專利名稱：新的取代的鹵代芳烴化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備新的取代的鹵代芳烴化合物的新方法，該方法包括在可烯醇化的羰基反應(yīng)物的存在下，通過(guò)有機(jī)鋰化合物對(duì)二鹵代芳烴進(jìn)行新的和高效選擇性的單鋰化。在本發(fā)明的方法中，剛形成的鋰化鹵代芳烴立即在原位被羰基反應(yīng)物淬火以形成所述的取代的鹵代芳烴。本發(fā)明的方法在更高的溫度和更高的濃度下操作，比常規(guī)的方法效率更高，在常規(guī)方法中首先形成芳基鋰，再在隨后的步驟中添加羰基反應(yīng)物。在實(shí)踐中，一步法可獲得高產(chǎn)量的取代的鹵代芳烴，因?yàn)橛袡C(jī)鋰化合物對(duì)羰基反應(yīng)物的競(jìng)爭(zhēng)性加成作用和芳烴發(fā)生雙取代的程度很小。
背景技術(shù)：
H.-G.Schmalz(CPC-User Forum，F(xiàn)rankfurt/Main，Germany，December 3，2003；Cambridge Healthtech Institute，Eleventh AnnualAdvancing Library Design and Organic Synthesis，La Jolla，CA，F(xiàn)ebruary25，2004)描述了一種原位淬火(ISQ)方案，其中正丁基鋰在分批(batch)和流動(dòng)(flow)條件下，加入至預(yù)先形成的溴代芳烴和酮的混合物中。該方案需要空間阻礙的、不可烯醇化的酮或?yàn)橄┐蓟孜锸褂檬宥』嚭偷蜏?-78℃)。
美國(guó)公布申請(qǐng)第20020016470A1號(hào)和X.Wang等人，TetrahedronLett.，414335(2000)均描述了2，5-二溴吡啶和正丁基鋰的反應(yīng)，如果溶劑是甲苯則可選擇性地在2-位鋰化，如果溶劑是四氫呋喃則可選擇性地在5-位鋰化。鋰化作用和淬火在-50℃至-78℃的溫度下連續(xù)進(jìn)行。底物在溶液中的濃度為0.085M-0.28M，盡管在0.28M時(shí)試劑和產(chǎn)物不能完全溶解。
W.Li等人，J.Org.Chem.，675394(2002)描述了一種正丁基鋰原位淬火方案，用于從例如3-溴吡啶的底物和硼酸鹽(硼酸鹽是不可烯醇化的)的反應(yīng)制備芳基硼酸。
F.D.Therkelsen等人，Org.Lett.，61991(2004)詳細(xì)描述了Barbier型方案(原位淬火)，用于4-鹵代嘧啶的金屬化和使用例如醛的親電子試劑進(jìn)行原位淬火。使用的金屬化試劑為鎂酸根型絡(luò)合物(atecomplexes)或丁基鋰。鎂“酸根型”絡(luò)合物在低溫(-76℃)和0℃都可有效地工作。但使用正丁基鋰，反應(yīng)僅在-76℃下工作，在0℃下沒(méi)有觀察到所需的產(chǎn)物。另外，使用任一種金屬化試劑，采用酮作為親電子試劑在原位淬火(Barbier)條件下不工作。
PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 01/90072 A1描述了使用有機(jī)鎂(Grignard)試劑對(duì)鹵代雜芳香胺化合物進(jìn)行金屬化。該申請(qǐng)教導(dǎo)，2，5-二溴吡啶在低溫和高度稀釋條件下的鋰化(其選擇性取決于反應(yīng)時(shí)間)并不適合大規(guī)模合成。
本發(fā)明描述了一種原位淬火方案，其中正丁基鋰在分批和流動(dòng)條件下加入至預(yù)先形成的二鹵代芳烴和酮(包括可烯醇化的酮)的混合物中，從而在非低溫的溫度下和相對(duì)高的底物濃度下選擇性地形成單取代的鹵代芳烴。
通過(guò)本發(fā)明的方法產(chǎn)生的取代的鹵代芳烴，可用作制備N-芳基和N-雜芳基取代的藥學(xué)活性化合物的中間體，所述的藥學(xué)活性化合物包括5-羥色胺1(5-HT1)受體的選擇性拮抗劑、逆激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑，其可用于治療或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥(OCD)和對(duì)5-HT1激動(dòng)劑或拮抗劑有適應(yīng)癥的其他疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物的方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)可任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N；該方法包括(a)優(yōu)選在如甲苯之類的非配位溶劑中，形成具有如下結(jié)構(gòu)的式II化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；和具有如下結(jié)構(gòu)的式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基鋰化合物處理步驟(a)中形成的混合物；和(c)用質(zhì)子供體淬滅(b)中形成的混合物以形成式I的化合物。
在另一方而，本發(fā)明涉及制備具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物的連續(xù)流動(dòng)式方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)可任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N；該方法包括(a)形成式II化合物
其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定，和式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物優(yōu)選在如甲苯之類的非配位溶劑中，形成第一種試劑流；(b)形成包括(C1-C8)烷基鋰化合物的第二種試劑流；(c)在混合區(qū)中將第一種試劑流與第二種試劑流合并；和(d)將在(c)中形成的混合物用質(zhì)子供體淬滅以便形成式I的化合物。
本發(fā)明的方法也涉及制備具有如下結(jié)構(gòu)的式IV化合物的方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N或C；該方法包括(a)在配位溶劑如四氫呋喃中或其碳?xì)浠衔锶軇┗旌衔镏?，形成具有如下結(jié)構(gòu)的式V化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；和具有如下結(jié)構(gòu)的式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基鋰化合物處理步驟(a)中形成的混合物；和(c)將(b)中形成的混合物用質(zhì)子供體淬滅以形成式IV的化合物。
本發(fā)明的方法也涉及制備具有如下結(jié)構(gòu)的式IV化合物的連續(xù)流動(dòng)式方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所限定的Z；其中Y是N或C；該方法包括(a)形成具有如下結(jié)構(gòu)的式V化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定，和式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物在配位溶劑如四氫呋喃中，或其碳?xì)浠衔锶軇┗旌衔镏行纬傻谝环N試劑流；
(b)形成包括(C1-C8)烷基鋰化合物的第二種試劑流；(c)在混合區(qū)中將第一種試劑流與第二種試劑流合并；和(d)將在(c)中形成的混合物用質(zhì)子供體淬滅以便形成式IV的化合物。
本發(fā)明的方法也涉及如下方法，其中鹵素-鋰互換和用羰基反應(yīng)物將剛形成的鋰試劑原位淬火是在比傳統(tǒng)方法明顯較高的溫度和明顯較高的濃度下進(jìn)行的，在該傳統(tǒng)方法中，鋰化芳烴由于溶解度的限制，通常在大約-78℃和大約0.08M的濃度下單獨(dú)產(chǎn)生，然后用羰基反應(yīng)物處理。與該傳統(tǒng)方法相反，本發(fā)明的分批式和流動(dòng)式方法可在大約-10℃至大約40℃的溫度下實(shí)施。
本發(fā)明的方法也涉及如下方法，其中鹵素-鋰互換和用羰基反應(yīng)物將剛形成的鋰試劑原位淬火是在比傳統(tǒng)方法明顯更高的濃度下進(jìn)行的，在傳統(tǒng)方法中，鋰化芳烴由于溶解度的限制，通常在大約0.08M的濃度下單獨(dú)產(chǎn)生，然后用羰基反應(yīng)物處理。與該傳統(tǒng)方法相反，本發(fā)明的分批式和流動(dòng)式方法可在式II化合物濃度、式III化合物濃度和(C1-C8)烷基鋰化合物濃度大約0.1M至大約2.0M下實(shí)施，由此導(dǎo)致效率提高。
本發(fā)明的方法也涉及產(chǎn)生式I或IV的化合物的方法，其中分別來(lái)源于式II或V的化合物的鋰試劑，用具有可烯醇化氫的式III化合物原位淬火。
本發(fā)明的方法也涉及式II或V化合物選擇性單鋰化的方法，其中與鋰互換的鹵素X或Z由溶劑確定，其中式II或V的化合物用(C1-C8)烷基鋰化合物處理。
本發(fā)明的方法也涉及如下方法，其中競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，如(C1-C8)烷基鋰化合物對(duì)式III化合物(其中R1和R2如上所限定)的加成、以及式II或V的二鹵代芳烴雙鋰化，發(fā)生的程度很小。
具體實(shí)施例方式
在反應(yīng)方案1a和1b以及下述討論中，圖示和描述了本發(fā)明從式II化合物和式III化合物制備式I化合物的方法，除非另外說(shuō)明，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Z和Y如上所限定。除非另外說(shuō)明，反應(yīng)條件包括本領(lǐng)域中普遍使用的惰性氣氛，如氮?dú)饣驓鍤狻?br> 反應(yīng)方案1反應(yīng)方案1a-非配位溶劑 反應(yīng)方案1b-配位溶劑 在反應(yīng)方案1a中，式I化合物通過(guò)下列步驟制備(a)在非配位惰性溶劑，特別是甲苯中，形成式II的二鹵代芳烴(其中Y是N，Z是Br或I，X是原子序數(shù)小于或等于所選擇的Z的鹵素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，優(yōu)選其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán))的混合物，其中式II的二鹵代芳烴的濃度為大約0.1M至大約2.0M，優(yōu)選大約0.6M至大約0.8M，式III的化合物的濃度為式II化合物濃度的大約0.9倍至大約1.1倍，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1倍，以及(b)在大約-10℃至大約40℃下用(C1-C8)烷基鋰化合物的溶液，優(yōu)選正丁基鋰的溶液，處理所述的混合物，其中在反應(yīng)混合物中，烷基鋰化合物的摩爾濃度為式II化合物濃度的大約1至大約1.2倍，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1至大約1.1倍，以及(c)用甲醇、乙醇或異丙醇之類的醇、或HCl酸化的甲醇淬火。
式I的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案1a使用連續(xù)流動(dòng)法進(jìn)行制備，其中(a)在非配位惰性溶劑，特別是甲苯中，式II的二鹵代芳烴(其中Y是N，Z是Br或I，X是原子序數(shù)小于或等于所選擇的Z的鹵素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，優(yōu)選其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán))的混合物形成第一種試劑流，其中式II的二鹵代芳烴的濃度為大約0.1M至大約2.0M，優(yōu)選大約0.6M至大約0.8M，式III化合物的濃度為式II化合物濃度的大約0.9倍至大約1.1倍的倍數(shù)，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1倍，以及(b)由(C1-C8)烷基鋰化合物，優(yōu)選正丁基鋰，形成第二種試劑流，其中所述的烷基鋰化合物在隨后的步驟(c)中與第一種試劑流合并后的摩爾濃度是第一種試劑流中式II化合物濃度的大約1至大約1.2倍，優(yōu)選式II化合物濃度的大約1至大約1.1倍，以及(c)在大約-10℃至大約40℃，優(yōu)選大約5℃下，將第一種試劑流與第二種試劑流在混合區(qū)中合并，以及(d)隨后，用甲醇、乙醇或異丙醇之類的醇、或HCl酸化的甲醇處理混合的料流。
在反應(yīng)方案1b中，式IV的化合物通過(guò)以下的步驟制備(a)在配位惰性溶劑，特別是四氫呋喃中，形成式V的二鹵代芳烴(其中Y是N或C，Z是Br或I，X是原子序數(shù)小于或等于所選擇的Z的鹵素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，優(yōu)選其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán))的混合物，其中式II的二鹵代芳烴的濃度為大約0.1M至大約2.0M，優(yōu)選大約0.6M至大約0.8M，式III化合物的濃度為式II化合物濃度的大約0.9倍至大約1.1倍，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1倍，以及(b)在大約-10℃至大約40℃下，用(C1-C8)烷基鋰化合物的溶液，優(yōu)選正丁基鋰的溶液，處理所述的混合物，其中在反應(yīng)混合物中烷基鋰化合物的摩爾濃度為式II化合物濃度的大約1至大約1.2倍，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1至大約1.1倍，以及(c)用甲醇、乙醇或異丙醇之類的醇、或HCl酸化的甲醇處理。
式IV化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案1b使用連續(xù)流動(dòng)法進(jìn)行制備，其中(a)在配位惰性溶劑，特別是四氫呋喃中，式V的二鹵代芳烴(其中Y是N或C，Z是Br或I，X是原子序數(shù)小于或等于所選擇的Z的鹵素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，優(yōu)選其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán))的混合物形成第一種試劑流，其中式II的二鹵代芳烴的濃度為大約0.1M至大約2.0M，優(yōu)選大約0.6M至大約0.8M，式III化合物的濃度為式II化合物濃度的大約0.9倍至大約1.1倍，優(yōu)選為式II化合物濃度的大約1倍，以及(b)由(C1-C8)烷基鋰化合物，優(yōu)選正丁基鋰，形成第二種試劑流，其中所述的烷基鋰化合物在隨后的步驟(c)中與第一種試劑流合并后的摩爾濃度是第一種試劑流中式II化合物濃度的大約1至大約1.2倍，優(yōu)選式II化合物濃度的大約1至大約1.1倍，以及(c)在大約-10℃至大約40℃，優(yōu)選大約10℃下，將第一種試劑流和第二種試劑流在混合區(qū)中合并，以及(d)然后，用甲醇、乙醇或異丙醇之類的醇、或HCl酸化的甲醇處理混合的料流。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，第一種和第二種料流中反應(yīng)物的濃度可以單獨(dú)改變，也可調(diào)節(jié)料流的相對(duì)流速以在混合區(qū)內(nèi)產(chǎn)生任何所需的烷基鋰化合物對(duì)二鹵代芳烴和羰基化合物的濃度比例。
除非另外說(shuō)明，所報(bào)告的產(chǎn)物分布均是未校正的GC/MS比例。
實(shí)施例12-(3-羥基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶——(分批法)在20℃下，將含有2，5-二溴吡啶(21.11mmol)和3-戊酮(21.11mmol)的甲苯溶液(24mL)在N2中置于125mL夾套瓶中，并置于冰浴中。經(jīng)注射泵以0.25mL/min的推送速度加入正丁基鋰/己烷(17.2mL，1.3M，22.36mol；1.06當(dāng)量)。將混合物攪拌5分鐘，然后用30mL MeOH淬滅。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(10μL/1mL EtOAc)，通過(guò)GC/MS進(jìn)行分析。主產(chǎn)物是2-(3-羥基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶(55.33％)，表明在2位發(fā)生選擇性鋰化。分離主產(chǎn)物，通過(guò)柱層析純化得到33％的分離產(chǎn)率。
實(shí)施例22-(3-羥基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶——(流動(dòng)法)將2，5-二溴吡啶(5.0g；0.021mol)和3-戊酮(2.24mL；0.021mol)溶解在24mL甲苯中，以總?cè)芤后w積計(jì)算，形成0.75M溶液。購(gòu)自Aldrich的正丁基鋰/己烷用二苯乙酸/四氫呋喃滴定三次，顯示平均滴定度為1.43M的濃度。
反應(yīng)在設(shè)定于+5℃的CPC Cytos流動(dòng)系統(tǒng)中進(jìn)行。在料流A中使用1.43M正丁基鋰溶液，在料流B中使用0.75M 2，5-二溴吡啶、0.75M3-戊酮溶液。料流A的流速設(shè)定在1.0mL/min，料流B設(shè)定在1.8mL/min，以提供1.06eq正丁基鋰1.0eq 2，5-二溴吡啶1.0eq 3-戊酮的反應(yīng)流。為了保證采樣的一致性，系統(tǒng)允許在收集反應(yīng)流之前流動(dòng)最少5-6分鐘。收集反應(yīng)流總共5分鐘，在10mL MeOH中淬滅。一部分淬滅的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(10μL/1mL EtOAc)，并通過(guò)GC/MS進(jìn)行分析。主要產(chǎn)物是2-(3-羥基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶(58.1％)，表明在2位發(fā)生選擇性鋰化。完全的產(chǎn)物分布見(jiàn)表1。通過(guò)柱層析分離主要產(chǎn)物而獲得34％的分離產(chǎn)率。
實(shí)施例3使用四氫呋喃(THF)作為溶劑在5℃重復(fù)實(shí)施例1。主要產(chǎn)物是2-溴-5-(3-羥基-戊烷-3-基)-吡啶(68.8％)，表明在5位進(jìn)行選擇性鋰化。
產(chǎn)物分布見(jiàn)表1。
實(shí)施例4使用四氫呋喃(THF)作為溶劑重復(fù)實(shí)施例2。料流A(正丁基鋰)的流速為1.0mL/min，料流B(2，5-二溴吡啶/3-戊酮/THF)的流速為1.9mL/min，得到1.06eq正丁基鋰/1.0eq 2，5-二溴吡啶和1.0eq 3-戊酮的料流。主要產(chǎn)物是2-溴-5-(3-羥基-戊烷-3-基)-吡啶(60.7％)，表明在5位進(jìn)行選擇性鋰化。產(chǎn)物分布見(jiàn)表1。
表1


實(shí)施例5使用1，4-二溴苯代替2，5-二溴吡啶重復(fù)實(shí)施例1的基本步驟。形成了大約1.4％的所需產(chǎn)物，4-(3-羥基-戊烷-3-基)-溴-苯。產(chǎn)物分布見(jiàn)表2。
實(shí)施例6使用1，4-二溴苯替換2，5-二溴吡啶重復(fù)實(shí)施例3的步驟。主要產(chǎn)物是4-(3-羥基-戊烷-3-基)-溴苯(57.3％)，表明發(fā)生了選擇性單鋰化。產(chǎn)物分布見(jiàn)表2。
實(shí)施例7使用1，4-二溴苯替換2，5-二溴吡啶重復(fù)實(shí)施例4的步驟。流動(dòng)系統(tǒng)的溫度設(shè)定在+10℃。料流A(正丁基鋰)的流速為1.0mL/min，料流B(1，4-二溴苯/3-戊酮/THF)的流速為1.9mL/min，從而得到1.02eq正丁基鋰/1.0eq 1，4-二溴苯/1.0eq 3-戊酮的反應(yīng)流。主要產(chǎn)物是4-(3-羥基-戊烷-3-基)-溴苯(53.3％)，表明發(fā)生了選擇性單鋰化。產(chǎn)物分布見(jiàn)表2。通過(guò)柱層析分離的主要產(chǎn)物獲得35％的分離產(chǎn)率。
表2

實(shí)施例8-17實(shí)施例8-17采用實(shí)施例1-4的基本步驟，其中2，5-二溴吡啶被鋰化，使用不同的可烯醇化酮形成加合物。但在實(shí)施例8-17中的分批式反應(yīng)不在夾套瓶中進(jìn)行，丁基鋰通過(guò)手動(dòng)注射器迅速加入，而不是通過(guò)注射泵。在加入之前溶液在0℃冰浴中冷凍。如上所述通過(guò)GC/MS(未校正)測(cè)定產(chǎn)物的分布。2加合物的百分比反映了在2位鋰化的程度，5加合物的百分比反映了在5位鋰化的百分比。
表3

實(shí)施例18

將2，4-二溴噻吩(2.02g；mol)和3-戊酮(0.88mL；0.070mol)溶解在11.1mL甲苯或THF中得到0.6M溶液。購(gòu)自Aldrich的正丁基鋰/己烷用二苯乙酸/四氫呋喃滴定三次，顯示平均滴定度為2.3M的濃度。CPC Cytos流動(dòng)系統(tǒng)的溫度設(shè)定在+5℃。在料流A中使用2.3M正丁基鋰溶液，在料流B中使用0.6M 2，4-二溴噻吩溶液。料流A的流速設(shè)定在0.5mL/min，料流B設(shè)定在1.9mL/min，得到1.0eq正丁基鋰1.0eq 2，5-二溴吡啶1.0eq 3-戊酮的反應(yīng)流。將反應(yīng)流收集至MeOH中。一部分淬滅的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，通過(guò)GC/MS分析，得到的產(chǎn)物分布為T(mén)HF 甲苯 在兩種溶劑中，僅觀察到一種區(qū)位異構(gòu)體(regioisomer)，不管溶劑變化與否，該異構(gòu)體是相同的。使用2，4-二溴噻吩時(shí)，依賴于溶劑的區(qū)域選擇性似乎并沒(méi)有發(fā)揮作用。
權(quán)利要求
1.制備具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物的方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N；所述方法包括(a)在非配位反應(yīng)惰性溶劑中，形成式II化合物和式III化合物的混合物，式II化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Z是Br或I；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基鋰化合物處理步驟(a)中形成的混合物；和(c)用質(zhì)子供體淬滅(b)中形成的混合物，從而形成式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y是N，R3、R4和R5是氫，且其中X是Br，Z是Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中形成的混合物在大約-10℃至大約40℃的溫度下用(C1-C8)烷基鋰化合物進(jìn)行處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)惰性溶劑是選自甲苯和二甲苯的芳香烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中式II化合物的濃度為大約0.1M至大約2.0M，式III化合物的濃度為式II化合物濃度的大約0.9倍至大約1.1倍，且其中在步驟(b)中，在反應(yīng)惰性溶劑中包含的(C1-C8)烷基鋰化合物的濃度為式II化合物前述濃度的大約1至大約1.2倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)。
7.一種制備具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物的連續(xù)流動(dòng)式方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N；所述方法包括(a)形成式II化合物和式III化合物的混合物，式II化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Z是Br或I；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物在非配位反應(yīng)惰性溶劑中形成第一種試劑流；(b)形成包括(C1-C8)烷基鋰化合物的第二種試劑流；(c)在混合區(qū)中將第一種試劑流與第二種試劑流合并；和(d)用質(zhì)子供體淬滅(c)中形成的混合物，從而形成式I的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中Y是N；R3、R4和R5是氫；且X是Br，Z是Br。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的第一種試劑流與含有(C1-C8)烷基鋰化合物的第二種試劑流在大約-10℃至大約40℃的溫度下進(jìn)行合并。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中R1和R2單獨(dú)選自(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基-，或R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式III的化合物含有可烯醇化的氫。
12.一種制備具有如下結(jié)構(gòu)的式IV化合物的方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R3、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N或C；所述方法包括(a)在配位反應(yīng)惰性溶劑中，形成式V化合物和式III化合物的混合物，式V化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基鋰化合物處理步驟(a)中形成的混合物，(c)用質(zhì)子供體淬滅(b)中形成的混合物，從而形成式IV的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中Y是N或C，R3、R4和R5是H；且其中X是Br，Z是Br。
14.一種制備具有如下結(jié)構(gòu)的式IV化合物的連續(xù)流動(dòng)式方法 其中R1和R2單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；或，其中R1和R2與它們附著的碳原子一起形成4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述的環(huán)烷基環(huán)任選被選自下面的1至3個(gè)取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中R5、R4和R5單獨(dú)選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷基-、(C4-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)環(huán)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、和雜芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，雜芳基是5至7元雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)中含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其條件是所述的環(huán)不能含有兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；其中X是鹵素，其原子序數(shù)小于或等于所選擇的如下所定義的Z；其中Y是N或C；所述方法包括(a)在配位反應(yīng)惰性溶劑中，形成式V化合物和式III化合物的混合物，式V化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物形成第一種試劑流；(b)形成包括(C1-C8)烷基鋰化合物的第二種試劑流；(c)在混合區(qū)中將第一種試劑流與第二種試劑流合并；和(d)用質(zhì)子供體淬滅(c)中形成的混合物，從而形成式IV的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中Y是N或C；其中R3、R4和R5是H；且其中X是Br，Z是Br。
全文摘要
本發(fā)明涉及分別制備式I或IV的新的取代的鹵代芳烴化合物的新方法，其中R
文檔編號(hào)C07C2/00GK1989105SQ200580024265
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者J·L·拉瑟福德, J·M·霍金斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品有限公司