專利名稱：改進(jìn)的拉科酰胺的合成方法
(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(推薦的INN拉科酰胺(lacosamide))是可用于治療癲癇癥和疼痛的抗驚厥藥。US6,048,899中公開了兩種制備該化合物的方法。
US6,048,899的方法2包括形成芐酰胺然后O-甲基化。然而，該反應(yīng)方法產(chǎn)生各種雜質(zhì)，它們必需通過色譜法除去，這在工業(yè)規(guī)模是不實(shí)用的。而且，單個(gè)步驟的產(chǎn)率僅為80-85％。
US6,048,899的方法1包括將N-保護(hù)的D-絲氨酸O-甲基化然后形成芐酰胺、N-去保護(hù)和N-乙?；?。盡管該制備方法對高標(biāo)準(zhǔn)而言是一種比較有前途的起點(diǎn)，然而它具有較大缺陷。最重要的是，使用氧化銀(I)和甲基碘將N-保護(hù)的D-絲氨酸O-甲基化不實(shí)用，成本昂貴，并且導(dǎo)致部分外消旋化(約15％)，使得該步驟的產(chǎn)率降低至79％。而且，極難將(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺制備期間的S-對映體除去。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用另一O-甲基化方法，例如使用相轉(zhuǎn)移催化作用進(jìn)行O-甲基化或使用有機(jī)鋰和適宜的甲基化劑，例如硫酸二甲酯，進(jìn)行O-甲基化，可以避免外消旋化。
而且，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的拉科酰胺合成路線，其中O-甲基化方法對N-保護(hù)的D-絲氨酸的醇羥基具有選擇性。因此，與US6,048,899的方法1中建議的非特定甲基化相比，它也導(dǎo)致羧基酯化，但是本發(fā)明獲得更短、更有效的合成，其中避免了接下來水解中間體的甲酯基團(tuán)的步驟。
因此，本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的方法，包括使式I的化合物的O-甲基化
制得式II的化合物 其中Rx是N-保護(hù)基團(tuán)，特征在于O-甲基化是以單步反應(yīng)進(jìn)行的并且其中避免了外消旋化，從而以至少88％，優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選至少95、96、97、98或99％對映體純度的R-對映體獲得式II的化合物。
本專利申請所用的術(shù)語“單步反應(yīng)”是指當(dāng)將式I的化合物轉(zhuǎn)變成式II的化合物時(shí)沒有形成顯著量(即5Mol％或更大的量)的需要在單獨(dú)的步驟中水解的羧基酯。通常，形成甚至小于1Mol％的酯時(shí)，在如下所說的對拉科酰胺的進(jìn)一步加工期間不需要任意額外的水解步驟將其除去。
本發(fā)明的O-甲基化可以在有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選有機(jī)鋰化合物的存在下通過向式I的化合物，例如N-Boc-D-絲氨酸中，加入甲基化劑實(shí)現(xiàn)。合適的甲基化劑例如有硫酸二甲酯、磷酸三甲酯或甲基碘，其中特別優(yōu)選硫酸二甲酯。有機(jī)鋰化合物優(yōu)選是烷基鋰化合物，例如丁基鋰、甲基鋰或己基鋰或芳基鋰化合物，例如苯基鋰。更優(yōu)選有機(jī)鋰化合物是叔丁基鋰或正丁基鋰，特別優(yōu)選正丁基鋰。另外，可以使用含有金屬-碳鍵的其它有機(jī)金屬化合物，例如包括有機(jī)鋅鹵化物的有機(jī)鋅化合物、包括有機(jī)鋁鹵化物的有機(jī)鋁化合物、包括有機(jī)錫鹵化物的有機(jī)錫化合物和/或包括有機(jī)鎂鹵化物的有機(jī)鎂化合物(Grignard化合物)、其中鹵素包括Cl、Br或/和I。有機(jī)部分可以是芳基或烷基。優(yōu)選Grignard化合物烷基-Mg-Y或芳基-Mg-Y，其中Y是Cl、Br或I。可以使用THF/2-甲氧基乙基醚混合物、二乙氧基甲烷，或者優(yōu)選THF，作為溶劑。通常使該反應(yīng)在0-10℃下進(jìn)行至少5小時(shí)，并優(yōu)選在0-10℃下進(jìn)行7-24小時(shí)，最優(yōu)選在0-5℃下進(jìn)行9-18小時(shí)。而且，該反應(yīng)可以在較高或者較低溫度例如從-10至+25℃的任意溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間相應(yīng)地適當(dāng)調(diào)整。
如果式I的化合物的N-保護(hù)基團(tuán)Rx是N-Boc，那么典型反應(yīng)可以通過下述流程(步驟1-A)舉例說明 出人意料地，本方法不導(dǎo)致形成甲基酯或者形成大量外消旋產(chǎn)物。試驗(yàn)產(chǎn)率是91％，其中主要雜質(zhì)是N-甲基化物(例如實(shí)施例1)。因此，使用有機(jī)金屬化合物的本發(fā)明的方法的甲基化的產(chǎn)率可以是至少85％，優(yōu)選至少90％。
典型地，在使用有機(jī)金屬或者優(yōu)選有機(jī)鋰化合物的甲基化之后，特別是步驟1a之后，酯雜質(zhì)的量顯著低于1Mol％，優(yōu)選低于0.1Mol％，以及常規(guī)低于檢測限。
在另一可供選擇的路線中，N-保護(hù)的D-絲氨酸的醇基的選擇性O(shè)-甲基化是通過相轉(zhuǎn)移催化(“PTC”)進(jìn)行的。PTC是一種使用非均相的兩相系統(tǒng)的方法--一個(gè)相是含水或固體相以及反應(yīng)陰離子或產(chǎn)生有機(jī)陰離子的堿的貯器，而有機(jī)反應(yīng)物位于第二相-有機(jī)相中。
通常，季銨、或锍鹽，例如鹵化四烷基銨，用作相轉(zhuǎn)移催化劑。適宜的催化劑和PTC試劑可以從許多商家購買，例如從Sigma-Aldrich或Hawks Chemical購買。
因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制備拉科酰胺的方法，特征在于式I的化合物通過相轉(zhuǎn)移催化作用的反應(yīng)O-甲基化為式II的化合物。
典型地，該方法包括向含式I的化合物、水相、有機(jī)相和相轉(zhuǎn)移催化劑的相轉(zhuǎn)移反應(yīng)體系中添加例如硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯的甲基化劑。
在本發(fā)明的PTC中，優(yōu)選(a)甲基化劑選自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，其中特別優(yōu)選硫酸二甲酯；(b)第一(含水)相是堿性水溶液，例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸鉀水溶液，其中特別優(yōu)選氫氧化鈉水溶液；(c)第二(有機(jī))相選自甲苯、己烷、二氯甲烷或甲基叔丁基醚、其中特別優(yōu)選甲苯；和(d)相轉(zhuǎn)移催化劑是式IV的銨或鹽、式V的锍鹽或式VI的吡啶鹽
其中R、R′、R″和R可以獨(dú)立地選自烷基、芳基或芳烷基，Q是氮或磷，以及X是鹵離子、乙酸根、對-甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟銻酸根、氫氧根、高氯酸根、硫酸氫根、硫氰酸根或四氟硼酸根。
適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例有對-甲苯磺酸四乙基銨、三氟甲磺酸四丙基銨、六氟銻酸四苯基、溴化鯨蠟基吡啶、氯化三苯基甲基三苯基、氯化芐基三乙基銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三苯基、氯化芐基三丁基銨、溴化丁基三乙基銨、溴化丁基三苯基、溴化鯨蠟基三甲基銨、氯化鯨蠟基三甲基銨、溴化乙基三苯基、碘化乙基三苯基、溴化甲基三辛基銨、溴化甲基三苯基、碘化甲基三苯基、氯化苯基三甲基銨、氫氧化四丁基銨、高氯酸四丁基銨、溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、碘化四丁基銨、四氟硼酸四丁基銨、硫氰酸四丁基銨、氫氧化四乙基銨、碘化四乙基銨、溴化四乙基銨、氯化四甲基銨、碘化四甲基銨、氯化四甲基銨、溴化四辛基銨、溴化四苯基、氫氧化四丙基銨、溴化四丙基銨和氯化三丁基甲基銨，其中特別優(yōu)選四丁基銨鹽，特別是鹵化四丁基銨，例如尤其優(yōu)選溴化物。
在本發(fā)明的PTC中，如上所述組分(a)-(d)的合適濃度如下(a)相對于式I的化合物，甲基化劑的量是1-5摩爾當(dāng)量(b)堿性水溶液以5-50％w/w溶液提供，并且相對于式I的化合物其量為1.1-10摩爾當(dāng)量(c)相對于式I的化合物，有機(jī)溶劑的量優(yōu)選是3-20體積，特別是3-201/kg式I化合物(d)相對于式I的化合物，相轉(zhuǎn)移催化劑的量是0.01-0.1摩爾當(dāng)量。
在本發(fā)明中，特別是在式IV至VI中，“芳基”是指芳族基團(tuán)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或者未取代，含有6至18個(gè)環(huán)碳原子和至多總共25個(gè)碳原子并且包括多核芳族烴。這些芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)并且可以是稠合環(huán)。本文所述的多核芳族化合物，意指包括含有10-18個(gè)環(huán)碳原子和至多總共25個(gè)碳原子的雙環(huán)稠合芳族環(huán)體系。在芳基中，1-6個(gè)碳原子可以被雜原子，例如氧、硫和/或氮取代。
“芳基”包括未取代的苯基；未取代的萘基；被一個(gè)或多個(gè)選自例如羥基、羧基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基的取代基取代的苯基或萘基；取代或未取代的雜芳基例如吡咯基；噻吩基、吲哚基等。在本發(fā)明中，特別是在式IV中，“芳基”優(yōu)選選自未取代的苯基或取代的苯基，例如2，6-二氟苯基、對-硝基苯基或?qū)?甲苯基。特別優(yōu)選未取代的苯基。
在本發(fā)明中，特別是在式IV至VI中，“烷基”包括支鏈或直鏈飽和烴鏈。優(yōu)選“烷基”是具有至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有至多6個(gè)碳原子；最優(yōu)選具有至多4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烴。該烴可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或者未被取代。“烷基”的優(yōu)選實(shí)例有鯨蠟基、辛基、庚基、戊基、丁基、丙基、乙基和甲基。
在本發(fā)明中，特別是在式IV至VI中，“芳烷基”是指基團(tuán)芳基-烷基，其中“芳基”和“烷基”定義如上。優(yōu)選“芳烷基”是芐基。
在本發(fā)明中，取代是指H原子被例如羥基、羧基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基替換。
通常使所述PTC反應(yīng)在0-10℃下進(jìn)行至少30分鐘，例如0.5-24小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行至少45分鐘，甚至更優(yōu)選進(jìn)行至少1小時(shí)。
本發(fā)明的PTC在例如實(shí)施例2(步驟1-B)的具體條件下產(chǎn)率為96％。本發(fā)明的PTC的產(chǎn)率因此可以是至少85％，優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選至少91％、92％、93％、94％、95％或96％。
式I的化合物可以從許多銷售商獲得，例如可從Sigma-Aldrich或Lancaster獲得。N-Boc-D-絲氨酸也可以通過D-絲氨酸與二碳酸二叔丁酯向N-Boc-D-絲氨酸的反應(yīng)以相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)用基本上與上述相同的條件(例如堿、溶劑、PCT-催化劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間等的選擇和濃度/量)獲得，只是使用二碳酸二叔丁酯作為代替甲基化劑的試劑。
如果式I的化合物的N-保護(hù)基團(tuán)是Boc(叔丁氧基羰基)，那么優(yōu)選PTC反應(yīng)可以通過下面的流程(步驟1-B)舉例說明。
該反應(yīng)不會導(dǎo)致產(chǎn)物的任何外消旋化或者酯化。同樣，產(chǎn)率進(jìn)一步提高，其中雜質(zhì)量僅為約1％。
典型地經(jīng)PTC甲基化之后，特別是步驟1-B之后，酯雜質(zhì)的量都低于1Mol％，優(yōu)選低于0.1Mol％，經(jīng)常低于檢測限。
本發(fā)明的方法還可以包括將式II的化合物加工成式III的化合物的步驟(步驟2) 通過向式II的化合物中加入一定量的芐胺在有下列物質(zhì)存在下可以進(jìn)行芐基酰胺形成(a)堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氫鉀或嗎啉衍生物，優(yōu)選4-甲基嗎啉，和(b)羧基活化劑，例如碳化二亞胺或氯甲酸烷基酯，優(yōu)選氯甲酸異丁酯。
試驗(yàn)上，在例如實(shí)施例3(步驟2)的條件下芐基酰胺形成的產(chǎn)率典型地為90％-99％。因此，本發(fā)明的芐基酰胺形成的產(chǎn)率可以在至少85％至99.9％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在至少90％至99％產(chǎn)物的范圍內(nèi)。
該步驟2基本上已描述于US6,048,899中，通過引用將其包括在本文內(nèi)。
本發(fā)明方法的合適的保護(hù)基團(tuán)例如有叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)，其中特別優(yōu)選Boc基團(tuán)。
在式III的化合物中，通過本領(lǐng)域已知的適宜方式可以使保護(hù)基團(tuán)Rx裂解獲得(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。例如，如果保護(hù)基團(tuán)Rx是芐氧羰基，可以如US6,048,899中所述用H2、Pd/C將其裂解。如果保護(hù)基團(tuán)是Boc基團(tuán)，可以用酸，例如鹽酸，例如在室溫下將該基團(tuán)方便地除去(步驟3)。
試驗(yàn)上，在例如實(shí)施例3，步驟3的條件下的胺形成典型地以95％-100％的量獲得產(chǎn)物。因此，在本發(fā)明方法的胺形成步驟可以獲得至少85％，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％產(chǎn)物。
然后，可以使用乙酸酐通過N-乙?；瘜?R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺轉(zhuǎn)變成拉科酰胺(步驟4) (R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺 (R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)試驗(yàn)上，在例如實(shí)施例3，步驟4的條件下的乙酰化典型的產(chǎn)率是81％-95％。本發(fā)明方法的乙酰化步驟的產(chǎn)率因此可以在至少70％至99％的范圍內(nèi)，優(yōu)選至少80％至95％的范圍內(nèi)。
該步驟也已描述于US6,048,899。然而，US6,048,899建議在有堿，例如吡啶的情況下使用乙酸酐?，F(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)如果從反應(yīng)混合物中除去有毒吡啶，也可以獲得純(R)-對映體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式因此是拉科酰胺的制備，包括在沒有堿，特別是沒有吡啶存在的情況下用乙酸酐將(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺N-乙?；牟襟E。無堿反應(yīng)的益處在于可以排除有毒堿，例如吡啶的存在。
最后，通過在適當(dāng)溶劑，例如乙酸乙酯中結(jié)晶可以提高純度將拉科酰胺與步驟4的反應(yīng)混合物分離。
試驗(yàn)上，在實(shí)施例1-4的特定條件下以典型地63％-70％(在步驟1-A中使用丁基鋰)或66％-75％(在步驟1-B中使用PTC)的產(chǎn)率獲得拉科酰胺。因此，通過本發(fā)明的方法可以至少50％至90％，優(yōu)選至少60％至80％的總產(chǎn)率獲得拉科酰胺。如果使用有機(jī)金屬化合物，那么拉科酰胺的總產(chǎn)率可以更優(yōu)選在至少60％至70％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在至少63％至70％的范圍內(nèi)。如果使用PTC，那么拉科酰胺的總產(chǎn)率可以更優(yōu)選在至少60％至75％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選至少66％至75％。
如上所述的拉科酰胺合成方法包括由式I的化合物形成式II的化合物。本發(fā)明的目的因此是一種由式(I)的化合物通過如上所述的O-甲基化制備式(II)的化合物的方法，其中基本上沒有形成甲基酯或者顯著的外消旋化。
D-絲氨酸衍生物或L-絲氨酸衍生物或者D-和L-絲氨酸衍生物的混合物可以任意比例用于本發(fā)明的方法中。
由于在本發(fā)明的方法中在D-和/或L-絲氨酸衍生物的醇OH-基的O-甲基化期間，實(shí)質(zhì)上沒有形成甲基酯并且產(chǎn)物沒有明顯的外消旋化，因此本發(fā)明制備式(II)的化合物和/或拉科酰胺的方法使得產(chǎn)率提高并且產(chǎn)物的對映體純度提高。
本發(fā)明還涉及本方法的重要中間體。
最重要的中間體(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)是由本發(fā)明的改進(jìn)的O-甲基化步驟獲得的(參見

圖1)。該化合物可以游離酸或者通過形成鹽，例如環(huán)己基銨鹽，與反應(yīng)混合物容易地分離。合適的C-936鹽也是本發(fā)明的一部分。
同樣，來自芐基酰胺形成(圖1的步驟2)的(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明另一方面涉及C-936或C-937或其任意鹽用作(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制備方法的加合物或中間體的用途。本發(fā)明再一方面涉及通過以下步驟制備藥劑的方法(a)通過本發(fā)明的方法制備拉科酰胺，和(b)將拉科酰胺與藥用可接受的賦形劑混合。
本發(fā)明的另一方面是式VIII的化合物的制備方法，包括將式VII的化合物O-甲基化， 制得式VIII的化合物， 其中R4是H、N-保護(hù)基團(tuán)、和/或具有0-30個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自H和具有0-30個(gè)碳原子的基團(tuán)，特征在于O-甲基化是以單步反應(yīng)進(jìn)行的并且其中式VIII的化合物是以化合物VII相同的構(gòu)型，以至少88％，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％、96％、97％、98％或99％對映體純度獲得的。
優(yōu)選，R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-SOH、-SO2H、-SO3H、鹵素、-OR10、-SR10、-NR10R11、-SOR10、-SO2R10、-SO3R10、上面定義的取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、-(CO)-R10、-(CO)-O-R10、-O-(CO)-R10、上面定義的取代或未取代的芳基、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C3-C13-雜芳基、上面定義的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的C7-C15-烷芳基、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C4-C14-雜芳烷基；具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C4-C14-烷雜芳基；或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C3-C12-環(huán)烷基。
更優(yōu)選R1是H、R2是H或/和R3是H。最優(yōu)選R1是H、R2是H和R3是H。
優(yōu)選，R4選自R1和N-保護(hù)基團(tuán)。更優(yōu)選，R4是上面定義的N-保護(hù)基團(tuán)Rx。
甚至更優(yōu)選R1是H、R2是H、R3是H和R4是上面定義的Rx。
在取代基R4、R1、R2、R3中，基團(tuán)R10和R11獨(dú)立地是氫、上面定義的取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、上面定義的取代或未取代的芳基、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C3-C13-雜芳基、上面定義的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的C7-C15-烷芳基、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C4-C14-雜芳烷基；具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C4-C14-烷雜芳基；或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的取代或未取代的C3-C12-環(huán)烷基。
基團(tuán)R4、R1、R2、R3、R10和R11中的取代是指被上面定義的一個(gè)或多個(gè)取代基，例如羥基、羧基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基等取代。
化合物VIII相對化合物VII的“相同構(gòu)型”是指基本上沒有發(fā)生外消旋化，或者化合物VIII是以與具有上面定義的的對映體純度的化合物VII相同的構(gòu)型獲得的。如果化合物VII是R構(gòu)型，那么化合物VIII也是R構(gòu)型。如果化合物VII是S構(gòu)型，那么化合物VIII也是S構(gòu)型。
優(yōu)選化合物VII為R構(gòu)型。
對映體純度的參數(shù)作必要的修正可以適用于對映體混合物。如果化合物VII是R和S構(gòu)型的混合物，那么化合物VIII基本上是相同的R和S構(gòu)型的混合物，即R和S構(gòu)型的比例基本上保持不變，或者獲得如下對映體比例。所得化合物VIII的對映體比例可以是化合物VII的對映體比例的至少88％，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95、96、97、98或99％。
“單步反應(yīng)”具有與上面討論的相同的含義。
化合物VII至化合物VIII的反應(yīng)方案是如上所述式I的化合物經(jīng)本發(fā)明的O-甲基化制得式II的化合物的概括。如果化合物VII為R構(gòu)型，R1是H、R2是H、R3是H和R4是Rx，那么化合物VIII對應(yīng)于式II的化合物并且可用于拉科酰胺的制備，例如通過上面討論的反應(yīng)步驟制備。以化合物II或VII為原料，通過任意適宜的方法引入N-芐酰胺基團(tuán)和N-乙?；梢灾频美契０?。因此，在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物VII為R構(gòu)型和R4是Rx。最優(yōu)選R4是Rx、R1是H、R2是H和R3是H并且化合物VII為R構(gòu)型。
本發(fā)明的化合物VII的O-甲基化可以在如上所述的有機(jī)金屬化合物，特別是有機(jī)鋰化合物的存在情況下通過向式VII的化合物中加入甲基化劑來實(shí)現(xiàn)。合適的甲基化劑如上面定義。在另一可供選擇的路線中，醇基的選擇性O(shè)-甲基化可以通過上面定義的相轉(zhuǎn)移催化作用進(jìn)行。
式VII的化合物的O-甲基化的具體實(shí)施方式
對應(yīng)于包括如上所述的式I的化合物的O-甲基化的拉科酰胺的制備方法的具體實(shí)施方式
，特別是涉及如下的
具體實(shí)施例方式相轉(zhuǎn)移催化作用、相轉(zhuǎn)移催化劑、特別是式IV、V和VI中定義的方式、相轉(zhuǎn)移反應(yīng)體系及其組分、有機(jī)金屬化合物、相轉(zhuǎn)移催化作用或者在有機(jī)金屬化合物存在的情況下的反應(yīng)條件、其它反應(yīng)步驟和獲得拉科酰胺的反應(yīng)條件，包括N-芐酰胺形成、N-去保護(hù)和N-乙?；?，等等。
通過本發(fā)明的方法的化合物VII的甲基化的產(chǎn)率，當(dāng)使用有機(jī)金屬化合物時(shí)可以是至少85％，優(yōu)選至少90％。當(dāng)使用PTC時(shí)，化合物VII的甲基化的產(chǎn)率可以是至少85％，優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選至少91％、92％、93％、94％、95％或96％。
由于本發(fā)明的方法中D-或/和L-絲氨酸衍生物的O-甲基化期間，基本上沒有形成甲基酯并且產(chǎn)物沒有顯著的外消旋化的事實(shí)，因此本發(fā)明通過式VII的化合物的甲基化制備式VIII的化合物的方法導(dǎo)致產(chǎn)率提高并且產(chǎn)物的對映體純度提高。
本發(fā)明還用圖1(包括可供選擇的步驟1a或1b)和以下實(shí)施例加以舉例說明實(shí)施例1使用丁基鋰制備(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)(步驟1a)在氮?dú)猸h(huán)境下，將N-Boc-D-絲氨酸(22g，0.107mol)的無水四氫呋喃(352ml)溶液冷卻至＜-10℃。經(jīng)干燥的添加漏斗向其中加入15％w/w正丁基鋰/己烷(134ml，0.216mol)，同時(shí)保持溫度＜10℃。所得漿料在0-5℃下老化1小時(shí)。在保持0-5℃的溫度的同時(shí)加入硫酸二甲酯(12.1ml，0.128mol)，并在0-5℃下將反應(yīng)混合物老化9小時(shí)。通過加入水(110ml)使反應(yīng)結(jié)束，用30％氫氧化鈉(3ml)堿化至pH 10-13和在真空下將四氫呋喃/己烷蒸發(fā)。殘余物用甲苯(44ml)洗滌，然后用50％檸檬酸酸化至pH＜3.5。酸化的水相用二氯甲烷(2×91ml，1×66ml)萃取并且合并的C936萃取物經(jīng)共沸蒸餾干燥。蒸發(fā)后的產(chǎn)率為23.7g，100％。HPLC純度90.0％，手性純度100％。
實(shí)施例2用PTC制備(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)(步驟1b)將N-Boc-D-絲氨酸(22g，0.107mol)和溴化四丁基銨(1.3g，0.004mol)在甲苯(110ml)中的懸液冷卻至＜10℃。向其中加入20％氫氧化鈉(17.6ml，0.107mol)，同時(shí)保持溫度＜10℃，并將所得混合物在＜10℃下老化30分鐘。加入硫酸二甲酯(40.6ml，0.429mol)和50％氫氧化鈉(25.4ml，0.485mol)，同時(shí)保持溫度＜10℃，將反應(yīng)混合物在10℃下老化1小時(shí)。向該混合物中加入水(66ml)并分相。水層用50％檸檬酸酸化至pH＜3.5，用二氯甲烷(2×91ml，1×66ml)萃取并將合并的C936萃取物經(jīng)共沸蒸餾干燥。(蒸發(fā)后的產(chǎn)率27.5g，100％，HPLC純度96.3％，手性純度98.1％)。
實(shí)施例3步驟2-4(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)溶液(步驟2)將如上實(shí)施例2中制得的C936溶液冷卻至＜-10℃并在＜-5℃下加入氯甲酸異丁酯(14.2ml，0.107mol)。在＜-5℃下加入N-甲基嗎啉(11.8ml，0.17mol)并在＜-5℃下將該混合物老化30分鐘。在＜-5℃下加入芐胺(12.2ml，0.11mol)的二氯甲烷溶液并使該混合物加熱至室溫。老化1小時(shí)之后用水(44ml)、1N HCl(44ml)、8％碳酸氫鈉(44ml)和水(44ml)洗滌該混合物，獲得C937的二氯甲烷溶液。
(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺溶液(步驟3)向上面制得的C937溶液中加入36％HCl(46.5ml，0.541mol)并將該混合物老化1小時(shí)。加入水(66ml)并分離各相。有機(jī)相用水(22ml)萃取并將水相合并。在＜35℃下該水相用30％氫氧化鈉酸化至pH 10-12并加入氯化鈉(8.8g)。水層用二氯甲烷(2×110ml)萃取并用水(44ml)洗滌合并的有機(jī)層，獲得(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液。
拉科酰胺(步驟4)將如上制得的(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺溶液冷卻至＜5℃和并在＜15℃下加入乙酸酐(10ml，0.106mol)。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至室溫并且再次老化30分鐘。該混合物然后用水(44ml)、8％碳酸氫鈉(44ml)和水(44ml)洗滌。通過蒸餾將二氯甲烷交換為乙酸乙酯并將溶液蒸餾至體積115ml。通過將溶液冷卻至0-5℃使產(chǎn)物結(jié)晶并經(jīng)過濾分離出純拉科酰胺(18.7g，69.8％)HPLC純度99.98％，手性純度99.8％ee。
實(shí)施例4(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)的分離將實(shí)施例1制得的(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)溶液真空蒸發(fā)，獲得(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)，為蠟狀固體(23.7g，100％)。HPLC純度90.0％。元素分析計(jì)算C9H17NO549.31％C；7.82％H；6.39％N。測定49.12％C；7.72％H；8.97％N。
實(shí)施例5(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)的分離將上面實(shí)施例3制得的(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)溶液真空蒸發(fā)，獲得粗C937，為油狀固體。60℃下將該粗固體(2g)溶解在10％氯仿/己烷(30ml)中，冷卻至室溫并在該溫度下靜置1小時(shí)。所得固體經(jīng)過濾分離，獲得粗C937(1.1g)。將該粗固體在10體積的10％氯仿/己烷中再結(jié)晶兩次，獲得(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)，為白色結(jié)晶固體(0.28g，14％)。HPLC純度97.3％。元素分析計(jì)算C16H24N2O562.32％C；7.84％H；9.08％N。測定62.19％C；7.79％H；9.04％N。
權(quán)利要求
1.(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制備方法，包括使式I的化合物O-甲基化 式I制得式II的化合物 式II其中Rx是N-保護(hù)基團(tuán)，特征在于O-甲基化是以單步反應(yīng)進(jìn)行的并且其中式II的化合物以至少88％純度的R-對映體獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于該方法(a)以相轉(zhuǎn)移催化作用或者(b)通過向式I的化合物中加入甲基化劑和有機(jī)鋰化合物進(jìn)行。
3.根據(jù)前面權(quán)利要求之一的方法，其中該方法包括向含有式I的化合物、水相、有機(jī)相和相轉(zhuǎn)移催化劑的相轉(zhuǎn)移反應(yīng)體系中加入甲基化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中使用吡啶、、銨或者锍鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4任一項(xiàng)的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自以下化合物(a)通式IV 式IV(b)通式V 式V或者(c)通式VI 式VI其中R、R′、R″和R，如果有的話，可以獨(dú)立地選自烷基、芳基或者芳烷基；式IV的化合物中的Q是氮或磷；和X是鹵離子、乙酸根、對-甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟銻酸根、氫氧根、高氯酸根、硫酸氫根、硫氰酸根或四氟硼酸根基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑是溴化四丁基銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)的方法，其中用于相轉(zhuǎn)移催化作用的甲基化劑選自硫酸二甲酯、磷酸三甲酯或甲基碘。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)的方法，其中水相是氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸鉀水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8任一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)溶劑是甲苯、己烷、二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9任一項(xiàng)的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化在0-10℃進(jìn)行至少30分鐘。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的方法，其中與有機(jī)鋰化合物一起使用的甲基化劑是硫酸二甲酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求2或11任一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)鋰化合物是丁基鋰。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或11-12的方法，其中在有機(jī)鋰化合物存在的情況下的O-甲基化在0-10℃的溫度下進(jìn)行至少5小時(shí)。
14.根據(jù)前面權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，還包括化合物II與芐胺反應(yīng)得到式III的化合物， 式III然后，用甲基羰基替換保護(hù)基團(tuán)Rx，得到(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式II的化合物與芐胺的反應(yīng)在羧基活化劑和堿存在下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述堿是4-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙基胺、1.8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氫鉀，并且羧基活化劑是氯甲酸烷基酯或碳化二亞胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16任一項(xiàng)的方法，其中N-保護(hù)基團(tuán)Rx依次通過如下步驟被甲基羰基替換(a)通過加入(i)無機(jī)酸或(ii)H2/Pd-C從式III的化合物中裂解保護(hù)基團(tuán)Rx，獲得(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后(b)通過(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺與乙酸酐反應(yīng)向(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺中引入甲基羰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在沒有吡啶存在的情況下進(jìn)行步驟(b)。
19.根據(jù)前面權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中通過結(jié)晶從最終反應(yīng)混合物中分離出拉科酰胺。
20.根據(jù)前面權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中N-保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基(Boc)。
21.(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制備方法，包括在沒有吡啶存在的情況下(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺與乙酸酐的N-乙?；牟襟E。
22.(R)-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(C-936)及其鹽。
23.(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(C-937)。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的化合物在(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制備方法中的應(yīng)用。
25.通過下述步驟制備包含拉科酰胺的藥劑的方法(a)通過前述權(quán)利要求任一項(xiàng)制備拉科酰胺，和(b)將拉科酰胺與藥用可接受的賦形劑混合。
26.N-Boc-D-絲氨酸的制備方法，包括在相轉(zhuǎn)移反應(yīng)中將D-絲氨酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。
27.式VIII的化合物的制備方法，包括使式VII的化合物O-甲基化， 式VII制得式VIII的化合物， 式VIII其中R4是H、N-保護(hù)基團(tuán)和/或具有0-30個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自H和具有0-30個(gè)碳原子的基團(tuán)，特征在于O-甲基化是以單步反應(yīng)進(jìn)行的，其中式VIII的化合物是以與化合物VII相同的構(gòu)型以至少88％純度獲得的。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，特征在于該方法(a)以相轉(zhuǎn)移催化作用或者(b)通過將甲基化劑和有機(jī)鋰化合物加入到式VII的化合物中進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的方法，其中R1是H，R2是H，R3是H，并且R4是N-保護(hù)基團(tuán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求27-29任意一項(xiàng)的方法，其中化合物VII為R-構(gòu)型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備(R)－2－乙酰胺基－N－芐基－3－甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法，包括以單步反應(yīng)使式(I)的化合物O－甲基化制得式(II)的化合物。
文檔編號C07C275/10GK1989102SQ200580024175
公開日2007年6月27日 申請日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月2日
發(fā)明者J·里德納, G·鄧恩 申請人:舒沃茨藥物股份公司