專利名稱：3－肟基甾族化合物的制備方法
本申請要求2004年8月12日提交的美國臨時申請No.60/600,780和2004年9月15日提交的美國臨時申請No.60/609,839的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明涉及制備諾孕曲明(norelgestromin)或者炔諾肟酯(norgestimate)的方法。
背景技術(shù)：
諾孕曲明，具有下式 其化學名稱為D-17α-乙炔基-13β-乙基-雌-4-烯-17β-醇-3-酮肟；17-乙炔基-17β-羥基-19-甲基雌-4-烯-3-酮肟；或者13-乙基-17β-羥基-18，19-二去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟。它是一種主要對應(yīng)用ORTHOEVRA之后在女性中發(fā)生的妊娠前活動響應(yīng)的活性孕酮。此外，它還是口服給藥炔諾肟酯之后形成的主要活性代謝產(chǎn)物，所述炔諾肟酯具有下式 其化學名稱為17-乙酰氧基-13-乙基-18，19-二去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟，(17α)；或者D-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟。炔諾肟酯是口服避孕藥產(chǎn)品ORTHO-CYCLEN和ORTHO-TRI-CYCLEN的孕酮組分。
3-肟基甾族化合物，比如諾孕曲明和炔諾肟酯，一般通過使相應(yīng)的3-酮甾醇與NH2OH-HCl在堿(通常為吡啶、AcONa或者NaOH)存在下反應(yīng)進行制備。諾孕曲明和炔諾肟酯都是在肟位置上存在的順式和反式異構(gòu)體的混合物。
結(jié)構(gòu)與諾孕曲明和炔諾肟酯非常相似的化合物的制備描述于多篇論文和專利的數(shù)個實施例中。例如，17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮肟可以通過以下方式進行制備使17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮與鹽酸羥胺在吡啶中，在蒸汽浴中反應(yīng)兩小時(參見BE718271；US3,532,689；US3,629,415)；將上述所得溶液傾倒入大量水中并且通過過濾對由此形成的沉淀進行回收；在甲醇中對其進行重結(jié)晶，從而得到17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮肟。
類似地，17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟可以通過以下方式進行制備使17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮與鹽酸羥胺在吡啶中，在蒸汽浴下反應(yīng)45分鐘；對上述所得溶液進行冷卻并且將其傾倒入大量水中；通過過濾對由此形成的固體進行回收。在二氯甲烷/乙醇混合物中對其進行重結(jié)晶，從而得到17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟，總收率為89.6％(參見US4,027,019；BE844350)。
US 4,186,128公開了一種獲得3-肟基甾族化合物的方法，使相應(yīng)的3-吡咯烷基烯胺在鹽酸羥胺和乙酸鈉存在下反應(yīng)，從而得到3-肟基衍生物；在此條件下沒有形成3-酮基-Δ4-衍生物。
US藥典將反式/順式異構(gòu)體的比例嚴格設(shè)定為1.27～1.78。因此，在本領(lǐng)域中需要能夠控制反式/順式異構(gòu)體比例的3-肟基甾族化合物的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面涉及制備式III的3-肟基甾族化合物的方法 其反式/順式比例為約0.5～約3，其中R為H或者乙酰基，包括以下步驟a)將相應(yīng)的前體式IV的3-酮甾族化合物 其中R為H或者乙酰基，和極性有機溶劑混合，從而獲得懸浮液；b)將步驟a)的懸浮液與第一種堿和羥銨鹽混合在一起，從而獲得反應(yīng)混合物；c)保持上述得到的反應(yīng)混合物，直至獲得的式III 3-肟基甾族化合物的反式/順式比例為約0.5～約3為止；d)當檢測到獲得的3-肟基甾族化合物具有期望的反式/順式比例時，將第二種堿與步驟c)中獲得的反應(yīng)混合物混合在一起；和e)回收式III化合物。
當R為H時，所述式(IV)化合物對應(yīng)于左炔諾孕酮(Levonorgestrel)，
而獲得的式(III)產(chǎn)品對應(yīng)于諾孕曲明。
當R為乙?；鶗r，所述式(IV)化合物對應(yīng)于左炔諾孕酮17-乙酸酯， 而獲得的式(III)產(chǎn)品對應(yīng)于炔諾肟酯。

經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法制備的式III3-肟基甾族化合物以約95％～約100％的高純度獲得。
通過上述方法制備的諾孕曲明以高純度獲得，其中左炔諾孕酮的含量經(jīng)HPLC檢測小于約5％。優(yōu)選其中左炔諾孕酮的含量經(jīng)HPLC檢測小于約0.1％。
通過上述方法制備的炔諾肟酯以高純度獲得，其中左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的含量經(jīng)HPLC檢測均小于約5％。優(yōu)選其中左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的含量經(jīng)HPLC檢測均小于約2％。
本發(fā)明的另一方面為諾孕曲明，其中含有經(jīng)HPLC檢測面積小于約5％的左炔諾孕酮。
本發(fā)明的另一方面為諾孕曲明，其中含有經(jīng)HPLC檢測面積小于約0.1％的左炔諾孕酮。
本發(fā)明的另一方面為炔諾肟酯(Noregestimate)，其中含有經(jīng)過HPLC檢測面積均小于約5％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明。
本發(fā)明的另一方面為炔諾肟酯，其中含有經(jīng)過HPLC檢測面積均小于約2％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明。
優(yōu)選，相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，步驟(b)中的第一種堿的量小于約1.4摩爾當量，更優(yōu)選相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，其量為約1.1摩爾當量。
優(yōu)選經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法獲得的反式/順式比例為約2.08。
發(fā)明詳述在此使用的術(shù)語“純度”涉及存在于所述化合物中的期望產(chǎn)品的量。在此使用的術(shù)語“高純度”是指經(jīng)HPLC檢測，3-肟基甾族化合物涉及約95％～約100％的純度。
在現(xiàn)有技術(shù)中，3-肟基甾族化合物一般使用吡啶作為反應(yīng)溶劑進行制備。本發(fā)明可以使用甲醇代替吡啶，從而獲得了可以大規(guī)模應(yīng)用的低毒性和低成本方法。
此外，本發(fā)明的方法提供了控制3-肟基甾族化合物反式/順式異構(gòu)體比例的方法，該參數(shù)是滿足US藥典的要求所需的參數(shù)。
通過本發(fā)明方法，式III的3-肟基甾族化合物可以以高產(chǎn)率和高純度獲得，從而通常不需要純化步驟。
本發(fā)明提供了制備反式/順式比例為約0.5～約3的式III的3-肟基甾族化合物的方法 其中R為H或者乙?；ㄒ韵虏襟Ea)將式IV的相應(yīng)前體3-酮甾族化合物 其中R為H或者乙?；?，和極性有機溶劑混合在一起，從而獲得懸浮液b)將步驟a)的懸浮液與第一種堿和羥銨鹽混合在一起，從而獲得反應(yīng)混合物；c)保持上述得到的反應(yīng)混合物，直至獲得的式III3-肟基甾族化合物的反式/順式比例為約0.5～約3為止；d)當檢測到獲得的3-肟基甾族化合物具有期望的反式/順式比例時，將第二種堿與步驟c)中獲得的反應(yīng)混合物混合在一起；和e)回收式III化合物。
當R為H時，所述式(IV)化合物對應(yīng)于左炔諾孕酮，
而獲得的式(III)產(chǎn)品對應(yīng)于諾孕曲明。
當R為乙?；鶗r。所述式(IV)化合物對應(yīng)于左炔諾孕酮17-乙酸酯。
而獲得的式(III)產(chǎn)品對應(yīng)于炔諾肟酯。
經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法制備的式III的3-肟基甾族化合物以約95％～約100％的高純度獲得。
經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法制備的諾孕曲明以高純度獲得，其中左炔諾孕酮的濃度小于約5％。優(yōu)選經(jīng)HPLC檢測，其中左炔諾孕酮的濃度小于約0.1％。
經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法制備的炔諾肟酯以高純度獲得，其中左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的含量均小于約5％。優(yōu)選經(jīng)過HPLC檢測，其中左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的含量均小于約2％。
本發(fā)明還提供了經(jīng)HPLC檢測左炔諾孕酮的面積小于約5％的諾孕曲明，優(yōu)選經(jīng)HPLC檢測左炔諾孕酮的面積小于約0.1％。
本發(fā)明還提供了經(jīng)HPLC檢測左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的面積均小于約5％的炔諾肟酯，優(yōu)選經(jīng)HPLC檢測左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的面積均小于約2％。
優(yōu)選左炔諾孕酮為市售產(chǎn)品。
優(yōu)選左炔諾孕酮17-乙酸酯通過對左炔諾孕酮的17-OH進行酯化作用獲得。
用于步驟(a)的極性有機溶劑選自直鏈或者支鏈C1-4醇、醚、腈、酰胺和亞砜。優(yōu)選所述直鏈或者支鏈C1-4醇為甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或者叔丁醇。優(yōu)選所述醚為1，4-二氧六環(huán)。優(yōu)選所述腈是乙腈。優(yōu)選所述酰胺為二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺。優(yōu)選所述亞砜是二甲亞砜。更優(yōu)選所述極性有機溶劑為甲醇。
用于步驟(b)的羥銨鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和磷酸羥胺。優(yōu)選所述鹽為鹽酸羥胺。
優(yōu)選鹽酸羥胺的量相對于每摩爾左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯為約1.4摩爾當量。
用于步驟(b)的適宜的第一種堿選自醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬乙酸鹽。優(yōu)選所述醇鹽為鈉或者鉀鹽，更優(yōu)選為甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽或者叔丁醇鹽。優(yōu)選所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或者氫氧化鉀。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉或者碳酸鉀和碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀。優(yōu)選所述堿金屬乙酸鹽為乙酸鈉。最優(yōu)選所述堿為甲醇鈉。
步驟(b)中反應(yīng)物質(zhì)的混合順序?qū)⒂绊懽罱K產(chǎn)品的純度。優(yōu)選將前體3-氧代甾族化合物與第一種堿混合，并且隨后緊接著將羥銨鹽加入其中。
優(yōu)選步驟(c)中的溫度為約20℃～約65℃。
可以將步驟(c)中的混合物保持至少約3小時，優(yōu)選將其保持約3～16小時。
通過上述方法制備的其中R為H或者Ac的式III的3-肟基甾族化合物為肟基位置上反式和順式異構(gòu)體的混合物。反式/順式的初始比例主要通過其中R為H或者Ac的式IV3-酮甾族化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為H或者Ac的式III3-肟基甾族化合物的反式和順式異構(gòu)體的速率確定，隨后其發(fā)生反式/順式異構(gòu)化，直至在熱力學平衡下達到恒定值為止。
在步驟(c)中，其中R為H或者Ac的式III3-肟基甾族化合物的反式/順式異構(gòu)體的比例可以通過加入適當量的第一種堿改變反應(yīng)介質(zhì)的酸度進行控制。
優(yōu)選經(jīng)HPLC檢測，通過上述方法獲得的反式/順式比例為約2.08。上述比例通過加入適當量的第一種堿獲得，優(yōu)選相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，第一種堿的量小于約1.4摩爾當量，并且更優(yōu)選相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，其量為約1.1摩爾當量。
優(yōu)選當上述反式/順式比例獲得時，通過加入第二種堿完全中和其酸度，從而阻止酸對反式-順式互變的催化作用，使得其值保持不變。
優(yōu)選第二種堿與第一種堿相同；更優(yōu)選第二種堿為甲醇鈉。
3-肟基甾族化合物可以通過本領(lǐng)域任何已知的方法進行回收，比如在加入第二種堿之后對獲得的懸浮液進行過濾，從而除去雜質(zhì)(比如NaCl)，隨后將濾液加入到冷水中，從而產(chǎn)生3-肟基甾族化合物沉淀。
本發(fā)明通過以下實施例進行例證說明。然而，本發(fā)明范圍應(yīng)當由權(quán)利要求進行限定。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員對任何實施例中說明的實施方案進行的變型都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實施例實施例1反式/順式比例為1.97的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(56.00g；0.1792mol)懸浮在840ml甲醇中。將甲醇鈉(10.65g；0.1971mol；1.10當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(17.43g；0.2509mol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。在38℃下將上述混合物加熱7小時，然后將其冷卻至5℃。然后將甲醇鈉(3.58g；0.0663mol；0.37當量)和40ml甲醇加入其中。在保持溫度為5℃下對上述混合物進行過濾并且用80ml甲醇對所得固體進行洗滌。在0℃～5℃下將上述所得濾液滴加加入到1920ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用1680ml水對其進行洗滌并且在35℃下在真空中將其干燥48小時。
由此得到57.12g諾孕曲明(產(chǎn)率97.3％；HPLC純度99.5％；HPLC反式/順式比例為1.97)實施例2反式/順式比例為1.37的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(3.00g；9.60mmol)懸浮在60ml甲醇中。將甲醇鈉(0.259g；mmol；0.50當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(0.934g；13.44mmol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。將上述混合物加熱回流3小時。3小時之后，將上述混合物冷卻至5℃。然后將甲醇鈉(0.539g；9.98mmol；1.04當量)和3ml甲醇加入其中。在保持溫度為5℃下對上述混合物進行過濾并且用6ml甲醇對所得固體進行洗滌。在0℃～5℃下將上述所得濾液滴加加入到138ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用150ml水對其進行洗滌并且在70℃下在真空中將其干燥16小時。
由此得到2.90g諾孕曲明(產(chǎn)率92.3％；HPLC純度96.9％；HPLC反式/順式比例為1.37)。
實施例3反式/順式比例為0.96的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(1.00g；3.20mmol)懸浮在16ml甲醇與鹽酸羥胺(0.311g；4.48mmol；1.40當量)中。將上述所得混合物回流4小時，然后將該混合物冷卻至5℃。將甲醇鈉(0.254g；4.70mmol；1.47當量)和2ml甲醇加入其中。在溫度保持為5℃下對上述混合物進行過濾，在0℃～5℃下將所得濾液滴加加入到36ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用50ml水對其進行洗滌并且在70℃下在真空中將其干燥16小時。由此得到0.94g諾孕曲明(產(chǎn)率89.7％；HPLC純度95.1％；HPLC反式/順式比例為0.96)。
實施例4反式/順式比例為2.08的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(30.00g；96.01mmol)懸浮在390ml甲醇中。將甲醇鈉(5.70g；105.6mmol；1.10當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(9.34g；134.4mmol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。在46℃下將上述混合物加熱16小時，然后將其冷卻至5℃。將甲醇鈉(1.92g；35.52mmol；0.37當量)和15ml甲醇加入其中。在保持溫度為5℃下對上述混合物進行過濾并且用60ml甲醇對所得固體進行洗滌。在3℃～6℃的溫度下將上述所得濾液滴加加入到930ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用300ml水對其進行洗滌并且在35℃下在真空中將其干燥22小時。
由此得到29.21g諾孕曲明(產(chǎn)率92.9％；HPLC純度99.7％；HPLC反式/順式比例為2.08)。
實施例5反式/順式比例為2.08的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(25.00g；80.01mmol)懸浮在250ml甲醇中。將甲醇鈉(4.75g；88.01mmol；1.10當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(7.78g；112.01mmol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。在20℃下將上述混合物攪拌16小時。將甲醇鈉(1.92g；35.52mmol；0.37當量)和25ml甲醇加入其中，同時保持溫度低于20℃。對上述混合物進行過濾并且用25ml甲醇對所得固體進行洗滌。在0℃～5℃的溫度下將上述所得濾液滴加加入到600ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用約250ml水對其進行洗滌并且在50℃下在真空中將其干燥16小時。
由此得到25.28g諾孕曲明(產(chǎn)率96.49％；HPLC純度99.24％；HPLC反式/順式比例為1.92)。
實施例6反式/順式比例為1.81的諾孕曲明的制備將左炔諾孕酮(7.00g；22.40mmol)懸浮在112ml甲醇中。將甲醇鈉(1.33g；24.64mmol；1.10當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(2.18g；31.36mmol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。在37℃下將上述混合物加熱3.5小時，然后將其冷卻至5℃。將甲醇鈉(0.448g；8.29mmol；0.37當量)和7ml甲醇加入其中。在保持溫度為5℃下對上述混合物進行過濾，并且用7ml甲醇對所得固體進行洗滌。在3℃～6℃下將上述所得濾液滴加加入到252ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用252ml水對其進行洗滌并且在35℃下在真空中將其干燥24小時。
由此得到6.60g諾孕曲明(產(chǎn)率89.9％；HPLC純度99.73％；HPLC反式/順式比例為1.81)。
實施例7反式/順式比例為1.81的炔諾肟酯的制備將左炔諾孕酮17-乙酸酯(10.00g；28.21mmol)懸浮在200ml甲醇中。將甲醇鈉(1.68g；31.03mmol；1.10當量)加入到上述懸浮液中，然后將鹽酸羥胺(2.74g；39.49mmol；1.40當量)加入其中，從而形成混合物。在40℃下將上述混合物加熱3小時，然后將其冷卻至5℃。將甲醇鈉(0.350g；6.49mmol；0.23當量)和10ml甲醇加入其中。在保持溫度為5℃下對上述混合物進行過濾并且用20ml甲醇對所得固體進行洗滌。在0℃～5℃的溫度下將上述所得濾液滴加加入到460ml冷水中并且在攪拌下保持上述溫度2小時。通過過濾對所得沉淀進行回收、用100ml水對其進行洗滌并且在40℃下在真空中將其干燥48小時。
由此得到10.17g炔諾肟酯(產(chǎn)率97.6％；HPLC純度98.3％；HPLC反式/順式比例為1.81)HPLC柱Phenomenex Luna C18(2)；5μm；150×4.6mm。
流動相洗脫液A水/乙腈/四氫呋喃70∶20∶10(v/v/v)洗脫液B水/乙腈/四氫呋喃50∶40∶10(v/v/v)流速1.5ml/分洗脫液的梯度時間(分) 洗脫液B(％)0.0 0.030.0 0.050.0 100.080.0 100.0停留(stop)時間80分。
通過(post)時間10分。
柱溫 60℃。
檢測器243nm。
注射體積 10μl。
在以下條件下

權(quán)利要求
1.制備式III的3-肟基甾族化合物的方法，其反式/順式比例為約0.5～約3，包括 a)將式IV的相應(yīng)前體3-酮甾族化合物 和極性有機溶劑混合，從而獲得懸浮液；b)將步驟a)的懸浮液與第一種堿和羥銨鹽混合在一起，從而獲得反應(yīng)混合物；c)保持上述得到的反應(yīng)混合物，直至獲得的式III 3-肟基甾族化合物的反式/順式比例為約0.5～約3為止；d)當檢測到獲得的3-肟基甾族化合物具有期望的反式/順式比例時，將第二種堿與步驟c)中獲得的反應(yīng)混合物混合在一起；和e)回收式III化合物，其中R為H或者乙?；?。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R為H。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R為乙?；?。
4.權(quán)利要求1的方法，其中經(jīng)HPLC檢測，式III的3-肟基甾族化合物的純度為約95％～約100％。
5.權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)HPLC檢測，所述諾孕曲明具有面積小于約5％的左炔諾孕酮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中經(jīng)HPLC檢測，所述諾孕曲明具有面積小于約0.1％的左炔諾孕酮。
7.權(quán)利要求3的方法，其中經(jīng)HPLC檢測，所述炔諾肟酯具有面積均小于約5％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明。
8.權(quán)利要求7的方法，其中經(jīng)HPLC檢測，所述炔諾肟酯具有面積均小于約2％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的所述極性有機溶劑選自直鏈或者支鏈C1-4醇、醚、腈、酰胺和亞砜。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(a)中的所述極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亞砜。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑為甲醇。
12.權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟(b)的羥銨鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和磷酸羥胺。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述羥銨鹽為鹽酸羥胺。
14.權(quán)利要求1的方法，其中相對于每摩爾左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，用于步驟(b)中的羥銨鹽的量為約1.4摩爾當量。
15.權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟(b)的第一種堿選自醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬乙酸鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述第一種堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第一種堿為甲醇鈉。
18.權(quán)利要求1的方法，其中相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮17-乙酸酯，用于步驟(b)中的第一種堿的量小于約1.4摩爾當量。
19.權(quán)利要求18的方法，其中相對于每摩爾當量的左炔諾孕酮或者左炔諾孕酮187-乙酸酯，所述第一種堿以約1.1摩爾當量的量使用。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一種堿在與羥銨鹽混合之前與前體3-氧代甾族化合物混合。
21.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)中的溫度為約20℃至約回流溫度。
22.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)的混合物被保持至少約3小時。
23.權(quán)利要求1的方法，其中制備的3-肟基甾族化合物的反式/順式比例為約2.08。
24.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)中的第二種堿與步驟(b)中的第一種堿相同。
25.含有經(jīng)HPLC檢測面積小于約5％的左炔諾孕酮的諾孕曲明。
26.權(quán)利要求25的諾孕曲明，其中含有經(jīng)HPLC檢測面積小于約0.1％的左炔諾孕酮。
27.含有經(jīng)HPLC檢測面積均小于約5％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明的炔諾肟酯。
28.權(quán)利要求27的炔諾肟酯，其中含有經(jīng)HPLC檢測面積均小于約2％的左炔諾孕酮17-乙酸酯和諾孕曲明。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備諾孕曲明或者炔諾肟酯的方法使相應(yīng)的3－酮甾族化合物前體與鹽酸羥銨和堿反應(yīng)，從而獲得形成諾孕曲明或者炔諾肟酯的反應(yīng)混合物；監(jiān)控在反應(yīng)混合物中形成的諾孕曲明或者炔諾肟酯的反式/順式比例；當檢測到期望的反式/順式比例時，將堿加入到反應(yīng)混合物中以中和反應(yīng)混合物的酸度；和分離諾孕曲明或者炔諾肟酯。本發(fā)明還提供了使得諾孕曲明或者炔諾肟酯反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體得到控制形成的方法，使相應(yīng)的3－酮甾族化合物前體與鹽酸羥銨和堿反應(yīng)，從而獲得形成諾孕曲明或者炔諾肟酯的反應(yīng)混合物；調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的酸度，從而調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物中形成的諾孕曲明或者炔諾肟酯的反式/順式比例；當檢測到期望的反式/順式比例時，將堿加入到反應(yīng)混合物中以中和反應(yīng)混合物的酸度；和分離諾孕曲明或者炔諾肟酯。
文檔編號C07J41/00GK101065395SQ200580026032
公開日2007年10月31日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月12日
發(fā)明者M·維拉, R·弗雷塔, N·迪烏爾赫羅夫 申請人:西科爾公司