專利名稱：吲哚胺-2,3-雙加氧酶(ido)抑制劑的制作方法
專利說明吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制劑 背景 吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO；MW 48,000；EC 1.13.11.42)是含有血紅素的酶，該酶在哺乳動(dòng)物色氨酸代謝中是第一個(gè)酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸色氨酸通過雙氧轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸的氧化反應(yīng)，并且負(fù)責(zé)處理人體中的色氨酸。已知含有血紅素的酶的一般抑制劑以非特異性方式抑制IDO。此外，諸如1-甲基-L-色氨酸(1MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)類似物是IDO的競爭性抑制劑(Sono，M.and Cady，S.G.(1989)Biochemistry 285392；and Cady，S.G.& Sono，M.(1991)Arch.Biochem.Biophys.291326-333)。
干擾素γ是若干潛在的IDO表達(dá)誘導(dǎo)劑中的一種。在高水平干擾素γ刺激的持續(xù)免疫活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羥色胺的產(chǎn)生。與諸如喹啉酸的具有神經(jīng)活性的犬尿氨酸代謝產(chǎn)物的蓄積(也由IDO誘導(dǎo))相結(jié)合的這些變化有助于神經(jīng)病學(xué)/精神病學(xué)病癥的發(fā)生并且是多種心境障礙的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病的相關(guān)癥狀的因素，所述慢性病例如是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、阿爾茨海默病、多種類型的抑郁癥和癌癥(Wirleitner，Curr.Med.Chem.10，1581-91(2003))。
IDO活性還涉及與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的發(fā)生。IDO是晶狀體中紫外線濾器生物合成中的第一個(gè)酶并且是限速酶。來自色氨酸降解的紫外線濾器化合物(犬尿氨酸和3-羥基犬尿氨酸葡萄糖苷)修飾存在于人晶狀體中的蛋白質(zhì)。這些紫外線濾器加合物的量隨著年齡而增加(Takikawa et al.，Adv.Exp.Med.Biol.467，241(1999))并且已經(jīng)報(bào)道了這些紫外線濾器加合物會(huì)導(dǎo)致稱為與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的晶狀體逐漸渾濁。IDO抑制劑將阻止該自然過程(Takikawa et al.，Exp.Eye Res.72，271(2001))。
IDO表達(dá)還涉及通過阻止局部T-淋巴細(xì)胞增殖而進(jìn)行的免疫應(yīng)答的抑制。T-淋巴細(xì)胞對(duì)色氨酸缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失的條件下，T-淋巴細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的G1期。這種T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的抑制是導(dǎo)致許多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、異體排斥反應(yīng)、神經(jīng)退行性病癥、抑郁癥、細(xì)菌感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV))和癌癥(Swanson et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.30，311(2003)；Sarkhosh et al.，J.Cell.Biochem.90，206(2003)；Mellor et al.，J.Immunol.171，(2003)；and Wirleitner et al.Current Medicinal Chemistry，10，1581-1591(2003))。IDO抑制劑可以用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(US 6,482,416，US 6,451,840 and Munn et al.US 2004/0234623)。此外，胎盤中IDO的活性對(duì)于避免胎兒的異體排斥反應(yīng)是重要的，IDO抑制劑1-甲基-L-色氨酸的給藥(1MT)從而出現(xiàn)的胎兒排斥反應(yīng)證明了上述觀點(diǎn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類腫瘤組成性地表達(dá)IDO。來自預(yù)先免疫小鼠的小鼠腫瘤細(xì)胞已經(jīng)顯示可以通過表達(dá)IDO保護(hù)其不受排斥反應(yīng)，通過1MT的給藥消除了上述效應(yīng)。然后通過IDO抑制劑的伴行給藥改善了癌癥治療的有效性(Uyttenhove et al.，Nat.Med.9，1269-1274(2003)；Prendergast et al.WO 2004/094409 and WO 2004/093871；andMunn et al.US 2004/0234623)。
IDO抑制劑可以用于心境障礙的抑制以及治療其它具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，這些疾病包括諸如AIDS等病毒感染、諸如萊姆病和鏈球菌感染等細(xì)菌感染、神經(jīng)退行性病癥(例如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病)、抑郁癥、癌癥(包括T細(xì)胞白血病和結(jié)腸癌)、眼睛疾病狀態(tài)(例如白內(nèi)障和與年齡相關(guān)的黃化)以及自身免疫性疾病。
概述 本發(fā)明是部分基于一大類二酮取代的萘和蒽二酮可以作為IDO抑制劑起作用，并且在多數(shù)情況下，這種抑制是非競爭性的發(fā)現(xiàn)。以前并不知道這樣的化合物是IDO抑制劑，雖然已經(jīng)指出某些化合物在體外具有某些細(xì)胞毒素活性或抗生素活性?，F(xiàn)在已經(jīng)確定了這樣的化合物的作用機(jī)理，已知這樣的化合物可以用于體內(nèi)治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物個(gè)體的疾病，所述疾病具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征。因此，現(xiàn)在已經(jīng)制造出這些化合物以用于治療或預(yù)防由色氨酸降解產(chǎn)物導(dǎo)致的疾病狀態(tài)(例如白內(nèi)障或與年齡相關(guān)的眼睛的黃化)以及由IDO介導(dǎo)的色氨酸缺失導(dǎo)致的疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的抑制(例如癌癥和多種細(xì)菌感染/病毒感染)。此外，這些化合物還可以用于治療或預(yù)防涉及色氨酸缺失的其它疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)例如是心境障礙、抑郁癥、焦慮癥和神經(jīng)退行性病癥。以前并不知道某些化合物能夠用于體外殺死或抑制細(xì)胞生長。
本發(fā)明關(guān)注本文所述的化合物、其互變異構(gòu)形式、以及其結(jié)構(gòu)類似物、其藥物可接受的鹽和含有至少一種該化合物、類似物或鹽的藥物可接受的組合物用于抑制IDO并在治療或預(yù)防具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病中的用途。這樣的疾病包括，但不限于腫瘤性疾病、癌癥、眼睛疾病、白內(nèi)障、自身免疫性疾病、心境障礙、抑郁癥和焦慮癥。用途包括體內(nèi)和體外應(yīng)用，以及在制造藥物和IDO抑制劑和組合物中的用途。
本發(fā)明還提供可以由合成得到的或從海洋水螅蟲Garveiaannulata和海洋海綿Xestospongia的提取物中分離得到的新的取代的萘醌類和萘類、其結(jié)構(gòu)類似物和其衍生物、其藥物可接受的鹽、以及含有至少一種這樣的取代的萘醌類、萘類、其結(jié)構(gòu)類似物或衍生物及其鹽的藥物可接受的組合物。
提供了從天然來源分離本發(fā)明化合物的方法和合成的方法。一旦完成提取或合成，還提供了它們的使用方法。
詳細(xì)說明 本發(fā)明的各種實(shí)施方案涉及至少一種選自如下所示通式I、II、III、IV或V之一的化合物、包括其互變異構(gòu)形式及其藥物可接受的鹽。還涉及了含有至少一種這樣的化合物或鹽以及合適的載體、稀釋劑或佐劑的組合物，以用于治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病。

X1、X2、X3、X4、X5和X6獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R和NO2，另外X5和X6可以獨(dú)立地是氧代(＝O)。R是任意取代的飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基基團(tuán)或任意取代的芳基基團(tuán)，其中R的任意取代指存在取代基，該取代基選自芳基、醚、氨基、羥基、酯、硫醚、巰基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯和鹵素基團(tuán)。當(dāng)R是芳基基團(tuán)或被芳基取代時(shí)，芳基基團(tuán)可以被醚、氨基、羥基、酯、硫醚、酰胺、硝基、羰基、羧基、羧酸酯和鹵素基團(tuán)任意取代。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、OH、OR和直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和的或不飽和的烴基基團(tuán)，其中烴基骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子被任意地并且獨(dú)立地取代，或者可以被氧(O)或硫(S)原子或仲氨基(NR)基團(tuán)置換。任選的取代基可以選自芳基、醚、氨基、羥基、酯、硫醚、巰基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯和鹵素基團(tuán)。R為如上所定義。
W是原子團(tuán)，其形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的5、6或7元環(huán)并且與通式II或IV的萘醌核稠合。W的實(shí)例如以下結(jié)構(gòu)(a)至(e)所示，并且X7具有與上述X1-X4相同的定義。在每種情況下，包括在所示取向中由W的稠合而形成的或轉(zhuǎn)化時(shí)形成的全部的區(qū)域異構(gòu)體。

U是原子團(tuán)，其形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的，芳香或非芳香的，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系并且與通式II和IV的萘醌核稠合。U的實(shí)例如以下結(jié)構(gòu)(f)至(k)所示，并且X8具有與上述X7相同的定義。還包括全部的區(qū)域異構(gòu)體。

本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及至少一種選自表I所示結(jié)構(gòu)的化合物、其互變異構(gòu)形式、其藥物可接受的鹽、以及含有至少一種這樣的化合物或鹽的藥物可接受的組合物，以用于治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病。
在表1中，取代基R1至R7，X1至X4以及U如上所定義。每一R″可以是相同的或不同的并且具有如上述R的定義。每一R9、R10、R12、R13和R14具有與R1至R7相同的定義。
在上述本發(fā)明的實(shí)施方案中，某些特別關(guān)注的實(shí)施方案是通式II或IV，其中W具有上文所示的結(jié)構(gòu)(d)。因此，這些特別關(guān)注的化合物由如下通式所描述并且包括其互變異構(gòu)的形式。

除了在Schmitz et al.J.Org.Chem.(1988)53，3922-3925和Concepcion，G.P.et al.Phil.J.Micorbial.Infect.Dis.(1994)，24，6-19中所描述的如下個(gè)別化合物以外，通式VI化合物是新的。

在通式VI中，X1和X2如上述所定義。R15和R16可以是單獨(dú)的取代基或者稠合為單一基團(tuán)。當(dāng)R15和R16單獨(dú)的取代基時(shí)，它們獨(dú)立地具有與上述R3和R4相同的定義。當(dāng)R15和R16稠合時(shí)，它們共同具有與上述U相同的定義。
通式VI化合物包括具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其互變異構(gòu)形式。

X9和X13獨(dú)立地具有與上述X1和X2相同的定義。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)X1-X13和R1-R16可以獨(dú)立地以與上述定義相一致的方式選自如下基團(tuán)H、C1-C6烴基、OH、COOH、C(O)R、COOR和鹵素，并且R如上所述。此外，在某些實(shí)施方案中，X5和X6中的一個(gè)或者二者均可以是氧代。
在某些實(shí)施方案中，取代基R1至R16選自H、OH、C1-C3烴基和C1-C3烴氧基；取代基X1至X4和X7至X13選自H、OH、C1-C3烴基、C1-C3烴氧基和鹵素；并且取代基X5和X6選自H、OH、C1-C3烴基、C1-C3烴氧基和氧代。
本發(fā)明的特別實(shí)施方案可以使用至少一種選自如下表2和表3中所述的化合物、及其互變異構(gòu)形式、藥物可接受的鹽以及包含至少一種這樣的化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的合適的載體、稀釋劑或佐劑的組合物，以治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病。優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物是在IDO抑制分析中具有微摩爾濃度或更低濃度的Ki值的化合物。更優(yōu)選Ki值為納摩爾或更低。已經(jīng)報(bào)道了某些已知的IDO的底物類似物抑制劑具有微摩爾的Ki值。
本發(fā)明還提供來自通式I、II、III、IV和V的新的化合物、其新的鹽、以及包含可接受載體的藥物可接受的組合物(具有本文所定義的取代基)，所述新的化合物不包括表2所述的那些化合物或本領(lǐng)域已知的其它化合物。
本發(fā)明還提供表3所述的新的化合物、其互變異構(gòu)形式及其藥物可接受的鹽、以及含有藥物可接受的載體和至少一種這樣的化合物或其鹽的組合物。
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
可以使用包括如下示例性方案在內(nèi)的本領(lǐng)域的方案合成本文所述的化合物。

方案I
方案II
方案III
方案IV 使用這些反應(yīng)機(jī)理，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備本文所述的化合物。例如可以在Harada et al.TetrahedronAsymmetry 6 375-376(1995)中找到Adociaquinones A和B的具體合成。可以在Aiello et al.Eur.J.Org.Chem.898-900(2003)中找到Conicaquinones A和B的具體合成。
可以從天然來源分離本發(fā)明的某些化合物，該天然來源例如是海洋水螅蟲Garveia annulata(Fahy et al.J.Org.Chem.51，5145-5148(1986)；and Fahy et al.J.Org.Chem.51，57-61(1986))。可以在冬季和春季從加拿大大不列顛哥倫比亞(British Columbia Canada)的BarkleySound使用SCUBA手工采集Garveia annulata。Garveia annulata是亮橙色的水螅蟲，通?？梢栽诙竞痛杭緩陌⒗辜又聊霞永Ｄ醽喌膸r石的潮線下棲息地發(fā)現(xiàn)這些水螅蟲。使用如下的甲醇提取操作可以實(shí)現(xiàn)從Garveia annulata中分離化合物。
將新采集的Garveia annulata的全部樣本置于甲醇中并可在室溫下儲(chǔ)存。然后傾析甲醇提取物并使用CeliteTM過濾。真空蒸發(fā)濾液以得到水混懸液，使用蒸餾水將該水混懸液稀釋至400mL并使用己烷(3×400mL)、二氯甲烷(3×400mL)和乙酸乙酯(2×400mL)連續(xù)提取。
通過不連續(xù)梯度真空快速色譜法，使用燒結(jié)玻璃板漏斗(直徑10cm)中3.5cm厚的二氧化硅墊分別分離己烷提取物(600mg)和二氯甲烷提取物(4g)。將來自每一分離并使用相同溶劑組合物洗脫的部分混合。使用20％乙酸乙酯/己烷、50％乙酸乙酯/己烷、100％乙酸乙酯/己烷和20％甲醇/乙酸乙酯的洗脫分別得到分離組分A(140mg)、B(500mg)、C(1.5g)和D(700mg)。
將快速色譜法得到的組分蒸干并在LH20(90％甲醇/二氯甲烷；1m×4cm柱)上進(jìn)行色譜分析。由LH20色譜法得到的任何主峰的制備硅膠TLC可以產(chǎn)生組分并且可以使用TLC進(jìn)一步純化這些組分。使用正相HPLC可以實(shí)現(xiàn)任何化合物的最終純化。
可以從Xestospongia屬的太平洋海綿中分離某些化合物(Schmitzet al.J.Org.Chem.，53，3922-3925))。可以使用SCUBA在11月至1月從Truk Lagoon的Eten Island區(qū)域中約5-10m深的地方手工采集Xestospongia。還可以在新幾內(nèi)亞巴布亞島(Papua New Guinea)附近找到Xestospongia。使用如下的提取操作可以實(shí)現(xiàn)從Xestospongia中分離化合物。
可以將新采集的Xestospongia樣品在采集的數(shù)小時(shí)內(nèi)冷凍?？梢詫⒗鋬龅臉悠吩贑HCl3/MeOH(1∶1)中浸漬1天，然后再在CHCl3/MeOH(2∶1)中浸漬。減壓濃縮混合的溶液，然后在CHCl3和30％MeOH水溶液之間分配濃縮物。然后將氯仿可溶物進(jìn)行色譜處理得到組分。在溶劑浴中的提取時(shí)間可以是12小時(shí)至2天，并且提取溶劑可以是甲醇、氯仿或正己烷。
可以使用多種體外分析(例如參見Takikawa，et al.J.Biol.Chem.263，2041-2048(1988))來篩選(例如高通量篩選)或者測試反應(yīng)產(chǎn)物或從天然來源得到的提取物的IDO抑制活性或確定IDO抑制動(dòng)力學(xué)。例如可以通過含有磷酸鉀緩沖液(50mM，pH 6.5)、抗壞血酸(20mM)、過氧化氫酶(200μg/mL)、亞甲基藍(lán)(10mM)、L-色氨酸(400mM)和純化的人IDO的反應(yīng)混合物(總體積100μL)分析IDO的活性?？梢詫⑷缦滤镜姆磻?yīng)進(jìn)行40min(37℃)并通過加入20μL的30％(w/v)三氯乙酸終止反應(yīng)。然后通過在65℃下孵育該反應(yīng)混合物15分鐘，將在此期間從該反應(yīng)混合物中的色氨酸中形成的N-甲?；虬彼徂D(zhuǎn)化為犬尿氨酸。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入等體積的2％(w/v)對(duì)二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液以便將存在于該反應(yīng)混合物中的犬尿氨酸轉(zhuǎn)化為可以在480nm檢測的黃色加合物?？梢允褂脧恼嬲腖-犬尿氨酸制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液構(gòu)建后一反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線?？梢允褂肂radford的考馬斯藍(lán)染料結(jié)合法，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)來確定蛋白質(zhì)的濃度(Takikawa et al，J.Biol.Chem.263，2041-2048)。

來自大不列顛哥倫比亞采集的海洋水螅蟲Garveia annula的粗提取物和來自新幾內(nèi)亞巴布亞島采集的海綿Xestospongia sp.的粗提取物在上述的分析中顯示了活性。生物分析指導(dǎo)的分離將來自Garveiaannulata提取物的annulins A、B和C，garveatins A、C、E和F以及2-羥基garvin A鑒定為活性IDO抑制劑。以前已經(jīng)報(bào)道了Annulins A和B、garveatins A和C以及2-羥基garvin A(Fahy et al J.Org.Chem.，(1985)，50，1149-50；J.Org.Chem.，(1986)，51，57-61；J.Org.Chem.，(1986)，51，5145-48；Can.J.Chem.，(1987)，65，376-83)，但是并不知道它們是IDO抑制劑。Annulin C、Garvalone C以及garveatins E和F是新的。類似地，將來自Xestospongia提取物的xestoquinone、adociaquinone A和adociaquinone B鑒定為IDO抑制劑。以前已經(jīng)從海綿提取物中分離出Xestoquinone、adociaquinone A和adociaquinone B并且文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了它們的結(jié)構(gòu)(Schmitz and Bloor J.Org.Chem.(1988)，53，3922-3925)，但是并不知道它們是IDO抑制劑?？梢缘玫紾arveia和Xestospongia天然產(chǎn)物的多種萘醌類似物并且它們也顯示出抑制活性。因而，甲萘醌(也稱為維生素K3)顯示出可以為IDO抑制劑，這在先前是未知的。
IDO在多種疾病中起作用，這些疾病包括鸚鵡熱衣原體(Clamydiapsittaci)感染和化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、萊姆神經(jīng)型疏螺旋體癥(lyme neuroborreliosis)、晚期萊姆腦病、Tourette綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性硬化癥、冠心病、T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病、慢性感染(病毒、細(xì)菌、真菌和微生物)、抑郁癥、神經(jīng)性病癥、癌癥腫瘤和白內(nèi)障。IDO抑制劑可以用于治療這些疾病。可以使用IDO抑制劑治療的其它疾病包括，但不限于人類免疫缺陷病毒(HIV)、AIDS相關(guān)的癌癥、腎上腺皮質(zhì)癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、腸癌、腦和CNS腫瘤、乳腺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、類癌瘤、子宮頸癌、兒童期癌癥、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、內(nèi)分泌型癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、尤因肉瘤、眼癌、胃癌或胃癌瘤、胃腸癌、泌尿生殖系癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、婦科癌癥、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、霍奇金病、下咽癌、胰島細(xì)胞癌、卡波氏肉瘤、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞癌)、淋巴瘤、男性乳癌、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、腦垂體癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌或精原細(xì)胞瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、過渡型細(xì)胞癌、滋養(yǎng)層癌、子宮癌、陰道癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥、以及Wilm腫瘤、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、間皮層癌、白細(xì)胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、肌肉癌、結(jié)締組織腫瘤、腎上腺癌、骨癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和皮膚基底細(xì)胞癌。
本發(fā)明的許多化合物或者本發(fā)明中使用的許多化合物通常是水溶性的并且可以形成鹽。在這些情況下，本發(fā)明的藥物組合物可以包含這種化合物的鹽，優(yōu)選生理可接受的鹽，該藥物組合物是本領(lǐng)域已知的。藥物制劑通常包含適于該制劑的給藥方式的一種或多種載體，所述給藥方式例如是注射、吸入、局部給藥、灌洗或者其它適于所選治療的方式。適于在這些給藥方式中使用的合適載體是本領(lǐng)域公知的。
可以通過本領(lǐng)域公知的方法及其給藥方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的劑量將合適的藥物組合物進(jìn)行組方。對(duì)于腸胃外給藥，可以將化合物溶于無菌水或鹽水中或溶于用于非水溶性化合物給藥的藥物可接受介質(zhì)中，例如用于維生素K的介質(zhì)。對(duì)于腸內(nèi)給藥，可以在片劑、膠囊中將化合物給藥或者將化合物溶解為液體形式。片劑或膠囊可以是腸溶的或者是緩釋制劑。已知許多可以局部或區(qū)域使用以便將化合物給藥的合適制劑，包括包囊待釋放化合物的聚合或蛋白微粒、軟膏、凝膠、水凝膠或溶液?？梢允褂镁忈屬N劑或植入劑以長時(shí)間提供釋放。Remingtonthe Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro，20th ed.，Williams & Wilkins，(2000)中描述了許多本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。腸胃外給藥的制劑可以例如含有賦形劑，聚亞烴基二醇、如聚乙二醇，植物來源的油類，或者氫化的萘?？梢允褂蒙锵嗳莸?、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以便控制所述化合物的釋放。用于調(diào)節(jié)化合物的其它潛在有用的腸胃外輸送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)以及脂質(zhì)體。吸入制劑可以含有賦形劑，例如乳糖或者是含有諸如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或者是以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或者是凝膠。Munn et al.(USPatents 6,451,840 and 6,482,416)描述了將含有IDO抑制劑的有效量的藥物組合物對(duì)個(gè)體給藥及其用途。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)來制備眼用組合物，例如無菌水溶液。Pigiet et al.(US Patent 4,771,036)描述了用于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障的方法和眼用組合物。Itoh et al.(US Patent 6,500,813)描述了用于預(yù)防光學(xué)透明度惡化的包括滴眼劑在內(nèi)的眼用組合物。Babizhayev et al.Drugs R & D，3，87-103描述了用于治療白內(nèi)障的含有藥物的滴眼劑的人體試驗(yàn)，該藥物在磷酸鹽緩沖鹽水中。眼用組合物可以被包裝在合適容器中或者被包裝在用于向眼睛輸送滴劑的點(diǎn)眼藥器中。
可以將本文所述的化合物與化學(xué)療法或其它治療方式聯(lián)合使用，尤其用于治療癌癥。其它治療方式包括，但不限于化學(xué)療法、放射療法、抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞因子、疫苗、激素療法、外科切除術(shù)、免疫刺激療法、抗腫瘤疫苗、基于抗體的療法、全身放射、骨髓移植以及外周血干細(xì)胞移植?？梢詫DO抑制劑在實(shí)施其它治療方式之前、之后或期間給藥。
本文使用的“化療劑”指可以用于治療患者疾病的化學(xué)化合物或組合物。存在許多化療劑并且特別關(guān)注癌癥化療劑。
存在多組癌癥化療劑，其包括烷化劑和氧化劑、抗代謝物、抗生素、有絲分裂抑制劑、染色質(zhì)功能抑制劑、激素和激素抑制劑、抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、血管發(fā)生抑制劑、救援劑/保護(hù)劑、以及其它癌癥化療劑。
烷化劑和氧化劑類的癌癥化療劑包括7個(gè)亞類氮芥、氮丙啶、烷基磺酸酯、亞硝基脲、三氮烯和鉑的配位絡(luò)合物。氮芥的實(shí)例包括雙氯甲基二乙胺(MustargenTM)、環(huán)磷酰胺(CytoxanTM和NeosarTM)、異環(huán)磷酰胺(IfexTM)、苯丙氨酸氮芥、美法侖(AlkeranTM)、苯丁酸氮芥(LeukeranTM)、尿嘧啶氮芥和雌莫司汀(EmcytTM)。甲二氯二乙胺的實(shí)例是塞替派(ThioplexTM)。烷基磺酸酯的實(shí)例是白消安(MyerlanTM)。亞硝基脲的實(shí)例是洛莫司汀(CeeNUTM)、卡莫司汀(BiCNUTM和BCNUTM)和鏈脲佐菌素(ZanosarTM)。三氮烯的實(shí)例是達(dá)卡巴嗪(DTIC-DomeTM)和替莫唑胺(TemodarTM)。鉑的配位絡(luò)合物的實(shí)例是順鉑、順氯氨鉑(PlatinolTM和Platinol AQTM)和卡鉑(ParaplatinTM)。烷化劑和氧化劑的其它實(shí)例包括六甲蜜胺(HexalenTM)和砷(TrisenoxTM)。這類化療劑通常是細(xì)胞周期非特異性的(雖然經(jīng)常觀察到在細(xì)胞周期的G1、S期有較大影響)并且通過DNA的烷基化起作用(通過正碳離子中間體)。它們可以促進(jìn)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的共價(jià)交聯(lián)，造成單鏈DNA斷裂或提供異常的DNA堿基配對(duì)。通過這些機(jī)理，這些化療劑易于中斷細(xì)胞復(fù)制。特別地，鉑的配位絡(luò)合物劑通常造成DNA鏈的交聯(lián)并且對(duì)鳥嘌呤堿基(在N7位)和腺嘌呤堿基(在N7位)的烷基化具有親和力。這可以造成鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)。該藥物自身也可以與蛋白質(zhì)的SH基團(tuán)結(jié)合。
抗代謝物類的癌癥化療劑包括葉酸類似物、嘧啶類似物和嘌呤類似物。葉酸的實(shí)例包括甲氨蝶呤(AmethopterinTM、FolexTM、MexateTM、RheumatrexTM)。嘧啶類似物的實(shí)例包括5-氟尿嘧啶(AdrucilTM、EfudexTM、FluoroplexTM)、氟尿苷、5-氟脫氧尿苷(FUDRTM)、卡培他濱(XelodaTM)、氟達(dá)拉濱(FludaraTM)、阿糖胞苷(CytaribineTM、CyrosarTM、ARA-CTM)。嘌呤類似物的實(shí)例包括6-巰基嘌呤(Purinethol)、6-巰基鳥嘌呤(ThioguanineTM)、吉西他濱(GemzarTM)、克拉屈濱(LeustatinTM)、脫氧助間型霉素和噴司他丁(NipentTM)。這些化療劑通常是S期特異性的并且經(jīng)常是結(jié)構(gòu)上與正常的細(xì)胞組分有關(guān)。它們經(jīng)常通過干擾核苷酸的合成起作用并且在DNA和RNA的合成中與細(xì)胞的核苷酸競爭。
抗生素類的癌癥化療劑包括多柔比星(AdriamycinTM、RubexTM、DoxilTM、DaunoxomeTM-脂質(zhì)體制劑)、柔紅霉素(DaunomycinTM、CerubidineTM)、伊達(dá)比星(IdamycinTM)、戊柔比星(ValstarTM)、表柔比星、米托蒽醌(NovantroneTM)、放線菌素D(Actinomycin DTM、CosmegenTM)、光輝霉素、普卡霉素(MithracinTM)、絲裂霉素C(MutamycinTM)、博萊霉素(BlenoxaneTM)、丙卡巴肼(MatulaneTM)。該類中的化療劑通常是細(xì)胞周期非特異性的(除了博來霉素和procarbozine以外)。這類化療劑通常嵌入雙鏈DNA中并且通過與DNA螺旋結(jié)合來破壞DNA。這些化療劑還通過抑制核苷酸的接入或通過抑制依賴DNA的RNA合成來抑制DNA合成。這些化療劑中的某些還抑制DNA卷曲并且在某些情況下通過抑制導(dǎo)致鏈斷裂的拓?fù)洚悩?gòu)酶II來實(shí)現(xiàn)抑制DNA卷曲。特別地，多柔比星嵌入DNA中，與DNA的糖磷酸主鏈結(jié)合。多柔比星還與細(xì)胞膜結(jié)合，阻止磷脂酰肌醇活化。多柔比星還可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II。
有絲分裂抑制劑類的癌癥化療劑包括紫杉烷類或二萜和長春堿類。紫杉烷類的實(shí)例包括太平洋紫杉醇(TaxolTM)和多烯紫杉醇(TaxotereTM)。長春堿類的實(shí)例包括硫酸長春堿(VelbanTM、VelsarTM、VLBTM)、硫酸長春新堿(OncovinTM、Vincasa PFSTM、VincrexTM)和硫酸長春瑞濱(NavelbineTM)。該類化療劑是細(xì)胞周期特異性的并且通常在M期破壞細(xì)胞周期。該類癌癥化療劑破壞有絲分裂紡錘體，從而抑制染色體分離并阻止有絲分裂。包括太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇在內(nèi)的紫杉烷組的有絲分裂抑制劑來自太平洋紫杉樹的樹皮。它們阻止微管解聚，從而抑制微管網(wǎng)絡(luò)的再組織。微管穩(wěn)定作用還促進(jìn)了微管異常束的形成。
染色質(zhì)功能抑制劑類的癌癥化療劑包括喜樹堿類和表鬼臼毒素類。喜樹堿類的實(shí)例包括拓?fù)涮婵?CamptosarTM)和依立替康(HycamtinTM)。表鬼臼毒素類的實(shí)例包括依托泊苷(VP-16TM、VePesidTM和ToposarTM)和替尼泊苷(VM-26TM and VumonTM)。這些化療劑通常是細(xì)胞周期特異性的并且可以與拓?fù)洚悩?gòu)酶I或拓?fù)洚悩?gòu)酶II結(jié)合。在與拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合的情況下，這阻止了DNA中斷裂的再連接。在與拓?fù)洚悩?gòu)酶II結(jié)合的情況下，這阻止了DNA的轉(zhuǎn)錄復(fù)制，從而殺死細(xì)胞。
激素和激素抑制劑類的癌癥化療劑包括雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制劑、孕酮、GnRH激動(dòng)劑、雄激素、抗雄激素以及合成抑制劑。雌激素的實(shí)例包括乙烯雌酚(StilbesterolTM和StilphostrolTM)、雌二醇、雌激素、酯化雌激素(EstratabTM和MenestTM)以及雌二醇氮芥(EmcytTM)?？勾萍に氐膶?shí)例包括三苯氧胺(NolvadexTM)和托瑞米芬(FarestonTM)。芳香化酶抑制劑的實(shí)例包括阿那曲唑(ArimidexTM)和來曲唑(FemaraTM)。孕酮的實(shí)例包括17-OH-孕酮、甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮(MegaceTM)。GnRH激動(dòng)劑的實(shí)例包括戈舍瑞林(ZoladexTM)和亮丙瑞林(LeupronTM)。雄激素的實(shí)例包括睪酮、甲基睪酮和氟羥甲睪酮(Android-FTM、HalotestinTM)。抗雄激素的實(shí)例包括氟他胺(EulexinTM)、比卡魯胺(CasodexTM)和尼魯米特(NilandronTM)。合成抑制劑的實(shí)例包括氨魯米特(CytadrenTM)和酮康唑(NizoralTM)。這些化療劑與多種激素結(jié)合、通常與雌激素和雄激素結(jié)合，或者阻斷這些激素的受體。這些化療劑通過干擾細(xì)胞與特定激素結(jié)合的能力來損害細(xì)胞生長和發(fā)育，通過阻斷該受體或通過與該激素自身結(jié)合來實(shí)現(xiàn)干擾細(xì)胞與特定激素結(jié)合的能力。
抗體類的癌癥化療劑包括利妥昔單抗(RituxanTM)、曲妥珠單抗(HerceptinTM)、吉妥珠單抗奧唑米星(MylotargTM)、托西莫單抗(BexxarTM)和貝伐單抗。這些化療劑可以是靶向在癌細(xì)胞細(xì)胞表面上的特定蛋白質(zhì)的抗體。這些抗體可以提供對(duì)該抗體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的基序并且因此癌細(xì)胞凋亡或可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該類化療劑的其它作用機(jī)理包括通過與癌細(xì)胞上的受體結(jié)合來抑制來自生長因子的刺激。
免疫調(diào)節(jié)劑類的癌癥化療劑包括地尼白介素(OntakTM)、左旋咪唑(ErgamisolTM)、卡介苗、BCG(TheraCysTM、TICE BCGTM)、干擾素α-2a、干擾素α-2b(Roferon-ATM、Intron ATM)和白細(xì)胞介素-2以及阿地白介素(ProLeukinTM)。這些化療劑提供與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用或者提供宿主免疫系統(tǒng)的刺激，以便該宿主免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。白細(xì)胞介素-2對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、以及B細(xì)胞的調(diào)節(jié)、刺激通常是該類癌癥化療劑的作用機(jī)理。
血管發(fā)生類的癌癥化療劑包括沙利度胺(ThalomidTM)、血管抑素和內(nèi)皮抑素。這些化療劑通常抑制腫瘤的血管化作用，從而通過減少向腫瘤的血液供給來阻止腫瘤的生長。
救援劑/保護(hù)劑類的癌癥化療劑包括右雷佐生(ZinecardTM)、氨磷汀(EthyolTM)、G-CSF(NeupogenTM)、GM-CSF(LeukineTM)、促紅細(xì)胞生成素(EpogenTM、ProcritTM)、重組人白介素-11和IL-11(NeumegaTM)。這些化療劑通過多種不同的作用機(jī)理起作用。這些作用機(jī)理包括保護(hù)DNA、與順氯氨鉑代謝產(chǎn)物結(jié)合來保護(hù)腎臟或者心臟保護(hù)機(jī)理。該類中的其它化療劑將刺激粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞增殖和分化。
其它癌癥化療劑包括甲磺酸伊馬替尼、STI-571(GleevecTM)、L-天冬酰胺酶(ElsparTM、KidrolaseTM)、培門冬酶(OncasparTM)、羥基脲(HydreaTM、DoxiaTM)、亞葉酸(WellcovorinTM)、米托坦(LysodrenTM)、卟吩姆(PhotofrinTM)和維A酸(VeasnoidTM)。某些化療劑可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，例如甲磺酸伊馬替尼。
Prendergast et al(WO 2004/093871)描述了單獨(dú)使用IDO抑制劑和IDO抑制劑與其它化療劑聯(lián)合使用來治療癌癥、惡性腫瘤和慢性病毒感染的方法。Munn et al.(US專利申請(qǐng)公開號(hào)2004/0234623)描述了吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑與其它治療方式聯(lián)合應(yīng)用。
可以通過全身給藥、腸胃外給藥、靜脈給藥、皮下給藥、透皮給藥、透粘膜給藥、肌內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、眼眶內(nèi)給藥、眼球內(nèi)給藥、給藥、氣溶膠給藥、局部給藥、外科給藥、口腔給藥或腸胃外給藥獨(dú)立地進(jìn)行IDO抑制劑、化療劑或二者的給藥。技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案以及關(guān)于所選化合物的活性和毒性的信息來確定治療的劑量和持續(xù)期間。
可以使用醫(yī)療裝置或器械將本發(fā)明的或本發(fā)明中使用的化合物或組合物給藥，所述醫(yī)療裝置或器械例如是植入物、移植物、假體、支架等。還可以設(shè)計(jì)旨在含有并釋放這樣化合物或組合物的植入物。實(shí)例是由適于將化合物釋放一定時(shí)間的聚合材料制成的植入物。
實(shí)施例1-IDO抑制活性 使用以下反應(yīng)(Sono，M.，Cady，S.G.Biochemistry 28，5392-5399(1989))測定本發(fā)明化合物以及作為對(duì)比的其它化合物的IDO抑制動(dòng)力學(xué)，如表4所列。

制備含有0.1M磷酸鉀緩沖液(pH 6.5；在37℃下最佳)、25μM亞甲基藍(lán)，200μg/ml的過氧化氫酶、10mM抗壞血酸、50 nM的重組人IDO和100μM L-色氨酸的溶液。從以時(shí)間為函數(shù)的321nm處吸光度的起始線性增長部分的斜率來確定產(chǎn)物生成的速率(對(duì)于N-甲酰犬尿氨酸，Δε321＝3.75mM-1cm-1)。表4列出了每一測試化合物的結(jié)果。使用不同濃度，對(duì)若干化合物(維生素K3和annulin C)重復(fù)進(jìn)行該分析并且確定該化合物以非競爭性方式抑制IDO活性。與本發(fā)明化合物作為IDO抑制劑的有效性相結(jié)合的該特征使得這些化合物尤其可以用作治療劑。
表4 雖然為了清楚理解的目的，通過說明和實(shí)例的方式較為詳細(xì)地描述了本發(fā)明，然而鑒于本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，在不偏離所附權(quán)利要求的精神或范圍的前提下，可以作出改變和修改。將本文所提及的全部專利、專利申請(qǐng)和出版物引入作為參考。
權(quán)利要求
1.通式VI化合物或其藥物可接受的鹽，
其中，X1和X2獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R和NO2，其中的R是任意取代的飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基基團(tuán)或任意取代的芳基基團(tuán)；
R15和R16是單獨(dú)的取代基且獨(dú)立地選自H、OH、OR和直鏈、支鏈、或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其中所述烴基基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被任意且獨(dú)立地取代，或者被氧(O)或硫(S)原子或仲氨基(NR)基團(tuán)置換，其中R如上述所定義；
或者R15和R16是稠合的并且形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的，芳香或非芳香的，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系；
上述化合物不包括具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中如果R是烴基，則其被芳基、醚、氨基、羥基、酯、硫醚、巰基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯或鹵素任意取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中如果R是芳基或被芳基取代，則所述芳基被醚、氨基、羥基、酯、硫醚、酰胺、硝基、羰基、羧基、羧酸酯或鹵素任意取代。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或鹽，其中R15和R16是單獨(dú)的取代基且R15和R16二者之一或二者均是如上述所定義的烴基基團(tuán)，在所述烴基基團(tuán)中至少一個(gè)碳原子被芳基、醚、氨基、羥基、酯、硫醚、巰基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯或鹵素任意取代。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或鹽，其中R15和R16是單獨(dú)的取代基且獨(dú)立地選自H、C1-C6烴基、OH、COOH、C(O)R、COOR和鹵素，其中R如上述所定義。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或鹽，其中R15和R16是單獨(dú)的取代基并獨(dú)立地選自H、OH、C1-C3烴基和C1-C3烴氧基。
7.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或鹽，其中R15和R16是稠合的并形成選自如下的結(jié)構(gòu)
其中X8具有X1和X2的定義。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或鹽，其具有如下結(jié)構(gòu)
其中每一X9、X10、X12和X13單獨(dú)地具有X1和X2的定義。
9.如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中當(dāng)X1、X2、X8、X9、X10、X12和X13存在時(shí)，它們獨(dú)立地選自H、C1-C6烴基、OH、COOH、C(O)R、COOR和鹵素，其中R如上述所定義。
10.如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中當(dāng)X1、X2、X8、X9、X10、X12和X13存在時(shí)，它們獨(dú)立地選自H、OH、C1-C3烴基和C1-C3烴氧基。
11.表3中所示的化合物或其互變異構(gòu)形式，或其藥物可接受的鹽。
12.組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，以及藥物可接受的載體。
13.權(quán)利要求12所述的組合物在治療或預(yù)防疾病狀態(tài)中的用途，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征。
14.治療、預(yù)防或減少疾病狀態(tài)發(fā)作的可能性的方法，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求12所述的組合物對(duì)需要所述方法的患者給藥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是癌癥并且在化療劑給藥或進(jìn)行放射療法之前、之后或期間將所述化合物或組合物給藥。
16.權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求12所述的組合物在治療或預(yù)防疾病狀態(tài)中的用途，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征。
17.權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求12所述的組合物在制備用于治療或預(yù)防疾病狀態(tài)的藥物中的用途，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征。
18.治療、預(yù)防或減少疾病狀態(tài)發(fā)作的可能性的方法，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征，所述方法包括將有效量的任一通式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物或鹽對(duì)需要所述方法的患者給藥，所述化合物或鹽包括
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是癌癥并且在化療劑給藥或進(jìn)行放射療法之前、之后或期間將所述化合物或組合物給藥。
20.通式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物或鹽在治療或預(yù)防疾病狀態(tài)中的用途，所述疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征，所述化合物或鹽包括
21.如權(quán)利要求20所述的用途，所述用途是制備治療或預(yù)防所述疾病的藥物。
22.如權(quán)利要求14-21中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述化合物是通式II、IV、VI或VII的化合物。
23.如權(quán)利要求14-22中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在U，則U是結(jié)構(gòu)(f)至(k)中的一個(gè)。
24.如權(quán)利要求14-23中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在W，則W是結(jié)構(gòu)(a)至(e)中的一個(gè)。
25.如權(quán)利要求14-24中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在一個(gè)或多個(gè)X1至X13和R1至R16，則它們選自H、C1-C6烴基、OH、COOH、C(O)R、COOR和鹵素，其中R如上述所定義。
26.如權(quán)利要求14-25中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在一個(gè)或多個(gè)X1至X13和R1至R16，則它們選自H、OH、C1-C3烴基和C1-C3烴氧基。
27.如權(quán)利要求14-26中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在X5和X6二者之一或二者均存在，那么其是氧代。
28.如權(quán)利要求14-27中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中如果存在R13和R14，那么它們是稠合的以形成結(jié)構(gòu)(f)至(k)中的一個(gè)。
29.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是白內(nèi)障或眼睛的黃化。
30.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是癌癥。
31.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的抑制造成的。
32.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是由色氨酸降解產(chǎn)物的蓄積造成的。
33.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是神經(jīng)退行性病癥。
34.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是心境障礙。
35.如權(quán)利要求14-28中任一權(quán)利要求所述的方法或用途，其中所述疾病狀態(tài)是由病毒或微生物引起的慢性感染造成的。
全文摘要
提供了吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、含有該抑制劑的藥物組合物以及該抑制劑和組合物在治療哺乳動(dòng)物個(gè)體的疾病狀態(tài)中的用途，該疾病狀態(tài)具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征。該疾病狀態(tài)可以涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的抑制或者可以直接由色氨酸的缺失或色氨酸降解產(chǎn)物的蓄積導(dǎo)致。具體的疾病狀態(tài)包括白內(nèi)障、與年齡相關(guān)的眼睛的黃化、神經(jīng)退行性病癥、心境障礙、癌癥和/或多種細(xì)菌/病毒感染。本發(fā)明的IDO抑制劑是取代的萘二酮和蒽二酮。本發(fā)明的新的化合物包括如下?；撬崛〈妮刘Y(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)C07D279/14GK101098877SQ200580030647
公開日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者雷蒙德·J·安德森, 奧爾本·佩雷拉, 黃新輝, 格蘭特·毛克, 愛德華多·沃泰羅, 米歇爾·羅貝熱, 阿魯娜·巴爾吉 申請(qǐng)人:不列顛哥倫比亞大學(xué)