專利名稱：頭孢菌素類抗生素的新二胺鹽及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素的改進(jìn)方法 其中R表示藥物上可接受的堿金屬氫鹽或藥物上可接受的酯類；R1表示 R4表示氫或-CHO基團(tuán)；R5表示氫、三苯甲基、CH3、CRaRbCOORc，其中Ra和Rb獨(dú)立地表示氫或甲基且Rc表示氫或(C1-C6)烷基；Z表示氫、C1-6烷基和取代或未被取代的芳基；R2表示氫或甲氧基；R3表示氫、-CH3、-CH2OCOCH3、-CH＝CH2、-CH2-O-CO-NH2、-CH＝CH-CH3或如下通式表示的基團(tuán)
本發(fā)明還提供了通式(II)化合物的新鹽 其中n＝0.5-2其中R1、R2和R3如上文所定義且M表示通式(III)的化合物 其中R6、R7可以相同或不同并且各自獨(dú)立地表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或與它們所連接的C原子一起形成3-至8-元飽和環(huán)，它可以進(jìn)一步被取代或?yàn)槿〈姆甲瀛h(huán)。
本發(fā)明還提供了使用通式(II)的新鹽制備通式(I)的化合物的方法。
背景技術(shù)：
美國專利US 6,350,869中披露了通過制備7-[2-氨基噻唑-4-基-2-(z)-羥基肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N-二環(huán)己基胺鹽純化不純的頭孢地尼，且隨后水解而得到純的頭孢地尼。該方法需要制備粗的頭孢地尼，轉(zhuǎn)化成N，N-二環(huán)己基胺鹽且然后水解該鹽而得到純的頭孢地尼，且由此總產(chǎn)率沒有吸引力。
美國專利US 5,705,496中披露了制備頭孢尼西的芐星青霉素G鹽的方法，包括用有機(jī)溶劑和N，N′-二芐基乙二胺處理頭孢尼西的水溶液或混懸液。
美國專利US 5,026,843中披露了制備頭孢曲松二鈉半七水合物的方法，包括使7-ACT與MAEM縮合。通過使用二芐基乙二胺沉淀形成的產(chǎn)物且隨后用在丙酮中的乙基己酸鈉處理。
為了除去雜質(zhì)并且從含水介質(zhì)中分離產(chǎn)物，所有這些現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻(xiàn)均使用不同類的胺鹽與頭孢烯-4-羧酸衍生物。但這些方法中沒有一種得到了理想的產(chǎn)率和量。
在我們的繼續(xù)研究中，為了研發(fā)用于制備頭孢菌素類(cephlosporins)的新的和有效的方法，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通式(II)的新鹽及其在制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素中的用途，其具有最低的雜質(zhì)和高產(chǎn)率。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的在于提供通式(II)化合物的新鹽，它們在制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素的整個(gè)過程中是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供使用這些新鹽制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素，它們是具有高度的純度、高產(chǎn)率和成本有效的，易于實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供制備通式(II)的新鹽的方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了通式(II)化合物的新鹽 其中n＝0.5-2其中R1、R2、R3如上述所定義；且M表示通式(III)的化合物
其中R6、R7可以相同或不同并且各自獨(dú)立地表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或與它們所連接的C原子一起形成3-至8-元飽和環(huán)，它可以進(jìn)一步被取代或?yàn)槿〈姆甲瀛h(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案在于提供制備通式(I)的化合物的方法，包括i)使通式(IV)的化合物或其鹽或其三甲代甲硅烷基酯類與通式(V)的化合物縮合，從而產(chǎn)生通式(VI)的化合物，其中Y為形成反應(yīng)形式的通式(V)化合物的基礎(chǔ)的基團(tuán)，包括鹵素；或與連接Y的-C＝O基團(tuán)一起形成活性酯的基團(tuán)；和在有堿和溶劑存在下與連接Y的-C＝O基團(tuán)一起形成混合的酸酐基團(tuán)；ii)用通式(III)的化合物處理通式(VI)的化合物而產(chǎn)生通式(II)的化合物；和iii)用酸或鈉交換試劑處理通式(II)的化合物而產(chǎn)生通式(I)的化合物。
該方法如方案-I中所示 方案-I發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(i)中使用的堿選自氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶、二乙胺、三丁胺、吡啶、N-烷基苯胺類、N，N-而異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等或其混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(i)中的反應(yīng)在-50℃-+80℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(i)中使用的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、THF、環(huán)己醇、乙腈、DMAc、DMF、N-甲基吡咯烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、甲苯、四氫呋喃、二甲苯、水或其混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為形成反應(yīng)形式的通式(V)化合物的基礎(chǔ)的基團(tuán)，包括氯、溴、氟和碘；或與連接Y的-C＝O一起形成活性酯，硫酯的基團(tuán)；和在有堿和溶劑存在下與連接Y的-C＝O一起形成混合的酸酐的基團(tuán)。那些活性酯類的說明性實(shí)例包括苯并噻唑、苯并唑、苯并三唑或苯并咪唑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，M選自N，N’-二異丁基乙二胺、N，N’-二環(huán)己基乙二胺或N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺、N，N’-二環(huán)戊基乙二胺和N，N’-(對-甲苯基)乙二胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ii)中使用的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMAc、DMF、水或其混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(iii)中使用的酸選自HCl、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、UBK530樹脂、陽離子交換樹脂或其混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中鈉交換試劑選自乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、乙基乙酰乙酸鈉和2-乙基己酸鈉，并且用于溶解所述試劑的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。
在本發(fā)明的另-個(gè)實(shí)施方案中，按照本發(fā)明制備的新鹽用于分離純的和具有良好產(chǎn)率的頭孢菌素類抗生素，諸如頭孢尼西、頭孢地尼、頭孢西丁、頭孢托侖、頭孢克肟、頭孢吡肟。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過使用現(xiàn)有技術(shù)中可利用的方案制備通式(IV)的原料。
通過下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)用來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1步驟-(i)7-D-扁桃酰氨基(mandelamido)-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二異丁基乙二胺鹽使用30％w/w氫氧化鈉(在8ml水中1.5g)和碳酸氫鈉(1g)將7-氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入O-甲?；馓阴Ｂ?2.45g)并且在1-2小時(shí)期限內(nèi)維持在5-10℃下。在反應(yīng)完成后，用濃HCl(2.6g)酸化該反應(yīng)混合物并且將該反應(yīng)體系維持在28-30℃下約2-3小時(shí)，加入碳酸氫鈉(～3.5g)以便設(shè)定pH 5±1并且將反應(yīng)物質(zhì)溶液加入到N，N’-二異丁基乙二胺二乙酸鹽(8.2g)在水(40mL)和異丙醇(40mL)中的溶液中，且在25-30℃下充分?jǐn)嚢杓s2-3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，過濾，用冷卻水(0-5℃)洗滌，隨后用異丙醇(0-5℃)洗滌并且在～40℃下干燥物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二異丁基乙二胺鹽(5.5g)。
步驟(ii)7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽將7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二異丁基乙二胺鹽(2.0g)加入到異丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，隨后加入U(xiǎn)BK-530樹脂(5g)，并且將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌2-4小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并且使用丙酮(10mL)洗滌樹脂。在25-30℃下向澄清的濾液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中1.0g)，攪拌1小時(shí)，過濾，用丙酮洗滌并且在真空中干燥該物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽(1.4g)。
實(shí)施例2步驟-(i)7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二環(huán)己基乙二胺鹽使用30％w/w氫氧化鈉(在8ml水中1.5g)和碳酸氫鈉(1g)將7-氨基-3-(磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入O-甲?；馓阴Ｂ?2.45g)并且在1-2小時(shí)期限內(nèi)維持在5-10℃下。在反應(yīng)完成后，用濃HCl(2.6g)酸化該反應(yīng)混合物并且將該反應(yīng)體系維持在28-30℃下約2-3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉(～3.5g)以便設(shè)定pH 5±1并且將反應(yīng)物質(zhì)溶液加入到N，N’-二環(huán)己基乙二胺二乙酸鹽(9.26g)在水(40mL)和異丙醇(40mL)中的溶液中，且在25-30℃下充分?jǐn)嚢杓s2-3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，過濾，用冷卻水(0-5℃)和異丙醇(0-5℃)洗滌并且在～40℃下干燥物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二環(huán)己基乙二胺鹽(6.5g)。
步驟-(ii)7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽將7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(2.0g)的N，N’-二環(huán)己基乙二胺鹽加入到異丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，隨后加入U(xiǎn)BK-530樹脂(5g)，并且將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌2-4小時(shí)，過濾反應(yīng)物質(zhì)并且使用丙酮(10mL)洗滌樹脂。在25-30℃下向?yàn)V液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中0.97g)并且攪拌約1小時(shí)，過濾，用丙酮洗滌并且在真空中干燥該物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽(1.4g)。
實(shí)施例3步驟(i)7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺鹽使用30％w/w氫氧化鈉(在8ml水中1.5g)和碳酸氫鈉(1g)將7-氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入O-甲?；馓阴Ｂ?2.45g)并且在1-2小時(shí)期限內(nèi)維持在5-10℃下。在反應(yīng)完成后，用濃HCl(2.6g)酸化該反應(yīng)混合物并且將該反應(yīng)體系維持在28-30℃下約2-3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉(～3.5g)以便設(shè)定pH 5±1。將該溶液加入到N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺二乙酸鹽(11.7g)在水(40mL)和異丙醇(40mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分?jǐn)嚢?。在攪?-3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，過濾，用冷卻水(0-5℃)和異丙醇(0-5℃)洗滌并且在～40℃下的真空中干燥所述物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺鹽(6.4g)。
步驟-(ii)7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽將7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺鹽(2.0g)加入到異丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，隨后加入U(xiǎn)BK-530樹脂(5g)，并且將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌2-4小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，用丙酮(10mL)洗滌。在25-30℃下向?yàn)V液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中0.86g)，攪拌1小時(shí)，過濾，用丙酮洗滌并且在真空中干燥該物質(zhì)而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，鈉鹽(1.5g)。
實(shí)施例4步驟-i7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨的制備將7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(10gm)溶于四氫呋喃(60ml)和水(5ml)的混合物，在20±2℃下和30-45分鐘內(nèi)滴加三乙胺(9.0gm)。將2-巰基苯并噻唑基(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲基氧基亞氨基)乙酸鹽(26gm)加入到澄清溶液中并且將所得混合物在32±2℃下攪拌4-6小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物冷卻至20±2℃，加入乙酸乙酯(200ml)和水(250ml)并且攪拌10分鐘。用1∶1HCl(20.0ml)在30分鐘內(nèi)將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至3.50-4.00。分離各層；用20％氯化鈉溶液(在100ml水中20g NaCl)洗滌乙酸乙酯層并且分離。在32±2℃下和20分鐘內(nèi)將乙酸乙酯層滴加到N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二胺在乙腈(300ml)和甲醇(50ml)混合物中的溶液中并且攪拌25分鐘。過濾所得淤漿，用乙腈(100ml)洗滌并且在30-35℃下和真空中干燥而得到7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨(30.1gm，HPLC純度93.74％)步驟-ii由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨制備7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨將7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨(50gm)和2.5gm活性炭的混合物加入到乙腈(150ml)和水(21ml)的混合物中并且加熱至50℃。將該反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)加熱至60-62℃，加入鹽酸(34ml，1∶1v/v)并且維持在該溫度下35分鐘。在第36分鐘時(shí)，向該反應(yīng)混合物中加入具有-15℃溫度的300ml冷卻的1；1丙酮和異丙醇混合物，以便使溫度降至30-35℃。過濾碳并且用丙酮(100ml)洗滌碳床。在30分鐘內(nèi)向?yàn)V液中滴加N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便將溶液的pH調(diào)節(jié)至在35℃下為6.5-6.75并且攪拌30分鐘。將所得淤漿在33-35℃下攪拌15-20分鐘，冷卻至25℃并且攪拌30分鐘。過濾由此獲得的產(chǎn)物，用100ml丙酮洗滌并且在35℃下和真空中干燥3-4小時(shí)而得到40.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨(HPLC純度＜98％)。
步驟-iii由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨制備7-[[(2-氨基噻唑-4-基)-(z)(羥基亞氨基)]乙?；鵠氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸在32-36℃下將7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨(20gm)加入到丙酮80ml在水600ml中的溶液中，在pH 1.25-1.75下和5-10分鐘內(nèi)用鹽酸(25ml)溶解并且用氨(15ml 15％)將pH調(diào)節(jié)至5.4-5.6。在30-34℃下用碳和EDTA將該水溶液處理30分鐘。過濾碳，用水(80ml)洗滌并且用冷卻至25-27℃的20％硫酸將pH調(diào)節(jié)至2.5-2.6。在攪拌30分鐘后，過濾產(chǎn)物，用50ml冷-水，隨后用丙酮(25ml)洗滌，并且在28-32℃下的空氣中干燥3-5小時(shí)而得到7.95gm的7-[[(2-氨基噻唑-4-基)-(z)(羥基亞氨基)]乙?；鵠氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸[HPLC質(zhì)量＞99.0％]。
實(shí)施例57β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀制備7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨將50gm 7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-(三苯甲基氧基亞氨基)]乙?；鵠氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀和碳(2.5gm)的混合物加入到丙酮55ml和水21ml的混合物中并且加熱至50℃.將該反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)加熱至60-62℃，加入鹽酸(34ml，1∶1v/v)并且維持在65-67℃下35分鐘。在第36分鐘時(shí)，向該反應(yīng)混合物中加入具有-15℃溫度的400ml 1；1丙酮和異丙醇混合物，以便使溫度降至30-35℃。過濾碳并且用丙酮(100ml)洗滌碳床。在30分鐘內(nèi)向?yàn)V液中滴加N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便將溶液的pH調(diào)節(jié)至在35℃下為6.5-6.70并且攪拌30分鐘。將所得淤漿在33-35℃下攪拌15-20分鐘，冷卻至25℃并且攪拌30分鐘。過濾由此獲得的產(chǎn)物，用100ml丙酮洗滌并且在35℃下和真空中干燥3-4小時(shí)而得到36.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨(HPLC純度＜98％)。
實(shí)施例6由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸二環(huán)己基銨制備7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨將7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸二環(huán)己基銨(50gm)和2.5gm活性炭的混合物加入到乙腈(150ml)和水(21ml)的混合物中并且加熱至50℃.將該反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)加熱至60-62℃，加入鹽酸(34ml，1∶1v/v)并且維持在65-67℃下35分鐘。在第36分鐘時(shí)，向該反應(yīng)混合物中加入具有-15℃溫度的冷卻的300ml 1；1丙酮和異丙醇混合物，以便使溫度降至30-35℃。過濾碳并且用丙酮(100ml)洗滌碳床。在30分鐘內(nèi)向?yàn)V液中滴加N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便將溶液的pH調(diào)節(jié)至在35℃下為6.5-6.70并且攪拌30分鐘。將所得淤漿在33-35℃下攪拌15-20分鐘，冷卻至25℃并且攪拌30分鐘。過濾由此獲得的產(chǎn)物，用100ml丙酮洗滌并且在35℃下和真空中干燥3-4小時(shí)而得到42.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸N，N’-二環(huán)己基乙-1，2-二銨。
實(shí)施例77-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二異戊基乙二胺鹽在0-5℃下和2.0小時(shí)內(nèi)使用碳酸氫鈉(4g)將7-氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(25g)溶于水(110ml)，在0-5℃下加入O-甲酰基扁桃酰氯(12.5g)并且在0.5-1.0小時(shí)內(nèi)維持在5-10℃。在反應(yīng)完成后，用濃HCl(15-16mL)酸化該反應(yīng)混合物并且將該反應(yīng)體系維持在28-30℃下約2-3小時(shí)。向反應(yīng)物質(zhì)中加入二氯甲烷和四氫呋喃的混合物并且分離各層。在28-30℃下和0.5-1.0小時(shí)期限內(nèi)使用15％氨溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至4.0。將該反應(yīng)物質(zhì)溶液加入到有四氫呋喃存在下的N，N’-二異戊基乙二胺二乙酸鹽(20.2g)在水(88mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分?jǐn)嚢杓s2-3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，過濾，用冷卻水(0-5℃)洗滌并且在40℃下將該物質(zhì)干燥至得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二異戊基乙二胺鹽(38g)。
實(shí)施例87-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-(對-甲苯基)乙二胺鹽在0-5℃下和2.0小時(shí)內(nèi)使用碳酸氫鈉(4g)將7-氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(25g)溶于水(110ml)，在0-5℃下加入O-甲?；馓阴Ｂ?12.5g)并且在0.5-1.0小時(shí)內(nèi)維持在5-10℃。在反應(yīng)完成后，用濃HCl(15-16mL)酸化該反應(yīng)混合物并且將該反應(yīng)體系維持在28-30℃下約2-3小時(shí)。向反應(yīng)物質(zhì)中加入二氯甲烷和四氫呋喃的混合物并且分離各層。在28-30℃下和0.5-1.0小時(shí)期限內(nèi)使用15％氨溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至4.0。將該反應(yīng)物質(zhì)溶液加入到有四氫呋喃存在下的N，N’-(對-甲苯基)乙二胺二乙酸鹽(23g)在水(92mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分?jǐn)嚢杓s2-3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，過濾，用冷卻水(0-5℃)洗滌并且在～40℃下將該物質(zhì)干燥至得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-(對-甲苯基)乙二胺鹽(38g)。
實(shí)施例97β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢地尼)的制備步驟-i 7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二環(huán)己基乙二胺鹽(頭孢地尼-DDA)的制備在20±2℃下和30-45分鐘內(nèi)向冷卻的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(50gm)在四氫呋喃(250ml)和水(31.5ml)的混合物中的混懸液中滴加三乙胺(45gm)。向澄清溶液中加入2-巰基苯并噻唑基(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲基氧基亞氨基)乙酸鹽(130gm)并且將所得混合物在32±2℃下攪拌4-6小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，在28-30℃下和真空中完全除去THF。向濃縮的物質(zhì)中加入丙酮(300mL)并且在30℃下攪拌，按1∶1加入鹽酸(200mL)并且使溫度升至63-64℃。在該溫度下，將該體系回流約35分鐘且然后將1.8升冷丙酮傾入所述的反應(yīng)物質(zhì)以使溫度降至30℃，加入EDTA(0.5g)并且在30-35℃下攪拌10分鐘，在30-35℃下使用三乙胺(100mL)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至2.5。向該反應(yīng)混合物中緩慢加入N，N’-二環(huán)己基乙二胺(DDA)40.0g在異丙醇(100mL)中的熱溶液以便將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.5并且在30-35℃下攪拌1.0小時(shí)。過濾沉淀的物質(zhì)，用丙酮洗滌并且在～40°下和真空中干燥至得到7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N’-二環(huán)己基乙二胺鹽。
步驟-ii由頭孢地尼-DDA制備頭孢地尼在35-38℃下和丙酮(200mL)和水(3.0Lt)的混合物中攪拌頭孢地尼-DDA(100g)，使用1∶1 HCl在5-10分鐘內(nèi)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至1.5，然后在35-38℃下使用氨水溶液(70mL)將該溶液的pH重新調(diào)節(jié)至6.0。向所得溶液中加入碳(10g)，攪拌20-25分鐘并且過濾。使用1∶1鹽酸(50mL)將澄清濾液的pH調(diào)節(jié)至2.5以便沉淀頭孢地尼。在30-35℃下將沉淀攪拌3.0小時(shí)，過濾并且用水(500mL)洗滌濕濾餅。在真空中干燥濕物質(zhì)而得到46.0g頭孢地尼。
權(quán)利要求
1.通式(II)的化合物 其中n＝0.5-2(p1改變并且包括后綴)其中R1表示 R4表示氫或-CHO基團(tuán)，R2表示氫或甲氧基，R3表示氫、-CH3、-CH2OCOCH3、-CH＝CH2、-CH2-O-CO-NH2、-CH＝CH-CH3、 Z表示氫、C1-6烷基、取代或未被取代的芳基。其中R5表示氫、三苯甲基、CH3、CRaRbCOORc，其中Ra和Rb獨(dú)立地表示氫或甲基且Rc表示氫或(C1-C6)烷基。M表示如下通式 其中R1、R2和R3如上述所定義。其中R6、R7可以相同或不同并且各自獨(dú)立地表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或與它們所連接的C原子一起形成5-至8-元飽和環(huán)，它可以進(jìn)一步被取代或?yàn)槿〈姆甲瀛h(huán)。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中該化合物為 其中n＝0.5-2其中M表示N，N’-二異丁基乙二胺、N，N’-二環(huán)己基乙二胺、N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺、N，N’-二環(huán)戊基乙二胺或N，N’-(對-甲苯基)乙二胺。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中該化合物為 其中n＝0.5-2其中M如權(quán)利要求(2)中所定義。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中該化合物為 其中n＝0.5-2其中M如權(quán)利要求(2)中所定義。
5.制備通式(II)化合物的方法，包括下列步驟i)使通式(VI)的化合物 與通式(VII)的化合物縮合，從而產(chǎn)生通式(VIII)的化合物，其中Y為形成反應(yīng)形式的通式(VII)化合物的基礎(chǔ)的基團(tuán)，包括鹵素；或與連接Y的-C＝O基團(tuán)一起形成活性酯的基團(tuán)；和在有堿和溶劑存在下與連接Y的-C＝O基團(tuán)一起形成混合酸酐的基團(tuán)，且 ii)用通式(M)的化合物處理通式(VIII)的化合物而產(chǎn)生通式(II)的化合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中M選自N，N’-二異丁基乙二胺、N，N’-二環(huán)己基乙二胺或N，N’-二-(對-茴香基)乙二胺。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(i)中使用的堿選自氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基苯胺類、N-甲基嗎啉及其混合物。
8.權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(i)中使用的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、THF、環(huán)己醇、乙腈、DMAc、DMF、N-甲基吡咯烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、甲苯、四氫呋喃、二甲苯、水或其混合物。
9.權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括將通式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，通過下列步驟進(jìn)行將通式(II)的化合物溶于有機(jī)溶劑的混合物，隨后用酸或鈉交換試劑處理澄清溶液而產(chǎn)生通式(I)的化合物
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的鈉交換試劑選自乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、乙基乙酰乙酸鈉和2-乙基己酸鈉并且用于溶解鈉交換試劑的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的酸選自HCl、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、選自UBK 530、UBK 535、UBK 550、UBK 555、PK 220、PK 228、PK216樹脂的陽離子交換樹脂或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備通式(I)的頭孢菌素類抗生素的改進(jìn)方法。本發(fā)明還提供了通式(II)的化合物和制備這些新鹽的方法，其中n＝0.5－2。本發(fā)明還提供了使用通式(II)的新鹽制備通式(I)的化合物的方法。
文檔編號C07D501/06GK101031574SQ200580026614
公開日2007年9月5日 申請日期2005年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月5日
發(fā)明者U·P·賽恩斯?fàn)枎飕? V·S·拉卡什梅帕伊, G·安德魯, R·查恩德拉塞卡蘭, D·納根德勞, G·奧姆雷迪 申請人:幽蘭化學(xué)醫(yī)藥有限公司