專利名稱：1－氧雜頭孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用來(lái)作為抗微生物劑的1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
作為1-氧雜頭孢菌素例如拉氧頭孢(lata-moxef)或氟氧頭孢(flomoxef)的工業(yè)上高效率生產(chǎn)用的重要中間體，1-氧雜頭孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物(以下也簡(jiǎn)稱為7α-甲氧基-3-氯甲基化合物)是已知的。作為其一種生產(chǎn)方法，已知有一種方法，其中一種原料3-外亞甲基化合物在添加Cl2之后通過(guò)光照射發(fā)生7α-甲氧基化。然而，光照射一般要求昂貴的光學(xué)反應(yīng)設(shè)備，因而并不是工業(yè)上有利的。例如，非專利文獻(xiàn)1描述了以下反應(yīng)。
非專利文獻(xiàn)2和3描述了以下方法。
另一方面，專利文獻(xiàn)1中描述了一種避免光學(xué)反應(yīng)的生產(chǎn)方法。該反應(yīng)的概要如下。
以上方法不是一種一罐式反應(yīng)，因?yàn)橹虚g體6是先合成和分離的，以期從3-外亞甲基化合物1得到7α-甲氧基-3-氯甲基化合物4。在實(shí)施例4中，中間體6是通過(guò)讓3-外亞甲基化合物1與氯在作為堿的喹啉的存在下反應(yīng)合成的，然而，產(chǎn)率低至約9.6％.在實(shí)施例5中，氯化是用α-甲基吡啶作為一種堿進(jìn)行的，然而，也使用光學(xué)反應(yīng)，而且產(chǎn)率仍然不理想。在從中間體6到化合物4這一步中，使用NaOMe/MeOH作為甲氧基化劑，然而也使用柱色譜法去除副產(chǎn)物，因此，該方法也無(wú)法視為工業(yè)上有利的。
日本未審查專利公開(kāi)JP-A59-67289[非專利文獻(xiàn)1]Tetrahedron Letters Vol.21，pp351-354，1980[非專利文獻(xiàn)2]Kinki Kagaku Kogyo Kai(June 1988，P10)[非專利文獻(xiàn)3]Yakugaku Zasshi(111(2)，P77，1991)發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問(wèn)題 因此，目前需要開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)方法，該方法由于避免光照反應(yīng)而變得簡(jiǎn)單而且能高產(chǎn)率地產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物，從而作為1-氧雜頭孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物的一種工業(yè)生產(chǎn)方法。
解決問(wèn)題的手段 作為銳意努力的一個(gè)結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，不使用光照反應(yīng)，而使用一種3-外亞甲基化合物作為起始原料、較好通過(guò)連續(xù)反應(yīng)、更好通過(guò)一罐式反應(yīng)，能高產(chǎn)率地得到7α-甲氧基-3-氯甲基化合物，終于完成本發(fā)明。
(1)下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式5]
(式中R代表一種酰基殘基；R1代表羧基保護(hù)基；且Me代表甲基)，該方法包含下列步驟(第一步)讓下式所示化合物(I)[化學(xué)式4] (式中R代表一種?；鶜埢籖1代表羧基保護(hù)基)與一種鹵化劑在一種堿的存在下反應(yīng)；(第二步)在第一步完成之后，在一種鹵化劑的存在下添加MOMe(M代表堿金屬；Me代表甲基)；和(第三步)在第二步完成之后添加一種還原劑。
(2)按照以上(1)的化合物(IV)的生產(chǎn)方法，該方法包含下列步驟(第一步)讓下式所示化合物(I)[化學(xué)式6] (式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表一種羧基保護(hù)基)與一種鹵化劑在一種堿的存在下反應(yīng)，合成下式所示化合物(II)[化學(xué)式7] (式中R和R1同以上定義；X代表鹵素)；(第二步)在第一步完成之后，在一種鹵化劑的存在下添加MOMe(M代表堿金屬；Me代表甲基)，合成下式所示化合物(III)[化學(xué)式8] (式中R、R1、Me和X同以上定義)；和(第三步)讓化合物(III)與一種還原劑反應(yīng)，合成下式所示化合物(IV)[化學(xué)式9]
(式中R、R1、Me和X同以上定義)。
(3)按照以上(1)或(2)的生產(chǎn)方法，其中第一至第三步是以一種一罐方式進(jìn)行的。
(4)按照以上(1)～(3)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中該堿是一種芳香族胺，和/或該鹵化劑是氯。
(5)按照以上(1)～(4)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中MOMe是LiOMe。
(6)按照以上(1)～(5)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中該還原劑是硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。
(7)按照以上(1)～(6)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中R是任選取代的苯基，且R1是二苯甲基。
(8)按照以上(1)～(7)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中，相對(duì)于化合物(I)而言，使用3mol當(dāng)量或以上的氯作為鹵化劑，和使用4mol當(dāng)量或以上的LiOMe作為MOMe。
(9)按照以上(8)的生產(chǎn)方法，其中，相對(duì)于化合物(I)而言，使用3～4mol當(dāng)量的氯作為鹵化劑，和使用4～6mol當(dāng)量的LiOMe作為MOMe。
(10)按照以上(1)～(9)中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中，第一步的反應(yīng)溫度是0℃～5℃，和第二步的反應(yīng)溫度是-40～60℃。
(11)下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式12] (式中R代表一種?；鶜埢籖1代表羧基保護(hù)基；Me代表甲基，和X代表鹵素)，包含下列步驟讓下式所示化合物(II) (式中R和R1同以上定義；X代表鹵素)在鹵化劑的存在下與MOMe(式中M代表堿金屬；Me代表甲基)反應(yīng)，合成下式所示化合物(III)；[化學(xué)式11] (式中R、R1、Me和X同以上定義)，和讓化合物(III)與一種還原劑反應(yīng)。
(12)下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式14] (式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表羧基保護(hù)基；Me代表甲基，和X代表鹵素)，包含下列步驟讓下式所示化合物(III)[化學(xué)式13] (式中R、R1、Me和X同以上定義)與一種還原劑反應(yīng)。
(13)下式所示化合物(III)[化學(xué)式15] (式中R、R1、Me和X同以上定義)。
(14)7α-甲氧基-氧雜頭孢烯(oxacephem)化合物的生產(chǎn)方法，其中，用按照以上(1)～(12)中任何一項(xiàng)的方法生產(chǎn)化合物(IV)之后進(jìn)行至少一種選自下列的反應(yīng)進(jìn)行的1)3位的側(cè)鏈形成反應(yīng)，2)7位的脫?；磻?yīng)，3)7位的側(cè)鏈形成反應(yīng)，4)4位羧基的脫保護(hù)反應(yīng)，5)4位羧基的酯化反應(yīng)，和6)鹽生成反應(yīng)。
發(fā)明效果 按照本發(fā)明，可以容易地從3-外亞甲基化合物這種化合物(I)高產(chǎn)率地生產(chǎn)7α-甲氧基-3-鹵甲基化合物這種化合物(IV)。該反應(yīng)較好是用連續(xù)反應(yīng)、更好用一罐式反應(yīng)進(jìn)行。有利地是，本發(fā)明的一罐式反應(yīng)不需要反應(yīng)終止劑，并免除了反應(yīng)溶液濃縮、工藝過(guò)程期間萃取、和溶劑置換等作業(yè)，因而作為一種工業(yè)生產(chǎn)方法是非常有利的。本發(fā)明也提供以這樣一種生產(chǎn)方法生產(chǎn)的化合物(III)這種新穎中間體。本發(fā)明生產(chǎn)方法適用于各種各樣7α-甲氧基-氧雜頭孢烯化合物的工業(yè)生產(chǎn)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 現(xiàn)在，解釋從化合物(I)得到化合物(IV)的生產(chǎn)方法。
(第一步)通過(guò)讓下式所示化合物(I)[化學(xué)式16] (式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表羧基保護(hù)基)與一種鹵化劑在一種堿的存在下希望時(shí)在一種溶劑中反應(yīng)，合成下式所示化合物(II)[化學(xué)式17] (式中R和R1同以上定義；X代表鹵素)。
該堿可以是要么一種有機(jī)堿要么一種無(wú)機(jī)堿。作為一種有機(jī)堿，使用芳香族胺較好吡啶衍生物(例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶(如2-甲基吡啶)、二甲基吡啶(如2，6-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(如2，4，6-三甲基吡啶))或脂肪族胺(例如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較好列舉芳香族胺尤其吡啶衍生物，具體地說(shuō)，吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶。
該堿的使用量，相對(duì)于化合物(I)而言，是約1～5mol當(dāng)量、較好約1～1.5mol當(dāng)量。該堿的添加促進(jìn)了該反應(yīng)，而且有通過(guò)捕獲作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的氯化氫而使該反應(yīng)溶液保持中性和防止起始原料或產(chǎn)物分解的效果。
作為鹵化劑，可以列舉氯、溴等，較好的是氯。
該鹵化劑的使用量，相對(duì)于化合物(I)而言，是3mol當(dāng)量或以上、較好3～5mol當(dāng)量、更好3～4mol當(dāng)量、特別好3.1～3.5mol當(dāng)量。僅為了從化合物(I)向化合物(II)轉(zhuǎn)化之目的，2mol當(dāng)量在理論上就足以作為該鹵化劑的使用量。然而，在本發(fā)明中，也發(fā)現(xiàn)的是，當(dāng)該堿以超過(guò)以上范圍的數(shù)量使用時(shí)，剩余的堿仍足以讓第二步的反應(yīng)進(jìn)行。因此，當(dāng)諸如在一罐式系統(tǒng)中執(zhí)行連續(xù)反應(yīng)時(shí)，較好以一種超過(guò)該理論值的數(shù)量使用該堿。這是本發(fā)明的一個(gè)特色。
作為該反應(yīng)溶劑，可以使用各種溶劑，只要它們不對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生有害影響即可，而且它可以諸如選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或其混合溶劑，但較好的二氯甲烷。
反應(yīng)溫度通常是-20℃～50℃、較好-10℃～室溫、更好0℃～大約室溫。
反應(yīng)時(shí)間是若干小時(shí)至數(shù)十小時(shí)，較好2～3小時(shí)。
第一步產(chǎn)生的化合物(II)可以先分離出來(lái)，然而，下一步可以以其反應(yīng)溶液的形式啟動(dòng)而無(wú)需分離過(guò)程。
(第二步)在第一步完成之后，分離的化合物(II)或第一步的反應(yīng)溶液在一種鹵化劑的存在下添加MOMe(M代表堿金屬；Me代表甲基)，合成下式所示化合物(III)[化學(xué)式18] (式中R、R1、Me和X同以上定義)。
作為該鹵化劑，可以列舉以上引用的那些。當(dāng)該反應(yīng)如以上所述那樣從第一步繼續(xù)進(jìn)行時(shí)，可以理想地轉(zhuǎn)入第一步完成之后剩余的鹵化劑。
該鹵化劑的使用量，相對(duì)于化合物(II)而言，是1mol當(dāng)量或以上、較好約1～2mol當(dāng)量。反應(yīng)之后，部分鹵素與從MOMe衍生的堿金屬生成一種鹽(MX，(X是鹵素原子))。
作為MOMe(Me是甲基)中的M(堿金屬)，可以列舉Li和Na，然而較好的是Li。作為一種甲氧基化劑，可以使用Mg(OMe)2等。
MOMe的使用量，相對(duì)于化合物(II)而言，是4mol當(dāng)量或以上、較好約4～6mol當(dāng)量、更好約4.5～5.2mol當(dāng)量。
為了提高第二步的產(chǎn)率，該鹵化劑與MOMe的使用比的選擇是重要的。尤其當(dāng)?shù)诙綇牡谝徊嚼^續(xù)進(jìn)行時(shí)，該鹵化劑是以相對(duì)于化合物(I)而言較好3～4mol當(dāng)量、更好3.1～3.5mol當(dāng)量的數(shù)量使用的，且該MOMe是以相對(duì)于化合物(II)而言較好約4～6mol當(dāng)量、更好約4.5～5.2mol當(dāng)量的數(shù)量使用的。
MOMe較好是以甲醇溶液的形式添加的。
作為反應(yīng)溶劑，必要時(shí)可以使用以上引用的那些。
反應(yīng)溫度通常是-70℃～20℃、較好-60℃～30℃、更好-50℃～40℃。
反應(yīng)時(shí)間是若干小時(shí)至數(shù)十小時(shí)、較好2～3小時(shí)。
第二步產(chǎn)生的化合物(III)可以先分離出來(lái)，然而，第二步可以以其反應(yīng)溶液的形式啟動(dòng)而無(wú)需分離過(guò)程。化合物(III)是一種新穎化合物，而且是一種適用于本發(fā)明生產(chǎn)方法的中間體。
(第三步)第二步完成之后，分離的化合物(III)或來(lái)自第二步的反應(yīng)溶液中添加一種還原劑，合成下式所示化合物(IV)[化學(xué)式19] (式中R、R1、Me和X同以上定義)。
作為還原劑，可以使用各種試劑，只要它們能使化合物(III)的7位上的N-Cl還原成NH即可，實(shí)例包括亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、酸式亞硫酸鈉、二烷基硫醚(例如二甲基硫醚)、和膦(例如三苯膦)，較好亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉。在亞硫酸鈉的情況下，它是以較好約1～10％、更好約5～約10％的水溶液的形式添加的。
該還原劑的使用量，相對(duì)于化合物(III)而言，是約1～10mol當(dāng)量、較好約1～6mol當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常是0℃～50℃、較好5℃～室溫。
反應(yīng)時(shí)間是若干分鐘至若干小時(shí)、較好10分鐘～1小時(shí)。
由于第二步合成的中間體這種化合物(III)即使在MOMe的存在下也沒(méi)有脫質(zhì)子，因而它也是穩(wěn)定的，因?yàn)椴粫?huì)進(jìn)行β-內(nèi)酰胺環(huán)上的分子內(nèi)斷裂。進(jìn)而，由于作為最終產(chǎn)物的化合物(IV)無(wú)需暴露于堿性條件就得到分離，因而可以避免這樣的斷裂。如以上所述，本發(fā)明的生產(chǎn)方法的一個(gè)特色在于先通過(guò)控制反應(yīng)條件而從化合物(II)產(chǎn)生化合物(III)，結(jié)果，防止副產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而，即使有三個(gè)步驟也意外地以高產(chǎn)率(例如75％或更高、較好80％或更高、更好90％或更高)得到目標(biāo)化合物(IV)。
(取代基的定義)R所代表的?；鶜埢穷^孢菌素化學(xué)領(lǐng)域中常用的，而且可以使用各種不同酰基殘基，只要它們是從能與氧雜頭孢烯主鏈上的7-位氨基鍵合的?；苌募纯?。這樣的?；梢允悄苌赡繕?biāo)抗生化合物的7-位側(cè)鏈的酰基，也可以是能在該化合物的合成過(guò)程中充當(dāng)氨基保護(hù)基的?；?。作為R，較好的是從氨基保護(hù)基衍生的酰基殘基，這樣的?；鶜埢膶?shí)例包括任選取代的苯基或芐基(取代基低級(jí)烷基(例如甲基、乙基)、鹵素、硝基、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基))或苯氧甲基。較好，它是任選取代的苯基。
R1代表的羧基保護(hù)基包括頭孢菌素化學(xué)行業(yè)內(nèi)眾所周知可附著/可脫附而不引起該分子內(nèi)其他部分的任何所不希望變化的羧基保護(hù)基。典型的實(shí)例包括有1～8個(gè)碳的成酯性烷基(甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、乙氧乙基、甲硫乙基、甲磺酰乙基、三氯乙基、叔丁基等)、有3～8個(gè)碳的鏈烯基(丙烯基、烯基、異丙烯基、己烯基、苯丙烯基、二甲基己烯基等)、有7～19個(gè)碳的芳烷基(芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、硝基芐基、氨基芐基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羥基芐基、2-苯并[c]呋喃酮基、苯甲酰甲基等)、有6～12個(gè)碳的芳基(苯基、甲苯基、二異丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、2，3-二氫茚基等)、有1～12個(gè)碳的氨基(丙酮肟、苯乙酮肟、乙醛肟、能生成酯的基團(tuán)例如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)、有3～12個(gè)碳的烴化甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、二甲基甲氧基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、和有3～12個(gè)碳的烴化甲錫烷基(三甲基甲錫烷基等)。芳烷基是較好的，且二苯甲基是更好的。
用本發(fā)明生產(chǎn)方法可得到的化合物(IV)可用來(lái)作為氧雜頭孢烯抗生素合成用中間體。例如，按照業(yè)內(nèi)眾所周知的程序，一種目標(biāo)7α-甲氧基氧雜頭孢烯化合物可以通過(guò)對(duì)化合物(IV)進(jìn)行選自下列的反應(yīng)的組合得到1)3-位的側(cè)鏈生成反應(yīng)(例如3-位亞甲基的親核反應(yīng))，2)7-位的脫?；磻?yīng)(例如，氨基的脫保護(hù)反應(yīng))，3)7-位的側(cè)鏈生成反應(yīng)(例如，氨基上的?；磻?yīng))，4)4-位羧基的脫保護(hù)反應(yīng)，5)4-位羧基的酯化反應(yīng)，和6)成鹽反應(yīng)。
實(shí)施例1[化學(xué)式20] 將35.2g(75.1mmol)7-苯甲酰基-外亞甲基(化合物1)溶解于260mL二氯甲烷中，在0℃用5分鐘時(shí)間添加6.5g(1.1eq)吡啶。在同一溫度下攪拌5分鐘之后，在0℃用150分鐘時(shí)間導(dǎo)入18.5g(3.29eq)氯。然后，用HPLC(高性能液體色譜法)證實(shí)該反應(yīng)溶液中化合物2(3-位異構(gòu)體的混合物)的產(chǎn)生。進(jìn)而，取出1份反應(yīng)溶液、用二氯甲烷萃取、用鹽酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液處理，分離出化合物2。
然而，在同一溫度下攪拌20分鐘之后，在-40～50℃用140分鐘時(shí)間滴加157mL(4.75eq)10％LiOMe(甲醇鋰)乙醇溶液。然后，取出一份反應(yīng)溶液、用二氯甲烷萃取、用鹽酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液處理，分離出化合物3。
然后，在同一溫度下攪拌5分鐘之后，添加4.4mL(1.02eq)乙酸。在10℃用20分鐘時(shí)間將上述反應(yīng)溶液添加到5.5％亞硫酸鈉水溶液(351 mL，2.2eq)中，然后添加13.4mL(2.0eq)35％鹽酸。將二氯甲烷層分離、用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥、然后使溶劑濃縮。然后添加甲醇，使得能析出7β-苯甲?；?7α-甲氧基-3-氯甲基化合物(化合物4)沉淀。用冰冷卻后過(guò)濾，得到化合物4。
(化合物4)1H NMR(CDCl3)δ3.63(3H，s，C7-OCH3)，4.50(2H，s，C3′-H or C2-H)，4.55(2H，s，C2-H or C3′-H)，5.25(1H，s，C6-H)，7.00(1H，s，CHPh2)，7.10-7.95(16H，m，C6H5，NH) 實(shí)施例2[化學(xué)式21] 向?qū)嵤├?得到的化合物4(16g)的二氯甲烷(850mL)溶液中添加1-甲基-1H-四唑-5-硫醇鈉·二水合物(5.43g)和溴化四正丁銨(300mg)的水溶液(120mL)。該混合物在室溫下劇烈攪拌，1小時(shí)后添加1-甲基-1H-四唑-5-硫醇鈉·二水合物(2.8g)和季銨鹽(300mg)，再攪拌一小時(shí)。分離該反應(yīng)溶液，水相用二氯甲烷萃取，給出四唑基硫甲基化合物(化合物5)(18.1g)。然后，此物用苯/乙醚(1∶2)結(jié)晶，給出含有作為結(jié)晶溶劑的苯的結(jié)晶化合物5?；衔?可用來(lái)，例如，作為JP-A 52-133997中所述的拉氧頭孢(latamoxef)的合成用中間體。
mp 88至89℃1H NMR(CDCl3)δ3.63(3H，s，C7·OCH3)，3.82(3H，s，N·CH3)，4.28(2H.8，C2·H)，4.65(2H，s，C3′·H)，5.17(1H，s，C6·H).6.95(1H，s，CHPh2)，7.20·8.00(15H，芳香族·H)按照以上方法，合成了以下化合物6。
化合物6可用來(lái)，例如，作為JP-A 59-139385中所述的氟氧頭孢(flomoxef)的合成用中間體。
實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法，對(duì)于R＝甲苯基的情況，使用吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶作為一種堿，以類似方式進(jìn)行反應(yīng)，從化合物(I)高產(chǎn)率地得到化合物(IV)(R1＝BH，X＝Cl)。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1的方法，對(duì)于R＝4-氯苯基的情況，使用吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶作為一種堿，以類似方式進(jìn)行反應(yīng)，從化合物(I)高效率地得到化合物(IV)(R1＝BH，X＝Cl)。
實(shí)施例5按照實(shí)施例1的方法，對(duì)于R＝苯氧甲基的情況，使用吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶作為一種堿，以類似方式進(jìn)行反應(yīng)，從化合物(I)高效率地得到化合物(IV)(R1＝BH，X＝Cl)。
實(shí)施例6通過(guò)用實(shí)施例1或?qū)嵤├?～5中任何一項(xiàng)所述方法得到的化合物(IV)中7-位氨基側(cè)鏈片斷的脫?；梢缘玫?β-氨基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-脫硫-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
權(quán)利要求
1.下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式2] 式中R代表一種酰基殘基；R1代表羧基保護(hù)基；且Me代表甲基，該方法包含下列步驟第一步讓下式所示化合物(I)[化學(xué)式1] 式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表羧基保護(hù)基，與一種鹵化劑在一種堿的存在下反應(yīng)；第二步在第一步完成之后在一種鹵化劑的存在下添加MOMe，其中M代表堿金屬；Me代表甲基；和第三步在第二步完成之后添加一種還原劑。
2.按照權(quán)利要求1的化合物(IV)的生產(chǎn)方法，該方法包含下列步驟第一步讓下式所示化合物(I)[化學(xué)式3] 式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表羧基保護(hù)基，與一種鹵化劑在一種堿的存在下反應(yīng)，以合成下式所示化合物(II)[化學(xué)式4] 式中R和R1同以上定義；X代表鹵素；第二步在第一步完成之后在一種鹵化劑的存在下添加MOMe，其中M代表堿金屬；Me代表甲基，以合成下式所示化合物(III)[化學(xué)式5] 式中R、R1、Me和X同以上定義；和第三步讓化合物(III)與一種還原劑反應(yīng)，合成下式所示化合物(IV)[化學(xué)式6] 式中R、R1、Me和X同以上定義。
3.按照權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)方法，其中第一步至第三步是以一種一罐方式進(jìn)行的。
4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中該堿是一種芳香族胺，和/或該鹵化劑是氯。
5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中該MOMe是LiOMe。
6.按照權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中該還原劑是硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。
7.按照權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中R是任選取代的苯基，且R1是二苯甲基。
8.按照權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中，相對(duì)于化合物(I)而言，使用3mol當(dāng)量或以上的氯作為鹵化劑，和使用4mol當(dāng)量或以上的LiOMe作為MOMe。
9.按照權(quán)利要求8的生產(chǎn)方法，其中，相對(duì)于化合物(I)而言，使用3～4mol當(dāng)量的氯作為鹵化劑，和使用4～6mol當(dāng)量的LiOMe作為MOMe。
10.按照權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中，第一步的反應(yīng)溫度是0℃～5℃，且第二步的反應(yīng)溫度是-40～60℃。
11.下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式9] 式中R代表一種酰基殘基；R1代表羧基保護(hù)基；Me代表甲基，和X代表鹵素，包含下列步驟讓下式所示化合物(II)[化學(xué)式7] 式中R和R1同以上定義；X代表鹵素，在鹵化劑的存在下與MOMe反應(yīng)，其中M代表堿金屬，Me代表甲基，合成下式所示化合物(III)[化學(xué)式8] 式中R、R1、Me和X同以上定義，和讓式(III)化合物與一種還原劑反應(yīng)。
12.下式所示化合物(IV)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式11] 式中R代表一種?；鶜埢?；R1代表羧基保護(hù)基；Me代表甲基，和X代表鹵素，包含下列步驟讓下式所示化合物(III)[化學(xué)式10] 式中R、R1、Me和X同以上定義，與一種還原劑反應(yīng)。
13.下式所示化合物(III)[化學(xué)式12] 式中R、R1、Me和X同以上定義。
14.7α-甲氧基-氧雜頭孢烯化合物的生產(chǎn)方法，其中用按照權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)的方法生產(chǎn)化合物(IV)之后進(jìn)行至少一種選自下列的反應(yīng)1)3-位的側(cè)鏈生成反應(yīng)，2)7-位的脫?；磻?yīng)，3)7-位的側(cè)鏈生成反應(yīng)，4)4-位羧基的脫保護(hù)反應(yīng)，5)4-位羧基的酯化反應(yīng)，和6)成鹽反應(yīng)。
全文摘要
一種氧雜頭孢烯化合物即式(IV)代表的化合物(IV)(式中R代表一個(gè)酰基；R
文檔編號(hào)C07D505/18GK1980939SQ20058002300
公開(kāi)日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月8日
發(fā)明者鴻池敏郎 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社