Original Hanau TQ150發(fā)射的光。任選地，可以使用濾光器，它們對(duì)用來斷開Br-Br鍵所要求的稍低頻率的光級(jí)分是透明的，但是對(duì)可能致使反應(yīng)產(chǎn)物(VIII)的芐基碳原子和溴原子間的鍵斷裂的稍微較高頻率的光級(jí)分是不透明的。
適合的溴鹽是溴酸鉀、溴酸鈉、溴酸鋇，優(yōu)選溴酸鈉。
不溶或僅微溶于水的適合的液體是，例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、各種氟利根、氯苯、氟苯或α，α，α-三氟甲苯。優(yōu)選二氯甲烷。因?yàn)橥ㄊ?III)的反應(yīng)物和產(chǎn)物[通式(VIII)的溴化物]也是不溶或僅微溶于水并通常具有0-50℃的低熔點(diǎn)，并且最低限度地使用溶劑(即在最大時(shí)空產(chǎn)率下)進(jìn)行該反應(yīng)是有利的，所以反應(yīng)物本身也可以用作適合的液體。在那種情況下，僅添加要求使反應(yīng)物液化的最少量的溶劑，或者在完全沒有有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行操作，并且對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行選擇使得反應(yīng)物剛好以熔融形式(作為液相)存在。
適合的液體的溶解度在20℃下小于50g/l水。溴酸鈉的量為1.0-10.0mol NaBrO3/l水，優(yōu)選2.7-大約7.5mol NaBrO3/l水，更優(yōu)選5.0-7.5molNaBrO3/l水。這些數(shù)據(jù)與從一開始最初加入的水量有關(guān)且不包括在計(jì)量含水氫溴酸的過程中添加的水。在最高大約4mol/l的濃度下，溴酸鈉仍溶于水形成透明溶液。在更高的濃度下，存在在反應(yīng)的過程中溶解的懸浮液，原因在于溴酸鈉由于與HBr的歸中反應(yīng)反應(yīng)形成Br2而被消耗。對(duì)于每摩爾通式(III)的反應(yīng)物使用0.3-0.4mol溴酸鹽，優(yōu)選大約0.34mol。
術(shù)語(yǔ)“含水二相混合物”是指兩種液體的混合物，一種液體是水，第二種液體是不溶或僅微溶于水的液體。當(dāng)在少許水存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，不溶解的溴酸鹽在開始時(shí)作為另一個(gè)固相存在。由于溴酸鹽的消耗，此固體在反應(yīng)的過程中溶解。該含水二相混合物通常不包含任何其他的固體/液體相界面。然而，在低的溫度和高的通式III或VIII的化合物的濃度下有可能產(chǎn)生絮凝。通過常用的方法攪拌或混合該含水二相混合物以確保這些相好的分布。溴化氫可以作為水溶液，優(yōu)選48％的水溶液添加或者以氣態(tài)添加。對(duì)于每摩爾通式(III)的反應(yīng)物，添加1.00-1.20molHBr，優(yōu)選大約1.15mol。
所使用的水和不溶或僅微溶于水的液體的量可以在寬的范圍內(nèi)變化且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
反應(yīng)溫度為-15℃到+70℃優(yōu)選-5℃到+10℃更優(yōu)選-2℃到+2℃。
在0℃溫度下，反應(yīng)時(shí)間通常為10-60分鐘。氫溴酸的計(jì)量時(shí)間以及因此還有全部反應(yīng)時(shí)間主要取決于可達(dá)到的冷卻能力，即取決于可以從反應(yīng)容器除去反應(yīng)熱和光照燈的輻射熱的速度。
通式(II)(X＝Cl)的化合物的氯化物是已知的(WO 95/00480權(quán)利要求7，第179頁(yè))。一種形成方法在(WO 95/00480(實(shí)施例4，方法D，第49頁(yè)))中進(jìn)行了描述。在這一方法中，讓HCl氣體鼓泡通過67wt％通式(VIII)(Y＝Cl)的芐基溴化物和18wt％相應(yīng)的鏈烯的混合物的溶液70分鐘，得到芐基溴化物(X＝Br)和芐基氯化物(X＝Cl)的3∶1混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供以制備級(jí)有用的方式制備通式(IX)的氯化物的方法。
本發(fā)明因此進(jìn)一步涉及獲得通式IX的氯化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括讓通式III的化合物反應(yīng)來獲得通式IIIa的環(huán)丙基酮衍生物， 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基， 然后用磺酰氯或次氯酸叔丁酯在芐基位置將其自由基氯化，最后將其轉(zhuǎn)化成通式IX的化合物。
優(yōu)選使用通式III的化合物，其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基。
在這些方法中，通式(III)(R1＝R2＝甲基，R3＝CO(CH2)3-Y)的反應(yīng)物在堿，如無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉溶液的作用下轉(zhuǎn)化成作為中間體的通式IIIa的環(huán)丙基酮化合物。然后用磺酰氯或者次氯酸叔丁酯在芐基位置將通式IIIa的化合物自由基氯化。所得的芐基氯化合物然后與酸，例如氯化氫起反應(yīng)而獲得通式IX的化合物?？梢酝ㄟ^光照反應(yīng)混合物或用催化量的過氧化二苯?；駻IBN來引發(fā)該鏈。實(shí)施例82-90通過舉例說明了這一合成變化方案的性能。
根據(jù)M.J.Mintz，C.Walling Org.Synth.49，9，(1969)，通過將叔丁醇在冰醋酸中的溶液逐滴添加到含水氯漂白液中獲得了次氯酸叔丁酯。用磺酰氯將異丙苯芐基自由基氯化已在M.S.Kharasch，H.C.Brown，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2142-2150；G.A.Russell，H.C.Brown，J.Am.Chem.Soc.1955，77，4031-4035中進(jìn)行了描述。
通式(II)(X和R4一起形成C＝C雙鍵)的鏈烯是已知的(WO 95/00480權(quán)利要求11，第181頁(yè))。制備方法在WO 95/00480方案C(第50頁(yè))中進(jìn)行了概括(也參見實(shí)施例54)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通式X的化合物 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R5相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式X的化合物，其中Y是氯原子，R1和R5各自是甲基。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及獲得通式X的化合物的方法，該方法包括a)在乙酸鈷(II)四水合物和N-羥基苯鄰二甲酰亞胺的存在下讓通式III的化合物與氧氣反應(yīng)
其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，或b)讓通式XI的化合物與水反應(yīng)， 其中Y是氫、氯或溴原子，X是氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基或R4和X一起是C＝C雙鍵。
通式(II)(X＝OH)的芐基醇是新穎的。根據(jù)上述方案，它們可以通過將通式(III)的化合物直接芐基自由基氧化來制備，在這種情況下，所使用的氧化劑是標(biāo)準(zhǔn)壓力下的氧氣，所使用的催化劑是乙酸鈷(II)四水合物和N-羥基苯鄰二甲酰亞胺(也參見實(shí)施例27)。
通過相同方法的緊密相關(guān)的異丙苯芐基氧化已由F.Minisci等人在Proc.Res.&Dev.2004，8，163-168中進(jìn)行了描述?；蛘撸ㄊ?II)(X＝OH)的醇也可以由通式(II)(X＝Br)的溴化物水解制備(也參見實(shí)施例28)。通式(II)(X＝OH)的醇也可以由通式(II)(X＝Cl)的氯化物或者通過直接水解或者經(jīng)由作為中間體的鏈烯而類似地獲得。
下面將參照實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。最終產(chǎn)物通常通過1H NMR(400MHz，在CDCl3或DMSO-d6中)測(cè)定。溫度數(shù)據(jù)是攝氏溫度，RT是指室溫(22-26℃)，min是指分鐘。所使用的縮寫或加以說明或與常用的慣例對(duì)應(yīng)。羰基化篩選實(shí)驗(yàn)在由8個(gè)2ml不銹鋼高壓釜構(gòu)成的反應(yīng)器區(qū)(reactor block)中進(jìn)行。一個(gè)塊的八個(gè)微型高壓釜在隨后的實(shí)施例中稱為A1-A8。每一個(gè)這些微型高壓釜都安裝有十字形9×9mm磁力攪拌器棒。從氣相和液相中置換空氣(“吹掃”)由軟件控制以全自動(dòng)方式進(jìn)行。在這一過程中，在每種情況下在5巴下將CO反應(yīng)氣體注入三次，然后在每種情況下將高壓釜排氣到略微真空(到大約0.5巴)。制備級(jí)羰基化實(shí)驗(yàn)在由Hasteloy制成的包含噴射攪拌器的500ml Büchi高壓釜中進(jìn)行。將該噴射攪拌器調(diào)節(jié)到1000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速。
參考實(shí)施例1
由異丙基苯(異丙苯)合成4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(通式III，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?在N2氣氛下，首先向具有機(jī)械槳式攪拌器的2l四頸燒瓶中加入166.70g(1.25mol)氯化鋁和605.14g(455ml)二氯甲烷。在+10℃的內(nèi)部溫度下，在30分鐘內(nèi)，將176.33g(139.9ml，1.25mol)4-氯代丁酰氯計(jì)量加入這一懸浮液。隨后，在10℃下，在40分鐘內(nèi)，逐滴添加142.73g(166ml，1.187mol)異丙苯。在這一過程中，HCl氣體逸出。在+10℃下將該混合物再攪拌45分鐘。僅5分鐘之后，轉(zhuǎn)化完成。在90分鐘內(nèi)，將該黃色反應(yīng)溶液計(jì)量加入1000g冰水中。將該混合物在0到+5℃下再攪拌30分鐘。在90分鐘的進(jìn)一步連續(xù)攪拌的時(shí)間內(nèi)，該混合物回暖到RT。分離各相。在RT下，每次用532g(400ml)二氯甲烷將該水相萃取兩次以上。在20℃下，用412.10g(400ml)5％的碳酸氫鈉溶液將該合并的有機(jī)相洗滌一次。在30℃的浴溫下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，在減壓下盡可能地將該二氯甲烷相濃縮。獲得280.3g黃色油。將該混合物吸收在240.60g(280ml)2∶1異丙醇/水混合物中，冷卻到0℃并在0℃下再攪拌2小時(shí)。僅在大約5分鐘之后，在0℃下從乳狀不透明乳液開始結(jié)晶。使用吸濾器采用抽吸將該結(jié)晶體產(chǎn)物濾出并用128.60g(150ml)2∶1異丙醇/水混合物洗滌。在N2保護(hù)層下，在RT和減壓下干燥該固體。獲得253.4g(1.128mol，95.0％理論值)細(xì)小、無色、片狀晶體，HPLC純度為98.8％，熔點(diǎn)(m.p.)為38-39℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.28(d，6H，2×CH3)，2.23(qui，2H，CH2)，2.98(sept，1H，CH)，3.16(t，2H，CH2)，3.68(t，2H，CH2)，7.32(～d，2H，芳族-H)，7.91(～d，2H，芳族-H)。MS(Cl+，溶劑(sol.)甲醇(MeOH)m/z＝227/225(11％/33％，M+H+)，189(10％，M+H+-HCl)，162(21％，M+H+-CH2CH2Cl)，147(100％，M+H+-CH2CH2CH2Cl)。IR(Kbr)v＝1678(C＝O)，1600(芳基的C＝C)，1223cm-1。
參考實(shí)施例2由異丙基苯(異丙苯)合成4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(通式III，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?在N2氣氛下，首先向具有機(jī)械槳式攪拌器的2l四頸燒瓶中加入138.0g(1.03mol)氯化鋁和1000ml二氯甲烷。在+5℃的內(nèi)部溫度下，在用冰冷卻下于10分鐘內(nèi)將142.4g(113ml，1.25mol)4-氯代丁酰氯計(jì)量加入這一懸浮液。隨后，在35分鐘內(nèi)將120.2g(139ml，1.00mol)異丙苯逐滴添加到該近似透明的黃色溶液中。當(dāng)HCl氣體放出增加開始時(shí)，在該時(shí)間的一半之后，用水浴替換冰浴，使得在20分鐘之后實(shí)現(xiàn)RT。將該混合物再攪拌30分鐘。在90分鐘內(nèi)，在攪拌下，將該黃色反應(yīng)溶液計(jì)量加入1000g冰水中。除去有機(jī)相并再次用2×200ml二氯甲烷萃取該水相。用300ml5％的碳酸氫鈉溶液洗滌所合并的有機(jī)相。在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在30℃的浴溫下盡可能將該二氯甲烷相濃縮，將該黃色油吸收在200ml正庚烷中并在減壓下再次盡可能地濃縮。在RT下，將該殘余物溶于在N2氣氛下的225ml正庚烷中而獲得透明溶液。緩慢地冷卻該溶液并向其施加晶種。在大約19℃下，結(jié)晶開始。當(dāng)達(dá)到+2℃時(shí)，稠密的結(jié)晶漿液形成，將該漿液再攪拌10分鐘，隨后采用抽吸通過略微預(yù)冷的多孔玻璃過濾。用冰冷的正庚烷洗滌該晶體直到從母液中將它們完全洗掉。在強(qiáng)抽吸下將它們?yōu)V出并在高真空下干燥該固體。獲得182.8g無色的晶體(根據(jù)GC測(cè)定為97.7面積％，m.p.為38℃)和37.8g通過濃縮該母液獲得的黃色油。該油從40ml正庚烷結(jié)晶又提供12.7g無色晶體(根據(jù)GC測(cè)定為97.7面積％，m.p.為38℃)?？偖a(chǎn)量195.5g(870mmol，87％理論值)。光譜和參考實(shí)施例1的產(chǎn)物一致。
GC系統(tǒng)(FID)30m HP1熔凝二氧化硅毛細(xì)管柱，0.53mm ID，1.5μm靜止相的層厚度，柱流速8.5ml He/min；溫度程序起始于50℃，等溫2分鐘，然后以20℃/min升到275℃；tret產(chǎn)物＝11.3分鐘，異構(gòu)體11.0分鐘，異丙苯5.3分鐘。
實(shí)施例1A采用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在光照下合成高純度的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)在具有攪拌棒、溫度計(jì)和回流冷凝器的50ml三頸磺化燒瓶中，在N2下，將2.30g(10.0mmol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)-丁-1-酮(97.9％，得自參考實(shí)施例2)和1.93g(10.8mmol)N-溴代琥珀酰亞胺(99％，得自ABCR)溶于/懸浮于33ml四氯化碳中(得自Merck Darmstadt)。將該燒瓶以高至大約一半的高度浸入已預(yù)熱到80℃的油浴中，采用Osram Ultra Vitalux燈以斜角從上照射，該燈與該懸浮液的表面具有大約10cm的間距。從大約60℃，明顯放熱的自由基鏈反應(yīng)開始，伴有起泡。在該鏈被引發(fā)之后，立即降低該溫暖的油浴。通過反應(yīng)熱和燈的輻射熱維持60-75℃的反應(yīng)溫度。重質(zhì)NBS轉(zhuǎn)變成輕質(zhì)琥珀酰亞胺，后者作為白色固體漂浮在該懸浮液的表面上。在5分鐘之后，根據(jù)樣品的GC分析該反應(yīng)物轉(zhuǎn)化已達(dá)＞99％的程度。在15分鐘之后，關(guān)掉燈并使該反應(yīng)混合物冷卻到RT。采用抽吸將琥珀酰亞胺濾出并用少許CCl4洗滌。用3×11ml冷水洗滌該濾液并在減壓下濃縮。用產(chǎn)物的晶體為該油狀殘余物施加晶種，于是結(jié)晶開始，并在高真空下進(jìn)一步干燥。獲得2.93g(9.65mmol，96％理論值)淡米黃色晶體，其熔點(diǎn)為35.5-36.5℃。在GC分析(與參考實(shí)施例2一樣的系統(tǒng))過程中，產(chǎn)物消除HBr的程度非常顯著并檢測(cè)為通式II的來年烯(tret為11.6分鐘，94.5面積％)。GC分析適合于純度的粗略測(cè)定。在該溴化物的HPLC分析過程中，溶劑分解進(jìn)行到顯著的程度，主要進(jìn)行到醇(X)(Y＝Cl)和通式II的鏈烯。溶劑分解的程度和溶劑分解產(chǎn)物的精確組成取決于HPLC樣品的制備和在注射之前該溶液的壽命。因此，即使用于純度的粗略測(cè)定，HPLC分析也不適合。最好，由1H(CDCl3)通過評(píng)價(jià)以下物質(zhì)的增強(qiáng)積分來測(cè)定純度產(chǎn)物、鏈烯的＝CH2質(zhì)子(2×s，2×1H，δ＝5.21和5.49)、和二溴化物的CH2Br質(zhì)子(2×d，2×1H，δ＝4.13和4.37)和CH3質(zhì)子(s，3H，δ＝2.34)。
因此測(cè)定該產(chǎn)物的純度為97.5mol％，并包含1.6mol％二溴化物、0.9mol％鏈烯和0mol％反應(yīng)物。在13C NMR中沒有發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)。1H NMR(CDCl3)δ＝2.20(s，6H，2×CH3)，2.23(qui，2H，CH2)，3.17(t，2H，CH2)，3.68(t，2H，CH2)，7.71(～dt，2H，芳族H)，7.94(～dt，2H，芳族H)。13C NMR(CDCl3)d＝26.87(CH2)，35.33(2×CH3)，35.47(CH2CO)，44.75(CH2Cl)，62.44(c-Br)，126.25(2×芳族CH)，128.22(2×芳族CH)，135.99(芳族C)，151.89(芳族C)，198.39(C＝O)。IR(固體)v＝1679(C＝O)，1604(芳基的C＝C)，1409，1227，1092，842，776，738，728，612cm-1。
實(shí)施例1B采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲在氯苯中在光照下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)在具有攪拌棒、溫度計(jì)和回流冷凝器的50ml三頸磺化燒瓶中，在N2下，將2.30g(10.0mmol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)-丁-1-酮(97.9％，得自參考實(shí)施例2)和1.54g(5.3mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(98％，Aldrich)溶于/懸浮于33ml氯苯(得自Merck Darmstadt)中。將該燒瓶以高至大約一半的高度浸入已預(yù)熱到63℃的油浴中，采用Osram Ultra Vitalux燈以斜角從上照射，該燈與該懸浮液的表面具有大約10cm的間距。從大約58℃，明顯放熱的自由基鏈反應(yīng)開始，這引起內(nèi)部溫度在大約5分鐘內(nèi)進(jìn)一步緩慢升至69℃，以便然后再次下降。在大約10分鐘的總反應(yīng)時(shí)間之后，移除該油浴，關(guān)掉燈。根據(jù)樣品的GC分析，該反應(yīng)物已定量地轉(zhuǎn)化并且鏈烯為92面積百分比(面積％)。用3×10ml冷水洗滌該冷卻到RT的黃色略不透明的溶液，在減壓下濃縮并在高真空下干燥。用純產(chǎn)物的晶體為該油狀殘余物施加晶種，于是結(jié)晶開始。在高真空下進(jìn)一步干燥該產(chǎn)物。獲得3.04g(10.0mmol，100％理論值)淺米黃色晶體，其熔點(diǎn)為35-36.5℃。GC分析(與參考實(shí)施例2一樣的系統(tǒng))顯示95.1面積％的鏈烯。如實(shí)施例1所述，根據(jù)1H NMR分析獲得94mol％所需產(chǎn)物、3mol％二溴化物和3mol％鏈烯。
實(shí)施例2A在二相性二氯甲烷/水混合物中在照明下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)并通過溴酸鈉和溴化氫的歸中反應(yīng)就地產(chǎn)生溴反應(yīng)在具有磁力十字架、強(qiáng)力冷卻器、蠕動(dòng)泵、PT100熱傳感器和氮?dú)獗Ｗo(hù)層的同軸圓柱形的250ml 4-頸光照設(shè)備(玻璃)中進(jìn)行。將浸入式UV燈(TQ150，Original Hanau)放置在筒體的中心，利用低溫恒溫器(Julabo型FP 40，50∶50乙醇/水混合物)將該筒體冷卻。
首先將5.21g(33.84mmol)98％的溴酸鈉和12.5ml水裝入該光照設(shè)備并在攪拌下溶解。用氮?dú)獗Ｗo(hù)該溶液。添加22.79g(99.28mmol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(97.9面積％)和110ml二氯甲烷。將預(yù)冷到0℃的UV燈安裝并接通。此外，用干冰/乙醇混合物在外部將該光照設(shè)備冷卻。在達(dá)到0℃的內(nèi)部溫度之后，開始計(jì)量添加(通過蠕動(dòng)泵)19.64g(116.50mol)48％的氫溴酸水溶液。在23分鐘內(nèi)將其計(jì)量加入。在這一過程中，反應(yīng)溶液回暖到2℃。該蠕動(dòng)泵的管線用5ml水沖洗。在計(jì)量添加HBr已經(jīng)結(jié)束之后，讓該燈進(jìn)一步工作15分鐘以完成反應(yīng)。反應(yīng)溶液是不透明且無色的。將它轉(zhuǎn)移到分液漏斗，在10分鐘的相分離時(shí)間之后，各相分離。下層的相(DCM)的重量為173.3g；上層的相(水)的重量為32.4g。
用2×50ml水洗滌該有機(jī)相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在30℃的水浴溫度和高至20毫巴的最終真空下濃縮該有機(jī)相(163.7g)。同時(shí)，也進(jìn)行共沸干燥。這樣獲得29.04g完全結(jié)晶的透明、幾乎無色的油。
GC分析0.5面積％的反應(yīng)物(tret14.54分鐘)，98.5面積％的產(chǎn)物(其中97.8面積％檢測(cè)為鏈烯，tret14.87分鐘且0.7面積％檢測(cè)為溴化物，tret15.45分鐘)，1.0面積％二溴化物(tret16.00分鐘)。29.04g(98.5面積％＝28.6g 100％產(chǎn)物)與94.9％理論值對(duì)應(yīng)。該譜與實(shí)施例1A中所述的數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)。
實(shí)施例2B在初始的三相混合物(二氯甲烷/水和不溶解的固體溴酸鈉)中在照明下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)并通過溴酸鈉和溴化氫的歸中反應(yīng)就地產(chǎn)生溴反應(yīng)在具有磁力十字架、強(qiáng)力冷卻器、蠕動(dòng)泵、PT100熱傳感器和氮?dú)獗Ｗo(hù)層的同軸圓柱形的250ml4-頸光照設(shè)備(玻璃)中進(jìn)行。將浸入式UV燈(TQ150，Original Hanau)放置在筒體的中心，利用低溫恒溫器(LaudaRM6，50∶50乙醇/水混合物)將該筒體冷卻到-6到-10℃。
在該光照設(shè)備中，將10.30g(67.9mmol)99.5％的溴酸鈉懸浮在12.5ml水中并在攪拌下使其部分溶解。用氮?dú)獗Ｗo(hù)該懸浮液。添加45.40g(202.0mmol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(98.4面積％，GC)和85ml二氯甲烷，于是該反應(yīng)物立即溶解。用氬氣噴射攪拌過的乳液/懸浮液以驅(qū)除溶解的氧然后用冰/氯化鈉浴(-15℃)冷卻到-7℃。接通該UV燈，通過蠕動(dòng)泵在15分鐘內(nèi)計(jì)量加入25.5ml(225.0mmol)48％的溴化氫水溶液，在該過程中反應(yīng)溫度上升到+0.5℃的最大值。在該逐滴添加一結(jié)束之后，溴酸鈉固體就完全消失并且該液相不再是褐色的。在該逐滴添加結(jié)束之后，再繼續(xù)光照2分鐘，然后關(guān)掉燈。將該液體二相混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中，各相分離，并用3×25ml水再次洗滌下層有機(jī)相。在減壓共沸干燥下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該有機(jī)相；在高真空下干燥該油狀殘余物。施加晶種導(dǎo)致快速完全的結(jié)晶。獲得61.05g無色晶體。
GC分析2.1面積％反應(yīng)物、95.0面積％產(chǎn)物、0.9面積％二溴化物。
61.05g(95.0面積％＝58.0g 100％產(chǎn)物)與94.6％理論值對(duì)應(yīng)。該譜與實(shí)施例1A中所述的數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)。
1H NMR積分評(píng)價(jià)給出93.1mol％所需溴化物、1.9mol％鏈烯、2.7mol％二溴化物和2.3mol％未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物。
實(shí)施例3-10在作為添加劑的預(yù)先形成的三羰基銅(I)離子的存在下于40℃在超強(qiáng)酸或濃硫酸中通過將該溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?向8個(gè)微型高壓釜(A1-A8)中的每一個(gè)中稱量加入3.0mg(0.0419mmol，基于反應(yīng)物為22.8mol％)Cu2O。將該微型高壓釜安裝到反應(yīng)器區(qū)中并密封。吹掃該高壓釜，并在氬氣逆流中利用惰性化的GC管瓶向該高壓釜添加0.5ml特定的溶劑(A1-A6，用得自Aldrich的98％的三氟甲磺酸CF3SO3H，A7和A8，用得自Merck Darmstadt的96％的硫酸)。用氣密性隔膜將每個(gè)微型高壓釜密封并再次吹掃，將一氧化碳反應(yīng)氣體注入至所需的壓力(A1和A2，5巴；A3和A4，25巴；A5和A6，40巴；A7和A8，60巴)。在磁力攪拌(200轉(zhuǎn)/分鐘)該微型高壓釜的情況下，將該反應(yīng)器區(qū)加熱到40℃的反應(yīng)溫度。在接下來的30分鐘的預(yù)先形成階段中，Cu2O與CO反應(yīng)原位形成[Cu(CO)3]+添加劑。在此期間內(nèi)，制備了反應(yīng)物溶液。為此，將1.12g(3.68mmol)1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(得自實(shí)施例2)稱量加入2.5ml標(biāo)準(zhǔn)燒瓶中，并用大約1.4ml四氯化碳補(bǔ)充到刻度線以形成透明溶液。在預(yù)先形成階段已經(jīng)結(jié)束之后，每種情況下在1分鐘內(nèi)利用壓力密閉性玻璃注射器通過該隔膜向8個(gè)微型高壓釜中的每一個(gè)中在每種情況下手動(dòng)注射125μl(0.184mmol)反應(yīng)物溶液。當(dāng)完成反應(yīng)物添加時(shí)，4.0小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間開始。在該反應(yīng)剛一開始的時(shí)候，精確地注入CO氣體直至達(dá)到預(yù)定壓力。在該羰基化過程中，內(nèi)部高壓釜壓力由于CO的消耗而稍微下降。該過程因此不是等壓的。在反應(yīng)時(shí)間已經(jīng)結(jié)束之后，將該反應(yīng)器區(qū)冷卻到25℃并減壓。拆除該高壓釜，讓該混合物各自在2.0ml冰水中吸收。在每種情況下用2×2.0ml四氯化碳萃取該水性不透明混合物。在每種情況下定量地將有機(jī)(下層)相移除并用四氯化碳將其精確地補(bǔ)充到10ml。用移液管精確地將1.0ml所獲得的透明溶液移入GC管瓶中。在RT下于氮?dú)饬髦懈稍镌摌悠凡⑺脷堄辔锶苡谝译?。利用HPLC分析該溶液(柱Zorbax EclipseXDB-C8 150×4.6mm；溫度25℃；溶劑A20mM三乙胺/pH7.0乙酸緩沖物；溶劑B100％乙腈；線性梯度程序t＝0，A∶B＝90∶10，t＝15分鐘，A∶B＝10∶90；t＝25分鐘，A∶B＝10∶90；流速1ml/分鐘；檢測(cè)254nm的UV；注射體積5.0μl)。通過外標(biāo)法由預(yù)期羧酸(tret＝7.26分鐘)的峰面積計(jì)算產(chǎn)率，用所測(cè)量的峰面積與校準(zhǔn)線對(duì)比。校準(zhǔn)線預(yù)先由定量的真正羧酸測(cè)定。反應(yīng)參數(shù)和所計(jì)算的產(chǎn)率編制在下表中
實(shí)施例11-18在存在或不存在作為添加劑的預(yù)形成的三羰基銅(I)離子下在超強(qiáng)酸或在濃硫酸中在40℃下通過將溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁酰基)如實(shí)施例3-10中那樣進(jìn)行羰基化。在高壓釜A1-A4中使用96％的硫酸，在高壓釜A5-A8中使用98％的三氟甲磺酸。在高壓釜A1、A2、A5和A6中，不添加Cu2O。在所有反應(yīng)中，在反應(yīng)溫度和CO壓力下將溶于CCl4中的反應(yīng)物計(jì)量加入。結(jié)果編制在下表中
實(shí)施例19-26在存在或不存在作為添加劑的預(yù)形成的三羰基銅(I)離子下在超強(qiáng)酸中在0℃下通過將溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁酰基)如實(shí)施例3-10中那樣進(jìn)行羰基化，不同在于將反應(yīng)器區(qū)冷卻到0℃。在高壓釜A1、A2、A5和A6中，不添加Cu2O。在所有反應(yīng)中，在0℃和CO壓力下將溶于CCl4中的反應(yīng)物計(jì)量加入。結(jié)果編制在下表中
在所有反應(yīng)中，所需羧酸的HPLC峰具有所有峰的＞95面積％。在高壓釜A5和A6中的產(chǎn)物的情況下，所需羧酸的HPLC峰具有所有峰的＞98面積％。在水中吸收之后，用水洗滌得自高壓釜A1-A8的羰基化反應(yīng)的合并的CCl4萃取物，在減壓下移除有機(jī)溶劑并在高真空下干燥該殘余物。獲得250mg(0.93mmol，64％理論值)結(jié)晶固體，其1H NMR譜、HPLC停留和UV譜與真正的參考物質(zhì)的那些吻合。1H NMR(CDCl3)δ＝1.63(s，6H，2×CH3)，2.23(qui，2H，CH2)，3.16(t，2H，CH2)，3.67(t，2H，CH2)，7.50(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。
UV(二極管陣列譜)λmax＝261和207nm。
實(shí)施例27通過用氧將(III)(R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?芐基氧化合成1-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]4-氯丁-1-酮(通式X，Y＝Cl)在具有機(jī)械攪拌器[用聚(一氯三氟乙烯)將接頭和攪拌器軸密封]、具有帶有氧氣填充的氣球(天然膠乳)的回流冷凝器和內(nèi)部溫度計(jì)的100ml三頸圓底燒瓶中，將4.500g(19.6mmol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(97.9％，得自參考實(shí)施例2)、659mg(3.92mmol，0.2當(dāng)量)N-羥基苯鄰二甲酰亞胺(NHP，97％，Aldrich)和99mg(0.392mmol，0.02當(dāng)量)乙酸鈷(II)四水合物(99％，Merck)溶于25ml乙腈(Roth)。在密閉的氧氣氣氛下在攪拌過程中，反應(yīng)混合物迅速地轉(zhuǎn)變成褐色。在油浴中將該混合物加熱到40℃。在7小時(shí)之后，該溶液轉(zhuǎn)變成綠色。
這時(shí)，樣品的HPLC(和實(shí)施例3-10中一樣的系統(tǒng))顯示，除了NHP(tret3.9分鐘)之外，有44面積％預(yù)期的醇(tret11.0分鐘)、43面積％相應(yīng)的過氧化氫(tret11.8分鐘)、4面積％反應(yīng)物(tret＝15.1分鐘)和7面積％副產(chǎn)物(tret17.2分鐘)。在40℃下總共攪拌9小時(shí)之后，停止加熱和攪拌，讓反應(yīng)混合物在RT下靜置一整夜。此時(shí)樣品的HPLC顯示，除了NHP之外，有59面積％醇、32面積％過氧化氫、0.5面積％反應(yīng)物和7面積％副產(chǎn)物。將3倍量的該溶液倒在水上并用3×30ml二氯甲烷萃取。用2×15ml水洗滌合并的有機(jī)萃取物并在減壓下濃縮，并在高真空下干燥該油狀殘余物。在中等壓力下通過434g硅膠60(Merck，0.04-0.063mm)進(jìn)行色譜分離，在此過程中，在一些混合級(jí)分之后，100mg(0.4mmol)過氧化氫，接著2.98g(12.38mmol，63％理論值)所需醇被洗脫，其中首先使用1.8l的90∶10的正庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行展開，然后使用1l的85∶15的接著1l的80∶20的正庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行展開。該醇的譜和物理性能與實(shí)施例28的產(chǎn)物的那些吻合。過氧化氫具有以下譜數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)；δ＝1.62(s，2×CH3，6H)，2.22(t，2H，CH2)，3.17(t，2H，CH2)，3.67(t，2H，CH2)，7.57(～d，2H，芳族H)，7.75(br s，1H，OOH)，7.97(～d，2H，芳族H)。13C NMR(CDCl3)；δ＝26.10(2×CH3)，26.78(CH2)，35.33(CH2-CO)，44.65(CH2Cl)，83.79(C-OOH)，125.74(2×芳族CH)，128.32(2×芳族CH)，135.76(芳族C)，140.27(芳族C)，150.55(C＝O)。IR(液膜)v＝3600-3200(br，OO-H)，1673(C＝O)，1266，1227，907，730cm-1。MS(ESI+)m/z＝259.12(帶有37Cl的M+H+)，257.10(帶有35Cl的M+H+)。
實(shí)施例28在pH值＝7的緩沖物中通過將溴化物(通式VIII，Y＝Cl)水解合成1-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式X；Y＝Cl)pH7的緩沖溶液通過將2.02g(20mmol)三乙胺溶于1l Millipore水然后添加冰乙酸到pH值至7.00而制備。
在2l圓底燒瓶中，在氮?dú)庀聦?9.1g(61.4mmol)1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)(97.5％，實(shí)施例1)溶于765ml乙腈，然后添加383ml該緩沖溶液。在該密閉燒瓶中在RT下讓該溶液靜置1天并在+3℃下在冰箱中靜置2天。然后在減壓下將它濃縮到原始體積的三分之一并用1×100和2×50ml二氯甲烷萃取。用50ml水洗滌合并的萃取物并用50ml二氯甲烷反萃取該水相。在減壓下將合并的二氯甲烷相濃縮，并在高真空下干燥剩余的油。將溶于30ml 8∶2正庚烷/乙酸乙酯加上2ml二氯甲烷的該混合物引入中壓色譜柱(直徑9.5cm，長(zhǎng)度48cm)，該色譜柱包含1.9kg硅膠60(Merck，0.04-0.063mm)，該硅膠60已預(yù)先用6l 9∶1庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行了調(diào)理。以160ml/分鐘的流速用庚烷/乙酸乙酯梯度(2l 90∶10，6l 80∶20，5l 75∶25，3l 70∶30，1l 60∶40，3l 55∶45，5l 50∶50)展開和洗脫。收集150ml級(jí)分。純產(chǎn)物洗脫在級(jí)分54-75中。在減壓下將溶劑除去并在高真空攪拌下干燥該殘余物。產(chǎn)出11.1g(46.1mmol，75％理論值)油。
根據(jù)HPLC(和實(shí)施例3-10中一樣的系統(tǒng))醇具有99.2面積％的純度(tret10.9分鐘)。GC(和參考實(shí)施例2中一樣的系統(tǒng))tret12.0分鐘。即使在純態(tài)下，該醇也是略混濁的無色油，其在制冷室中結(jié)晶但是在加熱過程中接近室溫下再次熔化。將其儲(chǔ)在氬氣下存在制冷室中。在室溫下的儲(chǔ)存過程中，它幾天之后轉(zhuǎn)變成黃色。1H NMR(CDCl3δ＝1.60(s，6H，2×CH3)，2.03(brs，1H，OH)，2.22(qui，2H，CH2)，3.17(t，2H，CH2)，3.67(t，2H，CH2)，7.59(～d，2H，芳族H)，7.94(～d，2H，芳族H)。13C NMR(CDCl3)d＝26.81(CH2)，31.68(2×CH3)，35.29(CH2-CO)，44.67(CH2-Cl)，72.54(C-OH)，124.76(2×芳族CH)，128.12(2×芳族CH)，135.21(芳族C)，154.62(芳族C-CO)，198.69(C＝O)實(shí)施例29-36在作為添加劑的預(yù)形成的三羰基銅(I)離子的存在下在超強(qiáng)酸中在30℃下通過將醇(通式X，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?向8個(gè)微型高壓釜(A1-A8)中的每一個(gè)中稱量加入3.0mg(0.0419mmol，基于反應(yīng)物為20.1mol％)Cu2O。將該微型高壓釜安裝到反應(yīng)器區(qū)中并密封。將該高壓釜吹掃并在氬氣逆流中利用惰性化的GC管瓶在每種情況下將0.5ml 98％的三氟甲磺酸CF3SO3H(Aldrich)加入該高壓釜。用氣密性隔膜將每個(gè)微型高壓釜密封并再次吹掃，將一氧化碳反應(yīng)氣體注入至所需的壓力(A1和A2，5巴；A3和A4，25巴；A5和A6，40巴；A7和A8，60巴)。在磁力攪拌(200轉(zhuǎn)/分鐘)該微型高壓釜下，將該反應(yīng)區(qū)加熱到30℃的反應(yīng)溫度。在30分鐘的預(yù)先形成階段后，Cu2O與CO的反應(yīng)原位形成[Cu(CO)3]+添加劑。在此期間中，制備了反應(yīng)溶液。為此，將1.00g(4.15mmol)1-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(得自實(shí)施例28)稱量加入2.5ml標(biāo)準(zhǔn)燒瓶中，并用大約1.5ml四氯化碳補(bǔ)充到刻度線以形成透明溶液。在預(yù)先形成階段已經(jīng)結(jié)束之后，每種情況下在1分鐘內(nèi)利用壓力密閉性玻璃注射器通過該隔膜向8個(gè)微型高壓釜中的每一個(gè)在每種情況下手動(dòng)注射125μl(0.208mmol)反應(yīng)物溶液。當(dāng)完成反應(yīng)物添加時(shí)，4.0小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間開始。僅在該反應(yīng)剛一開始的時(shí)候，精確地注入CO氣體直至達(dá)到預(yù)定壓力。在該羰基化過程中，內(nèi)部高壓釜壓力由于CO的消耗而稍微下降。該實(shí)驗(yàn)因此不是等壓的。在該反應(yīng)時(shí)間已經(jīng)結(jié)束之后，將該反應(yīng)器區(qū)冷卻到25℃并減壓。如實(shí)施例3-10所述進(jìn)行后處理和分析。反應(yīng)參數(shù)和所計(jì)算的產(chǎn)率編制在下表中
實(shí)施例37-44在沒有添加劑的情況下在超強(qiáng)酸中在40℃下通過將醇(通式X；Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?如實(shí)施例29-36中那樣進(jìn)行羰基化，不同在于在40℃下和在沒有添加劑的情況下進(jìn)行。結(jié)果概括在下表中
實(shí)施例45-52在40℃和87巴的CO壓力下在超強(qiáng)酸或濃硫酸中通過將醇(通式X，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基)在每種情況下，將3.0mg(0.0419mmol，基于反應(yīng)物20.1mol％)Cu2O稱量加入微型高壓釜A3、A4、A7和A8中；保持微型高壓釜A1、A2、A5和A6沒有添加劑。將該8個(gè)微型高壓釜安裝到反應(yīng)器區(qū)中并密封。吹掃該高壓釜，冷卻到0℃并在氬氣逆流中利用惰性化的GC管瓶將0.5ml特定溶劑(A1-A4，96％的硫酸；A5-A8，98％的三氟甲磺酸)和125μl(0.208mmol)(在CCl4中的)反應(yīng)物溶液加入。在這些反應(yīng)中，由于剛性、自動(dòng)反應(yīng)序列，省去了含Cu2O的混合物的預(yù)先形成。將該微型高壓釜密封并再次吹掃，并將87巴的一氧化碳反應(yīng)氣體注入。在磁力攪拌(200轉(zhuǎn)/分鐘)該微型高壓釜下，將該反應(yīng)器區(qū)加熱到40℃。加熱時(shí)間是15分鐘。然后在40℃下攪拌該混合物4小時(shí)。在該羰基化過程中，內(nèi)部高壓釜壓力由于CO的消耗而稍微下降。該實(shí)驗(yàn)因此不是等壓的。在該反應(yīng)時(shí)間已經(jīng)結(jié)束之后，將該反應(yīng)器區(qū)冷卻到25℃并減壓。如實(shí)施例3-10所述進(jìn)行后處理和分析。反應(yīng)參數(shù)和所計(jì)算的產(chǎn)率編制在下表中
實(shí)施例53從實(shí)施例29-52的羰基化物分離2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸產(chǎn)物(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁酰基)將吸收在水中的得自實(shí)施例29-44和49-52的羰基化反應(yīng)的合并CCl4萃取物用水洗滌，在減壓下除去有機(jī)溶劑并在高真空下干燥殘余物。獲得622mg(2.31mmol，56％理論值)結(jié)晶固體，其1H NMR譜、HPLC保留和UV譜與真正的參考物的那些吻合。
實(shí)施例54通過將芐基溴化物脫溴化氫來合成鏈烯1-[4-(2-丙烯基)苯基]-4-氯丁-1-酮[通式II，R1＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?，R4＝亞甲基]將20.6g(67.8mmol)1-[4-[1-溴-1-甲基乙基]苯基]-4-氯丁-1-酮[通式VIII，Y＝Cl](97.5％，實(shí)施例1)添加到14.8g(170mmol)溴化鋰和7.6g(102mmol)碳酸鋰在60ml DMF中的混合物中并在RT下攪拌1天。將水添加到該懸浮液中直到已形成透明溶液。用4×50ml正庚烷萃取該溶液，并用3×50ml水洗滌合并的庚烷萃取物。在減壓下將庚烷相濃縮并在高真空下干燥殘余物(16.6g粗產(chǎn)物)。通過900g硅膠60(Merck，0.04-0.063mm)采用正庚烷/二乙醚梯度(99∶1-90∶10)進(jìn)行中壓色譜分離獲得10.7g(48.0mmol，71％理論值)無色、薄片狀晶體，熔點(diǎn)54-55℃。1H NMR(CDCl3δ＝2.19(s，3H，CH3)，2.22(qui，2H，CH2)，3.18(t，2H，CH2)，3.69(t，2H，CH2)，5.21(s，1H，＝CH)，5.48(s，1H，＝CH)，7.55(～d，2H，芳族H)，7.94(～d，2H，芳族H)。
實(shí)施例55-70在添加的定量的水存在下在三氟甲磺酸中通過將溴化物(VIII、Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?在干燥箱中在60℃減壓下將所使用的微型高壓釜、容器、HPLC瓶和注射器干燥。在手套箱中，在每種情況下將75mg在每種情況下溶于150μlCCl4中的溴化物(VIII，Y＝Cl；98.5％)加入8個(gè)HPLC瓶。在八個(gè)玻璃容器中，將水精確地添加到得自Centralglass的三氟甲磺酸中(純度＞99.5wt％，水含量160ppm，基于反應(yīng)物VIII(Y＝Cl)對(duì)應(yīng)于4mol％的水含量)，使得基于反應(yīng)物VIII(Y＝Cl)，隨后分別具有4mol％、23mol％、45mol％、90mol％、100mol％、200mol％、500mol％和2000mol％的水含量。相應(yīng)的水的重量百分率可以從隨后的表中獲取。在手套箱中，在每種情況下利用注射器在氬氣下將500μl這一酸水溶液轉(zhuǎn)移到8個(gè)HPLC管瓶。用氬氣將具有8個(gè)2ml微型高壓釜(A1到A8)的架子惰性化，用氬氣和對(duì)著氬氣流將該八個(gè)HPLC管瓶中的酸推入該八個(gè)微型高壓釜。在-5℃下吹掃該微型高壓釜，然后將CO注入，形成0℃的反應(yīng)溫度。將壓力調(diào)節(jié)40巴。利用氣密性注射器將該溴化物的CCl4溶液注入(每一溶液的添加時(shí)間大約為30秒)然后使其反應(yīng)20小時(shí)。向8個(gè)試管各自添加5ml CCl4。將該微型高壓釜減壓并開口。利用漏斗將每個(gè)微型高壓釜的內(nèi)容物分別倒入每個(gè)試管中。在每種情況下，另外引入2ml冰水，然后在每種情況下用10mlCCl4沖洗高壓釜和漏斗。將各相攪拌并使其分離。然后在每種情況下移除0.5ml有機(jī)相并在氮?dú)饬髦型ㄟ^蒸發(fā)將該有機(jī)相濃縮。在每種情況下將殘余物在2.5ml乙腈中吸收并在HPLC中以1∶30的稀釋度分析。使用校準(zhǔn)曲線由羧酸的峰面積計(jì)算產(chǎn)率。
使用另一架8個(gè)微型高壓釜進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)，唯一的區(qū)別在于羰基化早在5小時(shí)之后而不是在20小時(shí)之后結(jié)束。結(jié)果編制在下表中。由于缺陷，高壓釜A5、A7和A8中的產(chǎn)率在此不能測(cè)定。
在三氟甲磺酸中將通式(VIII)(Y＝Cl)的溴化物羰基化中，反應(yīng)物(VIII)的轉(zhuǎn)化完成度和獲得的所需羧酸(I)的產(chǎn)率和純度高度依賴于三氟甲磺酸的水含量。
當(dāng)干燥的三氟甲磺酸[水含量160ppm，基于反應(yīng)物(VIII)對(duì)應(yīng)于4mol％的水含量]在沒有進(jìn)一步添加水的情況下用于該羰基化(0℃，40巴CO)時(shí)，這樣導(dǎo)致小于50％的反應(yīng)物(II)發(fā)生轉(zhuǎn)化。羧酸(I)形成產(chǎn)率為16％-19％，未純化的羰基化溶液的HPLC分析指示為不清潔的反應(yīng)。在其他反應(yīng)參數(shù)都相同的條件下，隨著三氟甲磺酸水含量的增加而連續(xù)地增加羰基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率是可以的并且獲得了清潔的反應(yīng)。以下表再次概括隨水量而變化的產(chǎn)率
h是指小時(shí)在100-200mol％水的存在下，獲得了反應(yīng)物(VIII)高達(dá)99％的轉(zhuǎn)化率、非常清潔的反應(yīng)和羧酸(I)高達(dá)99％的產(chǎn)率。雖然在500mol％水的存在下產(chǎn)率僅降到87％，但是明顯更高的水含量再次造成羰基化反應(yīng)的完全失效。在2000mol％的水含量下，這大致對(duì)應(yīng)于使用三氟甲磺酸一水化物，沒有羧酸(I)形成。
實(shí)施例71基于反應(yīng)物在200mol％水存在下在三氟甲磺酸中通過將溴化物(VIII、Y＝Cl)制備級(jí)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?將反應(yīng)物計(jì)量加入濃縮的CCl4溶液中；采用碳酸鈉水溶液進(jìn)行羰基化反應(yīng)的后處理將100ml三氟甲磺酸(得自Centralglass Co.，99.5％，0.02％水)加入具有噴射攪拌器的500ml Hasteloy Büchi高壓釜，該三氟甲磺酸中已預(yù)先添加1.72ml水。因此基于反應(yīng)物[通式(VIII)的溴化物]，該酸的水含量是200mol％。以氣密性方式將該高壓釜密閉，將氮?dú)庾⑷氩p壓，然后，將氮?dú)庾⑷氩p壓各三次，注入CO，劇烈地?cái)嚢柙摶旌衔锊⒃俅螌⒏邏焊獪p壓。然后將CO注入到40巴，將攪拌器調(diào)節(jié)到1000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速并將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)到0℃。利用HPLC泵，在0℃下在3分鐘內(nèi)將15.7g 94.9％的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(49.07mmol)在19.0ml四氯化碳中的溶液計(jì)量加入，然后在0℃和40巴CO下進(jìn)一步攪拌該混合物22小時(shí)。將該高壓釜減壓并排出內(nèi)容物(150ml黃色透明溶液，CCl4相位于該溶液的表面上)。用150mlCCl4在攪拌下沖洗該高壓釜并廢棄這一沖洗溶液。在攪拌下在15分鐘內(nèi)將三氟甲磺酸溶液逐滴添加到400g冰中，在該過程中，反應(yīng)溶液變得脫色，溫度降到0℃以下，無色固體沉淀析出。在攪拌下添加50ml二氯甲烷。下層淺黃色有機(jī)相與上層無色水相(pH值為0.1)分離。用另外50ml二氯甲烷萃取該水相。每次用50ml冰水洗滌合并的有機(jī)相(177.37g)兩次，每次1分鐘(最后的洗出溶液具有3.7的pH值)。在0℃下用50ml，然后再一次用25ml冰冷的1M碳酸鈉水溶液萃取該有機(jī)相。最后的水性萃取物具有10.5的pH值。通過讓氮?dú)夤呐萃ㄟ^使合并的水性萃取物(pH值為9.4)不含殘留的二氯甲烷，然后將其在攪拌和0到+5℃下(冰冷卻)用18ml 30％的鹽酸酸化，在該過程中羧酸以晶體形式沉淀析出。pH值長(zhǎng)時(shí)間維持在6.7-6.5。在冰浴中攪拌該混合物0.5小時(shí)。在抽吸下濾出沉淀，用50ml冰水洗滌并且在干燥器中在五氧化二磷上在高真空和室溫下干燥一整夜。獲得12.7g無色晶體(47.26mmol，96.3％理論值)。該羧酸的HPLC分析給出99.4面積％的純度。
實(shí)施例72基于反應(yīng)物在200mol％水存在下在三氟甲磺酸中通過將溴化物(VIII、Y＝Cl)制備級(jí)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁?；?將反應(yīng)物計(jì)量加入CH2Cl2溶液中；采用碳酸鈉水溶液進(jìn)行羰基化反應(yīng)的后處理將100ml三氟甲磺酸(得自Centralglass Co.，99.5％，0.02％水)加入具有噴射攪拌器的500mlHasteloy Büchi高壓釜，該三氟甲磺酸中已預(yù)先添加1.72ml水?；诜磻?yīng)物[通式(VIII)的溴化物]，該酸的水含量因此是200mol％。以氣密性方式將該高壓釜密閉，然后，將氮?dú)庾⑷氩p壓各三次，注入CO，劇烈地?cái)嚢柙摶旌衔锊⒃俅螌⒏邏焊獪p壓。然后將CO注入到40巴，將攪拌器調(diào)節(jié)到1000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速并將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)到0℃。利用HPLC泵，在0℃下在3分鐘內(nèi)將15.08g 94.9％的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(47.13mmol)在19.0ml二氯甲烷中的溶液計(jì)量加入，然后在0℃和40巴CO下進(jìn)一步攪拌該混合物22小時(shí)。將高壓釜減壓并排出內(nèi)容物(150ml黃色透明溶液)。用170ml二氯甲烷在攪拌下沖洗該高壓釜并廢棄這一沖洗溶液。
如實(shí)施例71中那樣將該三氟甲磺酸溶液后處理。獲得11.8g無色晶體(43.91mmol，93.2％理論值)。該羧酸的HPLC分析給出98.7面積％的純度。
實(shí)施例73任選用氫氧化鈉溶液代替碳酸鈉溶液后處理制備級(jí)羰基化混合物。在pH值嚴(yán)格控制在10下的2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁酰基)對(duì)1M氫氧化鈉溶液的穩(wěn)定性眾所周知，氯代酮酸(通式I，R3＝4-氯代丁?；?即使在弱堿性條件下也易轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基酮酸(通式I，R3＝環(huán)丙基)。研究了是否該氯酮酸可以在pH值嚴(yán)格控制在10下萃取進(jìn)入1M氫氧化鈉溶液而不會(huì)閉環(huán)，從而使得用1M氫氧化鈉溶液代替碳酸鈉溶液后處理該羰基化溶液成為可能。
將2.71g(10mmol)2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(HPLC純度99.4面積％，得自實(shí)施例71的產(chǎn)物)溶于24ml二氯甲烷中。添加1ml水，然后在內(nèi)部溫度為0到+5℃的冰浴中在25分鐘內(nèi)先手工然后通過注射泵用10.3ml 1M氫氧化鈉溶液將該混合物精確地調(diào)節(jié)到pH值為10.0。pH值長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)在7.65并在添加一當(dāng)量氫氧化鈉溶液(10.0ml)之后非常迅速地上升。在該滴定的最后階段中，必須逐滴添加該氫氧化鈉溶液以免超出10.0的pH值。移除該有機(jī)相。通過讓氮?dú)夤呐萃ㄟ^使該水相不含殘留的二氯甲烷，然后在冰冷卻下在0到+5℃下用2ml30％的鹽酸溶液酸化。在冰浴中進(jìn)一步攪拌該懸浮液30分鐘，在抽吸下濾出該固體，用5ml冰水洗滌并在高真空下在五氧化二磷上干燥。獲得2.60g(9.67mmol，96.7％理論值)無色晶體，通過HPLC分析，它具有99.0面積％的純度。環(huán)丙基酮酸雜質(zhì)僅以0.3面積％的程度存在，羥基酮酸(通式I，R3＝4-羥基丁?；?雜質(zhì)僅以0.2面積％的程度存在。因此可以用1M氫氧化鈉溶液后處理羰基化溶液。
實(shí)施例74-81在備選的超強(qiáng)酸中通過將溴化物(VIII、Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基；R3＝4-氯代丁酰基)實(shí)驗(yàn)程序類似于實(shí)施例55-70。反應(yīng)時(shí)間是4小時(shí)。將固體三氯化鋁送入反應(yīng)器A7和A8中，然后添加二氯甲烷，隨后還將4.5μl水送入反應(yīng)器A8中。在反應(yīng)器A5和A6中使用的商業(yè)三氟化硼-磷酸配合物(CAS號(hào)13669-76-6)具有147℃的沸點(diǎn)b.p.和等于1.840的密度d。另外將4.5μl水添加到反應(yīng)器A6中。
實(shí)施例82合成環(huán)丙基(4-異丙基苯基)甲酮(通式III，R1＝R4＝甲基，R3＝環(huán)丙基羰基)在用玻璃攪拌器軸、PTFE攪拌器葉片、Pt100溫度計(jì)和pH電極的4l四頸圓底燒瓶中，在40℃和攪拌下，將457.9g(2.037mol)4-氯-1-(4-異丙基苯基)丁-1-酮(通式III，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?溶于1832g甲醇中。添加250ml水(pH值2.17)并用32％氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)到12.6。在2.5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間中，不斷地用氫氧化鈉溶液將下降的pH值調(diào)回到pH值12.5。氫氧化鈉溶液的總消耗量是272.0g。為了溶解形成的氯化鈉，在該反應(yīng)期間將200ml水分批添加。用短Claisen冷凝器替換該回流冷凝器，然后在30℃減壓(大約60毫巴)下蒸餾出甲醇/水。在蒸餾期間，固體開始沉淀析出。為了保持該懸浮液可攪拌，再添加450ml水。當(dāng)餾出液的質(zhì)量為980g時(shí)，抽吸濾出固體(濕重352g，干重325g)，將母液冷卻到+2℃并在30分鐘之后同樣抽吸濾出已再次沉淀析出的固體(濕重35g，干重33g)。之后母液的質(zhì)量是827g?？偖a(chǎn)率358g(1.902mol，93.3％理論值)。根據(jù)在GC和HPLC中的100％分析，這一粗產(chǎn)物的純度＞99.7面積％。在1H和13C NMR中，沒有雜質(zhì)可見。盡管該產(chǎn)物確實(shí)仍包含少量無機(jī)組分并具有0.89wt％的水含量(Karl-Fischer滴定)，在減壓下在五氧化二磷上也不能將該產(chǎn)物的水含量降到＜0.1％，該＜0.1％的水含量是隨后敏感期間內(nèi)的反應(yīng)所希望的。在1lErlenmeyer燒瓶中在20℃下將212.7g該粗產(chǎn)物溶于500ml正庚烷中以形成混濁溶液，在該的過程中產(chǎn)生的冷卻被溫水浴抵消。讓該溶液通過凈化層過濾并用正庚烷洗滌。在減壓下濃縮該透明無色濾液。這樣獲得無色油，當(dāng)在減壓下用干冰將該油冷卻時(shí)，它幾乎完全地結(jié)晶。通過在高真空下干燥除去剩余溶劑。獲得207.3g無色晶體(97.4％回收率wt./wt.)，GC99.9面積％，水含量(Karl-Fischer)0.06％。1H NMR(CDCl3)＝1.02(ddd，2H，2×CH)，1.22(ddd，2H，2×CH)，1.27(d，6H，2×CH3)，2.66(tt，1H，CH)，2.97(sept.，1H，CH)，7.32(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。13C NMR(CDCl3)＝11.48(2×CH2)，17.09(CH)，23.84(2×CH3)，34.36(CH)，126.70(2×芳族CH)，128.39(2×芳族CH)，136.02(芳族C)，154.31(芳族H)，200.31(C＝O)。
實(shí)施例83在光照下用次氯酸叔丁酯通過芐基氯化合成[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基]環(huán)丙基甲酮[通式II，X＝Cl，R1＝R4＝甲基，R3＝環(huán)丙基羰基]在具有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、具有的計(jì)泡器的回流冷凝器和惰性氣體的氣體入口管的1l四頸燒瓶中，將47.5g(250mmol)環(huán)丙基(4-異丙基苯基)甲酮(得自實(shí)施例82)溶于475ml氯苯(Merck Darmstadt)，讓氮?dú)夤呐萃ㄟ^該溶液15分鐘以逐出溶解的氧。隨后，使用在鏡式Dewar容器中的冰-氯化鈉浴將該混合物冷卻到-9℃然后將惰性氣體供給關(guān)閉。添加43.5ml(375mmol，1.5當(dāng)量)次氯酸叔丁酯并用塞子替換該氮?dú)馊肟诠堋ｋS后，在強(qiáng)烈攪拌下用Osram Ultra Vitalux 300W燈(“日光燈”)進(jìn)行照射。在最大冷卻下，反應(yīng)溫度在第一個(gè)5分鐘內(nèi)升高到26℃的最大值，在該過程中，最初為黃色的溶液變成完全地脫色。在接下來的4分鐘內(nèi)，仍然在最大冷卻下，反應(yīng)溫度然后降回到+5℃，然后在溫和冷卻下反應(yīng)溫度在0-+1℃下保持另外6分鐘。關(guān)掉該燈。在該冷浴中另外20分鐘之后，在好的真空中將該無色溶液濃縮并在磁力攪拌和高真空下干燥該油狀殘余物。讓該還沒有完全干燥的產(chǎn)物在保護(hù)氣體下在冰箱中靜置一整夜，其在該過程中結(jié)晶。另外在高真空下將它干燥而獲得57.3g部分結(jié)晶的稠淤漿。在氮?dú)獗Ｗo(hù)層下，在高度抽吸下讓此淤漿通過多孔玻璃過濾。用少許冰冷的正庚烷洗滌該晶體兩次并在氮?dú)庀聦⒃摼w抽干。獲得熔點(diǎn)m.p.為37.5℃的25.2g無色粗晶體。在減壓下除去該溶劑并在冰箱中讓它靜置過夜之后，從該母液當(dāng)中結(jié)晶出另外12.4g晶體?？偖a(chǎn)率37.6g(168.8mmol，67.5％理論值)。GC純度是98.2面積％，反應(yīng)物的殘留含量為0.5面積％，高芐基氯化物的含量為0.4面積％，二氯化物的含量為0.9面積％。1H NMR(CDCl3)＝1.05(ddd，2H，2×CH)，1.25(ddd，2H，2×CH)，2.01(s，6H，2×CH3)，2.66(tt，1H，CH)，7.68(～d，2H，芳族H)，7.99(～d，2H，芳族H)。13C NMR(CDCl3)＝11.77(2×CH2)，17.31(CH)，34.25(2×CH3)，68.95(C-Cl)，125.81(2×芳族CH)，128.21(2×芳族CH)，137.18(芳族C)，150.92(芳族C)，200.06(C＝O)。
在3.8ml含0.35ml(3mmol)次氯酸叔丁酯的氯苯中，用380mg(2mmol)環(huán)丙基(4-異丙基苯基)甲酮(得自實(shí)施例82)的類似的光化反應(yīng)在沒有上述結(jié)晶純化的情況下獲得了在100％產(chǎn)率下(wt./wt.)GC純度為91面積％的芐基氯化物。
在3.8ml含0.35ml(3mmol)次氯酸叔丁酯的三氟甲苯(a，a，a-三氟甲苯)中，用380mg(2mmol)環(huán)丙基(4-異丙基苯基)甲酮(得自實(shí)施例82)的類似的光化反應(yīng)在沒有上述結(jié)晶純化的情況下獲得了在97％產(chǎn)率下(wt./wt.)GC純度為88面積％的芐基氯化物。
實(shí)施例84
采用氯化氫通過環(huán)丙基開環(huán)合成1-[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式IX，R1＝R4＝甲基)在具有磁性攪拌器棒、溫度計(jì)和回流冷凝器的50ml三頸燒瓶中，在38℃和氮?dú)庀聦?3.7g(105mmol)[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基環(huán)丙基甲酮(得自實(shí)施例83)熔化并讓氮?dú)夤呐萃ㄟ^5分鐘，然后仍在氮?dú)夤呐萃ㄟ^的同時(shí)加熱到115℃的內(nèi)部溫度。在這一溫度下，讓來自壓縮氣瓶(lecture bottle)的氯化氫氣體緩慢地鼓泡通過。通過GC監(jiān)測(cè)的反應(yīng)在4小時(shí)之后顯示6％殘留反應(yīng)物，在7小時(shí)之后顯示2％殘留反應(yīng)物。在繼續(xù)引入HCl的同時(shí)在冰浴中將該反應(yīng)混合物冷卻，然后讓氮?dú)夤呐萃ㄟ^以置換殘留的HCl。氯化氫壓縮氣瓶的稱重顯示已總共引入53.2g(1.47mol)HCl氣體。在高真空下將反應(yīng)產(chǎn)物脫氣，在該過程中，油的顏色明顯變得更淺。獲得26.9g(103.8mmol，98.8％理論值wt./wt.)黃色油，它在冰箱中數(shù)天之后開始結(jié)晶并最后完全結(jié)晶。該黃色油的GC分析顯示純度為95.0面積％。該油包含1.7面積％未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物和3.3面積％雜質(zhì)。1H NMR(CDCl3)＝2.00(s，6H，2×CH3)，2.23(qui，2H，CH2)，3.18(t，2H，CH2)，3.68(t，2H，CH2)，7.68(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。
實(shí)施例85和86基于反應(yīng)物在大約50mol％的水含量下在三氟甲磺酸中通過將氯化物(通式IX，R1＝R4＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁?；?苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基)如實(shí)施例23和24中對(duì)相應(yīng)的溴化物的描述，以平行的兩批在兩個(gè)2ml高壓釜中進(jìn)行羰基化。在每種情況下，允許0.206mmol氯化物(得自實(shí)施例84)在0.5ml 98％的三氟甲磺酸(基于反應(yīng)物，水含量大約50mol％)中在0℃和40巴CO壓力下反應(yīng)4小時(shí)。通過外標(biāo)法(實(shí)施例3-10中所述)，HPLC分析顯示所需羧酸的產(chǎn)率為67％和69％理論值。粗羰基化溶液的產(chǎn)率和組成與在相同反應(yīng)條件下用溴化物作為反應(yīng)物(參見實(shí)施例74)獲得的結(jié)果相當(dāng)。
實(shí)施例87和88在氟磺酸中通過將氯化物(通式IX，R1＝R4＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁?；?如實(shí)施例23和24中對(duì)相應(yīng)的溴化物的描述，以平行的兩批在兩個(gè)2ml高壓釜中進(jìn)行羰基化。在每種情況下，允許0.206mmol氯化物(得自實(shí)施例84)在0.5ml 98％的氟磺酸(水含量沒有測(cè)定)中在0℃和40巴CO壓力下反應(yīng)4小時(shí)。通過外標(biāo)法(實(shí)施例3-10中所述)，HPLC分析顯示所需羧酸的產(chǎn)率為29％和31％理論值。粗羰基化溶液的產(chǎn)率和組成與在相同反應(yīng)條件下用溴化物作為反應(yīng)物(參見實(shí)施例75)獲得的結(jié)果相當(dāng)。
實(shí)施例89和90基于反應(yīng)物在大約200mol％的水含量下在三氟甲磺酸中通過將氯化物(通式IX，R1＝R4＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基)如實(shí)施例23和24中對(duì)相應(yīng)的溴化物的描述，以平行的兩批在兩個(gè)2ml高壓釜中進(jìn)行羰基化。在每種情況下，允許0.206mmol氯化物(得自實(shí)施例84)在0.5ml 98％的三氟甲磺酸(基于反應(yīng)物，水含量大約200mol％)中在0℃和40巴CO壓力下反應(yīng)20小時(shí)。通過外標(biāo)法(實(shí)施例3-10中所述)，HPLC分析顯示所需羧酸的產(chǎn)率為94％和95％理論值。粗羰基化溶液的產(chǎn)率和組成與在相同反應(yīng)條件下用溴化物作為反應(yīng)物(參見實(shí)施例68)獲得的結(jié)果相當(dāng)。
權(quán)利要求
1.獲得通式I的化合物和/或通式I的化合物的鹽的方法 其中R1和R2相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，R3是1)-C(O)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或由Cl或Br單取代的，或2)-C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，以及Z是氫原子或-(C1-C10)-烷基，該方法包括在濃硫酸(H2SO4)、氟氫酸(HF)存在下和/或超強(qiáng)酸或它們的混合物存在下讓通式II的化合物與一氧化碳和/或釋放一氧化碳的化合物反應(yīng)， 其中R1和R3各自如通式I中所定義，X是Cl、Br或-OH和R4如通式I中對(duì)R2基團(tuán)的定義或者與X一起是C＝C雙鍵然后a)添加水以獲得其中Z是氫原子的通式I的化合物，或b)當(dāng)X是Cl或Br，或R4與X一起是C＝C雙鍵時(shí)，添加(C1-C10)-烷基-OH，以獲得其中Z是-(C1-C10)-烷基的通式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在獲得的該通式的化合物中R1和R2同時(shí)是甲基，R3是1.-C(O)-丙基，其中丙基是由Cl單取代的，或
2.-C(O)-環(huán)丙基以及Z是氫原子或-(C1-C4)-烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所使用的釋放一氧化碳的化合物是至少一種選自由甲酸、含無機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子的甲酸鹽或金屬羰基化合物組成的組的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中所用的超強(qiáng)酸是選自由以下物質(zhì)組成的組的酸高氯酸、氯磺酸、氟磺酸、三氟甲磺酸、全氟丁烷-1-磺酸，或Lewis酸如SO3、三氯化鋁或五氟化銻，或共軛質(zhì)子酸-Lewis酸配合物，例如含SO3的硫酸、含硼酸的硫酸、含五氟化銻的氟磺酸、含五氟化銻的三氟甲磺酸、含五氟化銻的氫氟酸、含TaF5的HF、含HF的BF3(HBF4、四氟硼酸)、BF3·H3PO4配合物、或含SO3的氟磺酸、或含HF和SbF5的HSO3F或含SO3和SbF5的HSO3F的共軛配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中使用固定的超強(qiáng)酸，尤其是固定的三氟甲磺酸或氟磺酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中該反應(yīng)在對(duì)超強(qiáng)酸是足夠惰性的溶劑存在下進(jìn)行，這些溶劑選自由液體二氧化硫、超臨界二氧化碳、環(huán)丁砜和含4-12個(gè)碳原子的正鏈烷烴、氯苯、氟苯、甲苯、異丙苯、鹵化烴、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中該反應(yīng)在與一氧化碳接觸時(shí)迅速轉(zhuǎn)化成金屬羰基化合物的添加劑存在下進(jìn)行，該添加劑例如是氧化銅(I)、氧化銀(I)和硝酸銀、五羰基鐵Fe(CO)5、四羰基鐵(-2)酸二鈉Na2Fe(CO)4、八羰基二鈷(0)Co2(CO)8或四羰基鎳Ni(CO)4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中其中Z是-(C1-C10)-烷基的通式I的化合物附著于通式I(Z＝H)的相應(yīng)的醇和羧酸上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中該反應(yīng)在1-500巴，優(yōu)選1-40巴，更優(yōu)選5-25巴的CO壓力下和在-70℃到+100℃，優(yōu)選-10℃到+50℃，更優(yōu)選0℃到+40℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中相對(duì)于每升超強(qiáng)酸，使用0.1-5.0mol，尤其是0.3-3.0mol，優(yōu)選0.4-2.0mol通式II的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中添加劑基于通式II的化合物以5-100mol％，優(yōu)選10-30mol％，尤其是大約20mol％的量使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中在水，和濃硫酸或氟氫酸存在下或超強(qiáng)酸或它們的混合物存在下讓通式II的化合物與一氧化碳或釋放一氧化碳的化合物反應(yīng)，基于通式II的化合物，水的存在量為2-800mol％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在三氟甲磺酸和水存在下讓其中X是溴、R1是甲基、R2是甲基且R3是4-氯代丁?；耐ㄊ絀I的化合物與一氧化碳反應(yīng)，基于通式II的化合物，水的存在量為50-500mol％。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中基于通式II的化合物，水的使用量為90-300mol％，尤其是大約200mol％。
15.通式X的化合物 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R5相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的通式X的化合物，其中Y是氯原子且R1和R5各自是甲基。
17.獲得根據(jù)權(quán)利要求15的通式X的化合物的方法，該方法包括a)在乙酸鈷(II)四水合物和N-羥基苯鄰二甲酰亞胺存在下讓通式III的化合物與氧氣反應(yīng) 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，或b)讓通式XI的化合物與水反應(yīng)， 其中Y是氫、氯或溴原子，X是氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基或R4和X一起是C＝C雙鍵。
18.獲得通式VIII的溴化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括在N-溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴代-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲存在下用光照射通式III的化合物，同時(shí)將它加熱
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中使用其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基的通式III的化合物。
20.獲得通式VIII的溴化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括在含水二相混合物中用光照射通式III的化合物 該水相包含溴鹽且該第二相包含不溶或僅微溶于水的液體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該含水二相混合物包含水和二氯甲烷且溴酸鈉存在于該水相中。
22.根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項(xiàng)的方法，其中將HBr計(jì)量加入該水相。
23.獲得通式IX的氯化物的方法 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基，該方法包括讓通式III的化合物反應(yīng)來獲得通式IIIa的環(huán)丙基酮衍生物 其中Y是氫、氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自獨(dú)立地是-(C1-C4)-烷基， 然后用磺酰氯或次氯酸叔丁酯在芐基位置將其自由基氯化，最后將其轉(zhuǎn)化成通式IX的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中使用其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基的通式III的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(I)的苯烷基羧酸的方法，該方法包括在濃硫酸、氟氫酸或過酸存在下讓通式(II)的化合物與一氧化碳反應(yīng)，接著添加水或其中n＝0－9的通式CH
文檔編號(hào)C07C57/30GK1976888SQ200580022018
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者H·延德勞拉, M·布洛恩, G·科布 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特德國(guó)有限公司