專利名稱：制備硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法、用于所 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有至少一個(gè)羥基或者巰基官能團(tuán)的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法，并且涉及用于所述方法的中間體以及它們的制備。
在文獻(xiàn)中，已經(jīng)報(bào)道了數(shù)種由鹵代烷基/羥基烷基羧酸或者由硝基氧基烷芳基-羧酸合成硝基氧基烷基/烷芳基取代酯的方法。
WO 01/12584公開了4-硝基氧基丁酸4-(乙酰氨基)苯基酯的制備。該產(chǎn)品通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使4-(乙酰氨基)苯酚的酚基與4-溴丁酸的羧基發(fā)生縮合反應(yīng)(酯化反應(yīng))，并且使由此獲得的4-溴丁酸酯與硝酸銀反應(yīng)。
上述公開的合成方法的主要缺點(diǎn)是其中使用了大于化學(xué)計(jì)量的量的銀鹽。大量硝酸銀的使用使得該方法費(fèi)用浩大，并且基于工業(yè)應(yīng)用的角度并不實(shí)用。此外，該方法在最后的步驟中使用過(guò)渡金屬，導(dǎo)致除非對(duì)其應(yīng)用色譜純化工藝，否則過(guò)渡金屬難于從活性藥物產(chǎn)品中得到完全除去。
WO 02/094758描述了21-[4’-(硝基氧基烷基)苯甲酸]皮質(zhì)類固醇酯的合成方法，其中包括使21-羥基烷基皮質(zhì)類固醇與式(I)的硝基氧基烷基苯基羧酸衍生物反應(yīng)， 其中R’為OH、鹵素原子或者R10C(O)O-，其中R10可以為芳基。當(dāng)R’為OH時(shí)，該反應(yīng)在適宜的偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行，或者當(dāng)R’為鹵素原子或者基團(tuán)R10C(O)O-時(shí)，該反應(yīng)在適宜的堿存在下進(jìn)行。
本申請(qǐng)?zhí)峁┝丝朔惹胺椒ㄈ秉c(diǎn)的新合成方法，其中在活化酯或者活化碳酸酯的備用形式中，使用硝基氧基取代的羧酸和硝基氧基取代的碳酸衍生物作為中間體。所述中間體能夠易于被分離為基本上純的形式、易于反應(yīng)、易于處理并且無(wú)爆炸性。
此外，現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，如果其他官能團(tuán)，例如羧基或者N1H-四唑基團(tuán)存在于將要被衍生化的分子上，可以在反應(yīng)期間不對(duì)它們進(jìn)行保護(hù)。
由此，本發(fā)明的目的是提供制備具有至少一個(gè)羥基或者巰基官能團(tuán)的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基碳酸酯、硝基氧基硫酯和硝基氧基硫代碳酸酯的新方法。
本發(fā)明目的是根據(jù)以下方案提供制備通式(III)化合物的方法 包括使(a)式(I)化合物與(b)式(II)化合物在二甲基氨基吡啶(DMAP)或者二甲基氨基吡啶和路易斯酸存在下反應(yīng)，其中在式(I)中，其中X為O或者S的R(X)-為選自以下的化合物基團(tuán)，包括
-在式(II)中，t為0或者1，W選自
Y如以下所定義-在式(III)中，t、R(X)-和X如上所定義，Y為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)-直鏈或者支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選為C1-C10亞烷基，更優(yōu)選為C3-C6亞烷基，其任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素原子、羥基、-ONO2或者T0，其中T0為-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；-具有5～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，所述環(huán)任選地被側(cè)鏈T取代，其中T為具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選T為CH3；
b) 其中n為0～20的整數(shù)，優(yōu)選n為0或者1，n1為1～20的整數(shù)，優(yōu)選n1為1～6的整數(shù)，更優(yōu)選n1為1，n2為0或者1，優(yōu)選n2為0；條件是-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n1-基團(tuán)上；c) d) 其中X2為O或者S，n3、n4和n6為獨(dú)立地選自0～20的整數(shù)，優(yōu)選n4和n6選自1～5，更優(yōu)選n4和n6為1，優(yōu)選n3選自0～4，更優(yōu)選n3為0，n5為0～6的整數(shù)，優(yōu)選為0～4，更優(yōu)選n5為0，R6為H、CH3或者硝基氧基，優(yōu)選R6為H，R7為CH3或者硝基氧基；當(dāng)Y為選自組c)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n6-基團(tuán)當(dāng)Y為選自組d)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-CH(R7)-基團(tuán)上；e) 其中n7為0～10的整數(shù)；n8為1～10的整數(shù)；R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且為H或者直鏈或者支鏈C1-C4烷基，優(yōu)選R8、R9、R10、R11為H；其中-ONO2基團(tuán)連接在 上，其中n8如上所定義；Y2為含有一個(gè)或者多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)飽和、不飽和或者芳香5元或者6元環(huán)，并且其選自
本發(fā)明的另一目的為式(II)化合物 其中W、t、Y如以上所定義，該化合物為以上所報(bào)道的方法的中間體。
當(dāng)式(I)中，R(X)殘基如式(1a)所定義時(shí)，所述化合物通稱為洛沙坦(Losartan)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1b)表示時(shí)，所述化合物通稱為卡托普利(Captopril)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1c)表示時(shí)，所述化合物通稱為阿魏酸(ferulic acid)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1d)表示并且Z為H時(shí)，所述化合物通稱為噻嗎洛爾(timolol)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1e)表示時(shí)，所述化合物通稱為氫化可的松(hydrocortisone)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1f)表示時(shí)，所述化合物通稱為地塞米松(dexamethasone)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1g)表示時(shí)，所述化合物通稱為潑尼松龍(prednisolone)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1h)表示時(shí)，所述化合物通稱為布地縮松(budesonide)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1i)表示時(shí)，所述化合物通稱為二氟美松(flumethasone)；當(dāng)式(I)中，R(X)殘基由式(1l)表示時(shí)，所述化合物通稱為氟尼縮松(flunisolide)；
上述報(bào)道的式(I)化合物可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法得到；特別是洛沙坦可以如D.J.Carini等人，J.Med.Chem.34，2525(1991)中所述進(jìn)行制備。
卡托普利可以如M.A.Ondetti，D.W.Cushman，DE2703828；eidem，US 4046889和US 4105776(1977，1977，1978)中所述進(jìn)行制備。
阿魏酸、噻嗎洛爾、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松、布地縮松、二氟美松和氟尼縮松可以從市場(chǎng)購(gòu)買到。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C20亞烷基”是指通過(guò)從非環(huán)飽和烴上除去兩個(gè)氫原子而得到的支鏈或者直鏈C1-C20飽和烴鏈，優(yōu)選其具有1～10個(gè)碳原子，比如-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-等等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C10”烷基是指含有1～10個(gè)碳原子的支鏈或者直鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正辛基等等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”是指具有5～7個(gè)碳原子的環(huán)，包括但不限于亞環(huán)戊基、任選地被側(cè)鏈(比如直鏈或者支鏈(C1-C10)-烷基，優(yōu)選CH3)取代的亞環(huán)己基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指含有一個(gè)或者多個(gè)選自氮、氧、硫原子的雜原子的飽和、不飽和或者芳香5元環(huán)或者6元環(huán)，比如，例如為吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、嗎啉和咪唑等等。
在本發(fā)明的一方面中并且如以上通式反應(yīng)方案中所公開，式(I)化合物和式(II)硝基氧基衍生物之間的反應(yīng)在相對(duì)于式(II)化合物而言至少為等摩爾量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行。
式(I)∶(II)化合物的摩爾比為1～0.5。
式(II)化合物∶DMAP的摩爾比為1。
當(dāng)式(I)化合物的R(X)H結(jié)構(gòu)中存在游離羧基或者1N-H四唑基團(tuán)時(shí)，另外將等摩爾量的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿(比如DMAP、TEA、吡啶、DIPEA、三丁基膦)加入其中。該反應(yīng)一般在約-15℃～約100℃，優(yōu)選-5℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
通常，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并且通常在非質(zhì)子性溶劑(比如，吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶極性溶劑(比如，丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈或者其混合物)中進(jìn)行，這取決于參與反應(yīng)的化合物的溶解性；優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、DMF、二氯甲烷和THF的混合物或者二氯甲烷和DMF的混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式(I)化合物和式(II)硝基氧基衍生物之間的反應(yīng)在催化量的路易斯酸催化劑(比如三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧)存在下和相對(duì)于式(II)化合物至少為等摩爾量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鈧。
式(I)∶(II)化合物的摩爾比為1～0.5。
優(yōu)選式(II)化合物∶DMAP的摩爾比為1。
式(II)∶DMAP∶Sc(OTf)3的摩爾比為1∶1∶0.1。
當(dāng)式(I)化合物的R(X)H結(jié)構(gòu)中存在游離羧基或者1N-H四唑基團(tuán)時(shí)，另外將等摩爾量的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿(比如DMAP、TEA、吡啶、DIPEA、三丁基膦)加入其中。優(yōu)選所述堿為DMAP。
優(yōu)選當(dāng)式(I)化合物具有酸性的未保護(hù)的官能團(tuán)時(shí)并且當(dāng)在式(II)化合物中，Y為其中n1為1的式(2i)基團(tuán)(即Y為硝酸芐基酯)時(shí)，所述反應(yīng)始終在過(guò)量DMAP存在下采用Sc(OTf)3進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在約-15℃～約100℃，優(yōu)選-5℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
1A)如上所定義的式(II)化合物可以通過(guò)如下所述得到制備。
其中W和Y如上所定義并且t為1的式(II)化合物是通過(guò)使式(IVa)化合物HO-Y-ONO2(IVa)與式(V)化合物在DMAP存在下反應(yīng)而制備的，W-COCI(V)其中W如上所定義。其中(V)∶(IVa)∶DMAP的摩爾比為1.2∶1∶2。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，通常在非質(zhì)子性溶劑(比如吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶極性溶劑(比如丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈或者其混合物)中進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在約-15℃～約100℃，優(yōu)選-5℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
2A.1)如上所定義的式(V)化合物可以從市場(chǎng)購(gòu)買到，或者可以通過(guò)使式(VI)化合物W-H(VI)與光氣或者三光氣在堿(比如吡啶、TEA或者DIPEA)存在下，在二氯甲烷、四氫呋喃、DMF或者其混合物中反應(yīng)而制備得到。
該反應(yīng)一般在約-15℃～約100℃，優(yōu)選-5℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
2B)另外，其中W和Y如上所定義并且t為1的式(II)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)得到使式(IVa)化合物HO-Y-ONO2(IVa)與式(V)化合物W-COCl (V)其中W如上所定義，在催化量的路易斯酸催化劑(比如三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧)并且相對(duì)于式(V)化合物至少等摩爾量的DMAP存在下反應(yīng)。
(V)∶(IVa)∶Sc(OTf)3∶DMAP的摩爾比為1.2∶1∶0.12∶2。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，通常在非質(zhì)子性溶劑(比如吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶極性溶劑(比如丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈或者其混合物)中進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在約-15℃～約100℃，優(yōu)選-5℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
如上所定義的式(V)化合物可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者可以使用2A.1)中所述方法得到。
2B.2)式(IVa)化合物HO-Y-ONO2(IVa)其中Y如上所定義，可以通過(guò)以下方法獲得在氮?dú)庀?，在暗處，?0℃～80℃的溫度下，使式HO-Y-Hal(IVa’)的市售化合物與AgNO3在適宜的有機(jī)溶劑(比如乙腈或者四氫呋喃(THF))中反應(yīng)，其中Hal為鹵素原子，并且Y如上所定義；另外，與AgNO3的反應(yīng)可以在微波輻射下，在比如乙腈或者THF的溶劑中，在約100～180℃的溫度下進(jìn)行約1～60分鐘。
式(IVa’)化合物可以從市場(chǎng)購(gòu)買到或者可以通過(guò)文獻(xiàn)中熟知的方法進(jìn)行制備。
3A)其中W和Y如上所定義并且t為0的式(II)化合物通過(guò)如下反應(yīng)獲得使式(IVb)化合物HOOC-Y-ONO2(IVb)其中Y如上所定義，與式(VI)化合物W-H (VI)其中W如上所定義，在縮合劑(比如DCC、EDAC·HCl)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶劑中進(jìn)行。
4A)另外，如上所定義的式(II)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)獲得使式(VII)化合物 與三氟甲磺酸酐/硝酸季銨鹽在過(guò)量堿(比如DMAP、吡啶、TEA或者DIPEA)存在下，進(jìn)行原位衍生和硝化反應(yīng)。
優(yōu)選硝酸季銨鹽為硝酸四乙基銨。該反應(yīng)在約-50℃～100℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選所述溫度為-50℃～40℃。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，通常在選自丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、乙腈、二氯甲烷的溶劑中進(jìn)行。
優(yōu)選溶劑為二氯甲烷或者二氯甲烷/DMF。
(VII)∶三氟甲磺酸酐∶硝酸四烷基銨的摩爾比為1∶2∶21。
4A.1)其中t為1的式(VII)化合物可以由化合物(V)和式(VIIa)的市售化合物HO-Y-OH (VIIa)使用與2B)中所述方法相同的方法，但是使用化合物(VIIa)而不是使用化合物(IVa)而制備得到。
4A.2)其中t為0的式(VII)化合物可以利用化合物(II)制備中所述方法進(jìn)行制備，使式(VI)化合物與式(VIIb)的市售化合物HO-Y-COOH (VIIb)在本領(lǐng)域熟知的縮合劑(比如，DCC或者EDAC·HCl)存在下反應(yīng)。
5A)另外，如上所定義的式(II)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)獲得使式(VII)化合物 與硫酸-硝酸混合物根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法反應(yīng)。
式(II)化合物可以在-20℃下進(jìn)行分離和貯存。
5A.1)其中t為1的式(VII)化合物可以如4A.1)中所述得到。
5A.2)其中t為0的式(VII)化合物可以通過(guò)使用4A.2)所述的方法得到。
6A)另外，如上所定義的式(II)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)獲得使式(VIII)化合物 其中Hal為選自Cl、Br、I的鹵素原子，Y和t如上所定義；與硝化劑(比如堿金屬硝酸鹽、硝酸季銨鹽、季膦鹽和AgNO3、Zn(NO3)2·6H2O)反應(yīng)。優(yōu)選使用AgNO3。
(VIII)/硝化劑的摩爾比為1∶2～1∶10，優(yōu)選該摩爾比為1∶3。
該反應(yīng)在約0℃～約150℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)在比如乙腈的溶劑中進(jìn)行。通過(guò)在微波裝置中進(jìn)行反應(yīng)，可以獲得高溫。
6A.1)其中W和Y如上所述并且t為1的式(VIII)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)獲得使式(VI)化合物與式(VIIIa)的市售化合物
在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶劑中，在本領(lǐng)域已知的堿(比如吡啶、TEA、DIPEA和DMAP)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
6A.2)其中W和Y如上所述并且t為0的式(VIII)化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)獲得使式(VI)化合物與式(VIIIb)的市售化合物 在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶劑中，在縮合劑(比如DCC或者EDAC·HCl和DMAP)存在下根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行反應(yīng)。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并不是對(duì)其進(jìn)行限定。
實(shí)施例1兩步法合成式(IIIa)的4-(硝基氧基)丁酸4-乙酰氨基苯基酯 步驟14-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成(制備1)在氮?dú)庀?，向冷卻至0℃的4-溴丁酸(0.91g，5.4mmol)、五氟苯酚(1.00g，5.4mmol)和DMAP(0.13g，1.1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中分批加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.70g，8.1mmol)。1小時(shí)之后，將該反應(yīng)緩慢升溫至室溫并且將其攪拌5小時(shí)。將二環(huán)己基脲濾出，對(duì)母液進(jìn)行濃縮并且通過(guò)快速色譜法(正己烷/EtOAc 98∶2)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到無(wú)色油狀的4-溴丁酸五氟苯基酯(1.40g，78％)。
在微波下，將4-溴丁酸五氟苯基酯(0.65g，1.9mmol)和AgNO3(0.83g，4.9mmol)的CH3CN(8ml)混合物在70℃下加熱20分鐘。將形成的鹽濾出，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮并且通過(guò)快速色譜法(正己烷/EtOAc95∶5)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到透明油狀的4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯(0.38g，62％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.60(2H，t)，2.86(2H，t)，2.23(2H，m)。
步驟14-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成(制備2)向冷卻至0℃的五氟苯酚(3.3g，17.96mmol)、4-溴丁酸(3.0g，17.96mmol)和DMAP(0.440g，3.59mmol)的CH2Cl2(30ml)混合物中分批加入EDAC·HCl(5.2g，26.94mmol)。然后，在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘。隨后，逐漸將其升溫至室溫并且將其攪拌480分鐘。然后用NaH2PO4水溶液(5％，50ml)對(duì)所得混合物進(jìn)行稀釋，并且用1N HCl將其酸化至pH值3～4。將有機(jī)相分離，將所得水相用CH2Cl2(2×50mL)進(jìn)行萃取。用鹽水洗滌所得有機(jī)相、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到油狀產(chǎn)品，通過(guò)快速色譜法(正己烷/EtOAc98∶2)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到無(wú)色油狀的4-溴丁酸五氟苯基酯(5.2g，86％)。
在暗處，在氮?dú)庵?，?-溴丁酸五氟苯基酯(5.2g，15.61mmol)和AgNO3(6.6g，39.03mmol)的CH3CN混合物在60℃下加熱300分鐘。
然后對(duì)所得混合物進(jìn)行冷卻、濃縮并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋。將所得銀鹽濾出，將溶劑蒸發(fā)。在對(duì)其進(jìn)行快速色譜法(正己烷/EtOAc95∶5)純化之后，得到無(wú)色油狀的4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(3.9g，80％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.60(2H，t)，2.86(2H，t)，2.23(2H，m)。
步驟2式(IIIa)的4-(硝基氧基)丁酸4-乙酰氨基苯基酯的合成在攪拌和氮?dú)鈿夥障?，向保持?℃的4-乙酰氨基苯酚(Paracetamol)(0.96g，6.30mmol)、TEA(0.64g，6.3mmol)和DMAP(0.77g，6.3mmol)的CH2Cl2/THF(9∶1，30ml)溶液中加入4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(2.0g，6.30mmol)(制備2)的CH2Cl2(10ml)溶液。在室溫下，將所得溶液進(jìn)一步攪拌20分鐘。將所得反應(yīng)混合物傾倒入pH值為3的緩沖溶液(約50ml)中，用1N HCl將其酸化至pH值3～4并且用CH2Cl2對(duì)其進(jìn)行提取(2×50ml)。所得有機(jī)相用鹽水洗滌(100ml)、用硫酸鈉干燥并且在真空下進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(正己烷/AcOEt1∶1)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.52g，84％)。M.p.、NMR和HPLC分析與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)一致。
1HNMR(CDCl3)δ7.55(1H，S)；7.49(2H，d)；7.02(2H，d)；4.58(2H，t)；2.71(2H，t)；2.19(2H，m)；2.14(3H，S)。
實(shí)施例2兩步法合成式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑 步驟14-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成使用(制備2)中所述方法合成該化合物。
步驟22-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑；4-(硝基氧基)丁酸的合成使用與實(shí)施例1中所述相同的方法，但是由2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(2.13g，5.04mmol)和4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(1.59g，5.04mmol)、TEA(0.7ml，5.04mmol)、DMAP(0.615g，5.04mmol)開始，并且使用DMF作為溶劑。然后用緩沖溶液(pH＝3)對(duì)上述混合物進(jìn)行稀釋；將其pH值調(diào)節(jié)為2～3并且用EtOAc對(duì)所得混合物進(jìn)行提取。將所得有機(jī)相用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并進(jìn)行蒸發(fā)。利用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.48g，53％)。
m.p.66-68℃1HNMR(CDCl3)δ7.85(IH，d)，7.58(2H，m)，7.42(IH，d)，7.11(2H，d)，6.79(2H，d)，5.15(2H，s)，4.94(2H，s)，4.42(2H，t)，2.53(2H，t)；2.21(2H，t)，1.93(2H，m)，1.56(2H，m)，1.29(2H，m)，0.85(3H，t)。
實(shí)施例3兩步法合成式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑步驟14-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成使用(制備1)中所述方法合成該化合物。
步驟2式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成向冷卻至0℃的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(0.48g，1.1mmol)、TEA(0.16ml，1.1mmol)和DMAP(0.14mg，1.1mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯(0.36g，1.1mol)的DMF(3ml)溶液。將該反應(yīng)緩緩升溫至室溫并且將其攪拌3小時(shí)。然后，在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物溶于EtOAc(10ml)中，并且用緩沖溶液(pH＝3)對(duì)其進(jìn)行洗滌，隨后用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用Na2SO4干燥所得有機(jī)層、濃縮并且通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物(0.41g，66％)。
實(shí)施例4兩步法合成式(IIIc)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(4-(硝基氧基)丁基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑
步驟15-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯的合成(制備3)由5-溴戊酸(1.0g，5.52mmol)和五氟苯酚(1.0g，5.52mmol)開始，應(yīng)用與制備2中所述相同的方法，得到無(wú)色油狀的5-溴戊酸五氟苯基酯(1.5g，78％)。
由5-溴戊酸五氟苯基酯(1.5g，4.32mmol)和AgNO3(1.8g，10.80mmol)開始，加熱至回流并且應(yīng)用與制備2中相同的方法，在快速色譜法(正己烷/EtOAc 98∶2)純化之后，得到淺黃色油狀的5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯(0.72g，50％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.53(2H，t)，2.77(2H，t)，2.00-1.85(4H，m)。
步驟22-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[(4-(硝基氧基)丁基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成應(yīng)用與實(shí)施例1中所述相同的方法，但是由2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(0.93g，2.19mmol)和5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯(0.72g，2.19mmol)、TEA(0.30ml，2.19mmol)、DMAP(0.27g，2.19mmol)開始，在通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化之后，獲得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.72g，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.72-7.48(4H，m)；7.10(2H，d)；6.94(2H，d)；5.24(2H，s)；5.00(2H，s)；4.44(2H，t)；2.10(2H，t)；1.57-1.44(6H，m)；1.29(4H，m)；0.83(3H，t)。
實(shí)施例5兩步法合成式(IIId)的1-[(2S)-3-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基硫基]-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 步驟14-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成使用(制備2)中所述方法合成該化合物。
步驟21-[(2S)-3-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基硫基]-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸的合成應(yīng)用與實(shí)施例1中所述相同的方法，但是由1-[(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(Captoprll)(0.41g，1.9mmol)、4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(0.60g，1.9mmol)、TEA(0.26ml，1.9mmol)和DMAP(0.23g，1.9mmol)開始，在通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2/丙酮80∶20)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化之后，獲得為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.140g，20％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.61(1H，m)；4.51(2H，t)；3.61(2H，m)；3.15(1H，dd)；3.02(1H，dd)；2.72(2H，t)；2.39(1H，m)；2.08(5H，m)；1.27(3H，d)。
實(shí)施例6式(IIIe)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[((4-(硝基氧基)甲基)苯基]羰基氧基]甲基-1 H-咪唑 步驟1[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯的合成(制備4)由4-(溴甲基)苯甲酸(5.0g，23.25mmol)和五氟苯酚(4.3g，23.25mmol)開始，應(yīng)用與制備2中所述相同的方法，得到灰白色固體的4-(溴甲基)苯甲酸五氟苯基酯(5.0g，56％)。
由4-(溴甲基)苯甲酸五氟苯基酯(5.0g，13.12mmol)和AgNO3(5.6g，32.80mmol)開始，將其加熱至回流并且應(yīng)用與制備2中所述相同的方法，在快速色譜法(正己烷/EtOAc 95∶5)純化之后，得到白色固體的[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯(4.2g，88％)。
m.p.75-76℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.26(2H，d)，7.60(2H，d)，5.55(2H，s)。
步驟22-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-5-[[((4-(硝基氧基)甲基)苯基]羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成在攪拌和氮?dú)鈿夥障?，向保持?5℃的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(3.1g，7.27mmol)、Sc(OTf)3(0.3g，0.61mmol)和DMAP(1.5g，12.12mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯(2.2g，6.06mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。在室溫下，將所得溶液進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物傾倒入pH值為3的緩沖溶液(約50ml)中，用1N HCl將其酸化至pH值3～4并且用CH2Cl2對(duì)其進(jìn)行提取(2×50ml)。所得有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)。利用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行純化之后，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.70g，47％)。m.p.155℃1HNMR(DMSO)δ7.73-7.56(5H，m)；7.47(2H，d)；7.24(IH，d)；7.00(4H，m)；5.60(2H，s)；5.36(2H，s)；5.27(2H，s)；2.56(2H，t)；1.53(2H，m)；1.28(2H，m)；0.82(3H，t)。
實(shí)施例7五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯的合成在氮?dú)庀?，向冷卻至0℃的五氟苯酚(1g，5.43mmol)和TEA(0.91ml，6.52mmol)的CHCl3(8ml)溶液中滴加加入氯甲酸4-氯丁基酯(0.76ml，5.43mmol)的CHCl3(1ml)溶液。使上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌480分鐘。然后用KHSO4水溶液(2％)對(duì)其進(jìn)行稀釋，將兩相分離并且對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，從而得到無(wú)色油狀的五氟苯基碳酸4-氯丁基酯(1.69g，98％)，不需進(jìn)一步純化即可使用。
在氮?dú)庀?，將五氟苯基碳?-氯丁基酯(1.69g，5.3mmol)和NaI(7.99g，53.3mmol)的CH3CN(20ml)混合物回流960分鐘。然后，將溶劑蒸發(fā)并且將所得殘余物吸收在CH2Cl2中，用水(2×50ml)對(duì)其進(jìn)行洗滌。然后，對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，從而得到黃色油狀的五氟苯基碳酸4-碘丁基酯(1.95g，90％)，不需進(jìn)一步純化即可使用。
在氮?dú)庵?，在暗處，將五氟苯基碳?-碘丁基酯(1.95g，4.75mmol)和AgNO3(14.6mmol)的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后，將銀鹽濾出，隨后實(shí)施與(制備2)中已述相同的工藝，在進(jìn)行快速色譜法純化(正己烷/EtOAc 95∶5)之后，獲得無(wú)色油狀的五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯(0.99g，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.51(2H，t)；4.15(2H，t)；1.94(4H，m)實(shí)施例84-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯的合成按照與制備3中所述相同的方法，但是由3-(溴甲基)苯酚(9.3g，49.6mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(10g，49.6mmol)開始，在通過(guò)快速色譜法(正己烷/EtOAc 85∶15)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化之后，獲得為白色固體的4-硝基苯基碳酸3-(溴甲基)苯基酯(3.7g，21％)。
在氮?dú)庵?，在暗處，?-硝基苯基碳酸3-(溴甲基)苯基酯(3.6g，10.2mmol)和AgNO3(8.66g，51mmol)的混合物在60℃下加熱48小時(shí)。然后應(yīng)用與制備2中所述相同的方法，在快速色譜法純化之后，獲得淺黃色固體的4-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯(3.3g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ8.33(2H，d)；7.49(2H，d)；7.49-7.20(4H，m)；5.58(2H，s)。
實(shí)施例94-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亞胺基酯的合成向冷卻至0℃的N-羥基琥珀酰亞胺(3.3g，28.74mmol)、4-溴丁酸(4.0g，23.95mmol)和DMAP(0.59g，4.82mmol)的CH2Cl2(40ml)混合物中分批加入DCC(7.4g，35.93mmol)。然后，在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘。隨后，將其逐漸升溫至室溫并且將其攪拌480分鐘。然后，用EtOAc(40ml)對(duì)上述混合物進(jìn)行稀釋，將固體濾出并且對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在EtOAc中，用鹽水洗滌所得有機(jī)相、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(正己烷EtOAc 70∶30)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的4-溴丁酸N-琥珀酰亞胺基酯(3.0g，48％)。
在微波裝置(Creator，Biotage)中，將4-溴丁酸N-琥珀酰亞胺基酯(1.8g，6.82mmol)和AgNO3(2.9g，17.04mmol)的CH3CN(18ml)溶液在70℃下加熱18分鐘。然后將上述混合物冷卻、用EtOAc對(duì)其進(jìn)行稀釋，將銀鹽濾出并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到4-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亞胺基酯(1.4g，83％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.59(2H，t)；2.87(4H，m)；2.79(2H，t)；2.21(2H，m)。
權(quán)利要求
1.制備通式(III)化合物的方法 包括使(a)式(I)化合物R(X)-H(I)與(b)式(II)化合物 在二甲基氨基吡啶(DMAP)或者二甲基氨基吡啶和路易斯酸存在下反應(yīng)，其中在式(I)中，其中X為O或者S的R(X)-為選自以下的化合物的游離基，包括 -在式(II)中，t為0或者1，W選自 Y如以下所定義；-在式(III)中，t、R(X)-和X如上所定義，Y為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)-直鏈或者支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選為C1-C10亞烷基，更優(yōu)選為C3-C6亞烷基，其任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、-ONO2或者T0，其中T0為-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；-具有5～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，所述環(huán)任選地被側(cè)鏈T取代，其中T為具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選T為CH3；b) 其中n為0～20的整數(shù)，優(yōu)選n為0或者1，n1為1～20的整數(shù)，優(yōu)選n1為1～6的整數(shù)，更優(yōu)選n1為1，n2為0或者1，優(yōu)選n2為0；條件是-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n1-基團(tuán)上；c) 其中X2為O或者S，n3、n4和n6為獨(dú)立地選自0～20的整數(shù)，優(yōu)選n4和n6選自1～5，更優(yōu)選n4和n6為1，優(yōu)選n3選自0～4，更優(yōu)選n3為0，n5為0～6的整數(shù)，優(yōu)選為0～4，更優(yōu)選n5為0，R6為H、CH3或者硝基氧基，優(yōu)選R6為H，R7為CH3或者硝基氧基；當(dāng)Y為選自組c)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n6-基團(tuán)上；當(dāng)Y為選自組d)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-CH(R7)-基團(tuán)上； 其中n7為0～10的整數(shù)；n8為1～10的整數(shù)；R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且為H或者直鏈或支鏈C1-C4烷基，優(yōu)選R8、R9、R10、R11為H；其中-ONO2基團(tuán)連接在 上，其中n8如上所定義；Y2為含有一個(gè)或者多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)飽和、不飽和或者芳香5元或者6元環(huán)，并且其選自
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物式(II)化合物的摩爾比為1～0.5，并且摩爾比(II)∶DMAP為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其中在式(I)化合物中，R(X)-為(1a)、(1b)或者(1c)，并且其中添加有等摩爾量的無(wú)機(jī)或者有機(jī)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3的方法，其中在式(II)和(III)中，Y為直鏈或者支鏈C1-C20亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，所述方法在二甲基氨基吡啶和路易斯酸的存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中摩爾比(II)∶DMAP∶Sc(OTf)3為1∶1∶0.1。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6的方法，其中所述路易斯酸為Sc(OTf)3。
8.根據(jù)權(quán)利要求5～7的方法，其中在式(II)和(III)中，Y為b) 其中n為0～20的整數(shù)，n1為1，n2為0；條件是-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n1-基團(tuán)上。
9.根據(jù)權(quán)利要求5～8的方法，其中在式(I)化合物中，R(X)-為(1a)、(1b)或者(1c)，并且所述方法在另外的等摩爾量無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿存在下進(jìn)行。
10.作為權(quán)利要求1方法的中間體的式(II)化合物 其中t為0或者1，W選自 Y為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)-直鏈或者支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選為C1-C10亞烷基，更優(yōu)選為C3-C6亞烷基，其任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、-ONO2或者T0，其中T0為-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；-具有5～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，所述環(huán)任選地被側(cè)鏈T取代，其中T為具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選T為CH3；b) 其中n為0～20的整數(shù)，優(yōu)選n為0或者1，n1為1～20的整數(shù)，優(yōu)選n1為1～6的整數(shù)，更優(yōu)選n1為1，n2為0或者1，優(yōu)選n2為0；條件是-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n1-基團(tuán)上； 其中X2為O或者S，n3、n4和n6為獨(dú)立地選自0～20的整數(shù)，優(yōu)選n4和n6選自1～5，更優(yōu)選n4和n6為1，優(yōu)選n3選自0～4，更優(yōu)選n3為0，n5為0～6的整數(shù)，優(yōu)選為0～4，更優(yōu)選n5為0，R6為H、CH3或者硝基氧基，優(yōu)選R6為H，R7為CH3或者硝基氧基；當(dāng)Y為選自組c)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n6-基團(tuán)上；當(dāng)Y為選自組d)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，-ONO2基團(tuán)連接在-CH(R7)-基團(tuán)上；e) 其中n7為0～10的整數(shù)；n8為1～10的整數(shù)；R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且為H或者直鏈或者支鏈C1-C4烷基，優(yōu)選R8、R9、R10、R11為H；其中-ONO2基團(tuán)連接在 其中n8如上所定義；Y2為含有一個(gè)或者多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)飽和、不飽和或者芳香5元或者6元環(huán)，并且其選自
11.式(II)化合物，其中Y為a)-直鏈或者支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選為C1-C10亞烷基，更優(yōu)選為C3-C6亞烷基，其任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、-ONO2或者T0，其中T0為-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；-具有5～7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，所述環(huán)任選地被側(cè)鏈T取代，其中T為具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選T為CH3；b) 其中n為0～20的整數(shù)，優(yōu)選n為0或者1，n1為1～20的整數(shù)，優(yōu)選n1為1～6的整數(shù)，更優(yōu)選n1為1，n2為0或者1，優(yōu)選n2為0；條件是-ONO2基團(tuán)連接在-(CH2)n1-基團(tuán)上。
12.根據(jù)權(quán)利要求10和11的式(II)化合物，為4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯，5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯，[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯，五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯，4-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯，4-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亞胺基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)下列反應(yīng)方案(I)、(II)、(III)，制備具有至少一個(gè)羥基或者巰基官能團(tuán)的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法。本發(fā)明還涉及可用于所述方法的中間體以及它們的制備。
文檔編號(hào)C07D285/06GK1984871SQ200580024051
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月20日
發(fā)明者N·阿爾米蘭特, M·弗拉里奧, E·翁吉尼 申請(qǐng)人:尼科克斯公司