專利名稱：一種制備利培酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備如式(I)的利培酮(化學(xué)名稱為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮])的方法 通過如式(II)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 與如式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑進行化學(xué)反應(yīng)制得， 其中，反應(yīng)是在壓力下的無水甲醇溶劑中進行的，反應(yīng)溫度為65～90℃，使用特定比例的甲醇/水混合物回收產(chǎn)物，如果需要將其用醇重結(jié)晶。
利培酮結(jié)合了血清素(5-HT2)和多巴胺(D2)受體拮抗效應(yīng)(其是一種抗精神病化合物)，在精神分裂癥的治療中起到重要的作用。
為制備利培酮，已經(jīng)開發(fā)了多種化學(xué)方法，其中在工業(yè)應(yīng)用中優(yōu)選使用通式為(IV)的3-(2-取代的乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮與式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑進行合成， 其中X表示鹵素原子-。
依照HU195.793匈牙利專利說明書(Janssen Pharmaceutica)，利培酮由式(II)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和式(III)的中間體在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺)中，在催化劑量的碘化鈉存在下進行反應(yīng)而制備。將得到的粗制品從二甲基甲酰胺和2-丙醇的混合物中結(jié)晶，得到總產(chǎn)率為46％的產(chǎn)品。
依照WO 01/85731國際專利公開說明書，相同的原料在水中進行反應(yīng)，將得到的產(chǎn)品用二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到產(chǎn)率為73％的利培酮。盡管在反應(yīng)中避免使用致癌的二甲基甲酰胺，但粗制品的重結(jié)晶是從二甲基甲酰胺中進行的。當(dāng)反應(yīng)在水中進行時，堿性水介質(zhì)中的式(II)的反應(yīng)物會水解形成式(V)的羥乙基衍生物， 其在粗制品中表現(xiàn)為相當(dāng)量的污染物。另一種雜質(zhì)源是式(III)的原始苯并唑衍生物，其一部分由于化合物(II)的水解損失而未發(fā)生反應(yīng)。該方法的另一缺點在于，盡管式(II)和式(III)的原料在市場上都以穩(wěn)定的鹽酸鹽購買，但它們以容易分解的堿的形式用于反應(yīng)中。原因在于當(dāng)反應(yīng)在含水介質(zhì)中進行時，非常需要使用堿形式的所述化合物；至少在我們試驗中當(dāng)式(II)和式(III)的化合物的鹽酸鹽在堿金屬碳酸鹽存在下進行反應(yīng)時，得到一種粘稠狀物質(zhì)，其不能攪拌，難于處理，特別是在工業(yè)規(guī)模下。因此，所述鹽酸鹽首先應(yīng)當(dāng)在另一步驟中被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的堿，該步驟會造成生產(chǎn)成本的大大增加。除了這些技術(shù)和經(jīng)濟問題，還有一個環(huán)境問題由于用致癌性二甲基甲酰胺進行再結(jié)晶，因此獲得的母液需要一種特別環(huán)境友好的工作條件。
在WO 02/14286(TEVA)國際專利申請公布文本中所公開的方法中，式(II)和(III)的化合物在不同于上述(乙腈、2-丙醇、異丁醇、甲基乙基酮等)的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，然后將粗制品重結(jié)晶。然而最好的產(chǎn)率仍低于63％，而且該產(chǎn)品有些被污染。
我們的目的在于提供一種不具備前述方法的缺點的方法，即提供一種具有良好產(chǎn)率和所需藥物純度的最終產(chǎn)品。
在我們的試驗過程中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(II)的氯乙烷衍生物和式(III)的化合物在壓力容器中的無水乙醇中，在酸結(jié)合劑存在下，在65～90℃進行反應(yīng)時，所獲得的產(chǎn)品在整個反應(yīng)時間內(nèi)都易于攪拌，與反應(yīng)物是堿的形式還是以市場上購買的鹽酸鹽的形式無關(guān)。反應(yīng)持續(xù)4～4.5小時，比技術(shù)文獻中所通常公開的反應(yīng)時間短，且產(chǎn)率高于90％。此外，發(fā)現(xiàn)當(dāng)在特定比例的甲醇-水混合物中對產(chǎn)物進行分離，并用離子交換水對過濾后的產(chǎn)品進行洗滌以除去無機離子時，令人非常意料不到的是利培酮的純度高于99％。在反應(yīng)過程中沒有觀察到水解的發(fā)生，因此產(chǎn)品既不包含化合物(V)，也不包含任何其他的水解副產(chǎn)物雜質(zhì)；即，不需要另外的提純步驟。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于還抑制了產(chǎn)物由于氧化可能會發(fā)生的變色。
本發(fā)明方法的優(yōu)點在于該反應(yīng)物不僅可以以堿的形式使用，而且也可以直接使用市場上可獲得的鹽的形式，當(dāng)不需要以昂貴的分離步驟將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的堿時，在壓力下進行的反應(yīng)需要較短的時間(4～4.5小時)，得到產(chǎn)品的產(chǎn)率為93％(已知方法的產(chǎn)率為46～73％)；在用水洗滌之后獲得的粗制品具有較高的純度(99％)；由于沒有使用二甲基甲酰胺，因此可能的重結(jié)晶不會造成環(huán)境問題。
本發(fā)明的目的是一種制備如式(I)的利培酮(化學(xué)名稱為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮])的方法 通過如式(II)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 與式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑進行化學(xué)反應(yīng)制得， 其中，反應(yīng)是在壓力下的無水甲醇溶劑中進行的，反應(yīng)溫度為65～90℃，使用特定比例的甲醇/水混合物回收產(chǎn)物，如果需要將其用醇重結(jié)晶。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，該反應(yīng)在70～75℃進行，在分離步驟中，甲醇∶水的重量比調(diào)整為1∶0.8～1∶1.2，任選的重結(jié)晶是用2-丙醇進行的。
通過HPLC對式(I)的利培酮(化學(xué)名稱為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮])的純度進行了測量，結(jié)果如下所示
柱Hypersil BDS C18，100×4.6mm ID，3μm洗提液A70％5.0g/l NH4OAc+30％甲醇B100％甲醇梯度
檢測260nm，30min溫度25℃注射體積10μL取樣10mg/ml，甲醇大約保留時間10min(利培酮)通過以下非限定性實施例對本發(fā)明進行描述。
實施例1由式(II)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的鹽酸鹽和式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑的鹽酸鹽制備式(I)的利培酮。
在壓力容器中加入13.3g(0.052 mol)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑的鹽酸鹽、15.0g(0.057mol)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的鹽酸鹽、20.67g無水碳酸鈉和200ml無水甲醇氮氣，將混合物在73～75℃下攪拌4～4.5小時。然后將壓力提高到大氣壓標(biāo)準(zhǔn)，將混合物濃縮到約150g，加入100ml的離子交換水，然后將混合物冷卻到約0℃～5℃之間，然后過濾。將100ml的離子交換水添加到濾餅中，在23～25℃攪拌1小時，然后過濾。用離子交換水(3×20ml)洗滌晶體，過濾，然后在低于60℃的溫度下干燥，得到20.0g的利培酮(基于起始的苯并異唑衍生物為93.6％)。
由HPLC測定，Mp171～172℃；純度至少為99％。
實施例2由通式(II)和(III)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑制備式(I)的利培酮。
由11.45g的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑、12.45g的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和11.8g無水碳酸鈉如與實施例1中所述相同的方法制備，得到19.8g(92.8％)利培酮。
由HPLC測定，Mp171～172℃；純度至少為99％。
權(quán)利要求
1.一種制備如式(I)的利培酮(化學(xué)名稱為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮])的方法 通過如式(II)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 與如式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異唑進行化學(xué)反應(yīng)制得， 其中，反應(yīng)是在壓力下的無水甲醇溶劑中進行的，反應(yīng)溫度為65～90℃，使用特定比例的甲醇/水混合物回收產(chǎn)物，如果需要，將其用醇重結(jié)晶。
2.依照權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)在70～75℃進行。
3.依照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在分離步驟中，甲醇水的重量比范圍為1∶0.8～1∶1.2。
4.依照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，如果需要，用2-丙醇進行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備如式(I)的利培酮(化學(xué)名稱為3－[2－[4－(6－氟－1，2－苯并異唑－3－基)－1－哌啶基]乙基－2－甲基－6，7，8，9－四氫－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮])的方法,如式(Ⅰ),通過如式(II)的3－(2－氯乙基)－2－甲基－6，7，8，9－四氫－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮，如式(Ⅱ)，與如式(III)的6－氟－3－(4－哌啶基)－1，2－苯并異唑進行化學(xué)反應(yīng)制得如式(III)，其中，反應(yīng)是在壓力下的無水甲醇溶劑中進行的，反應(yīng)溫度為65～90℃，使用特定比例的甲醇/水混合物回收產(chǎn)物，如果需要，將其用醇重結(jié)晶。
文檔編號C07D471/04GK1984913SQ200580023096
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月8日
發(fā)明者拉茲羅·茲布爾薩, 彼得·圖爾恰尼, 克里茨蒂那·費赫爾, 費倫茨·謝伯克, 圭吉·紹波, 伊娃·維爾克納帕帕 申請人:里克特格登化工有限公司