專利名稱：制備二異丙基((1－(羥甲基)－環(huán)丙基)氧)甲基膦酸脂的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備下式(2)的化合物的新方法， 其是合成下式(1)的抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷類似物的關(guān)鍵中間體。
本發(fā)明還涉及新的中間體，以及從根據(jù)本發(fā)明制備的式(2)化合物(以下為化合物(2))制備式(1)化合物(以下為化合物(1))的方法。
背景技術(shù)：
化合物(1)是一種抗乙型肝炎治療劑(韓國專利申請No.2002-0003051，WO 02/057288)，并且化合物(2)與下式(3)的化合物一起可以作為制備化合物(1)的重要反應(yīng)物， 其中X表示氟、氯、溴或碘。
眾所周知嘌呤衍生物如化合物(1)具有抗癌和抗病毒活性，十種(10)或更多此類衍生物包括AZT、3TC、ACV等已經(jīng)在商業(yè)上應(yīng)用了。
化合物(2)作為制備化合物(1)的重要中間體已經(jīng)根據(jù)如下所示的反應(yīng)流程1的方法制備得到，反應(yīng)流程1 上面流程1的方法使用下式(4)乙醇酸乙酯作為起始原料。
在流程1的方法中，式(4)的乙醇酸乙酯與叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯結(jié)合生成式(5)化合物，其與乙基溴化鎂和四異丙氧基化鈦根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(Syn.Lett，07，1053-1054，1999)中的已知方法合成式(6)的環(huán)丙醇化合物，然后從庚烷中得到其固體形式。將得到的式(6)化合物溶解在二甲基甲酰胺中并與叔丁醇鋰和溴甲基膦酸二異丙基酯反應(yīng)生成式(7)化合物。式(7)化合物與氟化銨在甲醇中回流生成化合物(2)。
然而，在上面的方法中，由于在合成式(7)化合物的步驟中所用的溴甲基膦酸二異丙基酯保留在反應(yīng)溶液中，會給化合物(2)中引入雜質(zhì)，并且總是在最終得到的化合物(2)中含有7～15％的量。此外，式(6)化合物對叔丁醇鋰在合成式(7)化合物的步驟中的不穩(wěn)定性會導(dǎo)致收率不定以及操作困難。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員希望能夠提高化合物(2)的純度以及在合成式(7)化合物的過程中改進式(6)化合物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們對改進制備化合物(2)的方法進行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在以前工藝中所提到的上述問題可以通過使用三苯甲基氯代替叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯作為反應(yīng)物來克服，從而獲得高純度的化合物(2)。發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)通過使用這種方法獲得的高純度的化合物(2)能以高收率得到化合物(1)，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種制備化合物(2)的新方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供在制備化合物(2)的過程中得到的新的中間體。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種使用根據(jù)本發(fā)明的方法得到的化合物(2)制備作為抗病毒劑的式(1)核苷類似物的方法。
本發(fā)明提供一種制備化合物(2)的方法，包括以下步驟使式(4)化合物與三苯甲基氯反應(yīng)制備下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯， 使式(8)化合物與乙基鹵化鎂反應(yīng)制備下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙醇， 式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙醇與溴甲基膦酸二異丙基酯在溶劑中、在堿的存在下結(jié)合，制備固體形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙氧甲基)-膦酸二異丙酯， 將式(10)化合物的三苯甲基基團轉(zhuǎn)化為羥基。
在實施本發(fā)明的方法時，N-甲基吡咯烷酮(NMP)更優(yōu)選作為式(9)的環(huán)丙氧基與膦酸酯基團結(jié)合步驟中的溶劑，從而得到產(chǎn)量和純度均更好的式(2)化合物。
本發(fā)明的方法可如下述反應(yīng)流程2所示。
反應(yīng)流程2
其中X表示氟、氯、溴或碘。
每種反應(yīng)物的優(yōu)選用量和反應(yīng)條件包括反應(yīng)溫度和純化方法將會在下面進行詳細(xì)說明。
首先，在本說明書中所用到的縮寫定義如下Tr三苯甲基Et乙基EDC1，2-二氯乙烷THF四氫呋喃EA乙酸乙酯i Pr異丙基LTB叔丁醇鋰NMPN-甲基吡咯烷酮DBMP溴甲基膦酸二異丙基酯MTBE甲基叔丁基醚TFA三氟乙酸MDC二氯甲烷AN乙腈Min分鐘在第一步式(4)的乙醇酸乙酯和三苯甲基氯的反應(yīng)中，將1.0當(dāng)量的三苯甲基氯(TrCl)和1～1.3當(dāng)量的吡啶加入到1.0～1.5當(dāng)量的式(4)化合物中，將混合物在約30～60℃下在EDC存在的條件下攪拌。攪拌結(jié)束后，經(jīng)酸堿處理混合物得到式(8)化合物，然后其經(jīng)己烷處理轉(zhuǎn)化為固體形式，或者不經(jīng)進一步純化就用于下一步反應(yīng)。式(8)化合物中引入2.1～3.1當(dāng)量的乙基鹵化鎂，優(yōu)選乙基氯化鎂或乙基溴化鎂，和0.2～0.6當(dāng)量的四異丙氧基化鈦，在5～15℃下進行Kulinkovich反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，9919-9920)。然后，向其中加入枸掾酸水溶液，攪拌反應(yīng)混合物，萃取得到式(9)化合物。將式(9)化合物溶解在溶劑中，尤其優(yōu)選溶解在NMP中，向其中加入1.3～1.7當(dāng)量的DBMP和1.5～2.0當(dāng)量的LTB，在不超過45℃的條件下攪拌混合物6～19個小時并且經(jīng)酸堿處理得到式(10)化合物。所得式(10)化合物在低溫下經(jīng)庚烷處理轉(zhuǎn)化為固體形式。向式(10)化合物中加入1.5～2.5當(dāng)量的TFA和0.1～0.5□/g的H2O，在室溫下攪拌混合物。攪拌結(jié)束后，經(jīng)酸堿處理，過濾產(chǎn)生的固體，萃取得到化合物(2)。這里優(yōu)選利用氫氧化鈉進行該酸堿處理，用二氯甲烷進行該萃取。
本發(fā)明的方法可制備得到純度高達(dá)98～100％的化合物(2)。
而且，作為本發(fā)明的方法的中間體得到的式(9)和(10)化合物本身就是新化合物。因此，本發(fā)明進一步提供這些新的中間體化合物。
以上方法制備的化合物(2)是合成上述式(1)核苷類似物的關(guān)鍵中間體。具體地，制備化合物(1)的方法包括以下步驟在化合物(2)上引入離去基團來制備下式(11)的化合物 其中，L表示離去基團，優(yōu)選甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或鹵素，使式(11)化合物與式(3)化合物偶合制備下式(12)的化合物 其中X的定義同上，水解式(12)化合物制備下式(13)的化合物
其中X的定義同上，除去式(13)化合物中的X基團并同時將叔丁基碳酰氧基甲基基團引入到膦酸部分。
上述方法的詳細(xì)反應(yīng)條件描述在申請人的在先申請中(韓國專利申請No.2002-0003051，WO 02/057288)。因此，本發(fā)明提供了一種由從反應(yīng)流程2所示的方法制得的式(2)化合物來制備式(1)化合物的方法。
本發(fā)明將會在下面的實施例中作更詳盡的解釋。然而，這些實施例應(yīng)當(dāng)理解為只是對本發(fā)明的舉例說明而不是通過任何方式對本發(fā)明的范圍進行限定。
在下面的實施例中，測定反應(yīng)完成的HPLC條件如下[HPLC條件]柱子Capcell pak C18(型號MG 5□；尺寸4.6□I.D×250□)波長(λ)254□流速1.0□/min梯度條件開始20/80(H2O/AN，0.1％TFA)，5min20/80，7min0/100，10min0/100，12min20/80實施例實施例1三苯甲基氧乙酸乙酯(8)的制備將三苯甲基氯(279g，1.0mol)溶解在EDC中(680□，5□/g相對于乙醇酸乙酯)，并將乙醇酸乙酯(135g，1.3mol)加入到混合物中。向其中加入吡啶(99g，1.25mol)，并將混合物在40℃下攪拌19小時。反應(yīng)經(jīng)HPLC證實完成后，加入0.5N的鹽酸水溶液(270□，2□/g相對于乙醇酸乙酯)使反應(yīng)溶液成為兩相溶液，然后萃取。再進行一次萃取后，減壓蒸出EDC。為了得到式(8)化合物的固體形式，將己烷(680□)加入到濃縮的化合物中，溫度降低至0℃，攪拌混合物大約3小時并過濾。
化合物TrCl 化合物(8)保留時間(RT) 5.38 8.58面積％2.39 83.931H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝8Hz)，3.78(s，2H)，4.14(q，2H，J＝8Hz)，7.26～7.22(m，3H)，7.33～7.29(m，6H)，7.50～7.47(m，6H)13C NMR(400MHz，CDCl3)δ10.8，57.3，59.3，84.0，123.9，124.6，125.3，140.0，166.7實施例21-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙醇(9)的制備將四氫呋喃[1040□，3□/g相對于式(8)化合物]加入到實施例1中制備的式(8)化合物中，以實施例1的收率為100％為前提，混合物冷卻至0℃。向其中加入四異丙氧基化鈦(113.8g，0.4mol)，并且在5～15℃經(jīng)3～6小時向其中滴加乙基溴化鎂(1500□，3.0mol，濃度為1M)。反應(yīng)經(jīng)HPLC證實完成后，在不超過35℃的條件下向反應(yīng)溶液中加入20％的枸掾酸水溶液[1790□，5□/g相對于式(8)化合物]，攪拌約一小時。攪拌結(jié)束后，減壓蒸出其中的四氫呋喃，殘余物萃取兩次，第一次用1390□[4□/g相對于式(8)化合物]乙酸乙酯，第二次用690□[2□/g相對于式(8)化合物]乙酸乙酯。將由此得到的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌[690□，2□/g相對于式(8)化合物]，減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物式(9)化合物。
化合物TrOH化合物(9)保留時間(RT) 5.406.23面積％5.0778.541H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45(dd，2H，J＝8Hz)，0.80(dd，2H，J＝8Hz)，2.59(s，1H)，3.18(s，2H)，7.23～7.32(m，9H)，7.45～7.47(m，6H)
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ8.4，51.9，63.9，83.0，123.7，124.6，125.3，140.5實施例3(1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙氧甲基)-膦酸二異丙酯(10)的制備向?qū)嵤├?經(jīng)減壓濃縮得到的式(9)化合物(261.25g，0.79mol)(假定從實施例1開始得到的式(9)化合物的收率為79％，因為HPLC測定的峰面積為78.54％)中加入NMP[1050□，4□/g相對于式(9)化合物]和DBMP(307g，1.2mol)。向反應(yīng)混合物中加入LTB(107g，1.3mol)，然后在不超過45℃的條件下攪拌混合物。約6～19小時后，經(jīng)HPLC證實反應(yīng)完成，向其中加入14％NH4Cl水溶液[1830□，7□/g相對于式(9)化合物]來終止反應(yīng)。向其中兩次加入MTBE[第一次1050□，4□/g相對于式(9)化合物；第二次520□，2□/g相對于式(9)化合物]進行相分離。合并由此得到的有機層并用21％NaCl水溶液[1650□，6.3□/g相對于式(9)化合物]進行洗滌。剩下的有機層減壓濃縮，并向其中加入庚烷[1300□，5□/g相對于式(8)化合物]。將混合物冷卻至-10℃，約3個小時后過濾得到固體形式的式(10)標(biāo)題化合物(586g，純度96.23％，收率71.3％)。
化合物TrOH化合物(9)化合物(10)保留時間(RT) 5.246.02 9.26面積％0.100.09 96.23[NMR]除了式(10)化合物的峰之外沒有觀察到其它的峰。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.54(dd，2H，J＝8Hz)，0.80(dd，2H，J＝8Hz)，1.33～1.29(m，12H)，3.22(s，2H)，3.92(d，2H，J＝8Hz)，4.67～4.76(m，2H)，7.21～7.31(m，9H)，7.43～7.46(m，6H)13C NMR(400MHz，CDCl3)δ11.9，24.4，24.4，24.5，24.6，63.5，63.8，64.0，65.1，67.3，71.3，71.4，86.9，127.4，128.3，129.1，144.3實施例4{[1-(羥甲基)-環(huán)丙基]氧}甲基膦酸二異丙基酯(2)的制備將實施例3得到的式(10)化合物(59.15g，116.3mmol)溶解在丙酮[59.2□，1□/g相對于式(10)化合物]中，向其中加入H2O(5.9□，327.8mmol)和TFA(26.52g，232.6mmol)，室溫下攪拌混合物。經(jīng)HPLC證實式(10)化合物部分為小于或等于7％時，向其中加入3N的NaOH水溶液[75□，2.6□/g相對于式(10)化合物]，經(jīng)減壓蒸餾除去丙酮。濾出反應(yīng)中產(chǎn)生的固體，并且將濾液用二氯甲烷萃取兩次[118.3□×2，2□/g相對于式(10)化合物]。減壓濃縮由此得到的有機層得到標(biāo)題化合物(2)[31.71g，純度98％，收率相對式(10)化合物為102.4％]。
化合物 TrOH 化合物(10)保留時間(RT)5.14 9.20面積％ 93.585.07[NMR]除了化合物(2)的峰之外，只觀察到二氯甲烷溶劑的峰。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.55(dd，2H，J＝8Hz)，0.72(dd，2H，J＝8Hz)，1.22～1.24(m，12H)，3.32(s，2H)，3.53(d，2H，J＝4Hz)，3.81(d，2H，J＝8Hz)，4.53～4.72(m，2H)，4.73(t，1H)13C NMR(400MHz，DMSO)δ7.44，20.7，20.75，20.85，20.88，58.81，60.47，60.69，61.62，61.77，67.12，67.18如以上所解釋的那樣，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用三苯甲基氯時，式(10)的中間體化合物能以固體形式得到，這就解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題即溴甲基膦酸二異丙基酯沒有去除而是保留在化合物(2)中導(dǎo)致其純度降低。尤其是，如果選擇N-甲基吡咯烷酮代替二甲基甲酰胺作為制備式(10)化合物的溶劑，式(9)化合物對叔丁基氧鋰的穩(wěn)定性大大地改進從而以有利的方式影響化合物(2)的純度和收率。而且，用作抗病毒劑的化合物(1)可以通過使用根據(jù)本發(fā)明獲得的高純度的化合物(2)來高收率的有效制備。
權(quán)利要求
1.一種制備下式(2)的化合物的方法，該方法包括以下步驟 使下式(4)的化合物 與三苯甲基氯反應(yīng)制備下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯， 式(8)化合物與乙基鹵化鎂反應(yīng)制備下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙醇， 式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙醇與溴甲基膦酸二異丙基酯在溶劑中、在堿的存在下結(jié)合，制備固體形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-環(huán)丙氧甲基)-膦酸二異丙酯， 將式(10)化合物的三苯甲基基團轉(zhuǎn)化為羥基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使式(9)化合物反應(yīng)制備式(10)化合物的步驟中所用的溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中使式(9)化合物反應(yīng)制備式(10)化合物的步驟中所用的堿為叔丁醇鋰。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中乙基鹵化鎂為乙基氯化鎂或乙基溴化鎂。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中乙基鹵化鎂與式(8)化合物在四異丙氧基化鈦的存在下進行反應(yīng)。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中式(10)化合物中的三苯甲基轉(zhuǎn)化為羥基后所得的產(chǎn)物經(jīng)氫氧化鈉處理，濾出產(chǎn)生的固體，濾液用二氯甲烷萃取得到式(2)化合物。
7.下式(9)化合物
8.下式(10)化合物
9.一種制備下式(1)的化合物的方法， 該方法包括以下步驟在根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的式(2)化合物中引入離去基團，制備下式(11)化合物， 其中L表示離去基團，將式(11)化合物與下式(3)化合物偶合， 其中X表示氟、氯、溴或碘，制備下式(12)的化合物， 其中X的定義同上，水解式(12)化合物制備下式(13)的化合物， 其中X的定義同上，從式(13)化合物中除去X基團，同時將叔丁基碳酰氧基甲基基團引入到膦酸部分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備{[1－(羥甲基)－環(huán)丙基]氧}甲基磷酸二異丙基酯(2)的新方法，其是合成抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷類似物的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明還涉及新的中間體，以及從根據(jù)本發(fā)明制備的化合物(2)制備抗病毒核苷類似物的方法。
文檔編號C07F9/54GK101061128SQ200580022176
公開日2007年10月24日 申請日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者尹爽均, 南槿惠, 李相厚, 鄭元教, 崔喆, 李起坤 申請人:株式會社Lg生命科學(xué)