專利名稱：抗耐藥性反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
本申請要求2004年5月7日申請的美國臨時申請系列號60/568,935的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的內(nèi)容全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
本發(fā)明涉及反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑，更具體地講，涉及新的抑制反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的化合物、組合物和方法。尤其是本發(fā)明涉及抗耐藥性HIV蛋白酶抑制劑(resistance-repellent HIV proteaseinhibitor)、組合物及其在治療HIV感染、尤其是由一種或多種耐藥性HIVV株引起的感染中的用途。本發(fā)明還提供抵抗體內(nèi)降解并抑制其它蛋白酶抑制劑降解的化合物。
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是一種致命的疾病，據(jù)報道在過去的幾年中病例急劇增加。估計在不遠(yuǎn)的將來所報告的病例還會繼續(xù)急劇增加。因此，迫切需要研制對抗AIDS的藥物和疫苗。
1983年首次鑒定出AIDS病毒。現(xiàn)已知有數(shù)種命名和縮寫。它是第三種已知的T-淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-III)，具有在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的能力，從而引起完全的細(xì)胞破壞。AIDS病毒是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，一種在復(fù)制期間利用反轉(zhuǎn)錄酶的病毒。這種特殊的病毒也稱為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)、AIDS相關(guān)病毒(ARV)，但最近稱為人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今為止，已經(jīng)描述了兩種不同的HIV病毒家族，稱為HIV-1和HIV-2。下文中使用縮寫HIV泛指HIV病毒。
具體地講，現(xiàn)在已知HIV使CD4+輔助性/誘導(dǎo)性T-細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞病變，因此嚴(yán)重危及免疫系統(tǒng)。HIV感染也導(dǎo)致神經(jīng)退化，最終導(dǎo)致感染個體的死亡。
病毒化療領(lǐng)域在針對有效抑制反轉(zhuǎn)錄病毒(尤其是HIV)的藥物需求上已有了發(fā)展。理論上講，在很多方面藥物可表現(xiàn)出抗反轉(zhuǎn)錄病毒活性。HIV基因組編碼數(shù)種病毒特異性酶，例如反轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶和蛋白酶(PR)；病毒特異性調(diào)節(jié)蛋白，例如tat、rev、nef和vif；大量的病毒特異性結(jié)構(gòu)蛋白，例如衣殼蛋白、核衣殼蛋白、基質(zhì)蛋白和包膜蛋白。這些蛋白中有很多對病毒復(fù)制十分必要。因此，理論上講，通過抑制與病毒復(fù)制有關(guān)的任何一種或所有的蛋白，從而可以抑制病毒的復(fù)制。但是，實際上，目前僅有RT和PR的抑制劑才能用于抗病毒治療。
核苷類似物(NRTI)，例如3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)和2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)，已知能抑制HIV RT。還存在對HIV-1 RT具有特異性的非核苷類抑制劑(NNRTI)，例如奈韋拉平和依法韋侖。
反轉(zhuǎn)錄病毒PR抑制劑(PI)也已鑒定為一類抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥。反轉(zhuǎn)錄病毒PR將多聚蛋白前體加工成病毒結(jié)構(gòu)蛋白和復(fù)制酶。這個加工過程對完整感染性病毒體的裝配和成熟是十分必要的。因此，在治療HIV感染和AIDS中，設(shè)計出選擇性抑制PR的PI，一直是重要的治療目的。設(shè)計HIV PI中使用的策略包括基于底物的、肽模擬物(peptidomimetic)的、基于過渡態(tài)的以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(Wlodawer&Erickson，Ann.Rev.Biochem.，62，543-585(1992))。
采用前體多聚蛋白的天然切割位點作為起始點，已設(shè)計出PR的很多有效的肽類抑制劑。這些抑制劑一般是肽底物類似物，其中易斷裂的P1-P1′酰胺鍵已被具有四面體幾何結(jié)構(gòu)的非水解性電子等排體(isostere)取代(Moore等，Perspect.Drug Dis.Design，1，85(1 993)；Tomasselli等，Int.J. Chem.Biotechnology，6(1991)；Huff，J. Med.Chem.，34，2305(1991)；Norbeck等，Ann.Reports Med.Chem.，26，141(1991)；Meek，J. Enzyme Inhibition，6，65(1992))。
基于過渡態(tài)模擬物構(gòu)思的HIV-1 PI設(shè)計，已導(dǎo)致產(chǎn)生很多種在體外對病毒復(fù)制具有高活性的肽衍生物(Erickson等，Science；249，527-533(1990)；Kramer等，Science，231，1580-1584(1986)；McQuade等，Science，247，454-456(1990)；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。這些活性劑含有作為活性部分的非水解性二肽等排體，例如羥乙烯(McQuade等，出處同上；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Vacca等，J. Med. Chem.，34，1225-1228(1991))或羥乙胺(Rich等，J. Med. Chem.，33，1285-1288(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))，該活性部分模擬天冬氨酸蛋白酶催化反應(yīng)的推定過渡態(tài)。
HIV蛋白酶的雙重(C2)對稱抑制劑代表另一類有效的HIV PI，它由Erickson等人根據(jù)酶活性位點的三維對稱關(guān)系所創(chuàng)造(Erickson等，出處同上)。
通常，目前在治療AIDS中所用的HIV PI一直受其血漿半衰期比較短、口服生物利用度差以及大規(guī)模合成技術(shù)困難所限制(Meek等，(1992)，出處同上)。雖然這些抑制劑能有效地抑制反轉(zhuǎn)錄病毒PR的功能，但是所述抑制劑仍有一些明顯的缺點。一般來講，肽模擬物因其潛在的不良藥理性質(zhì)，即口服吸收差、穩(wěn)定性差和代謝迅速，而不適于制成藥物(Plattner等，Drug Discovery Technologies，Clark等編著，Ellish Horwood，Chichester，England(1990))。此外，由于PR的活性位點受阻，即與PR的其余部分相比，活性位點的可及性降低，從而使該類抑制劑接近并結(jié)合在PR活性位點的能力受損。那些的確能結(jié)合的抑制劑一般水溶性差，從而在制劑和給藥上引起各種問題。
目前有六種被FDA批準(zhǔn)臨床使用的PI-沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋和洛匹那韋。PI單用或者與RT抑制劑聯(lián)用時，能顯著地抑制HIV感染者體內(nèi)的病毒復(fù)制。因此，PI已經(jīng)成為控制HIV-1(HIV)感染的“一線”抗病毒藥物，并廣泛用于最高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)方案中(Boden和Markowitz，Antimicrob.Agents Chemo.，42，2775-2783，(1998))。盡管PI取得了成功，但是PI的廣泛使用已導(dǎo)致出現(xiàn)數(shù)千種遺傳上不同的耐藥性HIV變異株，這些耐藥性HIV變異株中有許多對同類PI具有交叉耐藥性(Richnian，Adv.Exp.Med. Biol.，392，383-395(1996)；Boden&Markowitz(1998)，出處同上；Shafer等，Ann.Intern.Med.，128，906-911(1998))。
由于40-50％最初滿意地獲得將病毒抑制到不能檢測水平的患者都經(jīng)歷了治療的失敗，因此HAART對HIV-1感染提供長期有效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的能力已變成一個極其復(fù)雜的問題(Grabar等，AIDS，14，141-149(1999)；Wit等，J. Infect.Dis.，179，790-798(1999))。而且，在HAART下，10-40％感染HIV-1而未經(jīng)抗病毒治療的個體具有持續(xù)的病毒復(fù)制(血漿HIV RNA＞500拷貝/ml)(Gulick等，N.Engl.J.Med.，337，734-739(1997)；Staszewski等，N.Engl.J. Med.，341，1865-1873(1999))，原因可能是耐藥性HIV-1變異株的傳播(Wainberg和Friedland，JAMA，279，1977-1983(1998))。另外，有證據(jù)表明，對于晚期HIV-1感染者，用這些抗HIV藥物僅能達(dá)到部分免疫重建作用。
耐藥性的臨床特征是，在持續(xù)給藥中，病毒RNA再結(jié)合，CD4細(xì)胞數(shù)量仍降低。大多數(shù)臨床耐藥性病例都是由于病毒各代的適應(yīng)性以及PR和RT基因的突變選擇性所致。突變病毒可通過病毒RNA反轉(zhuǎn)錄、病毒RNA合成以及重組事件中出現(xiàn)錯誤而產(chǎn)生(Coffin，Retroviruses，第143-144頁，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Plainview(1997))。對于所有被FDA批準(zhǔn)的HIV PR抑制劑，在具有臨床耐藥性的蛋白酶基因內(nèi)均已出現(xiàn)了突變。PI耐藥性的快速發(fā)展，并結(jié)合耐藥性HIV株對新感染的個體的可傳播性，已導(dǎo)致出現(xiàn)了新的流行性多藥耐藥性AIDS(multi-drug resistant AIDS，mdrAIDS)。多藥耐藥性AIDS是由復(fù)雜譜系的遺傳性不同的、感染性新HIV株所引起，此種新HIV株抵抗大多數(shù)或者所有形式的目前現(xiàn)有的療法。
因此，耐藥性HIV株代表與治療觀點不同的感染實體，并對藥物設(shè)計以及現(xiàn)有感染的藥物療法造成新的挑戰(zhàn)。對應(yīng)于蛋白酶抑制劑的治療，在HIV蛋白酶單體的99個氨基酸中已證明有超過45個氨基酸的取代(Mellors等，International Antiviraf News，3，8-13(1995)；Eastman等，J. Virol.，72，5154-5164(1998)；Kozal等，Nat.Med.，2，753-759(1996))。據(jù)信PI所選擇的具體的突變序列和模式具有某些藥物特異性，并通常具有患者特異性，但是高水平抗性一般由能對所有PI產(chǎn)生交叉抗性的蛋白酶基因中的多點突變所引起。
通過思考一般HIV感染的動力學(xué)可很好地說明解決耐藥性的需要。每日在HIV感染個體中產(chǎn)生大約1012病毒體。HIV的突變率大約為每個基因組1次，每個基因組共有104個核苷酸堿基。因此，在患者中，基因組內(nèi)的每個核苷酸每個復(fù)制循環(huán)突變108次。這就意味著單一位點突變的所有可能性在至少0.01％的水平上。因此，可由野生型的單一突變使其失效的藥物在單一療法治療中具有最短的有效期。這些明顯大量的可能的突變途徑、可能突變組合以及產(chǎn)生類別特異性交叉抗性的危險都可能使得在做出“搶救性治療(salvagetherapy)”的后來的含蛋白酶抑制劑組合治療方案的選擇上顯得非常復(fù)雜和危險。甚至選擇用于啟動治療(稱為“一線”治療)的蛋白酶抑制劑，都可能是一件危險的事情，有可能非故意地選擇了一條不合乎要求的抗性途徑。未用過藥的HIV感染者甚至面臨著多種對一線治療產(chǎn)生抗性的危險。
出于以上所列的原因，研制新的抗HIV-1治療劑面臨著不同于設(shè)計一線藥物的艱難挑戰(zhàn)，尤其是除考慮功效、藥理學(xué)、安全性和藥物作用機(jī)理的一般問題之外，還需考慮選擇壓力的機(jī)理。實際上，HIV-1可對任何現(xiàn)有的抗HIV-1治療劑明顯產(chǎn)生抗性。尤其是，歸因于RTI和PI的特異性和有效性的這些特征提供了能產(chǎn)生耐藥性的病毒(Erickson和Burt，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36，545-571(1996)；Mitsuya和Erickson，Textbook of AIDS Medicine，笫751-780頁，Williams和Wilkins，Baltimore(1999))，并且似乎很可能這種耐藥性問題將一直是未來幾年要面對的問題。
盡管對PI耐藥性進(jìn)行了大量研究，但一直缺乏設(shè)計出直接靶向耐藥性HIV的抑制劑的成功策略。取而代之的是，針對具有對野生型病毒作用增強(qiáng)且具有較長藥理半衰期的藥物的鑒定一直進(jìn)行著努力(例如安普那韋)。利用利托那韋，一種也是有效的細(xì)胞色素酶抑制劑的PI，研制對藥理“加速”敏感的PI，一直作為另一種途徑。后一種途徑由Kaletra(洛匹那韋/利托那韋組合)所證實。基于對改善血漿半衰期和生物利用度的努力，已確定了幾種其它的PI。例如，PI合用2，5-二氨基-3，4-二取代的-1，6-二苯基己烷等排體參見Ghosh等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，687-690(1998)和美國專利第5,728,718號(Randad等)，此兩篇文獻(xiàn)均全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。結(jié)合所述羥乙胺等排體的HIV PI參見美國專利第5,502,060號(Thompson等)、第5,703,076號(Talley等)和第5,475,027號(Talley等)。
近年來研究披露HIV的PR基因中突變的結(jié)構(gòu)和生化機(jī)理賦予了PI存在下的耐藥性。從機(jī)體對PI抗性證據(jù)得出的重要結(jié)論是，對一線PI呈現(xiàn)交叉抗性的HIV變異株應(yīng)被認(rèn)定為是獨特的感染因子。需要研制新的成功治療感染這些病毒的患者的治療劑。需要探索新的發(fā)現(xiàn)藥物的策略，以研制用于治療感染多藥耐藥性病毒的患者的有效蛋白酶抑制劑。HIV蛋白酶是感染性疾病歷史上最為集中研究的一種分子靶標(biāo)。
最近，已出現(xiàn)了新的HIV突變株，該突變株對多種結(jié)構(gòu)不同、實驗性和化療性HIV PI都具有抗性。這些mdrHIV株一般存在于已用PI聯(lián)合療法或用一系列不同PI進(jìn)行治療過的感染者中?，F(xiàn)報道的mdrHIV感染者的病例數(shù)目穩(wěn)定上升。遺撼的是，對于這些患者，目前可選擇的AIDS化療和/或HIV治療十分有限，或者完全沒有。
最近，采用生化適合性分布策略，已鑒定出一亞類新的有效的具有廣譜抗mdrHIV活性的PI(Gulnik等，(1995)，出處同上；Erickson等，WO 99/67254；Erickson等，WO 99/67417)。
鑒于上述問題，目前需要針對耐藥性HIV株和抗mdrHIV株的抑制劑。此外，目前還需要針對耐藥性和多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制劑。再者，目前對可在感染者中阻止或減慢耐藥性HIV株和mdrHIV株出現(xiàn)的HIV抑制劑也存在需求。將具有抑制mdrHIV株并減慢野生型HIV感染中耐藥性株出現(xiàn)能力的抑制劑定義為“抗耐藥性”抑制劑(“resistance-repellent”inhibitor)。目前，對可用于設(shè)計“抗耐藥性”抑制劑的有效方法存在著需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供這樣的mdrPR抗耐藥性抑制劑、其組合物、設(shè)計方法及其在搶救性治療和一線治療形式中治療mdrHIV和wtHIV感染的用途。
更具體地講，本發(fā)明提供由下式I表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與游離水(flap water)相互作用的氫鍵受體以及一個與殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側(cè)鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分，前提條件是式I化合物不是以下文獻(xiàn)中所述的任何化合物J. Med.Chem.393278-3290(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.8687-690(1998)或Bioorg.Med.Chem.Lett.8979-982(1998)。
本發(fā)明還提供一種與野生型或耐藥性突變型HIV-1蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物的上述化合物。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它包含上述抑制劑以及藥學(xué)上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含另外的HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
具體地講，本發(fā)明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中X為5-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與一個或多個3-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)體系，其中任何所述雜環(huán)體系含有一個或多個選自O(shè)、N、S或P的雜原子；其中構(gòu)成雜環(huán)部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環(huán)體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’為
其中G1為NH或O；其中G2為CZ″或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環(huán)烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；所述各基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環(huán)烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷?；?、環(huán)烷酰基、芳?；㈦s芳?；?、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；h(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基磺?；?、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、 N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或雜環(huán)基；所述基團(tuán)可任選被-個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8 、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自O(shè)R8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為0、1或2；和各n獨立地為1或2。
在一個實施方案中，X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和任何環(huán)碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個實施方案中，X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數(shù)；和任何環(huán)碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在又一個實施方案中，X為
其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在再一個實施方案中，X為 其中任何環(huán)碳原子可任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個實施方案中，X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環(huán)或雜環(huán)；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M(jìn)與Q形成碳環(huán)或雜環(huán)，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環(huán)丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。
在一個具體的實施方案中，X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
在再一個實施方案中，X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-。
在另一個實施方案中，X為
其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數(shù)。
或者，X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環(huán)；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數(shù)。
在其它實施方案中，X’選自 其中所述基團(tuán)任選被一個或多個下列基團(tuán)取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；
任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在上述各實施方案中，Z可以為H，Z″可以為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以為H或C1-C6烷基。
在上述各實施方案中，Z″可以為H，Z可以選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具體的實施方案中，Z可以選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NmeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環(huán)戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環(huán)己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制劑選自

圖1-3中的化合物。
本發(fā)明還提供一種與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物的上述化合物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它包含有效量的如上所述的抑制劑以及藥學(xué)上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含其它的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥，例如第二種HIV抑制劑。所述其它的HIV抑制劑可以為HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明還提供一種治療罹患HIV感染(例如多藥耐藥性HIV感染)的患者的方法，該方法包括給予所述患者如上所述的化合物或組合物。
本發(fā)明還提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的上述化合物?？蓪⑺龌衔锱c所述抑制劑基本上同時給藥和/或先于所述抑制劑給藥。
本發(fā)明還提供具有以下結(jié)構(gòu)的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基，且任選被以下基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
附圖簡述圖1顯示一類含有苯并呋喃的HIV蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。
圖2顯示含有苯并異嗯唑的HIV蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。
圖3顯示含有吲唑的HIV蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供新的“抗耐藥性”反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑以及新的抑制反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的代謝性降解的化合物。更具體地講，本發(fā)明提供對廣泛代表性的HIV株具有活性的化合物。本發(fā)明還提供不僅抑制HIV蛋白酶而且還抑制一種或多種體內(nèi)降解蛋白酶抑制劑的代謝酶的化合物?？蓪⑦@些化合物單獨或者與其它抗HIV藥物聯(lián)合用于治療HIV/AIDS。尤其是，可將抑制蛋白酶抑制劑降解的化合物作為單一蛋白酶抑制劑或者與一種或多種不同的蛋白酶抑制劑聯(lián)合用于抑制其它抑制劑的降解，從而在一段可持續(xù)的時間內(nèi)，使所述蛋白酶抑制劑的細(xì)胞內(nèi)濃度保持在治療水平上。在此種治療方案下治療的患者優(yōu)選還接受治療量的其它抗HIV藥物，例如反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、細(xì)胞融合抑制劑等。
“抗耐藥性”蛋白酶抑制劑(“PI”)是一種對廣譜的相關(guān)但不相同的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶保留抑制活性或功效的化合物?？鼓退幮訮I的實例包括但不限于抑制源于任何進(jìn)化枝B病毒的野生型HIV-1蛋白酶以及下列蛋白酶的PI1)源于一種或多種不同反轉(zhuǎn)錄病毒的野生型反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，例如HIV-2蛋白酶；或2)在殘基30、82和84具有單活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或3)在殘基47、48和50具有單活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或4)在殘基82和84具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或5)在殘基47和48、47和50或者48和50具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或6)在殘基48和82、48和90或者82和90具有雙活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶；或7)以在殘基32、47、48、50、82、84或90任何組合具有3個以上活性位點突變的突變型HIV-1蛋白酶。
術(shù)語“藥用有效量”是指或者以單一療法或者以與其它藥物的聯(lián)合療法有效治療患者病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用術(shù)語“治療”是指緩解患者具體疾病的癥狀或者改善與具體疾病有關(guān)的可確定的度量結(jié)果。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指有效預(yù)防患者的病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用術(shù)語“患者”是指哺乳動物，包括人。
本發(fā)明申請人已發(fā)現(xiàn)具有以下通式I的化合物能有效抑制各種各樣的PI-抗性HIV株X-A-B-A’-X’I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側(cè)鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。符合該通式的某些化合物文獻(xiàn)已有公開，本發(fā)明特別排除那些化合物。
抗耐藥性PI對廣譜的相關(guān)但不相同的反轉(zhuǎn)錄病毒通常還應(yīng)該保留抑制活性或功效。具體地講，抗耐藥性PI應(yīng)該能抑制所有含有HIV-1pol基因的蛋白酶區(qū)的基因序列的HIV-1病毒株，其特征為具有一種或多種源于進(jìn)化枝B的“野生型”株，以及1)含有HIV-1pol基因的蛋白酶區(qū)的基因序列的HIV-1病毒株，所述HIV-1pol基因源于野生型、非進(jìn)化枝B的病毒；或者2)野生型HIV-2病毒株；或者3)源于感染蛋白酶基因中含有突變的HIV-1的患者的HIV-1病毒株。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中，X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與所述蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與所述蛋白酶的殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側(cè)鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體；X’為可以與所述蛋白酶中殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。X’優(yōu)選含有雙環(huán)部分，其為取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異嗯唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃-4-酮和吲唑。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’ I其中X為含有兩個以上的氫鍵受體的部分，能夠與HIV蛋白酶中殘基29和30的主鏈NH原子相互作用；A為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體以及一個與所述蛋白酶的殘基27的主鏈CO原子相互作用的氫鍵供體；B含有1-3個可以與所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸側(cè)鏈氧的其中一個或兩個形成氫鍵的原子；A’為2-6個原子的連接基，含有至少一個與所述蛋白酶的游離水相互作用的氫鍵受體；和X’為可以與所述蛋白酶中殘基129和/或130的主鏈NH原子形成一個或多個氫鍵的部分。X’優(yōu)選含有雙環(huán)部分，其為取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃4-酮和吲唑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種由下式表示的HIV蛋白酶抑制劑、其立體異構(gòu)體形式以及其藥理上可接受的鹽X-A-B-A’-X’
其中X為5-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與一個或多個3-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)體系，其中任何所述雜環(huán)體系含有一個或多個選自O(shè)、N、S或P的雜原子；其中構(gòu)成雜環(huán)部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環(huán)體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’選自芳基和雜芳，它們?nèi)芜x被一個或多個下列基團(tuán)取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為氫或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；
芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為氫；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為氫或甲基；n為1或2。
R為H或烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基；所述各基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環(huán)烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷?；?、環(huán)烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基磺?；?、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基；R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2、＝NNRS(O)n(R)，或者其中兩個R基團(tuán)一起是任選被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、N-(羧基(低級烷基))或N-(任選取代的C1-2烷基)間隔開的-(CH2)4-6-；
或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或雜環(huán)基；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4為鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、S OnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2；R5為OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8 S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8；前提條件是當(dāng)n＝2時，R8不為氫；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8 S(O)n(R8)或R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7為C(O)nR8；前提條件是當(dāng)n＝2時，R8不為H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；各n獨立地為1或2。
在一個變化方案中，X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數(shù)；和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
在另一個變化方案中，X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環(huán)或雜環(huán)；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M(jìn)與Q形成碳環(huán)或雜環(huán)，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環(huán)丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。
在另一個變化方案中，X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
在另一個變化方案中，X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-；根據(jù)另一個變化方案，X為
其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數(shù)。
根據(jù)另一個變化方案，X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環(huán)；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數(shù)。
在一個實施方案中，X’選自 其中所述基團(tuán)任選被一個或多個下列基團(tuán)取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7，前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在另一個實施方案中，X’選自 其中G′和R′不能同時為H；G′和R′各自獨立地為H或被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R2不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
具體的化合物選自圖1-3中的化合物。
在另一個變化方案中，優(yōu)選X為 其中A2、B2和C各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
優(yōu)選X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A和B可以形成3-7元雜環(huán)；Z為O、NR2或S；n為1-3的整數(shù)。
其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5、R6取代。
對于X，X還可以為5-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與一個或多個3-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)體系，其中任何所述雜環(huán)體系含有一個或多個選自O(shè)、N、S或P的雜原子；其中構(gòu)成雜環(huán)部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環(huán)體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基。
X還可以為 其中，Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數(shù)；其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中J獨立地為CH2或O，其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為
其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
X還可以為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環(huán)或雜環(huán)；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M(jìn)與Q形成碳環(huán)或雜環(huán)，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環(huán)丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。
X還可以為 其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；n為1-2的整數(shù)。
X還可以為
其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環(huán)；Z′為O、NR2或S；n為1-3的整數(shù)。
優(yōu)選X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基。更優(yōu)選X為四氫呋喃并二氫呋喃基。
對于A，A可以為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2。A優(yōu)選為OCONH。
對于B，B可以為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6。
對于A’，A’可以為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-。優(yōu)選D’為烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被烷基、鹵素或CF3取代，E’為-SO2-。更優(yōu)選，D’為異丁基，E’為-SO2-。
對于X’，X’選自取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并異唑、苯并吲唑、苯并二氫吡喃-4-酮和吲唑。當(dāng)被取代時，X’可以被以下基團(tuán)取代-Me、-CH2NH2、-CH2NHCOMe、-CH2-嗎啉、-CH2-哌啶、-CH2NHBoc、-CH2SO-Bu、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCOPh、-CH2NHCBz、-CH2NH(CH2)2-2-吡啶、-NH2、-CH2NH-異丙基、-CH2NHSO2-異丙基、-CH2OAc、-CH2CH(Me)CO2Et、-CH2NSO2Me、-CH2SOBu、-CH2S-異丙基、-CH2NMeSO2Me、-CH2NMeTs、-NH(2-丁基)、-NH(2-戊基)、-NH-環(huán)己基、-NH-丙基、-NHCH2Ph、-NH-3-戊基、-NH-丁基和-NHCH2-叔丁基。
另外，當(dāng)被取代時，X’可以被芳基和雜芳基取代，所述芳基和雜芳基可被一個或多個下列基團(tuán)取代OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
優(yōu)選，R為H或烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳基；所述各基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環(huán)烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷?；h(huán)烷?；?、芳酰基、雜芳?；?、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；㈦s芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?br> 優(yōu)選，R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)。
優(yōu)選，R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或雜環(huán)基；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)。
優(yōu)選，R4為鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)NR8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2。
優(yōu)選，R5為OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8；前提條件是當(dāng)n＝2時，R8不為H；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)或R3。
優(yōu)選，R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2。
優(yōu)選，R7為C(O)nR8；前提條件是當(dāng)n＝2時，R8不為H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2。
優(yōu)選，R8為R2、R3或R6；Z為N、O或S。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供一種與野生型或耐藥性突變型HIV-1蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物的本發(fā)明化合物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明還提供一種組合物，它包含本發(fā)明的抑制劑和藥學(xué)上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。
在又一個實施方案中，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它包含本發(fā)明的抑制劑和其它的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥。
在再又一個實施方案中，本發(fā)明還提供一種組合物，它包含本發(fā)明的抑制劑和第二種HIV抑制劑。
在還又一個實施方案中，本發(fā)明還提供本發(fā)明的抑制劑和其它的HIV蛋白酶抑制劑。
在還再又一個實施方案中，本發(fā)明還提供本發(fā)明的抑制劑和HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供一種治療罹患HIV感染的患者的方法，該方法包括給予所述患者一種或多種本發(fā)明的化合物和/或組合物。所述患者可能被多藥耐藥性HIV感染。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的根據(jù)上述實施方案和變化方案的化合物。
在其它實施方案中，X’為 其中G1為NH或O；其中G2為CZ"或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環(huán)烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；所述各基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環(huán)烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷?；?、環(huán)烷酰基、芳酰基、雜芳?；?、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；?、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基磺?；㈦s芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；籖2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、 NRC[＝N(R)]N(R)2、 N(R)N(R)COnR、 NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或雜環(huán)基；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自O(shè)R8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；
R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為O、1或2；和各n獨立地為1或2。
在其它實施方案中，X’選自
其中所述基團(tuán)任選被一個或多個下列基團(tuán)取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
在上述各實施方案中，Z可以為H，Z″可以為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以為H或C1-C6烷基。
在上述各實施方案中，Z″可以為H，Z可以選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具體的實施方案中，Z可以選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環(huán)戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環(huán)己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制劑選自圖1-3中的化合物。
本發(fā)明還提供一種與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物的上述化合物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它包含有效量的如上所述的抑制劑以及藥學(xué)上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。所述組合物還可包含其它的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥，例如第二種HIV抑制劑。所述其它的HIV抑制劑可以為HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明還提供一種治療罹患HIV感染(例如多藥耐藥性HIV感染)的患者的方法，該方法包括給予所述患者如上所述的化合物或組合物。
本發(fā)明還提供一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的上述化合物?？蓪⑺龌衔锱c所述抑制劑基本上同時給藥和/或先于所述抑制劑給藥。
本發(fā)明還提供具有以下結(jié)構(gòu)的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基，且任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代。
本文所用的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或前藥。這些衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知的這些衍生化的方法很容易地制備?？蓪⑺苽涞幕衔锝o予動物或人體，而基本上無毒性作用，且它們或者作為藥物活性成分或者作為前藥。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅；以及其它金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；并且還包括但不限于硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、無機(jī)酸鹽，例如但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫酸鹽；和有機(jī)酸鹽，例如但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于酸性基團(tuán)的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、雜芳基酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、環(huán)烷基酯和雜環(huán)基酯，所述酸性基團(tuán)包括但不限于羧酸、磷酸、亞磷酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學(xué)上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的溶劑合物和水合物是化合物與一個或多個溶劑分子或水分子的絡(luò)合物，或者與1至約100、或者1至約10、或者1至約2、3或4個溶劑分子或水分子的絡(luò)合物。
本文所用的前藥是一種化合物，該化合物當(dāng)體內(nèi)給藥后，可以通過一個或多個代謝步驟或過程或者其它方式轉(zhuǎn)化為該化合物的生物學(xué)上、藥學(xué)上或治療上有效的形式。為制備前藥，可將所述藥學(xué)上活性的化合物修飾，使得該活性化合物通過代謝過程再生?？稍O(shè)計前藥以改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運特征、掩蓋副作用或毒性、改善藥物的味道或者改變藥物的其它特征或性質(zhì)。借助于有關(guān)體內(nèi)藥效動力學(xué)過程和藥物代謝的知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員一經(jīng)了解藥用活性化合物，就能設(shè)計出該化合物的前藥(參見例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，笫388-392頁)。本文所用的前藥包括膦酸鹽。
本申請還包括所述化合物的一種多晶型物或者多種不同的多晶型物。本申請中所公開的結(jié)晶化合物可以為一種多晶型物或者可以為多種多晶型物，這些多晶型物也包括在本申請的化合物之內(nèi)。另外，當(dāng)注明是一種多晶型物時，該多晶型物還可以改變或者互變?yōu)榱硪环N多晶型物或者多種不同的多晶型物，并且本申請中包括這樣的多晶型物或混合多晶型物。應(yīng)當(dāng)清楚本發(fā)明提供的化合物可含有手性中心。這些手性中心可具有(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型，或者可以是它們的混合物。因此，本發(fā)明提供的化合物可以是對映體純的化合物、或者是立體異構(gòu)體混合物或非對映異構(gòu)體混合物。當(dāng)為氨基酸殘基時，這些殘基可以是L-型或D-型。天然存在的氨基酸殘基的構(gòu)型通常為L。當(dāng)未具體說明時，所述殘基為L-型。本文所用術(shù)語“氨基酸”是指為外消旋體或者為D-構(gòu)型或L-構(gòu)型的α-氨基酸。氨基酸名稱前加上符號“d”(例如dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-異構(gòu)體。氨基酸名稱前加上符號“dl”(例如dlPip)是指氨基酸的L-異構(gòu)體和D-異構(gòu)體的混合物。應(yīng)當(dāng)清楚，本發(fā)明提供的化合物的手性中心可在體內(nèi)進(jìn)行差向異構(gòu)化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解，給予(R)形式的化合物等同于給予(S)形式的化合物，因為化合物在體內(nèi)會進(jìn)行差向異構(gòu)化。
還應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明提供的化合物可以具有互變異構(gòu)體形式。所有這些互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明公開范圍內(nèi)。例如，3-烯氨基-2-羥吲哚(其中該烯胺的氨基具有氫取代基)具有互變異構(gòu)形式3-亞氨基-2-羥吲哚。
術(shù)語“烷基”單獨使用或者與任何其它術(shù)語聯(lián)用時，是指直鏈或支鏈飽和脂族烴基，含有特定數(shù)目碳原子，或者在未指定碳原子數(shù)目時，優(yōu)選含有1個至約15個，更優(yōu)選含有1個至約10個碳原子。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
術(shù)語“烯基”單獨使用或者與任何其它術(shù)語聯(lián)用時，是指直鏈或支鏈單不飽和或多不飽和的脂族烴基，含有特定數(shù)目碳原子，或者在未指定碳原子數(shù)目時，優(yōu)選含有2-10個碳原子，更優(yōu)選含有2-6個碳原子。烯基的實例包括但不限于乙烯基、E-丙烯基、Z-丙烯基、異丙烯基、E-丁烯基、Z-丁烯基、E-異丁烯基、Z-異丁烯基、E-戊烯基、Z-戊烯基、E-己烯基、Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基、Z，Z-己二烯基等。
術(shù)語“炔基”單獨使用或者與任何其它術(shù)語聯(lián)用時，是指具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基，含有特定數(shù)目碳原子，或者在未指定碳原子數(shù)目時，優(yōu)選含有2-10個碳原子。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚基，其中術(shù)語“烷基”的定義同上。合適的烷基醚基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“芳基”單獨使用或者與任何其它術(shù)語聯(lián)用時，是指碳環(huán)芳族基(例如苯基或萘基)，含有特定數(shù)目碳原子，優(yōu)選含有6-15個碳原子，更優(yōu)選含有6-10個碳原子，任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基(例如甲氧基)、硝基、鹵素(例如氯)、氨基、羧酸酯基和羥基。芳基的實例包括但不限于苯基、對甲苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、1，2-二氫化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
術(shù)語“芳烷基”單用或聯(lián)用時，是指如上定義的烷基中的一個氫原子被苯基、芐基、2-苯乙基等取代所形成的基團(tuán)。
術(shù)語“芳烷氧基羰基”單用或聯(lián)用時，是指-C(O)-O-芳烷基，其中術(shù)語“芳烷基”具有上文中給出的含義。芳烷氧基羰基的實例是芐氧基羰基。
術(shù)語“芳氧基”單用或聯(lián)用時，是指芳基-O-，其中術(shù)語“芳基”具有上文中給出的含義。
術(shù)語“烷?；眴斡没蚵?lián)用時，是指衍生自鏈烷羧酸的?；?，其實例包括乙酰基、丙?；⒍□；⑽祯；?-甲基戊?；?。
術(shù)語“芳氧基烷?；笔侵阜蓟?O-烷?；孽；?，其中芳基和烷?；哂猩衔闹薪o出的含義。
術(shù)語“芳烷?；笔侵秆苌苑蓟〈逆溚轸人岬孽；绫交阴；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁?；?、(2-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂?；?-苯基丁?；?、(1-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂?；?-甲氧基氫化肉桂?；?。
術(shù)語“芳酰基”是指衍生自芳族羧酸的?；?。這類基團(tuán)的實例包括芳族羧酸、任選取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲?；?-氯苯甲?；?、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲?；?、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲?；?、6-(芐氧基羰基)-2-萘甲?；?-芐氧基-2-萘甲?；?-羥基-2-萘甲?；?-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲?；?。
術(shù)語“氨基羰基”單用或聯(lián)用時，是指衍生自氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的伯氨基、仲氨基或叔氨基連續(xù)取代基。
術(shù)語“氨基烷?；笔侵秆苌园被〈逆溚轸人岬孽；?，其中氨基可以是含有選自氫、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代基的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其實例包括N，N-二甲基氨基乙?；蚇-芐基氨基乙?；?。
術(shù)語“碳環(huán)”是指可以是飽和、單不飽和或多不飽和的非芳族穩(wěn)定的3-8元碳環(huán)。所述碳環(huán)可以連接在能得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何內(nèi)環(huán)碳原子上。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-7個碳原子。
術(shù)語“環(huán)烷基”單用或聯(lián)用時，是指含有約3個至約8個碳原子并且是環(huán)狀的烷基。這種環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指如上定義的烷基，其被含有約3個至約8個、優(yōu)選約3個至約6個碳原子的環(huán)烷基取代。
術(shù)語“環(huán)烷基羰基”是指衍生自單環(huán)或橋環(huán)環(huán)烷羧酸的?；?，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、金剛烷基羰基等，或者衍生自苯并稠合單環(huán)環(huán)烷羧酸的酰基，其任選被諸如烷?；被〈?，2，3，4-四氫-2-萘甲?；?、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基羰基”是指衍生自環(huán)烷基烷基-O-COOH的環(huán)烷基烷氧基羧酸的?；?，其中環(huán)烷基烷基具有上文中給出的含義。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的3-7元單環(huán)雜環(huán)或者8-11元雙環(huán)雜環(huán)，其或者是飽和的或者是部分飽和的，并且如果是單環(huán)可任選是苯并稠合的，并且可任選在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷?；⒈交虮交榛〈?，或者在叔氮原子(即+N-)上被氧代基取代，并通過碳原子相連接。各雜環(huán)由一個或多個碳原子以及1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成。本文所用術(shù)語“氮和硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。雜環(huán)基可以連接在能產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何內(nèi)環(huán)碳原子或雜原子上。優(yōu)選的雜環(huán)包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和8-10元雙環(huán)雜環(huán)。這些基團(tuán)的實例為咪唑啉?；⑦溥蜻榛?、吲唑啉酰基、全氫噠嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、硫嗎啉基砜、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、二氧雜環(huán)己烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊二烯基(dithiolyl)、四氫噻吩基、環(huán)丁砜基、二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基和四氫吡喃并呋喃基。
術(shù)語雜芳基是指穩(wěn)定的5-6元單環(huán)或8-11元雙環(huán)芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)的定義同上。這些基團(tuán)的非限制性實例包括咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃甲?；⒘騿徇?、唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜?；?、氮雜?；慂冗蚧?、異噻唑基、呋咱基、噻唑基、噻二唑基、氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)。
術(shù)語“雜環(huán)烷?；笔侵秆苌噪s環(huán)基取代的鏈烷羧酸的?；?，其中雜環(huán)基具有上文中給出的含義。
術(shù)語“雜環(huán)氧基羰基”是指衍生自雜環(huán)基-O-COOH的酰基，其中雜環(huán)基的定義同上。
術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基羰基”是指衍生自雜環(huán)基-取代的鏈烷-O-COOH的?；?，其中雜環(huán)基具有上文中給出的含義。
術(shù)語“雜芳基氧基羰基”是指衍生自雜芳基-O-COOH所表示的羧酸的?；渲须s芳基具有上文中給出的含義。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語鹵代烷基是指一個或多個氫被鹵素取代的烷基。鹵代烷基還包括全鹵代烷基或部分鹵代的烷基，包括例如鹵代-C1-C6烷基。鹵代烷基的非詳盡實例包括-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3等。
術(shù)語“硫烷基”是指至少具有一個硫原子的烷基，其中烷基具有上文中給出的含義。硫烷基的實例為CH3SCH3。該硫烷基的相應(yīng)亞砜和砜分別為CH3S(O)CH3和CH3S(O)2CH3。除非相反表示，本文所用的術(shù)語“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即兩個連接于S的附加基團(tuán))，而不是亞磺酸酯。
術(shù)語“取代”，無論在其前面是否有術(shù)語“任選”，以及本發(fā)明各式中包含的取代，是指用特定的取代基置換給定結(jié)構(gòu)中一個或多個氫基團(tuán)。取代基的實例包括但不限于醛基、脂肪族基、(C1-10)烷基、(C1-10)亞烷基、氨基、酰胺基、芳基、雙環(huán)烷基、羧基、羰基、酯基、鹵素、氧代、羥基、硝基等。各取代基還可以進(jìn)一步被取代。當(dāng)在給定的結(jié)構(gòu)中不止一個位置可被選自特定基團(tuán)的不止一個取代基取代時，各取代基在各個位置上可以相同或不同(例如-N(R2)(R2)部分)。通常，當(dāng)結(jié)構(gòu)可被任選取代時，優(yōu)選0-3個取代，更優(yōu)選0-1個取代。最優(yōu)選的取代基是那些與未取代的化合物相比，在允許的哺乳動物細(xì)胞或無限增殖化哺乳動物細(xì)胞系中能增強(qiáng)蛋白酶抑制活性或細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性的取代基，或者能通過增強(qiáng)溶解度特性或增強(qiáng)藥代動力學(xué)或藥效動力學(xué)特性而增強(qiáng)轉(zhuǎn)運能力的取代基。本發(fā)明提出的取代基和可變基團(tuán)的組合僅僅是那些能導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的組合。本文所用術(shù)語“穩(wěn)定的”是指具有穩(wěn)定性的化合物，該穩(wěn)定性足以允許通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備并對哺乳動物進(jìn)行給藥。通常，在溫度為40℃以下時，在不存在潮濕條件或者其它化學(xué)反應(yīng)條件下，這些化合物至少在1周內(nèi)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明還包括本文所公開的化合物的任何含堿性氮基團(tuán)的季銨化?？蓪⑺鰤A性氮用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何試劑季銨化，所述試劑包括例如低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，包括硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，包括芐基溴和苯乙基溴。水溶性產(chǎn)物或油溶性產(chǎn)物或分散性產(chǎn)物可通過這種季銨化而獲得。
本文所用的本發(fā)明化合物，包括式I化合物，被定義為包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。“藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽、或其它衍生物，當(dāng)將它們給予患者時，能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或其抑制活性的代謝物或殘基。特別有利的衍生物和前藥是那些當(dāng)將本發(fā)明化合物給予哺乳動物時，能夠提高本發(fā)明化合物的生物利用度的物質(zhì)(例如通過使口服給藥的化合物更易吸收進(jìn)入血液)，或者相對于母體分子增強(qiáng)母體化合物轉(zhuǎn)運至生物組織器官(例如腦或淋巴系統(tǒng))的物質(zhì)。
衍生自合適堿的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽)、銨鹽和N-(C1-4烷基)4+鹽。
本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱碳原子，因此出現(xiàn)外消旋體和外消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物以及各非對映體。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式顯然都包括在本發(fā)明之內(nèi)。各種產(chǎn)生立體構(gòu)型的碳原子都可以是R或S構(gòu)型。雖然本申請中列舉的各特定化合物可能表示出具體的立體化學(xué)構(gòu)型，但是在任何給定的手性中心上具有相反的立體化學(xué)或其混合物的各化合物也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)例如Hale等的美國專利第6,319,946號和在J. Med.Chem.36，288-291(93)中記載的合成方法以及以下所述類型的方法制備，此兩篇文獻(xiàn)全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
當(dāng)制備不同的X”時，可使用代表性的合成法。在此可以不進(jìn)行磺?；?，而是將氨基醇2通過脫去P而不脫去的基團(tuán)進(jìn)行N-保護(hù)，例如P為Boc，P’為芐氧羰基。然后將雙保護(hù)的7脫保護(hù)，得到8，使8如上反應(yīng)得到9。9脫保護(hù)后，按上述類似的方式，通過活性磺?；苌镆敫鞣NX’基團(tuán)。
下面顯示帶有第三個稠合環(huán)的X的合成實例。該烯醇三環(huán)體系在McElvain等，JACS 77，5601(1955)中已有描述。采用標(biāo)準(zhǔn)條件通過雙鍵間水的反馬氏加成(Anti-Markownikov addition)，可以得到目標(biāo)醇。值得注意的是，這些作者表明未取代的三環(huán)體系具有獨特的酸穩(wěn)定性，這可有助于使我們的目標(biāo)化合物的活性延長。

可以按照Padias等，J.O.C.52，5305(1987)中對同系類似物所記載的類似的方式，進(jìn)行雙環(huán)[2.2.0]體系的合成。R可以為H或者為在后續(xù)階段在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以被脫除的保護(hù)基，例如芐基。對于該縮合反應(yīng)，可以使用質(zhì)子酸(例如甲苯磺酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸鈧)。
本文描述的是代表性含磷雙環(huán)化合物的合成法。類似的化學(xué)描述于Arnold等，In Ang.Chem.70，539(1958)和Dankiewicz等，JACS101，7712(1979)。所示的目標(biāo)化合物中的R基團(tuán)可以為H或者為在后續(xù)階段可以被脫除的保護(hù)基，例如芐基。
下面提供了制備本發(fā)明化合物的其它合成方法。
藥物組合物本發(fā)明化合物可以以衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。這些酸式鹽其中包括諸如以下的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、偏硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
其它的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)堿、有機(jī)堿、無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿性氨基酸或酸性氨基酸所形成的鹽。形成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽的無機(jī)堿包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鈣和鎂)或鋁和氨。形成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽的有機(jī)堿包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺。形成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。合適形成鹽的有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。形成所述鹽的堿性氨基酸包括精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。形成所述鹽的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。
本發(fā)明還涉及可以以諸如以下形式通過口服或非口服給藥的組合物顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、乳劑、酏劑、混懸劑或溶液劑，其可通過將這些有效成分單獨或同時與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合制備。
本發(fā)明化合物可以用于治療HIV感染個體以及用于預(yù)防這些個體。本發(fā)明還可用于治療感染病毒的哺乳動物，這些病毒的存在由蛋白酶介導(dǎo)或者依賴于蛋白酶?？梢杂帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的疾病、尤其是與HIV和其它致病反轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的疾病，包括AIDS、AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)病(POL)以及由反轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化等。
本發(fā)明組合物作為口服固體制劑，可以是散劑、顆粒劑、片劑、丸劑和膠囊劑。在這些情況下，可將本發(fā)明化合物與至少一種諸如以下的添加劑混合蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成聚合物、半合成聚合物或甘油。例如，一般情況下，這些制劑還可以含有其它的添加劑，例如惰性稀釋劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、防腐劑(例如尼泊金酯類或山梨酸)、抗氧劑(例如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑和香料。還可以用腸溶包衣法制備片劑和丸劑。
本文所用的“非口服”包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或滴注。注射制劑，例如無菌注射用水性混懸劑或油性混懸劑，可以通過所屬領(lǐng)域已知的方法，使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑制備。無菌注射劑可以是例如溶液劑或混懸劑，它可以用能經(jīng)非口服給予的無毒稀釋劑(例如水溶液)或者用無菌注射劑所用的溶劑制備?？墒褂玫娜苊交蚩山邮艿娜軇┑膶嵗ㄋ?、林格氏液和等滲鹽水溶液。另外，通常可使用無菌非揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮劑。為此目的，可使用非揮發(fā)性油和脂肪酸，包括天然或合成或半合成的脂肪酸油或脂肪酸以及天然或合成的甘油單酯或甘油二酯或甘油三酯。
可將本發(fā)明組合物制成鼻腔噴霧劑或吸入劑，并可制成鹽水溶液劑，可加入苯甲醇或其它防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物或增溶劑或分散劑。
直腸栓劑可通過將藥物與合適的載體混合制備，所述載體例如為可可脂和聚乙二醇，在常溫下為固態(tài)，在直腸溫度下為液態(tài)并可融化釋放出藥物。
口服給藥用液體制劑的實例包括藥學(xué)上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑和溶液劑，其中含有惰性稀釋劑，例如水。
很容易將所述藥物組合物制成合適的局部給藥用軟膏劑，該軟膏劑含有一種或多種懸浮于或溶解于載體中的本發(fā)明化合物，所述載體包括礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，可將局部制劑制成洗劑或乳膏劑，其中含有懸浮于或溶解于載體中的所述活性化合物。合適的載體包括礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六烷基硬脂酸酯、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥間隔、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥情況以及所治療的疾病癥狀而確定，同時要將這些因素和其它必要因素考慮進(jìn)去。通常，在預(yù)防和治療病毒感染(包括HIV感染)時，使用的化合物劑量水平介于約10μg/天至約5000mg/天之間，優(yōu)選介于約100mg/天至約1000mg/天之間。一般而言，本發(fā)明的藥物組合物可以每日給藥約1至約5次，或者以連續(xù)輸注形式給藥。這種給藥可用作慢性或急性治療。
可與載體物質(zhì)混合制成單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的患者和具體的給藥方式而變化。該制劑一般含有約5％至約95％的活性化合物(w/w)。優(yōu)選這類制劑含有約20％至約80％的活性化合物。
雖然可按如上所述將這些劑量范圍通過必要的單位基質(zhì)劃分日劑量來調(diào)整，但是這些劑量的決定取決于所治療的疾病、這些疾病的嚴(yán)重程度、所治療患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥間隔、給藥途徑、排泄率以及聯(lián)合用藥情況，同時要將這些因素和其它必要因素考慮進(jìn)去。例如，該制劑一般含有約0.05％至約95％的活性化合物(w/w)。優(yōu)選，這類劑型含有約10％至約80％的活性化合物。所需單位劑量的本發(fā)明組合物可以每日給藥一次或多次。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案還涉及組合物和制劑，其包含一種或多種本發(fā)明化合物以及一種或多種其它的HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
可將本發(fā)明化合物以單一藥物方式或以與干擾HIV復(fù)制循環(huán)的其它抗病毒藥物聯(lián)合用藥的方式，給予未感染或感染HIV的受試者，用以增加這些化合物的治療效果。因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物以及其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒化合物的組合物，將其作為聯(lián)合制劑在治療反轉(zhuǎn)錄病毒感染、尤其是治療多藥耐藥性反轉(zhuǎn)錄病毒感染中同時、獨立或序貫使用。因此，為對抗或治療HIV感染或與HIV感染相關(guān)的感染和疾病，例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關(guān)綜合征(ARC)，本發(fā)明化合物可以與諸如以下的藥物聯(lián)合用藥結(jié)合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、舒拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑，例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽ADS-Ji；共同受體結(jié)合抑制劑，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT抑制劑，例如膦甲酸和前藥；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(替諾福韋)；NNRTI，例如奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韋林(Capravirine)、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、紅厚殼屬植物提取物(calanolide A)、SJ-1366、TSAO、4″-脫去氨基的TSAO、MV150、MV026048；RNA酶H抑制劑，例如SPI093V、PD126338；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，例如L708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制劑，例如安普那韋和前藥GW908、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMCl 14、山楂酸、U-140690；糖基化抑制劑，例如粟精胺、脫氧野尻霉素(deoxynojirimycine)。
在某些情況下，這些聯(lián)合藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用，因而可以抑制、基本上降低或完全消除病毒感染及其相關(guān)癥狀。
本發(fā)明化合物還可以與以下藥物聯(lián)合用藥以緩解、抵抗或消除HIV感染及其癥狀免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人α干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、α干擾素、HE-2000和納曲酮)、抗生素(例如依西酸噴他脒(pentamidine isothiorate))、細(xì)胞因子(例如Th2)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子或其受體(例如CCR5)或者激素(例如生長激素)。
可將不同制劑的這種聯(lián)合療法同時、獨立或序貫進(jìn)行給藥。另外，可將這種聯(lián)合藥物制成一種制劑，使得各活性成分同時或獨立地從該制劑中釋放出來。
還可將本發(fā)明化合物與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，然后將該聯(lián)合藥物用于患者。這些調(diào)節(jié)劑包括那些干擾細(xì)胞色素(例如細(xì)胞色素P450)代謝的化合物。某些調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)胞色素P450。已知幾種同功酶存在細(xì)胞色素P450，其中之一為細(xì)胞色素P450 3A4。利托那韋是一個經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝的調(diào)節(jié)劑的實例。可將不同制劑的這種聯(lián)合療法同時、獨立或序貫進(jìn)行給藥。另外，可將這種聯(lián)合藥物制成一種制劑，使得各活性成分同時或獨立地從該制劑中釋放出來?？梢砸耘c本發(fā)明化合物相同或不同的比率給予這種調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選，這種調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑∶本發(fā)明化合物)為1∶1或更低，更優(yōu)選該比率為1∶3或更低，該比率適合為1∶10或更低，該比率更適合為1∶30或更低。
為提高藥物組合物中式I化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，可使用α、β或γ環(huán)糊精或其衍生物。助溶劑(例如醇類)也可改進(jìn)藥物組合物中式I化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。在制備水性組合物中，本發(fā)明化合物的加成鹽更為適用，原因是其水溶性增加。
合適的環(huán)糊精是α-環(huán)糊精(CD)、β-環(huán)糊精(CD)或γ-環(huán)糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述環(huán)糊精的葡萄糖酐單元上一個或多個羥基被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基，例如甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)甲基化β-CD；羥基C1-C6烷基，尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-C6烷基-羰基，尤其是乙?；籆1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特別值得注意的是，絡(luò)合劑和/或增溶劑是β-CD，無規(guī)甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚是指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)例如羥丙基和羥乙基醚化。
本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物聯(lián)合配制的方法在EP-A-721,331中已有描述。雖然本文所述制劑含有抗真菌活性成分，但是它們同樣也適用于配制本發(fā)明的化合物。本文所述制劑特別適合于口服給藥并且包含作為活性成分的抗真菌藥、足量的作為增溶劑的環(huán)糊精或其衍生物、作為增量液體載體的含水酸性介質(zhì)和大大簡化組合物制備的醇性助溶劑。所述制劑中由于也加入了藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或矯味劑而可以提供更好的適口性。
增加本發(fā)明化合物在藥物組合物中的溶解度的其它常規(guī)方法在WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO 97/44014中公開，所述文獻(xiàn)通過結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
更具體地講，本發(fā)明化合物可以配制成含有治療有效量的顆粒的藥物組合物，所述顆粒由包含式I化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固態(tài)分散體組成。
術(shù)語“固態(tài)分散體”是指含有至少兩種成分的固態(tài)的系統(tǒng)，其中一種成分大致平均分散在另一種或多種成分中。當(dāng)該成分的所述分散體使得此系統(tǒng)在化學(xué)及物理上為一致或均勻分布或組成熱力學(xué)定義的一個相時，此固態(tài)分散體被稱為“固溶體”，固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為其中的成分通常容易被已給藥的生物體生物利用。
術(shù)語“固態(tài)分散體”也包括比固溶體均勻分布程度差的分散體。這種分散體在化學(xué)上或物理上不是均勻分布或者不止包含一個相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是當(dāng)其在2％水溶液中溶解時，在20℃溶液的表觀粘度為1-100mPa.s的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代度從約0.8至約2.5且羥丙基摩爾取代從約0.05至約3.0的HPMC通?？扇苡谒＜籽趸〈仁侵咐w維素分子中每個葡糖酐單元存在的甲基醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子中各葡糖酐單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。
制備上文定義的顆粒可先制備所述成分的固態(tài)分散體，且隨后任選地粉碎或研磨所述分散體。有許多技術(shù)可用于制備固態(tài)分散體，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
還可方便地將本發(fā)明化合物配制成納米粒的形式，在其表面吸附有足夠量的表面改性劑以保持有效平均粒徑小于1000納米。相信有用的表面改性劑包括那些物理性吸附在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物表面而沒有與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)生化學(xué)鍵合的表面改性劑。
合適的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機(jī)藥用賦形劑和無機(jī)藥用賦形劑。所述賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。
將本發(fā)明化合物摻混在親水性聚合物中且將此混合物作為包衣薄膜包裹在許多小珠粒上，因而獲得有良好生物利用度的組合物，它可方便地制備且適于制備為供口服給藥用的藥物劑型。所述珠粒包括中心圓形或球形的芯、親水性聚合物的包衣薄膜和抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥以及密封包衣的聚合物層。適用作為芯的物質(zhì)是藥學(xué)上可接受的，并具有合適的尺寸和硬度。這些物質(zhì)的實例為聚合物、無機(jī)物、有機(jī)物、糖類及其衍生物。給藥途徑可取決于患者的疾病、共同給予的藥物等。
本發(fā)明化合物和組合物對廣譜的相關(guān)但不相同的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶保持抑制活性或功效。因此，在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防病毒感染的方法。治療或預(yù)防是指緩解或阻礙受感染動物(例如哺乳動物，尤其是人)的病毒感染的癥狀或作用。治療包括預(yù)防以及治療病毒感染或病毒感染的癥狀。本發(fā)明方法包括用治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物治療動物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述病毒感染為HIV感染，尤其是mdrHIV感染。
另外，本發(fā)明化合物和組合物是特別有效的對抗藥物抗性和mdrHIV株以及多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制劑。因此，在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供用治療有效量的本發(fā)明的化合物或組合物抑制HIV蛋白酶，尤其是耐藥性和多藥耐藥性HIV蛋白酶(mdrPR)的方法。
與上述相關(guān)的是，可將本發(fā)明化合物用于預(yù)防個體感染病毒(尤其是mdrHIV感染)的疫苗。因此，可將用作蛋白酶抑制劑的本發(fā)明化合物按疫苗常規(guī)使用。關(guān)于這一點，可將一種或多種本發(fā)明化舍物與疫苗中常規(guī)使用的藥學(xué)上可接受的添加劑混合，然后以預(yù)防有效量給藥，以在長期時間內(nèi)預(yù)防個體感染HIV。
本發(fā)明還涉及新的用于改善通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學(xué)的組合物和方法。另外，本發(fā)明涉及新的用于抑制反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶、尤其是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的組合物和方法，以及涉及一種用于抑制反轉(zhuǎn)錄病毒感染、尤其是HIV感染的組合物和方法。
本發(fā)明化合物用作“促進(jìn)劑”令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)某些本發(fā)明化合物不僅是有效的HIV蛋白酶抑制劑，而且有效地抑制主要負(fù)責(zé)HIV蛋白酶抑制劑的氧化降解的細(xì)胞色素P450同功酶(CYP3A4)。尤其是，具有苯并呋喃部分的化合物為CYP3A4的有效抑制劑。根據(jù)該活性，使得這些化合物在體內(nèi)很慢地降解并且作用時間延長。另外，這些化合物通過抑制那些抑制劑的CYP3A4-介導(dǎo)的降解而用于“促進(jìn)(boosting)”其它HIV蛋白酶抑制劑的活性。
就此而論，本發(fā)明提供一種改善通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥代動力學(xué)的方法，該方法包括共同給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)聯(lián)合給藥時，可將兩種治療劑制成獨立的組合物，將其同時給藥或在不同時間內(nèi)給藥，或者可將兩種治療劑制成一種組合物。一方面，當(dāng)將各治療劑聯(lián)合給藥時，所使用的劑量可以是治療劑量或者低于治療劑量。
通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝并得益于與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的藥物包括但不限于利托那韋、免疫抑制劑環(huán)孢菌素、FK-506和雷帕霉素、化療藥物泰素(紫杉醇)和泰索帝(紫杉萜類)、抗菌素克拉霉素和HIV蛋白酶抑制劑A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韋、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096BS、BILA 2185 BS、BMS 186，318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羥基-3-(((4-甲氧基苯基)磺?；?(2-甲基-丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-纈氨酰胺)、KNI-272、CGP 53437、CGP 57813和U-103017。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，公開了一種用于改善通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑(或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥代動力學(xué)的方法，該方法包括共同給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?？蓪⒈景l(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的這種組合用于抑制人體的HIV蛋白酶，并且也可以用于人體HIV感染或AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的抑制、治療或預(yù)防中。當(dāng)聯(lián)合給藥時，可將兩種治療劑制成獨立的組合物，將其同時或在不同時間內(nèi)給藥，或者可將兩種治療劑制成一種組合物。
磺酰氯的制備
2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據(jù)專利EP 0583960A2中所述，用市售的2，3-二氫苯并呋喃制備。
在氬氣氛下，將3.56g(29.6mmol)2，3-二氫苯并呋喃加入到5.44g(35.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺絡(luò)合物在12ml 1，2-二氯乙烷的漿狀物中。將反應(yīng)物加熱至85℃1小時，然后冷卻至室溫。滴加亞硫酰氯(2.6ml，35.5mmol，1.2eq)，在1小時內(nèi)，將反應(yīng)物慢慢加熱達(dá)到75℃。然后將混合物冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷和100ml水。分離有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到6.56g(100％)的2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯，為黃褐色油狀物。(TLC Rf氯仿/己烷＝1/1)。
苯并呋喃-5-磺酰氯將300mg(1.37mmol)2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向該溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和3mgAIBN，將反應(yīng)物在80℃加熱1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，真空除去苯。殘留物用硅膠柱色譜法純化，用己烷/二氯甲烷＝2/1洗脫，得到237mg(80％)純物質(zhì)(TLC)?？蓪⒆罱K產(chǎn)物用乙醚/己烷重結(jié)晶，得到無色晶體m.p.48.5-50.6℃。
按文獻(xiàn)方法，用2-碘苯酚合成3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃(OrganicSynthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的參考文獻(xiàn))。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據(jù)專利EP 0583960A2所述，用3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備。
在氬氣氛下，將12.03g(90.4mmol)3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃加入到15.22g(99.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺絡(luò)合物在25ml1，2-二氯乙烷的漿狀物中。將反應(yīng)物加熱至85℃1小時，然后冷卻至室溫。滴加亞硫酰氯(7.9ml，108.5mmol)，在1小時內(nèi)，將反應(yīng)物慢慢加熱達(dá)到75℃。然后將混合物冷卻至室溫，加入150ml二氯甲烷和150ml水。水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到20.4g(97％)黃褐色油狀物，用TLC(氯仿/己烷＝1/1)純化。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯將3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯(5.0g，21.5mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(75ml)中。向其中依次加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(11.5g，64.5mmol)和偶氮異丁腈(106mg，0.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至40℃。1.5小時后，再加入3.8g的NBS。在40℃再經(jīng)過3小時后，向該反應(yīng)混合物中加入75ml冷水。水層用二氯甲烷(2×10ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用5％硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌。濃縮有機(jī)層，然后用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到6.0g(73％)白色結(jié)晶固體產(chǎn)物。m.p.128.6-129.8℃。TLC(氯仿/己烷＝1/1)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑(Mohareb等，Z.Naturforsch.B 1067(1990)；Henke等，J.Med.Chem.2706(1997)。
在氬氣、攪拌下，將苯并[d]異嗯唑-3-基-溴-乙酸[J.Med.Chem.5428(2003)，Chem.Pharm.Bull，3498(1978)]慢慢加熱至130℃，在此溫度保持30分鐘。在此期間觀察到大量氣體放出。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濾出得到的褐色晶體，用柱色譜法純化(己烷)，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑-5-磺酰氯在室溫、氬氣下，將氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]異唑(1.0g，4.7mmol)中。將反應(yīng)物加熱至90℃12小時，然后在室溫下放置6小時。將所得的粘稠油狀物用冰猝滅，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到褐色油狀物(1.17g，收率80％)。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮[Chem.Ber.53；1204(1920)]在氬氣氣氛、室溫下，將3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)(J.Med.Chem.2706(1997)]溶解于10ml THF中并進(jìn)行攪拌。依次加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)、Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。將該反應(yīng)進(jìn)行2小時，然后在1N HCl和二氯甲烷之間分配。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(1.2g，收率91％)。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯在氬氣氛下，冰浴中，向氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反應(yīng)物升至室溫，然后在70℃下加熱45分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，慢慢用冰猝滅，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(160mg，0.7mmol，收率61％)。TLCRf0.2(1∶4乙酸乙酯∶己烷)。MS 229 MH+。
3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯215(94g，0.279mol)的600ml THF溶液中，加入Na2CO3(32.5g，0.307mol)的200ml H2O溶液中。用1小時，將溶解于THF(100ml)中的Cbz-氯化物(52.4g，0.307mol，1.1eq)滴加到5-10℃(冰浴)下的上述混合物中，然后，將混合物在10℃再攪拌2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)，分離有機(jī)層，依次用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將該油狀殘留物用EtOAc/己烷結(jié)晶，得到3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16(101g，77％，白色固體)。m.p.79-81℃。
2.Ghosh等，J.Org.Chem.63；18；6146-6152(1998)。
[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18
在氬氣氛下，將(3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁基-氨基甲酸芐酯16(7.54g，15mmol)和35ml 4M HCl二嗯烷溶液攪拌30分鐘。將混合液真空濃縮，與二氯甲烷共蒸發(fā)2次。將殘留物溶解于二氯甲烷(50ml)和N，N-二異丙基乙胺(6.1ml，35mmol)中，然后加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯17(4.88g，18mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘留物用二氯甲烷稀釋，依次用鹽水、10％KHSO4、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。該油狀殘留物用快速色譜法純化，用70∶30乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑，得到[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18(5.8g，73％，白色固體)。TLCRf0.56(7∶3乙酸乙酯∶己烷)。MS527(MH)+。
相關(guān)方法Ghosh等，BMCL 687(1998)。
(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19在氫氣氛下，將[3-(六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-異丁基-氨基甲酸芐酯18(5.5g，10.4mmol)、550mg 10％Pd/C和130ml乙醇的混合物攪拌過夜。將催化劑通過Celite硅藻土過濾，將該溶液蒸發(fā)至干，得到(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(4.0g，97％，白色固體)。TLCRf0.36(5∶15∶85三乙胺∶甲醇∶乙酸乙酯)。MS 393(MH)+。
目標(biāo)化合物的制備方法1使所得磺酰氯與(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19在二氯甲烷和NaHCO3水溶液中反應(yīng)，室溫下攪拌至反應(yīng)完成。
{3-[(苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將148mg(0.68mmol)苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于5ml二氯甲烷中。加入(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(244mg，0.62mmol)，再加入0.63ml 10％NaHCO3溶液(0.75mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。分離有機(jī)相，然后加到含有二氯甲烷的硅膠上。通過用二氯甲烷數(shù)次洗滌，洗去過量的苯并呋喃-5-磺酰氯。通過用3/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到最終產(chǎn)物。真空濃縮，得到350mg(收率98.5％)最終產(chǎn)物，HPLC純度＞97％(220nm)?？蓪⑺卯a(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到無色晶體。m.p.122-124℃。MS 573(MH)+。

{1-芐基-3-[(2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)(1.75g，4.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中。加入(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(1.75g，4.5mmol)，再加入4.5ml 10％NaHCO3溶液(5.4mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。使有機(jī)相在二氯甲烷(150ml)和水(100ml)之間分配，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。最終產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用1/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到2.79g白色晶體產(chǎn)物(83％)(＞95％HPLC)。MS 663，665(M-H)。
方法2在過量堿(例如三乙胺)存在下，使所述鹵代烷基芳族化合物與過量胺或另一種親核試劑反應(yīng)。
{3-[(3-氨基甲基-2-溴-苯并呋喃-5-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將雙-THF-核-2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰(6)(2.02g，2.71mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后滴加到4℃下的100ml 7N甲醇銨溶液中。加入完成后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。HPLC分析表明無剩余原料。真空除去揮發(fā)性成分，該殘留物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。經(jīng)制備HPLC純化一份分離獲得的樣本。MS 680，682(MH+)。
方法3雜芳環(huán)上的溴取代基通過在三乙胺存在下經(jīng)10％Pd/C氫化除去。
{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將以上反應(yīng)中得到的雙-THF-核-2-溴-3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰(7)溶解于150ml四氫呋喃中。加入10％Pd/C(100mg)和0.76ml三乙胺。在室溫、氫氣氛下，攪拌反應(yīng)物。當(dāng)在反應(yīng)物中無剩余原料7時(HPLC)，將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮。最終產(chǎn)物直接用于下一步驟。經(jīng)制備HPLC純化一份分離獲得的樣本。MS 602(MH+)。
方法4在堿(例如三乙胺)存在下，用適當(dāng)?shù)幕罨人峄蚧撬嵫苌飳被榛〈幕衔秕；蚧酋；?。可將它們通過使用活化醇衍生物或鹵化物進(jìn)行烷基化，或者通過用醛或酮還原性胺化進(jìn)行烷基化。
(3-{[3-(苯甲?；被?甲基)-苯并呋喃-5-磺?；鵠-異丁基-氨基}-1-芐基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將以上步驟得到的{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(20mg，33μmol)溶解于0.5ml THF中。加入5.8μl(50μmol)苯甲酰氯和7μl(50μmol)三乙胺，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用硅膠板的制備型TLC純化，用乙酸乙酯/己烷＝2/1洗脫，得到12mg(17μmol，52％)的產(chǎn)物。MS 706(MH+)。
方法5所述雜環(huán)通過適當(dāng)取代的芳環(huán)與雙齒親核試劑(例如肼或羥胺)縮合反應(yīng)構(gòu)建。
步驟1 {1-芐基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19的二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-氟-3-氰基苯磺酰氯(92mg，0.42mmol)，再加入NaHCO3(40mg)和飽和NaHCO3溶液(0.4ml)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物(240mg)。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到200mg產(chǎn)物(收率92％)。
步驟2 {3-[(3-氨基-1H-吲唑-5-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將{1-芐基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(200mg，0.35mmol)溶解于EtOH(6.0ml)和CH2Cl2(4.0ml)中。加入肼(0.066ml，2.1mmol)，在50℃下加熱反應(yīng)物12小時。將反應(yīng)混合物濃縮，用制備型TLC純化，用MeOH/CHCl3(1/9)洗脫，得到產(chǎn)物(140mg，收率70％)。Rf0.5MeOH/CHCl3(1/9)。MS 588(MH+)。
方法6采用方法1的條件，首先使所得磺酰氯與(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。然后在酸性條件下，除去Boc，最后在堿(例如二異丙基乙胺)存在下，使得到的胺與2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯反應(yīng)。
步驟1 {1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺?；?-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向(1-芐基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯15(60mg，0.18mmol)、3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(50mg，0.22mmol)和2ml二氯甲烷溶液中，加入70μl飽和NaHCO3溶液和30mg NaHCO3，攪拌過夜。產(chǎn)物用制備型TLC純化，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷，得到95mg產(chǎn)物(收率99％)。MS 531(MH+)。
步驟2 {1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺?；?-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯將{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺?；?-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.047mmol)加入到4N HCl的二烷溶液(0.25ml)中。加入800μl濃HCl，使得物質(zhì)沉淀出來，將反應(yīng)物加熱回流2小時。將所得的溶液真空濃縮，再從1ml二氯甲烷中濃縮2次。將該粗品胺溶解于0.5ml二氯甲烷中，然后加入二異丙基乙胺(80μl，0.46mmol)。向該溶液中加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(16mg，0.055mmol)，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)物真空濃縮，經(jīng)制備HPLC純化。MS 587(MH+)。
方法7將帶有可氧化基團(tuán)的側(cè)鏈(例如硫化物)用適當(dāng)?shù)脑噭?例如過氧化氫)氧化?？蓪в锌蛇€原基團(tuán)的側(cè)鏈(例如酯)用還原劑(例如LAH)還原。
(1-芐基-3-{[3-(丁烷-1-亞磺?；谆?-苯并呋喃-5-磺?；鵠-異丁基-氨基}-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯 將{1-芐基-3-[(3-丁硫基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(10mg，14.8μmol)溶解于0.5ml THF中，加入150μl的50％過氧化氫的水溶液。室溫下攪拌反應(yīng)物，通過HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。3.5小時后，反應(yīng)混合物中再無殘留原料。使反應(yīng)物在20ml乙酸乙酯和20ml 0.1N硫代硫酸鈉溶液之間分配。分離有機(jī)相，用15ml鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾，然后真空濃縮，得到10mg(97％)的最終經(jīng)HPLC純化的產(chǎn)物。MS 691(MH+)。
HPLC條件Waters柱YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0×100mm流動相A-水， 0.1％TFA流動相B-甲醇，0.1％TFA流速0.75ml/min梯度0-3min-20％B3-16min-20-85％B16-20min-85％BUV檢測波長222nm
表1.苯并呋喃合成
表2.苯并異唑合成
表3.吲唑合成
表4.苯并呋喃相關(guān)化合物的合成
表5.苯并呋喃的生物學(xué)活性
表6.苯并異唑的生物學(xué)活性
表7．吲唑的生物學(xué)活性
表8.苯并呋喃相關(guān)化合物的生物學(xué)活性
下面的實施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但是，當(dāng)然，它們不應(yīng)該在任何方面構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例1苯并呋喃-5-磺酰氯類化合物的制備苯并呋喃-5-磺酰氯類化合物可根據(jù)如下所示的溴化-脫氫溴化路線制備
2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯可按專利EP 0583960A2所述，由市售的2，3-二氫苯并呋喃制備。
苯并呋喃-5-磺酰氯的制備將300mg(1.37mmol)2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向該溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和3mgAIBN，將反應(yīng)物在80℃加熱1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，然后真空濃縮濾液。殘留物用硅膠色譜法純化(30％CH2Cl2/己烷)，得到237mg(收率80％)的純物質(zhì)。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃根據(jù)文獻(xiàn)所述方法，由2-碘苯酚為原料來制備(Organic Synthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的參考文獻(xiàn))。
3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯根據(jù)專利EP 0583960A2中所述，由3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)的制備將3-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯(615mg，2.6mmol)溶解于15ml苯中。向該溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(471mg，2.6mm0l)和10mg AIBN，將反應(yīng)物在80℃加熱1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后再加入等當(dāng)量的NBS和AIBN，再將反應(yīng)物在80℃加熱1小時。第三次加入等當(dāng)量的NBS和AIBN，再將反應(yīng)物在80℃加熱1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后過濾，真空將溶劑從濾液中除去。殘留物用硅膠色譜法純化(CH2Cl2-己烷，梯度0-100％)，得到147mg(收率15％)的最終產(chǎn)物。
該物質(zhì)與所述母核反應(yīng)后，可將該脂族溴化物通過親核試劑置換，然后通過氫化除去2-溴。
實施例2吲唑-5-磺酰氯類化合物的制備吲唑-5-磺酰氯類化合物可根據(jù)如下所示的被保護(hù)的吲唑的直接氯磺?；苽?3-甲基吲唑J. Med.Chem.；EN；40；17；1997；2706-2725。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮在室溫、氬氣氛下，將3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)溶解于10mlTHF中并進(jìn)行攪拌。加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)，再加入Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。反應(yīng)進(jìn)行2小時，然后在1N HCl和二氯甲烷之間分配。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(1.2g，收率91％)。
參考文獻(xiàn)Chem.Ber.；53；1920；1204。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(3)在氬氣氛下，向冰浴中的氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反應(yīng)物升至室溫，然后在70℃下加熱45分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，慢慢經(jīng)冰猝滅，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃褐色固體(160mg，0.7mmol，收率61％)。
實施例3苯并異嗯唑-5-磺酰氯類化合物的制備苯并異嗯唑-5-磺酰氯類化合物可按如下所示，通過適當(dāng)取代的苯并異唑的直接氯磺?；苽?br> 3-溴甲基-苯并[d]異唑在氬氣、攪拌下，將苯并[d]異嗯唑-3-基-溴-乙酸(J.Med.Chem.2003，46；5428-5436，Chem.Pharm.Bull；EN；26；1978；3498-3503)慢慢加熱至130℃，在此溫度保持30分鐘。在此期間觀察到大量氣體放出。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濾出所得褐色晶體，用柱色譜(己烷)純化，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]異嗯唑-5-磺酰氯在室溫、氬氣下，將氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]異唑(1.0g，4.7mmol)中。將反應(yīng)物在90℃下加熱12小時，然后在室溫下放置6小時。將所得的粘稠油狀物用冰猝滅，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到褐色油狀物(1.17g，收率80％)。
該物質(zhì)與母核反應(yīng)后，可將該脂族溴化物通過合適的親核試劑置換。
HIV-1實驗室分離株對PI的體外藥物敏感性根據(jù)僅作極少修改的現(xiàn)有文獻(xiàn)方法(Shiraska等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，2398-2402(1995))，測定HIV-1分離株對本發(fā)明化合物的敏感性。
******任何所涉及的任何本發(fā)明的化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
任何所涉及的任何本發(fā)明的化合物還包括其立體異構(gòu)體。
在不偏離所附權(quán)利要求書中所表達(dá)的本發(fā)明的精神下，在所述優(yōu)選實施方案的設(shè)計、操作條件和安排中，可做其它的替換、修改、改變和省略。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，可以很容易地發(fā)現(xiàn)附加的優(yōu)點、特征和修改。因此，本發(fā)明廣義上并不局限于本文所示或所述的具體細(xì)節(jié)和代表性裝置。因此，在不偏離所附權(quán)利要求書及其等同實施方案中所定義的總的發(fā)明構(gòu)思的精神或范圍情況下，可以對本發(fā)明作出各種修改。
本文引用的所有文獻(xiàn)，包括專利、專利申請和出版物，都以全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
所附權(quán)利要求書并不局限于具體的上述實施方案。
權(quán)利要求
1.一種由下式表示的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑X-A-B-A’-X’其中X為5-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與一個或多個3-7元非芳族單環(huán)雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)體系，其中任何所述雜環(huán)體系含有一個或多個選自O(shè)、N、S或P的雜原子；其中構(gòu)成雜環(huán)部分的任何氮原子可任選被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任選被一個或兩個氧原子取代；其中任何磷原子可任選被一個或多個O、NR2或S取代，任何所述環(huán)體系任選含有1-6個選自R2、R3、R5和R6的取代基；A為ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z為NR2、O、S或C(R2)2，V為OR2或NR2；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；A’為N(D’)E’，其中D’選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’為-CO-或-SO2-；X’為 其中G1為NH或O；其中G2為CZ″或N；其中Z″選自鹵素、R2、R3或R6；其中Z選自H或R2、R3、R6、鹵素、鹵代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；其中X’任選被一個或多個各自獨立選自下列(a)-(h)的取代基取代(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)被R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；(d)芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7環(huán)烷基；(f)CO2H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；R為H或者選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；所述各基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷硫基、氨基、或單-或二-烷基氨基、單-或二-芳基氨基、單-或二-環(huán)烷基氨基、單-或二-雜芳基氨基、烷?；h(huán)烷?；?、芳酰基、雜芳酰基、甲酰胺基、單-或二-烷基甲酰胺基、單-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、單-或二-烷基磺酰胺基、單-或二-芳基磺酰胺基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；籖2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；R3為C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或雜環(huán)基；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR2、R2-OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；R4選自鹵素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；R5選自O(shè)R8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-鹵素、R3-鹵素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、鹵素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、鹵素、OR2、R2OH、R2-鹵素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；R7選自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；R8為R2、R3或R6；R9為任選被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6；任選被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n為1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m為0、1或2；和各n獨立地為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為 Y為O、NH或S；Z為O、NH或S；和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為 其中G為C、O、NR2或S；n為1-2的整數(shù)；和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為 其中J獨立地為CH2或O，和其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X為 其中任何環(huán)碳原子任選被R2、R3、R5或R6取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為 其中各L獨立地為H、低級烷基、氧代，或者L與M形成碳環(huán)或雜環(huán)；各M獨立地為H、OH、氯代、氟代，或者M(jìn)與Q形成碳環(huán)或雜環(huán)，前提條件是如果一個M為OH，則其余的M不為OH；Q為H、OH、氨基、低級烷基、烷基氨基、烷氧基、鹵素，或者與T一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；各F獨立地為H、OH、低級烷基、鹵素或螺環(huán)丙基，前提條件是如果一個R為OH，則其余的R不為OH；T為H或F，或者T與F一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。
7.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，所述各基團(tuán)任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和A’為N(D’)E’，其中D’為任選被烷基、鹵素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基，E’為-SO2-。
8.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為四氫呋喃并四氫呋喃基；A為OCONH；B為 其中D為芐基；和A’為N(D’)E’，其中D’為異丁基，E’為-SO2-。
9.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為 其中A2、B2和C′各自獨立地為O、NR2或S；D2為CH或N；和n為1-2的整數(shù)。
10.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X為 其中A3為H、F或烷氧基；B3為F、烷氧基、低級烷基，或者A3和B3可以形成3-7元雜環(huán)；Z′為O、NR2或S；和n為1-3的整數(shù)。
11.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中X’選自 其中所述基團(tuán)任選被一個或多個下列基團(tuán)取代氧代、鹵素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提條件是R2不為H或未取代的烷基；任選被R3、R5、R6取代的烷基，前提條件是R5不為鹵素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基和雜環(huán)基，所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自R5的取代基取代；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個選自芳基、雜芳基、R2、R3、R4和R6的基團(tuán)取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7環(huán)烷基；前提條件是R2不為H；CO2H或R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提條件是R8不為氫或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提條件是R8不為H或甲基；n為1或2。
12.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z為H，Z″為CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R。
13.權(quán)利要求12的抑制劑，其中R為H或C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求1的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z″為H，Z選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
15.權(quán)利要求8的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z″為H，Z選自H、C(R2)2-鹵素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
16.權(quán)利要求15的HIV蛋白酶抑制劑，其中Z選自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-嗎啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH環(huán)戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2環(huán)己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自圖1-3中的化合物。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物與野生型或抗藥突變型HIV-1蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物。
19.一種藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1的抑制劑以及藥學(xué)上可接受的添加劑、賦形劑或稀釋劑。
20.一種藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1的抑制劑以及其它的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥。
21.一種藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1的抑制劑以及第二種HIV抑制劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述第二種HIV抑制劑是HIV蛋白酶抑制劑。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中所述第二種HIV抑制劑是HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
24.一種治療罹患HIV感染的患者的方法，該方法包括給予所述患者權(quán)利要求19的組合物。
25.權(quán)利要求24的治療方法，其中所述患者罹患多藥耐藥性HIV感染。
26.一種抑制正在用所述抑制劑治療的患者的反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑代謝性降解的方法，該方法包括給予所述患者抑制降解量的權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中將所述化合物與所述抑制劑基本上同時給藥。
28.權(quán)利要求26的方法，其中將所述化合物先于所述抑制劑給藥。
29.一種具有以下結(jié)構(gòu)的HIV蛋白酶抑制劑 其中各R2可以相同或不同，并且R2為H或C1-C6烷基；其任選被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、雜環(huán)基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2為C1-C6烷基；其被芳基或雜芳基取代；所述基團(tuán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2為C1-C6烷基；其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OR、ROH、R-鹵素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nM(R)2或＝NNRS(O)n(R)；其中D′選自烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基，且任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、CF3、鹵代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供抗耐藥性(resistance－repellent)和多藥耐藥性反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。本發(fā)明還提供包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療哺乳動物的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。
文檔編號C07D493/04GK1997363SQ200580022469
公開日2007年7月11日 申請日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月7日
發(fā)明者M·埃森斯塔特, G·德拉漢蒂, A·托平, G·R·拉延德蘭 申請人:塞闊伊亞藥品公司