專(zhuān)利名稱(chēng)：新的二環(huán)抗菌素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗菌素、包含它們的藥物抗菌劑組合物，及其用于制造治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥物中的用途。該化合物是有用的抗微生物劑，有效抗各種人類(lèi)和牲畜病原體，尤其包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性好氧和厭氧菌和分枝桿菌。
抗菌素的大量使用已經(jīng)對(duì)微生物產(chǎn)生了選擇性的進(jìn)化壓力，從而產(chǎn)生了遺傳性的耐藥機(jī)制。隨著病原菌的緩慢生長(zhǎng)的環(huán)境的形成(例如人為的交叉感染)和支持長(zhǎng)期的宿主貯存(例如在免疫妥協(xié)的病人中)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)行為加劇了這種耐藥性。
在醫(yī)院環(huán)境中，不斷上升的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和綠膿桿菌的菌種數(shù)量形成了主要的傳染源，并成為多重耐藥性的，因此，下面的情況，即便不是無(wú)法處理，也是難以處理的。
—金黃色葡萄球菌，對(duì)β-內(nèi)酰胺、喹諾酮具備了耐藥性，現(xiàn)在甚至對(duì)萬(wàn)古霉素具備了耐藥性；—肺炎鏈球菌正變得對(duì)抗青霉素、喹諾酮具備耐藥性，甚至變得對(duì)新的大環(huán)內(nèi)酯也具備耐藥性；—腸球菌對(duì)喹諾酮和萬(wàn)古霉素具有耐藥性，且β-內(nèi)酰胺對(duì)于該菌種是無(wú)效；—腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢菌素和喹諾酮具備耐藥性；—綠膿桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺和喹諾酮具備耐藥性。
此外，諸如不動(dòng)桿菌屬等在使用當(dāng)前的抗生素治療中所選擇的新出現(xiàn)的有機(jī)體，正在變成醫(yī)院環(huán)境中的一個(gè)實(shí)際問(wèn)題。
另外，人們正不斷認(rèn)識(shí)到，引起持續(xù)性感染的微生物是引起嚴(yán)重的慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔助因子。
已經(jīng)報(bào)道了一種新型的具有抗菌活性的、并用于治療哺乳動(dòng)物(特別是人類(lèi))的感染的喹啉或萘啶衍生物。
WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO03/101138、WO01/025227、WO02/040474和WO2004/011454公開(kāi)了包括4-甲基哌啶基間隔基團(tuán)的喹啉、萘啶和喹唑啉衍生物。
WO00/78748、WO02/50040和WO02/050061公開(kāi)了包括哌嗪基間隔基團(tuán)的喹啉和萘啶衍生物，。
WO01/07432、WO01/07433、WO02/08224、WO02/056882、WO03/064421、WO03/064431、WO2004/02490和WO2004/058144公開(kāi)了包含4-胺基哌啶基間隔基團(tuán)的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
WO04/035569公開(kāi)了喹啉和萘啶衍生物，包括3-胺甲基哌啶基間隔基團(tuán)。
WO2004/002992、WO03/087098、WO2004/014361和WO2004/035569公開(kāi)了包含4-胺基環(huán)己基間隔基團(tuán)的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些新的二環(huán)衍生物是有效的抗微生物劑，且能夠有效對(duì)抗各種多重耐藥性的細(xì)菌。因此，本發(fā)明涉及式I的新的二環(huán)衍生物 其中R1表示烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CRa，且X也可以表示CRb。
Ra表示鹵素；Rb表示鹵素或烷氧基；D表示烷基、芳基或雜芳基；M選自M1、M2、M3和M4所組成的組 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0； 其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH、COCH＝CH或CH2CONH；R2表示氫、烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、氨甲酰氧烷基、羧基烷基或氨甲酰烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、羥基或烷基羰氧基；或R3和R4一起表示與連接基團(tuán)R3和R4的碳原子相連接的橋連二甲基亞甲二氧基鏈；R5表示氫、烷基或羥烷基；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、NHCO(CH2)m、NHCOCH2O、NHCOOCH2或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2、CH2NHCH2CONH或CH2NHCH2CH＝CH；
其中A7表示NHCO、CH2CH2或OCH2；A8表示CH2；且R6表示氫或烷基。
特別地，式I化合物可以是式ICE的化合物， 其中R1表示烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或者U、V、W或X的其中之一也可以表示CRa；Ra表示鹵素；D表示烷基、被獨(dú)立地選自鹵素原子或雜芳基的取代基任選地單取代或雙取代的苯基；M選自M1、M2、M3和M4所組成的組 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；
當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0； 其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH、COCH＝CH或CH2CONH；R2表示氫或羥烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫或羥基；或R3和R4一起表示與連接基團(tuán)R3和R4的碳原子相連接的橋連二甲基亞甲二氧基鏈橋連二甲基亞甲二氧基鏈；R5表示氫；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示NHCO(CH2)m、NHCOOCH2或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2或CH2NHCH2CH＝CH； 其中A7表示NHCO、CH2CH2或OCH2；
A8表示CH2；且R6表示氫。
式I化合物還可以是式ICEP2的化合物 其中R1表示烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CRa，且X也可以表示CRb。
Ra表示鹵素；Rb表示鹵素或烷氧基；D表示烷基、芳基或雜芳基；M選自M1、M2、M3和M4所組成的組 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0；
其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH或CH2CONH；R2表示氫或羥烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫或羥基；或R3和R4一起表示與連接基團(tuán)R3和R4的碳原子相連接的橋連二甲基亞甲二氧基鏈橋連二甲基亞甲二氧基鏈；R5表示氫；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示NHCO(CH2)m、NHCOCH2O或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2或CH2NHCH2CH＝CH； 其中A7表示NHCO、CH2CH2或OCH2；A8表示CH2；且R6表示氫。
本發(fā)明的另一方面涉及式IP2的化合物
其中R1表示烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CRa，且X也可以表示CRb。
Ra表示鹵素；Rb表示鹵素或烷氧基；D表示烷基、芳基或雜芳基；M選自M1、M2、M3和M4所組成的組 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0；
其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)OH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH或CH2CONH；R2表示氫、烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、氨甲酰氧烷基、羧基烷基或氨甲酰烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、羥基或烷基羰氧基；或R3和R4一起表示與連接基團(tuán)R3和R4的碳原子相連接的橋連二甲基亞甲二氧基鏈橋連二甲基亞甲二氧基鏈；R5表示氫、烷基或羥烷基；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、NHCO(CH2)m、NHCOCH2O、NHCOOCH2或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2、CH2NHCH2CONH或CH2NHCH2CH＝CH； 其中
A7表示NHCO、CH2CH2或OCH2；A8表示CH2；且R6表示氫或烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及式IP1的化合物 其中R1表示烷基、烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或?qū)τ赨和/或X也可以表示CR。
R表示烷氧基或鹵素；D表示烷基、芳基或雜芳基；M是間隔基團(tuán)M1、M2和M3之一 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0；
其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CH2CH＝CH或CH2CONH；R2表示氫、烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、氨甲酰氧烷基、羧基烷基或氨甲酰烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、羥基或烷基羰氧基；R5表示氫或烷基；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、NHCO(CH2)m、NHCOCH2O、NHCOOCH2或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2、CH2NHCH2CONH或CH2NHCH2CH＝CH；上述式I、ICE或IP1的二環(huán)衍生物的其他的具體實(shí)施方案涉及它們的前藥、互變異構(gòu)體、光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物的混合物、內(nèi)消旋形式、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和其晶體形式。特別是優(yōu)選光學(xué)純的對(duì)映體、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、內(nèi)消旋形式、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
下列段落提供了式IP1化合物的多個(gè)化學(xué)殘基的定義，并將用于該化合物的定義，除非另外明確定義給出一個(gè)更寬的定義 術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包括1～10、優(yōu)選1～6、特別優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基。本文定義的任何烷基可以被1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)取代基(例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH、COOH或NO2)取代。取代的烷基實(shí)例包括三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羧甲基和羧乙基。烷基還可以被烷基羰氧基取代，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基；被氨甲酰氧基取代，例如氨甲酰氧基甲基、氨甲酰氧基乙基；或被氨甲酰取代，例如氨甲酰甲基、氨甲酰乙基。
烷基化可以組合形成烷基羰氧基形式，例如乙酰氧基或丙酰氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是“烷基-O”基團(tuán)，其中“烷基”定義如上。取代的烷氧基實(shí)例為三氟甲氧基和三氟乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有5～14個(gè)碳原子、優(yōu)選5或6～10個(gè)碳原子的1～3個(gè)環(huán)的芳香環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基可以被1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、N3、NO2、烷基(例如甲基或乙基)、全氟化烷基團(tuán)(例如三氟甲基、三氟乙基)、烷氧基(例如甲氧基)、胺基(例如甲胺基或二甲胺基)或氰基。具體實(shí)例有4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲氧基-苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，4-二(三氟甲基)-苯基和2，4-二三氟甲氧基-苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指本文定義的芳基的一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被氧、氮或硫原子替換，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也包括二環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-7-基、4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮-7-基、3，4-二氫-1H-喹噁啉-2-酮-7-基、2-氧-3，4-二氫-1H-[1，8]萘啶-6-基、6，7-二氫-[1，4]二噁并[2，3-d]嘧啶-2-基、2-氧-2，3-二氫-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并呋喃-3-基和7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基。本文定義的任何芳基可以被1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基(例如甲基或乙基)、全氟化烷基團(tuán)(例如三氟甲基、三氟乙基)、烷氧基(例如甲氧基)、胺基(例如甲胺基或二甲胺基)或氰基。
本發(fā)明還涉及具有游離的羧酸和至少一個(gè)可以在生理?xiàng)l件下離去的藥學(xué)上可接受的保護(hù)基的式IP1化合物復(fù)合而成的前藥。Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485對(duì)這種前藥進(jìn)行了綜述。這種前體殘基的實(shí)例為本文定義的烷氧基-、芳烷氧基-、OCH(Ra)OCORb(例如新戊酰氧基甲氧基(pivaloyloxymethyloxy))、OCH(Ra)ORb、2-烷基-、2-芳基-或2-芳烷基-羥基羰基-2-亞烷基-乙氧基、5-烷基[1，3]二噁茂-2-酮-4-基-甲氧基、二烷胺基-烷氧基或酰氧基，例如乙氧基、苯甲氧基、乙?；蛞阴Ｑ趸?，其中Ra和Rb是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜烷基、C2-C6環(huán)烷基、C2-C6雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基環(huán)烷基、雜烷基雜芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基芳基或雜環(huán)烷基雜芳基。此外，如果式I的化合物存在游離的羥基，那么它可以硫酸鹽(OSO3H)、磷酸鹽(OPO3H2)、甲醛磷酸鹽(OCH2OPO3H2)、琥珀酸(OCOCH2CH2COOH)或天然來(lái)源的氨基酸的酯或其衍生物(例如二甲胺基甘氨酸)的形式作為前藥被保護(hù)。
下列段落提供了根據(jù)本發(fā)明化合物的各種化學(xué)殘基的定義，并將統(tǒng)一用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求(除式IP1化合物其自身的定義外)之中，除非另外進(jìn)行明確定義以提供了一個(gè)更寬或者更窄的定義 術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包括1～10、優(yōu)選1～6、特別優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。烷基代表性的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正庚基、正辛基。術(shù)語(yǔ)“(C1-Cx)烷基”(x為整數(shù))是指包含1～x個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指包括1～10、優(yōu)選1～6、特別優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基代表性的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基。術(shù)語(yǔ)“(C1-Cx)烷氧基”是指包含1～x個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基是指上述定義的(C1-C6)烷基本身被上述定義的(C1-C6)烷氧基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指至少有一個(gè)(也許是全部)氫原子已經(jīng)被鹵素原子取代且包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基。鹵代烷氧基代表性的實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基或二氟甲氧基。術(shù)語(yǔ)“(C1-Cx)鹵代烷氧基”(x為整數(shù))是指包含1～x個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“羥烷基”是指被羥基取代一次且包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰氧基烷基”是指烷基羰氧基烷基，其中每個(gè)烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的獨(dú)立地飽和直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“氨甲酰氧烷基”是指氨甲酰氧烷基，其中烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”是指羥基烷基，其中烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“氨甲酰烷基”是指氨甲酰烷基，其中烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰氧基”是指烷基羰氧基，其中烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”是指烷氧基羰基烷基，其中烷基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，且烷氧基是包括1～6、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
所單獨(dú)使用或組合使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，是指包含3～7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基。所單獨(dú)使用或組合使用的術(shù)語(yǔ)“(Cy-Cz)環(huán)烷基”，是指包含y～z個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基。環(huán)烷基代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
所單獨(dú)使用或組合使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”，是指上述定義的烷基本身被上述定義的環(huán)烷基取代。環(huán)烷基烷基代表性的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
術(shù)語(yǔ)“(C2-C6)烯基”是指包含2～6個(gè)碳原子且至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基代表性的實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基或5-己烯基。
所單獨(dú)使用或組合使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，是指具有1～3個(gè)環(huán)的芳環(huán)基，該環(huán)具有5～14個(gè)環(huán)碳原子、優(yōu)選5或6～10環(huán)碳原子，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基可以被1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。芳基的具體實(shí)例為苯基、萘基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)-苯基和2，4-三氟甲氧基-苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指本文定義的芳基的一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被氧、氮或硫原子替換，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也包括二環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧-2，3-二氫-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-3，4-二氫-1H-喹啉-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、色滿(mǎn)-7-基和苯并呋喃-3-基。本文定義的任何芳基可以在其芳環(huán)上被1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基包括鹵素、烷基和烷氧基；優(yōu)選本文定義的任何雜芳基被一個(gè)鹵素取代基取代。因此，雜芳基實(shí)例包括但不限于苯并[1，3]二噁茂-5-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氫-[1，4]二噁并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧-2，3-二氫-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-3，4-二氫-1H-喹啉-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、2，2-二甲基-色滿(mǎn)-7-基并呋喃-3-基。
在下式中， 當(dāng)M表示基團(tuán) 時(shí)，特別表示基團(tuán)A3連接
且基團(tuán)A4連接D基團(tuán)。
可以根據(jù)需要對(duì)M基團(tuán)(即M1、M3和M4)的所有其他變量或者所有形成M基團(tuán)的基團(tuán)(例如A3和A4)進(jìn)行必要的修改。作為另外的實(shí)例，在子結(jié)構(gòu)M2中，如果A4表示CH2CONH，則意味著CH2CONH基團(tuán)的CH2部分與連接基團(tuán)R5的氮原子相連接，且CH2CONH的CONH部分與D基團(tuán)相連接。即，基團(tuán)的左側(cè)部分總是與緊靠左邊的基團(tuán)的右側(cè)部分相連接。
當(dāng)在剩余部分 中，如果連接環(huán)己基環(huán)與基團(tuán)A5和A6的兩個(gè)鍵用兩條粗線(xiàn)表示(不用楔形鍵表示，否則其將描述一個(gè)絕對(duì)的立體化學(xué))，則意味著該兩個(gè)鍵相對(duì)于所述的環(huán)己基環(huán)是順式構(gòu)型(即，基團(tuán)A5和A6同時(shí)在環(huán)己基環(huán)中部平面的上方，或者同時(shí)位于所述中部平面的下方)。
也可以根據(jù)需要對(duì)式I或ICE化合物的其他的環(huán)己基、吡喃或哌啶環(huán)進(jìn)行必要的改變。
在A(yíng)1-A6中帶有雙鍵的式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物以Z/E(順式/反式)異構(gòu)體混合物、或以Z(順式)或E(反式)異構(gòu)體的形式存在。優(yōu)選E(反式)異構(gòu)體優(yōu)選基團(tuán)R1是烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或氰基。更優(yōu)選基團(tuán)R1是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)鹵代烷氧基或氰基(特別是甲基、甲氧基或氰基，尤其特別是甲氧基或氰基)。
優(yōu)選D是芳基或雜芳基，特別優(yōu)選苯基(其被獨(dú)立地選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基任選取代1或2次)或雜芳基。更優(yōu)選D是被獨(dú)立地選自鹵素原子的取代基取代1或2次的苯基(特別是2，5-二氟苯基)或雜芳基。特別是，D為雜芳基。
此外，優(yōu)選基團(tuán)Ra為氟。還優(yōu)選基團(tuán)Rb為氟。
優(yōu)選U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)例，U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，U、V、W和X之一表示CF，其他的表示CH。
式I、ICE或IP1化合物中的U、V、W和X的優(yōu)選組合為下列具體的結(jié)構(gòu) 其中R1優(yōu)選(C1-C3)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基，特別是甲基、甲氧基或氰基。
式I、ICE或IP1化合物中的U、V、W和X的其它優(yōu)選組合為下列具體的結(jié)構(gòu) 其中R1優(yōu)選(C1-C3)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基，特別是甲基、甲氧基或氰基。
式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物中D的優(yōu)選具體實(shí)例為(C1-C9)線(xiàn)性烷基、苯基、苯并呋喃-3-基或式
的雜芳基，其中P是選自 的環(huán)，Q是O或S；K、Y和Z各自獨(dú)立為N或CR3；且R3是氫或鹵素(特別是氫或氟)。
更優(yōu)選D為式 的雜環(huán)，其中P是選自 的環(huán)，Q是O或S；K、Y和Z各自獨(dú)立為N或CR3；且R3是氫或鹵素(特別是氫或氟)。
對(duì)于IP1化合物，D的特別優(yōu)選的具體實(shí)例為 2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基； 苯并[1，3]二噁茂-5-基； 4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基； 4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基； 7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基； 2，3-二氫[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基； 2，3-二氫[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基；
3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基； 2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基；且 苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。
對(duì)于I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物，D的特別優(yōu)選的具體實(shí)例為 2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基； 4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基； 4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基； 7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基； 2，3-二氫[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基； 2，3-二氫[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基； 3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基； 苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)變化的技術(shù)方案，式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物中間隔基團(tuán)M是間隔基團(tuán)M1。
對(duì)于間隔基團(tuán)M1，優(yōu)選的具體實(shí)例為下列三種結(jié)構(gòu)(該組命名為M11) 其中A11表示NHCO、OCH2、CH(OH)CH2或CH2CH2；A21表示CH2、CO、CH(OH)或CH(OCONH2)；A22表示CH2、CO、CH2CONH或CH2CH＝CH。
特別優(yōu)選的間隔基團(tuán)M1如下 其它優(yōu)選的間隔基團(tuán)M1如下 優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M1的式I化合物如下●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺；●7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮；●外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；●外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯；●4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；
●4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉；●8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶；●1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮；●外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；●外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯；●外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；●3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；●外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；●外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇；●外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯；●6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
●5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉；●6-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺；●(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺；●3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羥基-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；
●6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酰胺；●6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；●外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；●外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色滿(mǎn)-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；●6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
更優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M1的式I化合物選自上述列舉的48種化合物。
特別是，優(yōu)選下列具有間隔基團(tuán)M1的式I化合物●2-{外消旋-(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)變化的技術(shù)方案，式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物中間隔基團(tuán)M是間隔基團(tuán)M2。
優(yōu)選的M是M2的式I化合物另外具有至少一個(gè)以下特征 A3表示OCH2、NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)； A4表示CH2或CO，或者提供的D是非稠合的(annelated)芳基或雜芳基、CH2CH＝CH或CH2CONH；
R2表示氫、烷基或羥烷基； R5表示氫、烷基或羥烷基。
更優(yōu)選的M是M2的式I化合物進(jìn)一步具有至少一個(gè)以下特征 A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、CH(OH)CH2或CH2CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)； A4表示CH2或CO，或者提供的D是非稠合的芳基或雜芳基、CH2CH＝CH或CH2CONH； R2表示氫或羥烷基(優(yōu)選氫或羥乙基)； R3和R4各自獨(dú)立地表示氫或羥基； R5表示氫或羥乙基； M2的虛線(xiàn)表示單鍵。
特別優(yōu)選的M是M2的式I化合物另外具有至少一個(gè)以下特征 A3表示CH(OH)CH2或CH2CH(OH)、或者提供的U是N、CH(OH)CH(OH)； A4表示CH2或CO； R2表示氫； R3和R4各自表示氫； R5表示氫； M2的虛線(xiàn)表示單鍵。
此外，在M是M2的式I化合物中，優(yōu)選取代基A3和N(R5)-A4具有反式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(特別是當(dāng)R2、R3和R4均為氫時(shí))。
關(guān)于間隔基團(tuán)M2，優(yōu)選其立體化學(xué)如下(此后命名為M21) 特別是，當(dāng)R2、R3和R4之一不為氫時(shí)，優(yōu)選M2的立體化學(xué)如下(此后命名為M211)
優(yōu)選的間隔基團(tuán)M2如下 還優(yōu)選的間隔基團(tuán)M2如下 其它優(yōu)選的間隔基團(tuán)M2是下列的間隔基團(tuán)M221、M222、M223、M224和M225
特別是間隔基團(tuán)M221、M222和M223。
優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M2的式I化合物如下●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-胺；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；●苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；●8-{5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(2S，5R)5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-2-基]-乙醇；●6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●7-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；●苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●2-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；●4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；●4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；●4-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-順式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺；●6-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羥-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羥-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；●6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；●6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●8-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●8-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；●6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●7-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
●(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；●(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
●6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●2-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；●(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}酰胺；●(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；●3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；●6-((2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；●反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；●6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基。
更優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M2的式I化合物選自上述列舉的134種化合物(更優(yōu)選上述列舉的前面24種化合物)。
特別是，優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M2的式I化合物如下
●(2RS)-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-6-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2RS)-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；●(2RS)-2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-6-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；●2-{(2S，5R)-{5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-6-[1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-{(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉(quinolyin)-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；●6-({(3R，6S)-E-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；
●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{3-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●(2R，3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙酸；●2-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基。
根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)變化的技術(shù)方案，式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物中間隔基團(tuán)M是間隔基團(tuán)M3。
對(duì)于間隔基團(tuán)M3，其中B6表示CH，優(yōu)選下列相對(duì)的立體化學(xué)(此后命名為M31) 對(duì)于間隔基團(tuán)M3，其中B6表示CH，更優(yōu)選下列相對(duì)的立體化學(xué)(此后命名為M311)
優(yōu)選的間隔基團(tuán)M3如下 更優(yōu)選的間隔基團(tuán)M3如下 優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M3的式I化合物如下●外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉；●6-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉；●4-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉；●外消旋-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基；●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-3-[1-(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；●外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；●外消旋-2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺；●(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺；
●外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；●外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；●外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●順式-3-{[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●順式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●順式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；●順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺。
更優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M3的式I化合物選自上述列舉的前28種化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)變化的技術(shù)方案，式I、ICE、IP2、ICEP2或IP1化合物中間隔基團(tuán)M是間隔基團(tuán)M4。
在M是M4的式I化合物中，優(yōu)選取代基A7和N(R6)-A8具有反式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的間隔基團(tuán)M4如下 優(yōu)選的具有間隔基團(tuán)M4的式I化合物如下●外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；●外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；●外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯；●外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸；●外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；●外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；●外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
●外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺。
式I化合物適合在人類(lèi)或獸醫(yī)藥品中作為化學(xué)治療的活性化合物，以及作為保存無(wú)機(jī)或有機(jī)材料的原料，特別是各種有機(jī)材料，例如聚合物、潤(rùn)滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張和木材。
根據(jù)本發(fā)明的化合物特別具有抗細(xì)菌和細(xì)菌樣有機(jī)體的活性。因此它們特別適合于人類(lèi)或獸醫(yī)藥品用于預(yù)防和化學(xué)治療病原體引起的局部和全身感染，以及細(xì)菌感染有關(guān)的病癥，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、乳酸球菌、E.casselflavus、表皮葡萄球菌、不動(dòng)桿菌或消化鏈球菌屬感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎和乳突炎；釀膿鏈球菌、C和G鏈球菌群、白喉?xiàng)U菌或Actinobacillus haemolyticum感染有關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱和血管球性腎炎；肺炎支原體、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的呼吸道感染；金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌、包括對(duì)已知抗菌劑(例如但不限于β-內(nèi)酰胺、萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮、氯霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯)有對(duì)抗力的菌株引起的血液和組織感染，包括心內(nèi)膜炎和骨髓炎；金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、鏈狀球菌群C-F(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、微小棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌或漢氏巴爾通氏體感染有關(guān)的簡(jiǎn)單皮膚和軟組織感染和潰瘍以及產(chǎn)褥熱；金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌或腸球菌感染有關(guān)的簡(jiǎn)單急性尿路感染；尿道炎和子宮頸炎；沙眼衣原體、杜克雷氏嗜血桿菌、梅毒螺旋體、尿素分解尿素原體或淋病奈瑟菌感染有關(guān)的性傳播疾?。唤瘘S色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合癥)或A、B和C鏈球菌群感染有關(guān)的毒素疾病；幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的潰瘍；回歸熱螺旋體感染有關(guān)的全身性發(fā)熱綜合征；博氏疏螺旋體感染有關(guān)的萊姆?。簧逞垡略w、淋病奈瑟氏菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、流感桿菌、或李斯特菌屬感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；鳥(niǎo)分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌感染有關(guān)的傳播鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合(MAC)疾?。唤Y(jié)核分支桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、M.paratuberculosis、堪薩斯分枝桿菌或龜分枝桿菌引起的感染；空腸彎曲桿菌感染有關(guān)的腸胃炎；隱孢子蟲(chóng)屬感染有關(guān)的腸內(nèi)原生動(dòng)物；綠色鏈球菌感染有關(guān)的牙原性感染；百日咳桿菌感染有關(guān)的長(zhǎng)期咳嗽；產(chǎn)氣莢膜梭菌或類(lèi)桿菌屬感染有關(guān)的氣性壞疽；幽門(mén)螺桿菌或衣原體肺炎感染有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化或心血管疾病。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物另外用于制備治療通過(guò)細(xì)菌引起的感染的藥物，例如大腸細(xì)菌、肺炎桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌屬、Stenothrophomonasmaltophilia、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠟樣芽胞桿菌、炭疽桿菌、棒狀桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌、類(lèi)桿菌屬。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物另外用于治療由變形體瘧疾、惡性瘧原蟲(chóng)、剛地弓形蟲(chóng)、肺炎肺囊蟲(chóng)、布氏錐蟲(chóng)和利什曼原蟲(chóng)引起的原生蟲(chóng)感染。
給出的病原體列表僅作為實(shí)例的解釋?zhuān)⒎窍拗菩缘摹?br> 除人類(lèi)外，細(xì)菌感染還可以涉及其他方面，例如豬、反芻動(dòng)物、馬、狗、貓和家禽。
本發(fā)明還分別涉及藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，以及式I化合物的組合物和制劑。
藥學(xué)上可接受的式I的堿性化合物的鹽的實(shí)例選自生理上可接受的無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；或有機(jī)酸的鹽，例如甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、三氟醋酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸和水楊酸。另外，充分地式I的酸性化合物可以形成堿或堿土金屬的鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機(jī)堿鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、氫氧化膽堿、甲基葡胺、哌啶、嗎啉、三-(2-羥乙基)胺、賴(lài)氨酸或精氨酸鹽。式I化合物可以是溶劑合物，特別是水合物。該水合反應(yīng)可以在生產(chǎn)過(guò)程中或由于初始的無(wú)水的式I化合物吸濕性進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物至少含一種式I的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性制劑，和任選的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑，還可以包含其它已知的抗菌素。
本發(fā)明還涉及具有至少一個(gè)可以在生理?xiàng)l件下離去的藥學(xué)上可接受的保護(hù)基的式I或ICE的化合物復(fù)合而成的前藥。Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485對(duì)這種前藥進(jìn)行了綜述。這種前體殘基的實(shí)例(如果式I或ICE的化合物包含游離的羧酸)是烷氧基-(例如乙氧基)、芳烷氧基-(例如苯甲氧基)、OCH(Ra)OCORb(例如新戊酰氧基甲氧基)、OCH(Ra)OCO2Rb(例如[[(甲基乙氧基)羰基]羥基]乙酯；普塞基(proxetil))、OCH(Ra)ORb、2-烷基-、2-環(huán)烷基-或2-環(huán)烷基烷基-羥基羰基-2-亞烷基-乙氧基、5-烷基[1，3]二噁茂-2-酮-4-基-甲基羥基、二烷胺基-烷氧基或酰氧基，其中Ra是氫或(C1-C4)烷基，Rb是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基甲基。此外，如果式I或ICE的化合物存在游離的羥基，那么它可以硫酸鹽(OSO3H)、磷酸鹽(OPO3H2)、甲醛磷酸鹽(OCH2OPO3H2)、琥珀酸(OCOCH2CH2COOH)、二甲胺基甘氨酸或天然來(lái)源的氨基酸的酯，或后者之一的無(wú)機(jī)鹽的形式作為前藥被保護(hù)。
如上所述，包含式I化合物的治療有效試劑、其溶劑合物、鹽或制劑也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一般來(lái)說(shuō)，式I化合物可以單獨(dú)或與任何其他藥物組合，采取本領(lǐng)域已知且可接受的方式給藥。該治療有效試劑可通過(guò)下列途徑之一給藥口服(例如片劑，糖錠劑、糖衣片劑、丸、半固體、軟或硬膠囊——例如軟或硬凝膠膠囊、水性或油性溶劑、乳劑、懸浮液或糖漿)、腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、肌肉和皮下注射，例如可注射的溶液或懸浮液，作為栓劑的直腸給藥，吸入或吹入(例如作為粉末制劑)給藥，作為微晶或噴霧劑(例如液體氣霧劑)，透過(guò)皮膚起效給藥，例如經(jīng)由皮膚起效的傳遞系統(tǒng)(TDS)，如包含活性成分的藥膏，局部或鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明的原料還可以用于浸漬或涂漬方法，即像導(dǎo)管或人工節(jié)點(diǎn)一樣可見(jiàn)的注入。該藥學(xué)上有效的試劑還可以包括用于保存、穩(wěn)定(例如紫外線(xiàn)穩(wěn)定劑)的添加劑、乳化劑、增甜劑、增香劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、涂層添加劑和抗氧化劑。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療疾病的方法，包括根據(jù)式I的衍生物可接受的藥學(xué)活性量給藥。
此外，任何式I化合物的優(yōu)選表示(無(wú)論是化合物本身、其鹽、包含化合物或其鹽的組合物、化合物或其鹽的用途等)適用于加以必要變更的式IP2化合物、式ICE化合物、式ICEP2化合物、式IP1化合物。
此外，式I或ICE化合物還可用于清潔目的，例如除去手術(shù)器械上的原生微生物和細(xì)菌產(chǎn)生無(wú)菌的場(chǎng)所和范圍。對(duì)于該目的，式I或ICE化合物可以包含在溶劑或噴霧劑制劑中。
式I化合物的制備縮寫(xiě)下列使用的縮寫(xiě)貫穿說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例AcOH乙酸AD-mixα1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3和
K2OsO4·2H2OAD-mixβ1，4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2OsO4·2H2Oaq. 含水a(chǎn)tm 大氣壓BINAP 2，2’-雙-(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘BOC2O 二叔丁基碳酸氫鈉Cbz 苯甲氧基羰基d 天DCC 二環(huán)己基碳二亞胺1，2-DCE1，2-二氯乙烷DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一稀-7DBN 1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-稀DCM 二氯甲烷(DHQD) 1，4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪2PHALDIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIBAH 二異丁基氫化鋁DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMAP4-二甲氨基吡啶1，2-DME1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DPPA疊氮磷酸二苯酯EA 乙酸乙酯ESI 電子噴霧電離醚或Et2O乙醚EtOH乙醇h 小時(shí)HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
Hex 己烷HMPA六甲基磷酰胺HV 高真空條件LC 液相色譜LDA 二異丙基氨基鋰LG 離去基團(tuán)LiHMDS 六甲基二硅胺基鋰MeOH甲醇min 分鐘MCPBA 間氯過(guò)氧苯甲酸MeCN乙腈MS 質(zhì)譜學(xué)MsCl甲磺酰氯化物NBS N-溴基琥珀酰亞胺NHS N-羥基琥珀酰亞胺n-BuLi 正丁基鋰NMO 4-甲基嗎啉-N-氧化物org.有機(jī)PPh3三苯基膦PTSA對(duì)甲苯磺酸quant. 定量的rac.消旋Rf 保持系數(shù)rt 室溫TBAF氟化四丁基銨TBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷T(mén)EA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TLC over SiO2在硅膠上的薄層色譜法wt％重量百分比通用制備方法式I化合物(包括式ICE或IP1化合物)可以按照本發(fā)明制備，通過(guò)a)通式II化合物 與通式III化合物A0M0DIII反應(yīng)，其中R1、U、V、W、X和D定義如上，A0M0是間隔基團(tuán)M1、M2、M3和M4之一，其中A0分別是A1、A3、A5或A7，功能改進(jìn)的反應(yīng)基L1連接式II和式III化合物的兩個(gè)殘基，M0是分別被A1、A3、A5或A7替換的(diminished)間隔基團(tuán)M1、M2、M3和M4之一，且M1、M2、M3、M4、A1、A3、A5和A7定義如上，或b)通式IV化合物 其中，M01是
與通式V化合物L(fēng)2DV反應(yīng)，其中L2是生成A2、A4、A6、A8的反應(yīng)基，分別地，A2被NH替換或A6被CH2NH替換(diminished)，A1-A8、B1、R1、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、D、n和o定義如上，在需要時(shí)，A1-A8轉(zhuǎn)換成其他基，并且，如果需要，可以變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別地，式IP1化合物可以根據(jù)本發(fā)明制備，通過(guò)a)通式II化合物 與通式III化合物A0M0DIII反應(yīng)，其中R1、U、V、W、X和D定義如上，A0M0是間隔基團(tuán)M1、M2和M3之一，其中A0分別是A1、A3或A5，功能改進(jìn)的反應(yīng)基L1連接式II和式III化合物的兩個(gè)殘基，M0是分別被A1、A3或A5替換的間隔基團(tuán)M1、M2和M3之一，且M1、M2、M3、A1、A3和A5定義如上，或b)通式IV化合物 其中，M01是 與通式V化合物L(fēng)2DV反應(yīng)，其中L2是生成A2、A4、A6的反應(yīng)基，分別地，A2被NH替換或A6被CH2NH替換，A1-A6、B1、R1、R3、R4、R5、U、V、W、X、D、n和o定義如上，在需要時(shí)，A1-A6轉(zhuǎn)換成其他基，并且，如果需要，可以變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
在其一步驟a)中，優(yōu)選的反應(yīng)基L1和A0以及所得關(guān)系A(chǔ)1、A3、A5和/或A7(視情況而定)清晰列于表1中
表1
在其一步驟b)中，優(yōu)選的反應(yīng)基L2和所得關(guān)系A(chǔ)2、NR5A4、A6和/或NR6A8(視情況而定)清晰列于表2中表2
X＝鹵素Ts＝甲苯磺酰根據(jù)文獻(xiàn)所述的步驟制備所需式II的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉和喹喔啉衍生物。例如4-羥基-[1，5]-萘啶(L＝OH、U＝W＝N且V＝X＝CH)和4-羥基喹啉(L＝OH、W＝N和U＝V＝X＝CH)可以從相應(yīng)的氨基吡啶或苯胺與二乙基乙氧基亞甲基丙二酸反應(yīng)生成4-羥基羧酸酯衍生物，隨后水解為酸，隨后在惰性溶劑中熱分解(J.T.Adams，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1317)制備。其他制備該衍生物的步驟使用取代的氨基吡啶或苯胺與2，2-二甲基-[1，3]二氧己環(huán)-二酮和原甲酸三乙酯冷凝，隨后在回流的二苯醚中加熱所得的2，2-二甲基-5-[(芳胺基)亞甲基]-1，3-二氧己環(huán)-4，6-二酮中間體。喹唑啉(L＝OH、Cl、NH2、W＝X＝N和U＝V＝CH)可以按照T.A.Williamson在HeterocyclicCompounds(1957)，6，324描述的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備。3-取代的喹喔啉-5-醇(L＝OH、U＝V＝N和X＝W＝CH)可以按照Y.Abe等，在J.Med.Chem.1998，41，4062描述的進(jìn)行制備。
式I化合物可以根據(jù)下列流程1～8的不同路線(xiàn)進(jìn)行制備(參考上述表格1和2) 流程1在流程1中，M02是M011其中B1是CH、M012其中B1是CH、M013、M014、M015或M016，其中A0是HOOC(CH2)t且t是0、1或2，E是保護(hù)基，其他符號(hào)定義如上。
式I化合物可以，例如從胺I-1和酸I-2制得。因此，4-羥基-[1，5]-萘啶、4-羥基喹唑啉、5-羥基喹唑啉或4-羥基喹啉衍生物通過(guò)在純含磷的氯氧化物中，或者在惰性溶劑例如二氯甲烷中加熱40～100℃可以變成相應(yīng)的氯代衍生物，或者在有機(jī)堿的存在下，在-40～80℃下，在非質(zhì)子溶劑(例如DCM或THF)中，通過(guò)與三氟甲烷磺酰酸酐反應(yīng)變成相應(yīng)的4-三氟甲烷磺酰氧基衍生物(K.Ritter，Synthesis(1993)，735)。4-胺-[1，5]-萘啶、4-胺氧喹唑啉、5-胺喹唑啉或4-胺喹啉衍生物可以通過(guò)相應(yīng)的4-三氟甲烷磺酰氧基衍生物在溶劑(如DCM或THF)中與氨，或在吡啶中與正丙胺鹽酸化物，在-20～100℃下反應(yīng)制得(R.Radinov，Synthesis(1986)，886)。4-胺氧喹唑啉也可以從其4-氯代同系物與胺在同樣的條件下反應(yīng)得到。
羧酸類(lèi)I-2可以在水/甲醇中，在40～110℃下使用鉻酸和硫酸通過(guò)Jones’氧化相應(yīng)的醇制得(E.R.H.Jones等，J.Chem.Soc.(1946)，39)。該變化還可以使用其他的氧化劑，例如三氯化釕催化的高碘酸鈉(G.F.Tutwiler等，J.Med.Chem.(1987)，30，1094)或高錳酸鉀(D.E.Reedich等，J.Org.Chem.(1985)，50，3535)。
衍生物I-3可以在-20～60℃下，在干燥的非質(zhì)子溶劑(如DCM乙腈或DMF)中，在活化劑存在下，例如1-(二甲胺丙級(jí))-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(EDC)或1-羥基苯并三唑(HOBT)或HATU(G.Benzin ComprehensiveOrganic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.6，p.381)，通過(guò)4-胺衍生物I-1與羧酸衍生物I-2反應(yīng)制得。即，通過(guò)與純草酰氯或亞硫酰氯，或在溶劑(如DCM)中，在-20～60℃下反應(yīng)變成其相應(yīng)的?；?，來(lái)活化羧酸。
在標(biāo)準(zhǔn)酸性條件下除去保護(hù)基(E)，例如在I-3的氮原子上的Boc或Cbz得到相應(yīng)的游離胺。即，在鈀上活性炭上面催化氫化反應(yīng)除去Cbz基團(tuán)。用于保護(hù)反應(yīng)的官能團(tuán)的保護(hù)基對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是總所周知的，其他的保護(hù)基可參閱參考書(shū)，例如P.J.Kocienski，Protecting Groups’，Thieme(1994)。然后胺與(雜)芳基醛和適當(dāng)?shù)倪€原劑得到同系物I-4。在各種質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中(例如DMF、N，N-二甲乙酰胺、1，2-DCE、甲醇、MeCN)，在干燥劑(如分子篩)存在或者不存在下，可能形成中間體亞胺。該亞胺與適當(dāng)?shù)脑噭?，如NaBH4、三乙酰氧基硼氫鈉或氰基硼氫鈉(R.O.和M.K.Hutchins Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Flemin g，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.8，p.25-78)隨后或同時(shí)減少。即，該胺在干燥的非質(zhì)子溶劑(如DCM、MeCN、DMF或THF)中，在堿的存在下(如K2CO3或DIPEA)，在-20～100℃之間，通過(guò)親質(zhì)子置換適當(dāng)?shù)耐榛?雜)芳基鹵、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽得到產(chǎn)物I-4。
流程2在流程2中，M03是M011～M016基之一，其中，A1、A3、A5和A7是H2NC(O)(CH2)u，u是0、1或2，E是保護(hù)基，其他符號(hào)定義如上。
如流程2的圖示，中間體I-3也可以從4-三氟甲基磺酸酯衍生物II-1和酰胺衍生物II-2反應(yīng)得到。該酰胺衍生物從適當(dāng)?shù)聂人酙-2得到，使用例如EDC和HOBt、SOCl2或NHS和DCC，在-20～60℃下，在干燥的非質(zhì)子溶劑中(如DCM、乙酸乙酯或THF)變成活化型，活化的酸隨后在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF或DCM)中，在-20～60℃下與含水氫氧化銨或氣態(tài)氨反應(yīng)得到酰胺II-2。酰胺II-2和4-三氟甲基磺酸酯衍生物II-1在鈀催化的Buchwald-Hartwig條件下(J.Am.Chem.Soc.(1996)，118，10333)或銅催化的條件下(J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，7421)偶聯(lián)，得到衍生物I-3?？梢允褂酶鞣N鈀源和配體，以及各種溶劑，包括例如二氧六環(huán)、甲苯。式II-1的其他配體，例如碘(L＝I)、溴(L＝Br)或氯(L＝Cl)可以用于金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)。
流程3在流程3中，M04是M011其中B1是CH、M012其中B1是CH或M013～M016，其中，A1、A3、A5和A7是HO(CH2)v，v是1、2或3，其他符號(hào)定義如上。
如流程3所示，式I化合物還可以通過(guò)偶聯(lián)得到，例如取代的4-羥基喹啉、8-羥基喹啉、4-羥基-[1，5]-萘啶、4-羥基-[1，3]-喹喔啉或5-羥基喹喔啉III-1和醇衍生物III-2。該III-1和III-2之間的偶聯(lián)反應(yīng)可以在Mitsunobu條件下完成(參閱O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)。例如在二乙基或二異丙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦存在下，醇III-2和4-羥基衍生物III-1反應(yīng)生成醚III-3。該反應(yīng)可以在很寬的溶劑范圍內(nèi)，例如N，N-二甲基甲酰胺、THF、DCM，以及很寬的溫度范圍(-78～50℃)進(jìn)行。III-3的其他路線(xiàn)可能需要活化醇III-2，例如在有機(jī)堿(例如三乙胺)的存在下，在-40～60℃下，在干燥的非質(zhì)子溶劑(如DCM、乙腈、THF)中，分別使用甲苯磺酰氯化物、三氟甲烷磺酰酸酐或甲磺酰氯處理甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸、甲磺酸鹽?；罨?，醇III-2與4-羥基衍生物的陰離子，與無(wú)機(jī)堿(例如氫化鈉或碳酸鉀)或有機(jī)堿(例如六甲基二硅基氨基鋰)在-20～60℃下反應(yīng)生成III-3。即，在強(qiáng)堿(例如醇?jí)A，如甲醇鉀或甲醇鈉，金屬氫化物，如NaH、DBU或DBN)存在下，在-20～60℃下，在干燥的非質(zhì)子溶劑(例如DMF、MeCN或THF)中，通過(guò)4-鹵代喹唑啉衍生物與醇衍生物反應(yīng)得到衍生物III-3。在隨后的步驟中，除去保護(hù)基，并且游離胺與烷基(雜)芳基鹵，在堿存在下，或與(雜)芳基醛在上述還原劑的存在下反應(yīng)。
流程4在流程4中，M05是被A1和A2替換的間隔基團(tuán)M1，且B1是N。其他符號(hào)定義如上。
式I的化合物還可以從4-環(huán)氧乙烷基衍生物IV-1和胺衍生物IV-2得到。消旋的環(huán)氧化物IV-1可以使用三甲基锍碘化物，在堿(G.A.Eplingandal.J.Het.Chem.(1987)，24，853)的存在下，從相應(yīng)的4-甲醛制得，或者使用過(guò)氧酸衍生物，例如MCPBA作為氧化劑，在-20～60℃下，在質(zhì)子惰性的干燥溶劑(如DCM或THF)中環(huán)氧化4-乙烯基衍生物制得(Somersekar Rao，A.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；PergamonPressNew York(1991)，vol.7，p.357)。乙烯基衍生物可以使用三苯基亞甲基正膦(例如在THF中，在78℃下，甲基三苯基膦溴化物與n-BuLi處理生成)從相應(yīng)的醛通過(guò)Wittig烯化反應(yīng)得到，或者三氟甲磺酸II-1與乙烯基三丁基錫烷在Stille偶聯(lián)反應(yīng)條件下反應(yīng)得到。相應(yīng)的手性環(huán)氧化物可以使用不對(duì)稱(chēng)的催化的羥基化作用(AD-混合物)，隨后手性二醇閉合得到，參閱K.B.Sharpless等，Chem.Rev.(1994)，94，2483。該光學(xué)純通常介于10～98％，通過(guò)再結(jié)晶可能更高。通過(guò)該方法，兩種對(duì)映體均可使用。二環(huán)胺IV-2和環(huán)氧化物IV-1的反應(yīng)通常在多種溶劑(例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺)中，在0～80℃下進(jìn)行。通過(guò)加入高氯酸鋰停止反應(yīng)。下一步除去IV-3的保護(hù)基，在堿存在下(例如DIPEA或K2CO3)，在溶劑(例如MeCN、DMF或EtOH)中，在0～100℃下游離胺與烷基(雜)芳基鹵反應(yīng)。游離胺還可以與(雜)芳基醛在上述還原劑的存在下反應(yīng)。
流程5在流程5中，M06是M011其中B1是CH、M012其中B1是CH或M013～M016，其中，A1、A3、A5和A7是HC≡C，L是OSO2CF3或鹵素原子，E是保護(hù)基，其他符號(hào)定義如上。
式I化合物還可以從化合物II-1(流程5)得到。中間體V-2可以通過(guò)衍生物II-1和末端炔衍生物V-1得到。該炔衍生物V-1通常從適當(dāng)?shù)拇糏II-2(常見(jiàn)流程3)得到，該醇首先使用例如Moffat-Swern(參考Synthesis 1981，165)或Dess-Martin過(guò)碘烷(參考J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化規(guī)程變成醛。使用Corey-Fuchs規(guī)程(形成gem-二溴化物，然后用n-BuLi處理)如Tetrahedron Letters(1972)，3769描述，或者使用二甲基-2-氧丙級(jí)磷酸酯重氮基衍生物(所謂的Ohira’s試劑，Synth.Com.(1989)，19，561)，或者二甲基重氮基甲基磷酸酯，如Synlett(2003)，59和Synlett(1996)，521描述，該醛變成相應(yīng)的炔。炔V-1和4-三氟甲磺酸酯II-1在Sonogashira條件下，使用催化量的鈀鹽、有機(jī)堿(例如三乙胺)和催化量的銅衍生物(通常為碘化亞銅)，在溶劑(例如DMF)中，在20～100℃下偶聯(lián)(參考Sonogashira，K.，Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F(xiàn).，Stan g，P.J.，Eds；Wiley-VCHNew York 1998)；即，例如當(dāng)U＝V＝CH且W＝X＝N，4-三氟甲磺酸酯II-1可以替換成鹵代(例如氯代)衍生物II-1。在溶劑中(如EtOH或EA)，在氫氣存在下，使用催化系統(tǒng)(例如活性炭上的鈀，或氧化鉑)將所得的炔V-2氫化為烷V-3。也可以使用其他核實(shí)的方法，如Siegel，S.等，在Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.8，p.417-488。烷V-3使用上述步驟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為化合物V-4。
流程6在流程6中，M07是M013，其中A1是RSO2CH2，E是保護(hù)基；R可以是1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，其他符號(hào)定義如上。
式I化合物還可以從化合物V1-1(流程6)得到。可以從醛醛衍生物VI-1和砜VI-2得到中間體VI-3的(E)-異構(gòu)體。砜從相應(yīng)的硫化物經(jīng)由氧化反應(yīng)得到。該反應(yīng)可使用大量的氧化劑，例如MCPBA溶于DCM、臭氧溶于含水MeOH(參考Tetrahedron Letters(1981)，22，1287)、雙氧水在庚鉬酸胺四水合物存在下溶于EtOH(參考J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。該硫化物在偶氮二羧酸二乙基酯或DIAD和PPh3存在下，適當(dāng)?shù)拇糏II-2(流程3)與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇經(jīng)由Mitsunobu偶聯(lián)得到(參閱Mitsunobu，Synthesis(1981)，1)。該反應(yīng)可以在很寬的溶劑范圍內(nèi)，例如DMF、THF或DCM，以及很寬的溫度范圍(-78～50℃)進(jìn)行。生成中間體硫化物的其他路線(xiàn)需要活化醇III-2，例如在有機(jī)堿(例如TEA)的存在下，在-40～60℃下，在干燥的非質(zhì)子溶劑(如DCM、乙腈、THF)中，分別使用甲苯磺酰氯化物、三氟甲烷磺酰酸酐或甲磺酰氯處理甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸、甲磺酸鹽。活化后，醇III-2與碘化鈉或碘化鉀在丙酮中，在0～65℃下反應(yīng)生成相應(yīng)的碘化物。生成物充當(dāng)1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷化劑。在無(wú)機(jī)堿(例如KOH或NaOH)存在下，在溶劑(例如EtOH)中，在-20～70℃下進(jìn)行烷化反應(yīng)。
砜VI-2和醛VI-1在堿(例如六甲基二硅基氨基鋰或-鉀)存在下，在溶劑(例如1，2-二甲氧基乙烷、DMF或甲苯)中偶聯(lián)(參與Blakemore，P.R在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l(2002)，2563-2585)。在甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中，使用AD混合物處理，使(E)烯VI-3變成相應(yīng)的手性順式二醇衍生物，如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述。誘導(dǎo)的程度取決于混合物中所包含的手性配體、或者取決于A(yíng)D-mixα中的基于二氫奎寧的配體、或者取決于在A(yíng)D-mixβ中的基于二氫奎尼丁的配體。手性順式二醇VI-4使用上述步驟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為手性化合物VI-5。
生成(E)-烯VI-3的其他路線(xiàn)可以使用4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1(流程1)和有機(jī)氫化錫(從末端炔衍生物V-1衍生的，參見(jiàn)流程5)偶聯(lián)。實(shí)際上，如J.Org.Chem.(1990)，55，1857所述，使用三丁基氫化錫和催化量的鈀鹽或鉬配合物，衍生物V-1通過(guò)錫氫化炔反應(yīng)生成乙烯基氫化錫中間體的E∶Z混合物。乙烯基氫化錫與4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1在Stille偶合條件條件下反應(yīng)(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478所述)。典型的反應(yīng)條件包括鈀鹽(例如四(三苯基膦)鈀或二氯雙(三苯基膦)鈀)、氯化鋰和基團(tuán)抑制劑(例如2，6-二甲基-4-甲基酚)，在溶劑(例如DMF或二氧己環(huán))中，溫度在0～100℃，優(yōu)選20～80℃之間。使用(E)-乙烯基氫化錫，反應(yīng)在更快的比率下正常進(jìn)行，通常生成的(E)-烯VI-3具有高的異構(gòu)體純度。
流程7如流程7的圖示，上述手性順式二醇VI-4可以在有機(jī)堿(例如TEA或吡啶或羰基二咪唑)存在下，在惰性溶劑(例如CM或THF)，溫度在-78～50℃，優(yōu)選0～20℃下，通過(guò)使用光氣、雙光氣或三光氣處理變成相應(yīng)的環(huán)狀碳酸酯VII-1。隨后，使用催化系統(tǒng)(例如活性炭上的鈀)，在氫氣存在下，在溶劑中(例如EA)通過(guò)氫解環(huán)狀碳酸酯VII-1變成高芐醇II-2。中間體VII-2使用上述步驟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為化合物VII-3。
流程8
在流程8中，M08是M011其中B1是CH、M012，其中B1是CH或M013～M016，其中，A1是HCO(CH2)w，w是1、2或3，E是保護(hù)基；其他符號(hào)定義如上。
如流程8的圖示，芐型醇VIII-2可以通過(guò)加入芳族II-1的有機(jī)金屬衍生物到醛VIII-1上得到。醛VIII-1由適當(dāng)?shù)拇糏II-2經(jīng)同系化(homologation)反應(yīng)得到。使用上述之一的氧化方法氧化醇III-2變成相應(yīng)的醛。所得的醛利用正膦(甲基三苯基磷溴化物產(chǎn)生)和堿(例如n-BuLi或叔丁醇鉀)，在溶劑(例如THF)中，在-80～0℃下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯(參考Org.Synth.Coll.(1973)，5，751)。隨后，使用BH3-二甲基硫化物配合物或9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)(參考Smith，K.；Pelter，A.G.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.8，p.703-731)，經(jīng)由硼氫化反應(yīng)，將末端烯變成伯醇。隨后使用NaOH水溶液和30％H2O2氧化(參考Pelter，A.；Smith，K.G.，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.7，p.593-611)。醇最終氧化為上述的醛VIII-1。衍生物II-1(L1＝Br)使用烷基鋰(例如n-BuLi)處理，在-80～-30℃下生成鋰衍生物(lithio specie)，該鋰衍生物經(jīng)過(guò)親核加成被加成到醛VIII-1上，形成芐型醇VIII-2。中間體VIII-2使用上述步驟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為化合物VIII-3。
醛VI-1可根據(jù)文獻(xiàn)所述的步驟制備，或由相應(yīng)的衍生物II-1(L1＝Br)在-80～-30℃下與烷基鋰(例如n-BuLi)處理，隨后用DMF淬滅鋰衍生物，如J.Org.Chem.(1980)，45，1514所述。
生成醛VI-1的其他路線(xiàn)是衍生物II-1(L＝OTf、Br或Cl)與反式苯基乙烯基硼酸，在典型的Miyaura-Suzuki偶合條件下(參考Synth.Commun.(1981)，11，513)，使用鈀鹽、無(wú)機(jī)堿(例如K2CO3orNa2CO3)，在含水溶液中(例如二氧己環(huán)-水混合物)，在20～100℃下反應(yīng)。相應(yīng)的烯通過(guò)臭氧解(O3流，然后使用二甲基硫化物或PPh3)或在含水丙酮中使用高碘酸鈉，中間體二醇經(jīng)由周期性裂解，可以直接變成醛VI-1。使用催化量的四氧化鋨，在共同氧化劑(例如NMO)存在下，在含水溶液(例如丙酮-水或DCM-水)中，得到二醇(參見(jiàn)Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。
然而，下列化合物是根據(jù)上述公開(kāi)的方法用于制備式I的二環(huán)衍生物的新的中間體，即，該新的中間體具有通式
其中Rc表示CH2OH、COORe或CONH2；Re表示氫或烷基；Rd表示氫或氮保護(hù)基。
氮的保護(hù)基Rd優(yōu)選烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、對(duì)硝基苯甲氧基羰基、苯甲基或乙?；?。
式VI的中間體可以通過(guò)與式II的化合物反應(yīng)變成式I的最終產(chǎn)品，類(lèi)似于式II和III化合物之間的反應(yīng)；任何氮的保護(hù)基Rd隨后通過(guò)上述方法被脫去，得到式IV原料化合物。
涉及間隔基團(tuán)M2、M3和M4的反應(yīng)步驟以非常類(lèi)似涉及間隔基團(tuán)M1的步驟來(lái)進(jìn)行。上述表格1和2給出了達(dá)到每個(gè)式I化合物的適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)。
這些反應(yīng)中所涉及的所需要的雙環(huán)系統(tǒng)M1是按照文獻(xiàn)Synlett(1996)，1097-99所述的步驟來(lái)制備的，或者根據(jù)J.Chem.Soc，Perkin Trans I(1994)，1891-92和J.Org.Chem.(1997)，62，4601-09所述的步驟來(lái)制備。
這些反應(yīng)中所涉及的所需要的四氫呋喃衍生物M2是按照文獻(xiàn)Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427所述的方法來(lái)制備的。
這些反應(yīng)中所涉及的所需要的系統(tǒng)M3是按照文獻(xiàn)J.Med.Chem.(1998)，41，2175-79描述的方法來(lái)制備的。
這些反應(yīng)中所涉及的所需要的系統(tǒng)M4是以外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸-5-甲酯為其實(shí)原料，按照后文所述的流程9(J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857)轉(zhuǎn)化得到的。
流程9化合物IX-1的哌啶氮用保護(hù)基PG(Cbz或BOC)保護(hù)。通過(guò)使用溶于THF的甲硼烷，在有機(jī)溶劑(例如THF或二氧己環(huán))中，在-20～50℃下羧酸官能還原為其相應(yīng)的醇，還原得到化合物IX-2。使用Dess Martin過(guò)碘烷或Moffat-Swern規(guī)程，醇被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛IX-3，并通過(guò)在有機(jī)堿的存在下(例如TEA或吡啶)，在溶劑(例如DCM或THF，或溶于非質(zhì)子溶劑(例如DCM、THF或乙醚)中的二氫吡喃)中，在-40～+40℃下，使用TBDMSCl，或直接與化合物III-1偶聯(lián)(見(jiàn)流程3，其中L1是OH或Cl)，以甲硅烷基或THP醚的形式被保護(hù)。5-甲酯官能在堿金屬氫氧化物(例如NaOH、LiOH或KOH)的存在下，在水/THF混合物中，0～40℃下水解。所得的酸在溶于叔丁醇的二苯基磷?；B氮化物存在下，在有機(jī)堿(例如TEA)存在下，在60～140℃下進(jìn)行Curtius降解，得到中間體叔丁氨基甲酸酯，隨后使用TFA或溶于有機(jī)溶劑(例如THF或DCM)的無(wú)機(jī)酸(例如HCl)酸化處理，使胺IX-5、IX-6、IX-7游離。
該中間體醛IX-3在無(wú)機(jī)堿(例如K2CO3)存在下，在極性溶劑(例如乙腈)中，在0～50℃下，與乙酰基甲基磷酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酰疊氮化物和甲醇反應(yīng)得到中間體炔衍生物IX-4，并隨后在Sonogashira條件下進(jìn)行偶聯(lián)。中間體IX-4、IX-5和IX-6進(jìn)-步轉(zhuǎn)化為化合物III-4(M0＝M016)和V-4(M0＝M016)。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的制備，但并非限制其范圍。
實(shí)施例所有的濕度是以℃來(lái)描述的。所有在非手性階段的分析和制備HPLC試驗(yàn)是使用RP-C18基柱進(jìn)行的。分析HPLC試驗(yàn)在兩個(gè)不同的儀器上進(jìn)行，循環(huán)時(shí)間分別是約2.5分鐘和約3.5分鐘。
實(shí)施例1(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺1.i.外消旋-(1α，5α，6α)-二環(huán)[3.1.0]六-2-烯-6-基-m乙醇在0℃下，向外消旋-(1α，5α，6α)-二環(huán)-[3.1.0]六-2-烯-6-甲醛(通過(guò)如M.E Jung等，在J.Org.Chem.(1997)，62，4601-4609所述的方法，由二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(16g)得到的粗制品)的MeOH(300mL)溶液中加入氫化硼鈉(13g)。在相同溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，并加入水(100mL)。在真空中除去揮發(fā)物，剩余部分使用乙醚萃取2次(2×，300mL)。在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并在真空中除去溶劑。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-4，然后1-1)，得到油狀標(biāo)題化合物(6.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.91(m，1H)，5.43(m.，1H)，3.53(dd，J＝6.7，11.3Hz，1H)；3.42(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)；2.61(tdd，J＝1，5，15Hz，1H)；2.39(dd，J＝2，17.8Hz，1H)；1.80(m，1H)；1.51(m，2H)，0.57(m，1H).
1.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-(二環(huán)[3.1.0]六-2-烯-6-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷在室溫下，向中間體1.i(6.2g)的DCM溶液中加入DMAP(10.3g)和叔丁氯二甲基甲硅烷(8.5g)。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，并在減壓下除去溶劑。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-4)，得到油狀標(biāo)題化合物(10.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.90(m，1H)，5.40(m，1H)；3.56(dd，J＝6，10.8Hz，1H)；3.48(dd，J＝6，10.8Hz，1H)；2.51(m，1H)；2.31(m，1H)1.75(m，1H)；1.46(m，1H)；0.9(s，9H)；0.07(s，6H).
1.iii.(1α，3α，5α，6α)-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-醇向中間體1.ii(10.2g)的冰冷的THF(210mL)溶液中加入甲硼烷·THF配合物溶液(1M溶于THF，45mL)。該反應(yīng)在相同溫度下攪拌放置11小時(shí)。冷卻至0℃后，加入EtOH(10mL)隨后加入3M NaOH水溶液(90mL)和50％雙氧水(80mL)。在0℃下攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫超過(guò)40分鐘。兩層分離開(kāi)來(lái)。使用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水層2次。用水(3×，100mL)和飽和的硫代硫酸鈉(100mL)洗滌結(jié)合的有機(jī)層。該有機(jī)相用鹽水洗滌(100mL)后在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并蒸干。使用色譜法純化該殘?jiān)?EA-Hex，1-4，然后1-2)，得到油狀標(biāo)題化合物(6.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.01(p，J＝7Hz，1H)；3.39(d，J＝6.3Hz，2H)；2.16(dd，J＝6.3，12.6Hz，2H)；1.66(m，2H)；1.56(brs，1H)；1.19(m，2H)；0.9(s，9H)；0.74(m，1H)；0.07(s，6H).
13CNMR(CDCl3)δ71.8，65.9，36.8，25.9，24.9，20.4，18.3，-4.3.
1.iv.(1α，3β，5α，6α)-(3-疊氮基-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷向冷卻至0℃的中間體1.iii(5g)的DCM(100mL)溶液中連續(xù)加入TEA(5.8mL)，然后是MsCl(1.91mL)。該反應(yīng)在相同溫度下攪拌3小時(shí)。使用飽和的NaHCO3(2×，100mL)洗滌稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并蒸干。將殘?jiān)湃胛焱?300mL)中。濾出所得固體，并在真空中濃縮濾液。將該原料(6.5g)加入到DMF(80mL)中，并加入疊氮化鈉(2.6g)。該反應(yīng)混合物在80℃下加熱一整夜。冷卻后，用水(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用己烷(3×，200mL)萃取。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并蒸干。油的殘?jiān)诟哒婵罩羞M(jìn)一步干燥得到油狀的標(biāo)題化合物(4.9g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.12(m，1H)；3.46(d，J＝6Hz，2H)；2.09(m，2H)；1.86(dd，J＝1，14.4Hz，2H)；1.25(m，2H)；1.19(m，1H)；0.9(s，9H)；0.07(s，6H).
1.v.(1α，3β，5α，6α)-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體1.iv(4.9g)的THF(60mL)和水(6mL)溶液中加入PPh3(9.6g)。該反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1M NaOH(40mL)和BOC2O(4.36g)。該反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)，并在減壓下除去揮發(fā)物。然后用乙酸乙酯(3×，150mL)萃取殘?jiān)?。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-19)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(5.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.2(brs，1H)；4.12(m，1H)；3.46(d，J＝6.3Hz，2H)；2.27(m，2H)；1.62(m，2H)；1.42(s，9H)；1.2(m，2H)；0.92(s，9H)；0.81(m，1H)；0.05(s，6H).
1.vi.(1α，3β，5α，6α)-(6-羥基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向中間體1.v(5.2g)的THF(60mL)溶液中加入TBAF溶液(1M溶于THF，20mL)。該反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。然后在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(3.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.2(brs，1H)；4.12(m，1H)；3.45(d，J＝6Hz，2H)；2.29(m，2H)；1.62(m，2H)；1.42(s，9H)；1.25(m，2H)；0.93(m，1H).
MS(ESI，m/z)228.3[M+H+].
1.vii.(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體1.vi(1g)、6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.775g，根據(jù)WO03/010138所述的方法制得)和PPh3(1.73g)的THF(26mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.3mL)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，并蒸干。殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH19-1)，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.5g)。
MS(ESI，m/z)386.5[M+H+].
1.viii.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-胺在室溫下，攪拌中間體1.vii(1.5g)的THA(7mL)溶液30分鐘。該反應(yīng)在HV下濃縮，且使用2N NaOH水溶液(10mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，40mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用相同的混合物再萃取該有機(jī)層2次，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-11％NH4OH)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.582g)。
MS(ESI，m/z)286.2(MH+).
MS(ESI，m/z)286.2(MH+).
1.ix.(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺向中間體1.viii(0.085g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入3分子篩(1.5g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.054g，根據(jù)WO2004/014361所述的方法制得)。該反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.1g)并攪拌反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix(使用NaHCO3水溶液預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。該濾液在真空中濃縮，殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-11％NH4OH水溶液)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.071g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝5.2Hz，1H)；8.15(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；6.89(d，J＝5.2Hz，1H)；6.83(d，J＝7.9Hz，1H)；4.43(m，2H)；4.24(m，2H)；4.13(s，3H)；4.06(d，J＝6.8Hz，2H)；3.68(s，2H)；3.38(m，1H)；2.18(m，2H)；1.86(m，1H)；1.84(brs，1H)；1.69(dd，J＝3.0，13.7Hz，2H)；1.26(s，2H).
MS(ESI，m/z)435.3[M+H+].
實(shí)施例2(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例1的1.ix步驟，從中間體1.viii(0.100g)和1，4-苯并二烷-6-甲醛(0.039g)得到該化合物(0.072g)。
MS(ESI，m/z)434.5[M+H+].
實(shí)施例3-7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例1的1.ix步驟，從中間體1.viii(0.100g)和7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.081g，根據(jù)WO03/087098所述的方法制得)得到該化合物(0.099g)。
MS(ESI，m/z)481.5[M+H+].
實(shí)施例46-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例1的1.ix步驟，從中間體1.viii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，根據(jù)WO02/34754所述的方法制得)得到標(biāo)題化合物(0.081g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝5.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.13(d，J＝9.0Hz，1H)；6.95(d，J＝5.2Hz，1H)；6.87(m，2H)；4.57(s，2H)；4.13(s，3H)；4.12(d，J＝7.1Hz，2H)；3.58(s，2H)；3.40(m，1H)；2.18(m，2H)；1.88(m，1H)；1.67(dd，J＝2.6，13.6Hz，2H)；1.51(s，2H)；1.7(brs，1H).
MS(ESI，m/z)447.5[M+H+].
實(shí)施例56-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例1的1.ix步驟，從中間體1.viii(0.085g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛得到標(biāo)題化合物(0.051g)。
MS(ESI，m/z)463.5[M+H+].
實(shí)施例6(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺6.i.(1α，3β，5α，6α)-3-叔丁氧羰基氨基-二環(huán)[3.1.0]己-6-羧酸向中間體1.vi(2.2g)的DCM(22mL)和MeCN(22mL)冰冷的溶液中加入高碘酸鈉(9.5g)和三氯化釕(22mg)的水溶液(9mL)。在相同溫度下攪拌混合物4小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。濾出固體，向?yàn)V液中加入MeOH(20mL)。通過(guò)過(guò)濾除去所得沉淀物。使用稀釋的亞硫酸氫鈉(10％，35mL)處理濾液，并加入1M HCl水溶液調(diào)節(jié)pH為2。有機(jī)層分離，用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾。蒸干濾液。該固體在己烷中研磨并過(guò)濾，得到黃褐色固體狀的標(biāo)題化合物(1.7g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ6.8(brs，1H)；3.91(m，1H)，2.15(m，2H)；1.68(m，4H)；1.5(t，J＝2.9Hz，1H)；1.37(s，9H).
MS(ESI，m/z)240.2.3[M-H+].
6.ii.(1α，3β，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體6.i(0.725g)、DIPEA(0.5mL)和HATU(1.15g)的DMF(6mL)溶液中加入6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.525g，根據(jù)WO03/010138所述的方法制得)。該反應(yīng)在室溫下攪拌22小時(shí)。在HV中除去揮發(fā)物，該殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(0.65g)。
MS(ESI，m/z)399.7[M+H+].
6.iii.(1α，3β，5α，6α)-3-氨基-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺在室溫下，攪拌中間體6.ii(0.65g)的TFA(5mL)溶液20分鐘。該反應(yīng)在HV下濃縮，且使用2N NaOH水溶液(10mL)和DCM-MeOH(9-1，40mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用相同的混合物再萃取該有機(jī)層2次，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。殘?jiān)跍p壓下蒸干，并在硅膠上色譜分離(DCM-MeOH19-11％NH4OH)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(ESI，m/z)299.3[M+H+].
6.iv.(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺向中間體6.iii(0.09g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入1，4-苯并二烷-6-甲醛(0.058g)和粉末狀3分子篩(2g)。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.1g)并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3(6mL)預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。該濾液在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH)，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(0.12g)。
MS(ESI，m/z)447.6[M+H+].
實(shí)施例7(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例6的6.iv步驟，從3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g)和中間體6.iii(0.090g)得到該化合物(0.071g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.68(s，1H)；9.76(s，1H)；8.64(d，J＝5.2Hz，1H)；8.37(d，J＝5.2Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.31(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90(m，3H)；4.55(s，2H)；4.09(s，3H)；3.54(s，2H)；3.26(m，1H)；2.63(s，1H)；2.09(m，2H)；1.86(s，brs，2H)；1.73(d，J＝15Hz，1H).
MS(ESI，m/z)460.4[M+H+].
實(shí)施例8(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例6的6.iv步驟，從3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.018g，根據(jù)WO2004/002992所述的方法制得)和中間體6.iii(0.024g)得到該化合物(0.025g)。
MS(ESI，m/z)477.3[M+H+].
實(shí)施例9(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例6的6.iv步驟，從7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.052g)和中間體6.iii(0.062g)得到該化合物(0.071g)。
MS(ESI，m/z)494.4[M+H+].
實(shí)施例101-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-羧酸苯甲基酯向(1α，5α，6α)-6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(2g)(根據(jù)K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099所述的方法制得)的DMF(40mL)冰冷的溶液中加入NaH(60％懸浮于礦物油，0.357g)。攪拌15分鐘后，加入一份4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1.57g)，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取反應(yīng)混合物。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后，濾液蒸干。殘?jiān)诠枘z上純化(EA)得到泡沫狀標(biāo)題化合物(3.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；7.31(m，5H)；5.12(s，2H)；4.48(m，2H)；3.98(s，3H)；3.76(dd，J＝11.8，18.1Hz，2H)；3.49(m，2H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).
10.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉向中間體10.i(3.05g)的MeOH(100mL)溶液中加入20％活性炭(2g)上的Pd(OH)2。該反應(yīng)混合物在氫壓下攪拌90分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸干得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.31g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；4.50(d，J＝7.2Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.10(d，J＝11.4Hz，2H)；2.96(brd，J＝11.4Hz，2H)；1.60(m，2H)；1.21(m，1H).
MS(ESI，m/z)272.2[M+H+]10.iii.1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮向中間體10.ii(0.8g)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.53mL)和2-氯-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.744g)。該反應(yīng)在70℃下加熱3小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.15g)。
MS(ESI，m/z)448.6[M+H+].
實(shí)施例11外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇在室溫下，向?qū)嵤├?0化合物(1.05g)的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH4(0.25g)。攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入水(10mL)并在減壓下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)苡贓A，并通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3水溶液預(yù)處理)過(guò)濾。該濾液在真空中濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1)得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.78g)。
MS(ESI，m/z)450.6[M+H+].
實(shí)施例12外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯在0℃下，向?qū)嵤├?1化合物(0.53g)的DCM(6mL)溶液中加入三氯乙?；惽杷猁}(0.18mL)。該反應(yīng)在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘?jiān)湃隡eOH(6mL)、2-甲基-2-丙醇(6mL)和THF(2mL)中。加入飽和的K2CO3水溶液(3mL)并攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并用DCM-MeOH(9-1，2×，50mL)萃取殘?jiān)?。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后蒸干溶劑。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.220g)。
MS(ESI，m/z)493.4[M+H+]實(shí)施例134-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉13.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯向(1α，5α，6α)-6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(1g)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.85g)和PPh3(1.59g)的THF(30mL)和DMF(2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.2mL)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干。用0.2N HCl(100mL)稀釋殘?jiān)?。用乙醚洗滌水?次(3×，100mL)。然后使用1M NaOH(20mL)調(diào)節(jié)pH為堿性。用乙酸乙酯(2×，150mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后在減壓下除去溶劑，通過(guò)色譜法純化殘?jiān)?EA-MeOH19-1)得到稠油狀標(biāo)題化合物(0.97g)。
1HNMR(CDCl3)68.60(d，J＝5.8Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.43(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(m，6H)；6.64(d，J＝5.2Hz，1H)5.12(s，2H)；4.10(d，J＝6.8Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.80(dd，J＝10.8，20.1Hz，2H)；3.52(m，2H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).
13.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例10的10.ii的方法，以中間體13.i(0.97g)得到標(biāo)題胺(0.63g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；5.12(s，2H)；4.10(d，J＝6.8Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.16(d，J＝11.4Hz，2H)；3.01(d，J＝11.4Hz，2H)，20.1Hz，2H)；3.52(m，2H)；2.18(brs，1H)；1.70(m，2H)；1.32(m，1H).
13.iii.甲苯-4-磺酸2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯在0℃下，向2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇(3.55g，根據(jù)EP350309所述的方法制得)的DCM(70mL)溶液中加入DMAP(4.2g)和對(duì)甲苯磺酰氯(4.13g)。在該溫度下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且使用EA(150mL)和飽和的CuSO4(50mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用相同的溶液(4×，50mL)和鹽水(50mL)進(jìn)一步洗滌有機(jī)層。在Na2SO4上干燥、過(guò)濾后，蒸干濾液。
1HNMR(CDCl3)δ7.73(m，2H)；7.31(m，2H)；6.74(d，J＝8.1Hz，1H)；6.59(m，2H)；4.23(s，4H)；4.16(t，J＝7.1Hz，2H)；2.84(t，J＝7.1Hz，2H)；2.45(s，3H).
13.iv.4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉向中間體13.ii(0.4g)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.53mL)和中間體13.iii(0.535g)。該反應(yīng)在70℃下加熱一整夜。。在減壓下除去揮發(fā)物，殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.138g)。
MS(ESI，m/z)433.7[M+H+].
實(shí)施例144-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉
根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，以中間體10.ii(0.4g)得到標(biāo)題化合物(0.388g)。
MS(ESI，m/z)434.6[M+H+].
實(shí)施例158-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶15.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例13的13.i的方法，以6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.932g)和(1α，5α，6α)-6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(1.1g)得到該化合物(0.98g)。
MS(ESI，m/z)406.5[M+H+].
15.ii.8-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶根據(jù)實(shí)施例10的10.ii的方法，以中間體15.i(0.98g)得到該化合物(0.68g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.16(d，J＝9.1Hz，1H)；7.12(d，J＝9.1Hz，1H)；6.90(d，J＝5.2Hz，1H)；4.20(d，J＝6.7Hz，2H)；4.13(s，3H)；3.13(d，J＝11.4Hz，2H)；2.99(d，J＝11.4Hz，2H)；2.08(brs，1H)；1.64(m，2H)；1.31(m，1H).
MS(ESI，m/z)272.6[M+H+]15.iii.8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，以中間體15.ii(0.136g)得到標(biāo)題化合物(0.103g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90(d，J＝5.2Hz，1H)；6.77(d，J＝8.2Hz，1H)；6.71(d，J＝2.2Hz，1H)；6.65(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)；4.24(s，4H)；4.13(重疊d，J＝7.0Hz，2H)；4.12(s，3H)；3.21(brd，J＝7.0Hz，2H)；2.67(brs，4H)；2.43(brd，J＝7.0Hz，1H)；1.90(brs，1H)；1.60(brs，2H).
MS(ESI，m/z)434.6[M+H+].
實(shí)施例161-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮；根據(jù)實(shí)施例10的10.iii的方法，以中間體15.ii(0.5g)得到標(biāo)題化合物(0.38g)。
MS(ESI，m/z)448.6[M+H+]實(shí)施例17外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇根據(jù)實(shí)施例11的方法，以實(shí)施例16的化合物(0.37g)得到標(biāo)題化合物(0.286g)。
MS(ESI，m/z)450.5[M+H+]實(shí)施例18外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯根據(jù)實(shí)施例12的方法，以實(shí)施例17的化合物(0.67g)得到標(biāo)題化合物(0.045g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.56(d，J＝5.2Hz，1H)；8.34(brs，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝5.2Hz，1H)；6.76(m，3H)；6.54(brs，1H)；5.47(m，1H)；4.19(s，4H)；4.10(d，J＝6.4Hz，2H)；4.00(s，3H)；3.02(brt，J＝9.0Hz，2H)；2.75(m，1H)；2.58(m，1H)；2.39(m，2H)；1.74(brs，2H)；1.34(s，1H).
MS(ESI，m/z)493.4[M+H+].
實(shí)施例19外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈19.i.(1α，5α，6α)-6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯向(1α，5α，6α)-6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯(2.8g)的MeOH溶液中加入20％活性炭(0.6g)上的Pd(OH)2。該反應(yīng)在氫壓下攪拌1小時(shí)。加入0.2N HCl水溶液(50mL)并過(guò)濾反應(yīng)混合物。在減壓下除去揮發(fā)物，且使用二氧己環(huán)(50mL)和3M NaOH水溶液(15mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。加入BOC2O(4g)并攪拌反應(yīng)1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并用乙酸乙酯(2×，150mL)萃取殘?jiān)?次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后在真空中除去溶劑，通過(guò)色譜法純化殘?jiān)?EA-Hex，2-1然后1-0)得到油狀標(biāo)題化合物(2.4g)。
MS(ESI，m/z)236.3[M+Na].
19.ii.(1α，5α，6α)-6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯向中間體19.i(1g)、6-氰基-喹啉-4-醇(0.8g，根據(jù)WO2004/002992所述的方法制得)和PPh3(1.59g)的THF(28mL)和DMF(2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.4mL)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，并在減壓下蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到黃色油(1.06g)。
MS(ESI，m/z)366.2[M+H+].
19.iii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-喹啉-6-腈在室溫下，攪拌中間體19.ii(1.06g)的TFA(6mL)溶液36小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃腼柡偷腘aHCO3。濾出固體并溶于MeOH中。有機(jī)層蒸干，殘?jiān)ㄟ^(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH)得到標(biāo)題化合物(0.143g)。
MS(ESI，m/z)266.4[M+H+]19.iv.外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，以中間體19.iii(0.100g)和中間體13.iii(0.152g)得到標(biāo)題化合物(0.052g)。
MS(ESI，m/z)428.4[M+H+].
實(shí)施例203-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉20.i.(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1的1.vii的方法，以3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.65g，根據(jù)WO02/40474所述的方法制得)和中間體19.i(1.4g)得到標(biāo)題化合物(2.6g)。
MS(ESI，m/z)405.2[M+H+].
20.ii.4-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-氯-6-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例19的19.iii的方法，由(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(2.6g)得到黃色固體(1.4g)的化合物。
MS(ESI，m/z)305.4[M+H+].
20.iii.3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，以中間體20.ii(0.200g)和中間體13.iii(1.182g)得到標(biāo)題化合物(0.020g)。
MS(ESI，m/z)467.5[M+H+]實(shí)施例21外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈向中間體19.iii(0.1g)的DMF(3.5mL)溶液中加入DIPEA(0.132mL)和2-氯-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.093g)。該反應(yīng)在70℃下加熱1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃隡eOH(6mL)，并在0℃下加入NaBH4(0.03g)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-11％濃縮的氨水)得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物(0.082g)。
MS(ESI，m/z)457.5[M+H+].
實(shí)施例22外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例10和11描述的方法，由中間體20.ii(0.5g)分兩步得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.410g)。
MS(ESI，m/z)483.6[M+H+].
實(shí)施例23外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯根據(jù)實(shí)施例12描述的方法，由實(shí)施例22的化合物(0.35g)制備。得到泡沫(0.290g)。
MS(ESI，m/z)526.4[M+H+].
實(shí)施例246-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮向中間體20.ii(0.483g)的DMF(8mL)溶液中加入6-(2-氯-乙?；?-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.375g)和DIPEA(0.56mL)。該混合物在70℃下加熱30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃隡eOH(15mL)，并在室溫下加入NaBH4(0.19g)。然后攪拌反應(yīng)30分鐘，在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH19-1)，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.380g)。
MS(ESI，m/z)496.5[M+H+].
實(shí)施例255-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉25.i.3，5-二溴喹啉在0℃下，向濃縮的H2SO4(130mL)中逐滴加入3-溴喹啉(50g)超過(guò)80分鐘，加入的速度維持內(nèi)部溫度在0～10℃。完全加入后，逐份加入NBS(48g)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。將反應(yīng)混合物倒在冰上(21)，所得固體溶于DCM(600mL)。用DCM(600mL)進(jìn)一步萃取水層，該結(jié)合的萃取液用1M NaOH(300mL)洗滌，并在真空中濃縮。殘?jiān)稚⒂诠枘z中，所得的分散物裝入柱管頂部，并用DCM-Hex(1-131)洗脫，然后是DCM(31)，最后是DCM-乙醚(1-1，21)。從蒸發(fā)后的餾份得到40g白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)；8.73(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H).
25.ii.5-溴-3-甲氧基喹啉甲醇鈉(14.5g)的DMPU(350mL)混合物在125℃下加熱，向其中加入一份3，5-二溴喹啉(34.5g)。該反應(yīng)在相同的溫度下加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰上(300g)。冰融化后濾出固體，并在真空中干燥。用乙醚萃取濾液(4×，150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)诠枘z上純化(Hex-EA，4-1)得到與固體混合的原料。將該原料溶于DCM并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾、蒸發(fā)后，固體在HV中進(jìn)一步干燥得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(24.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(d，J＝2.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)239.7[M+H+].
25.iii.3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-喹啉向雙戊酰二硼(1.92g)、1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵-二氯化鈀二氯甲烷配合物(0.5g)和乙酸鉀(1.9g)的混合物中加入中間體25.ii(1.5g)的DMSO(45mL)溶液。所得混合物在80℃下攪拌一整夜。冷卻后，用水(100mL)和EA(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。倒出兩層，并用乙酸乙酯(2×，100mL)萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。褐色殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-4)得到白色固體狀的標(biāo)題硼酸鹽(1.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝2.9Hz，1H)；8.49(d，J＝2.9Hz，1H)；8.12(m，2H)；7.55(m，1H)；3.97(s，3H)；1.42(s，12H).
MS(ESI，m/z)285.8[M+H+].
25.iv.3-甲氧基-喹啉-5-醇
向冰冷的中間體25.iii(1.35g)的THF(35mL)溶液中加入3M NaOH水溶液(4.25mL)，然后加入30％雙氧水(2mL)。在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水(50mL)和3N HCl水溶液直到金黃色消失，變成無(wú)色的反應(yīng)混合物(pH 6)。然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。倒出兩層，且水層再萃取兩次(2×，100mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)肊t2O一起研磨，過(guò)濾固體干燥后得到標(biāo)題化合物(0.62g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.34(s，1H)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H)；7.76(d，J＝3.0Hz，1H)；7.39(m，2H)；6.92(dd，J＝1.4，7.2Hz，1H)；3.92(s，3H)MS(ESI，m/z)175.8[M+H+].
25.v.(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例1的1.vii的方法，由3-甲氧基-喹啉-5-醇(0.62g)和中間體19.i(0.875g)得到油狀的標(biāo)題化合物(0.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.69(d，J＝3.0Hz，1H)；7.81(d，J＝3.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.4Hz，1H)；7.44(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)；7.37(m，5H)；6.82(d，J＝7.6Hz，1H)；5.15(s，2H)；4.08(dd，J＝4.8，6.9Hz，2H)；4.00(s，3H)；3.83(d，J＝10.9Hz，1H)；3.77(d，J＝10.9Hz，1H)；3.53(m，2H)；1.70(m，2H)；1.31(m，1H).
MS(ESI，m/z)406.2[M+H+].
25.vi.5-[(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-3-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例10的10.ii的方法，由中間體25.v(0.7g)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.35g)。
MS(ESI，m/z)271.3[M+H+].
25.vii.5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，由中間體25.vi(0.1g)和中間體13.iii(0.123g)得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.094g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.65(d，J＝3.0Hz，1H)；7.77(d，J＝3.0Hz，1H)；7.53(d，J＝8.2Hz，1H)；7.48(dd，J＝7.6，8.2Hz，1H)；7.02(d，J＝7.6Hz，1H)；6.69(m，3H)；4.19(s，4H)；4.04(d，J＝6.9Hz，2H)；3.95(s，3H)；2.89(m，2H)；2.56(m，2H)；2.34(m，2H)；1.63(m，2H)；1.54(m，2H)；1.27(m，1H).
MS(ESI，m/z)433.1[M+H+].
實(shí)施例266-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮向中間體25.vi(0.125g)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.17mL)和2-氯-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(0.104g)。反應(yīng)混合物在70℃下加熱1小時(shí)，然后用水稀釋(30mL)。濾出固體并在HV中干燥得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.093g)。
MS(ESI，m/z)460.5[M+H+].
實(shí)施例276-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮在室溫下，向?qū)嵤├?6的化合物(0.083g)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH4(0.1g)。攪拌反應(yīng)30分鐘，并在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上純化(DCMMeOH19-1)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.071g)。
MS(ESI，m/z)462.4[M+H+].
實(shí)施例28(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺28.i.(1α，5α，6α)-6-氨甲?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯向(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苯甲基酯(4.65g)(根據(jù)K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099中所述的方法制得)的DCM(80mL)溶液中加入DMF(0.6mL)和草酰氯(2.2mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，并在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)肨HF(80mL)和DCM(10mL)稀釋?zhuān)⒀杆偌尤霛饪s的NH4OH水溶液(80mL)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，在減壓下除去揮發(fā)物，濾出殘?jiān)?，并用水徹底洗滌直到pH達(dá)到中性。過(guò)濾收集固體，從EA中再結(jié)晶得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.95g)。
MS(ESI，m/z)261.4[M+H+].
28.ii.(1α，5α，6α)-6-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯中間體28.i(0.522g)、外消旋-2，2’-雙(二苯基磷)-1，1’-binapht基(0.089g)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(0)-氯仿配合物(0.036g)和碳酸銫(0.8g)的混合物排氣。10分鐘后加入二氧己環(huán)(25mL)，混合物超聲波處理5分鐘。加入三氟醚甲磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(0.602g)(根據(jù)WO03/010138所述的方法制得)，混合物回流一整夜。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(用THF沖洗)過(guò)濾。蒸干后，殘?jiān)鼜腅A-MeOH中再結(jié)晶得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.82g)。
MS(ESI，m/z)413.2[M+H+].
28.iii.(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺在室溫下，攪拌中間體28.ii(0.275g)的TFA(6mL)溶液36小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃腼柡偷腘aHCO3。濾出固體然后溶于MeOH。有機(jī)層蒸干，殘?jiān)ㄟ^(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.2g)。
MS(ESI，m/z)279.5[M+H+].
28.iv.(1α，5α，6α)-36-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，由中間體28.iii(0.143g)得到標(biāo)題化合物(0.124g)。
MS(ESI，m/z)441.2[M+H+].
實(shí)施例29(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺29.i.(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯
根據(jù)實(shí)施例28的28.ii的方法，由中間體28.i(0.776g)和三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(0.92g)制備化合物。得到白色固體(0.98g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.06(s，1H)；8.65(d，J＝5.2Hz，1H)；8.65(d，J＝5.2Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(m，5H)；7.29(d，J＝9.0Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.17(s，3H)；3.67(m，2H)；3.54(m，2H)；2.36(t，J＝3.3Hz，1H)；2.15(brs，1H).
MS(ESI，m/z)419.5[M+H+].
29.ii.(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺向中間體29.i(0.98g)的MeOH(30mL)和THF(10mL)溶液中加入氫氧化鈀(0.55g)。該反應(yīng)混合物在氫壓下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾后蒸干得到白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.56g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.79(s，1H)；8.64(d，J＝5.2Hz，1H)；8.40(d，J＝5.2Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.30(d，J＝9.0Hz，1H)；4.15(s，3H)；3.01(d，J＝11.3Hz，2H)；2.80(D，J＝11.3Hz，2H)；2.46(brs，1H)；2.14(t，J＝3.0Hz，1H)；1.98(brs，2H).
MS(ESI，m/z)285.2[M+H+].
29.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺向中間體29.ii(0.029g)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.035mL)和甲苯-4-磺酸2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯(0.037g)。反應(yīng)混合物在70℃下攪拌一整夜，然后蒸干。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備的TLC使用含1％濃縮的NH4OH的DCM-MeOH19-1洗脫純化，得到黃色樹(shù)膠(0.013g)。
MS(ESI，m/z)447.5[M+H+].
實(shí)施例30(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺30.i.(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基氨甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例28的28.ii的方法，由4-溴-3-氯-6-甲氧基-喹啉(0.545g，根據(jù)WO02/40474所述的方法制得)和中間體28.i(0.522g)制備化合物。得到黃色固體(1.08g)。
MS(ESI，m/z)452.4[M+H+].
30.ii.(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例28的28.iii的方法，由中間體30.i(1.05g)制備化合物。得到黃色固體(0.086g)。
MS(ESI，m/z)318.6[M+H+].
30.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，由中間體30.ii(0.086g)得到標(biāo)題化合物(0.037g)。
MS(ESI，m/z)480.3[M+H+].
實(shí)施例31(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺31.i.(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基氨甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例28的28.ii的方法，由三氟-甲基磺酸3-甲氧基-喹喔啉-5-基酯(0.550g)(根據(jù)WO2004/002992所述的方法制得)和中間體28.i(0.463g)制備化合物。得到黃色固體(0.550g)。
MS(ESI，m/z)419.5[M+H+].
31.ii.(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例10的10.ii的方法，由中間體31.i(0.55g)制備化合物。得到黃色固體(0.080g)。
MS(ESI，m/z)285.4[M+H+].
31.iii.(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例13的13.iv的方法，由中間體31.ii(0.078g)得到標(biāo)題化合物(0.035g)。
MS(ESI，m/z)447.6[M+H+].
實(shí)施例323-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例10的10.iii的方法，由中間體29.ii(0.2g)制備標(biāo)題化合物(0.16g)。
1HNMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)；8.68(d，J＝5.2Hz，1H)；8.51(d，J＝5.2Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.51(d，J＝7.6Hz，1H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；6.93(d，J＝7.6Hz，1H)；4.34(m，4H)，4.19(s，3H)；4.07(s，2H)；3.51(m，2H)；2.81(m，2H)；2.46(brs，1H)；2.40(brs，2H).
MS(ESI，m/z)461.3[M+H+].
實(shí)施例33外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羥基-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例11的方法，由實(shí)施例32的化合物(0.1g)制備標(biāo)題化合物(0.052g)。
MS(ESI，m/z)463.4[M+H+].
實(shí)施例34外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺向中間體29.ii(0.2g)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.35mL)和2-氯-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙酮(0.170g)。反應(yīng)在70℃下加熱1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃隡eOH(6mL)，并在0℃下加入NaBH4(0.2g)。攪拌2小時(shí)后，用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。濾出固體并放入EA(50mL)中。濾出不溶原料，濾液蒸干得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.084g)。
MS(ESI，m/z)492.4[M+H+].
實(shí)施例35外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮35.i.外消旋-(1α，5α，6α)-{3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯向(1α，5α，6α)-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.587g，根據(jù)K.E.Brighty等，在Synlett(1996)，1097-1099描述的進(jìn)行制備)和6-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基-喹啉(0.567g，根據(jù)WO2004/035569描述的由6-甲氧基-喹啉-4-甲醛制得)的DMF(9mL)溶液中加入K2CO3(0.545g)和高氯酸鋰(0.315g)。該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌一整夜。濾出固體，濾液蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到黃色泡沫(0.724g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.74(d，J＝4.5Hz，1H)；8.01(s，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；5.33(dd，J＝3.6，9.4Hz，1H)；4.71(bs，1H)；3.92(s，3H)；3.52(d，J＝8.4Hz，1H)；3.16(d，J＝9.1Hz，1H)；2.66(m，5H)；1.84(bs，1H)，1.67(m，1H)，1.59(m，1H)；1.45(s，9H).
35.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；在室溫下，攪拌中間體35.i(0.724g)的TFA(4mL)溶液30分鐘。在減壓下除去溶劑。使用1NaOH水溶液堿化殘?jiān)?，并用DCM-MeOH9-1(5×20mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，并蒸干得到淺黃色泡沫(0.532g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.60(dd，J＝0.66，4.5Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；5.32(dd，J＝3.4，10Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.40(d，J＝8.5Hz，1H)；3.05(d，J＝8.9Hz，1H)；2.62(m，3H)，2.54(dd，J＝3.8，8.4Hz，1H)，1.73(bs，3H)，1.43(ddd，J＝1.9，3.8，9.9Hz，1H)，1.35(ddd，J＝1.9，3.8，9.9Hz，1H).
35.iii.外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮向中間體35.ii(0.1g)的MeOH(2mL)和DCM(5mL)的溶液中加入3分子篩(1.5g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.058g)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.1g)并攪拌反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix(使用飽和的NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液蒸干，殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH)得到白色泡沫(0.070g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.34(brs，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.59(m，2H)；7.36(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.17(d，J＝2.7Hz，1H)；6.94(d，J＝7.8Hz，1H)；5.36(bd，J＝8.2Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.85(s，2H)；3.49(s，2H)；3.40(d，J＝8.5Hz，1H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.63(m，5H)，1.73(bs，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H).
MS(ESI，m/z)478.3[M+H+].
實(shí)施例36外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.064g)和中間體35.ii(0.100g)制備得到淺黃色泡沫(0.099g)。
MS(ESI，m/z)461.5[M+H+].
實(shí)施例37外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(根據(jù)WO02/056882所述的方法進(jìn)行制備，0.024g)和中間體35.ii(0.049g)制備得到白色泡沫(0.060g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.04(d，J＝9.2Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.46(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.18(d，J＝2.7Hz，1H)；6.79(s，1H)；5.33(m，1H)；4.31(m，4H)；3.94(s，3H)；3.82(s，2H)；3.40(d，J＝8.4Hz，1H)；3.05(d，J＝8.8Hz，1H)；2.67(m，3H)；2.55(m，2H)；1.92(brs，2H)；1.58(m，2H).
MS(ESI，m/z)449.5[M+H+]實(shí)施例38外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例16的方法，由中間體35.ii(0.1g)制備得到泡沫狀標(biāo)題化合物(0.025g)。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+].
實(shí)施例39外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇39.i.2-甲氧基-8-環(huán)氧乙烷基-[1，5]萘啶向冰冷的2-溴-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酮(根據(jù)WO02/056882所述的方法進(jìn)行制備，5.2g)的EtOH(75mL)溶液中加入NaBH4(2.1g)。反應(yīng)在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物使用水和EA進(jìn)行分配。用EA萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾并蒸干后，將殘?jiān)湃隡eOH(75mL)，并加入K2CO3(2.6g)。攪拌1小時(shí)后，加入水(20mL)，并在真空中除去揮發(fā)物。用乙醚(2×，50mL)萃取殘?jiān)?，結(jié)合的醚層在MgSO4上干燥、過(guò)濾、蒸干。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠純化(Hex-EA，1-1)得到標(biāo)題環(huán)氧化物(2.9g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.77(d，J＝4.5Hz，1H)；8.31(d，J＝9.5Hz，1H)，7.39(d，J＝4.5Hz，1H)；7.29(d，J＝9.5Hz，1H)；4.90(dd，J＝2.5，4.3Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.37(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)；2.92(dd，J＝2.5，5.7Hz，1H).
MS(ESI，m/z)203.3[M+H+].
39.ii.外消旋-(1α，5α，6α)-{3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例35的35.i的方法，由中間體39.i(0.350g)和(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.360g)制備標(biāo)題化合物(0.371g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.1Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.10(d，J＝9.1Hz，1H)；5.62(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)；4.61(bs，1H)；4.04(s，3H)；3.48(m，1H)；3.16(m，1H)；3.04(dd，J＝3.5，12.1Hz，1H)；2.60(m，4H)；1.83(bs，1H)；1.62(m，1H)；1.58(m，1H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)401.6[M+H+].
39.iii.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.ii的方法，由中間體39.ii(0.370g)制備標(biāo)題胺(0.223g)。
MS(ESI，m/z)301.4[M+H+].
39.iv.外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體39.iii(0.059g)制備得到黃色膠狀的標(biāo)題化合物(0.055g)。
MS(ESI，m/z)449.5[M+H+].
實(shí)施例40外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體39.iii(0.059g)制備得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.049g)。
實(shí)施例41外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體39.iii(0.100g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(根據(jù)WO2004/014361所述的方法進(jìn)行制備，0.049g)，制備標(biāo)題化合物(0.067g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.3Hz，1H)；8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.3Hz，1H)；7.14(d，J＝7.9Hz，1H)；7.10(d，J＝9.1Hz，1H)；6.82(d，J＝7.9Hz，1H)；5.61(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；4.45(m，2H)；4.26(m，2H)；4.04(s，3H)；3.77(s，2H)；3.34(d，J＝8.8Hz，1H)；3.03(m，2H)；2.56(m，3H)；2.47(m，1H)；1.88(bs，2H)；1.57(m，1H)；1.50(m，1H).
MS(ESI，m/z)450.4[M+H+].
實(shí)施例42外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮42.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛5-溴-3-甲氧基喹啉(10g)的THF(250mL)溶液冷卻至-78℃，向其中加入n-BuLi(22mL)。15分鐘后，迅速加入DMF(10mL)的乙醚(20mL)溶液。攪拌溶液15分鐘，加入EtOH(5mL)，然后加入1MNaHSO4(40mL)。升溫至室溫后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋有機(jī)層。兩層分離，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層1次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-2，然后是1-1)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(4.75g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)187.9[M+H+]42.ii.外消旋-3-甲氧基-5-(環(huán)氧乙烷-2-基)喹啉向3-甲氧基喹啉-5-甲醛(2.1g)的MeCN(35mL)溶液中連續(xù)加入水(20滴)、三甲基碘化锍(2.4g)和研碎的KOH(4.5g)。該異源的混合物在60℃下加熱30分鐘。濾出固體，向?yàn)V液中加入水(20mL)。在減壓下除去揮發(fā)物，用EA萃取殘?jiān)?次(2×，150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜法純化(EA-Hex，1-1，然后是2-1)得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(1.6g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.72(d，J＝2.9Hz，1H)；8.02(dd，J＝2，7.2Hz，1H)；7.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.51(m，2H)；4.40(dd，J＝2.7，3.7Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.31(dd，J＝3.7，5.6Hz，1H)；2.91(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H).
MS(ESI，m/z)202.2[M+H+]42.iii.外消旋-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例35的35.i的方法，由中間體42.ii(1.59g)和(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.48g)制備得標(biāo)題化合物(1.60g)。
MS(ESI，m/z)400.5[M+H+].
42.iv.外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]-1-(3-甲氧基喹啉-5-基)乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.ii的方法，由中間體42.iii(1.6g)制備得到75％產(chǎn)量的標(biāo)題胺。
MS(ESI，m/z)300.3[M+H+].
42.v.外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)制備標(biāo)題化合物(0.082g)。
MS(ESI，m/z)461.4[M+H+].
實(shí)施例43外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體42.iv(0.100g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.061g)制備標(biāo)題化合物(0.086g)。
MS(ESI，m/z)449.5[M+H+].
實(shí)施例44外消旋-6-({(1α，5α，6α)-6-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)制備標(biāo)題化合物(0.032g)。
MS(ESI，m/z)478.5[M+H+].
實(shí)施例45外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體42.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)制備標(biāo)題化合物(0.072g)。
MS(ESI，m/z)477.3[M+H+].
實(shí)施例46外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，由中間體42.iv(0.100g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g)制備標(biāo)題化合物(0.045g)。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+]實(shí)施例476-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮47.i.3-甲氧基-5-乙烯基-喹啉在-78℃下，向三苯基甲基溴化膦(10g)的THF(110mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，2.6mL)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?5分鐘，然后在0℃下攪拌45分鐘。然后冷卻至-78℃，迅速加入3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(4.0g)的THF(15ml+5ml沖洗)溶液。所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，殘?jiān)b入硅膠吸附塔并洗脫(Hex-EA，4-1，然后是1-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(3.7g)。
MS(ESI，m/z)463.4[M+H+].
47.ii.(1R)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇向冰冷的中間體47.i(4.9g)的2-甲基-2-丙醇(130mL)和水(130mL)的溶液中加入AD mixβ(38g)。在該溫度下攪拌溶液一整夜。逐份加入焦亞硫酸鈉(42g)。再次攪拌30分鐘后，兩層分離。用EA萃取水層2次(2×200mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾蒸干后，殘?jiān)诠枘z上純化(EA-MeOH19-1)得到白色泡沫狀的標(biāo)題二醇化合物(5.2g)。
MS(ESI，m/z)220.5[M+H+].
47.iii.(2R)-甲苯-4-磺酸2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙酯向中間體47.ii(3.0g)和DCM(65mL)混合物中加入TEA(3.8mL)和DMAP(1.67g)。所得混合物冷卻至-78℃，加入一份對(duì)甲苯磺酰氯(2.60g)。該反應(yīng)在-30℃冰箱中保存12小時(shí)。溶液升溫至室溫并加入飽和的NaHCO3(50mL)。兩層分離，并蒸干有機(jī)層。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-2，然后是2-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.1g)。
MS(ESI，m/z)374.6[M+H+].
47.iv.3-甲氧基-5-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]喹啉向中間體4.7iii(3.1g)的MeOH(100mL)的溶液中加入K2CO3(2g)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(100mL)并在真空中除去揮發(fā)物。用EA萃取殘?jiān)?3×100mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾蒸干后，殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-1)得到96～98％對(duì)映體過(guò)量的固體狀的標(biāo)題環(huán)氧化物(1.6g)。
使用THF-Hex混合物(3-7)在Chiralcel OD(在254nm處進(jìn)行檢測(cè))上通過(guò)手性HPLC測(cè)定對(duì)映體過(guò)量。主要的對(duì)映體在13分鐘后洗脫，次要的在14.1分鐘后洗脫(Chiralcel OD柱4.6×250mm，10μm，流速0.8ml/min；洗脫液95％Hex和5％EtOH與0.1％二乙醇胺)。
47.v.{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例35的35.i的方法，以中間體47.iv(0.995g)和(1α，5α，6α)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(1.36g)。
MS(ESI，m/z)400.2[M+H+].
47.vi.(1R)-2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]-1-(3-甲氧基喹啉-5-基)乙醇
根據(jù)實(shí)施例35的35.ii的方法，以中間體47.v(1.36g)作為起始原料，制得得到98％產(chǎn)量的標(biāo)題胺化合物(1.36g)。
MS(ESI，m/z)300.3[M+H+].
47.vii.6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以中間體47.vi(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(0.053g)。
MS(ESI，m/z)477.5[M+H+].
實(shí)施例48(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以中間體47.vi(0.100g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.061g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(0.081g)。
MS(ESI，m/z)448.8[M+H+].
實(shí)施例49外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉49.i.外消旋-3-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向外消旋-3-(3-羥基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，根據(jù)WO94/12181所述的方法制得)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.55g)和PPh3(2.46g)的THF(30mL)溶液中加入DIAD(1.86mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后蒸干。殘?jiān)?.2N HCl水溶液(1000mL)稀釋。用乙醚洗滌水層3次(3×100mL)。然后使用1M NaOH(20mL)調(diào)節(jié)pH為堿性。用EA萃取水層(2×150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)褂蒙V發(fā)純化(EA-MeOH9-1)得到油狀標(biāo)題化合物(1.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.95(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.55(dd，J＝2.8，5.2Hz，1H)；6.70(d，J＝9.1Hz，1H)；4.19(t，J＝6.5Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.93(重疊，m，1H)；2.84(m，1H)；2.60(broadm，1H)；2.04(s，J＝6.5Hz，2H)；1.96(m，1H)；1.64-1.42(m，5H)；1.44(s，9H)；1.26(m，1H).
49.ii.外消旋-6-甲氧基-4-(3-哌啶-3-基-丙氧基)-喹啉向中間體49.i(1.1g)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl(15ml，1.25N溶于MeOH)。在室溫下攪拌5小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸干，殘?jiān)湃胨?100mL)。用EA洗滌水層2次(2×50mL)。固體KOH(1g)加入pH達(dá)到12。用EA萃取水層(2×100mL)，使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾蒸干后，殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到油狀的標(biāo)題哌啶(0.81g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.69(d，J＝5.2Hz，1H)；4.18(t，J＝6.5Hz，2H)；3.93(s，3H)；3.13(brd，J＝11.9Hz，1H)；3.03(brd，J＝11.9Hz，1H)；2.54(td，J＝2.9，11.9Hz，1H)；2.31(dd，J＝10.1，11.9Hz，1H)；2.04-1.88(m，4H)；1.68(m，1H)；1.56-1.40(m，3H)；1.11(m，1H).
49.iii.外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉向中間體49.ii(0.15g)的1，2-DCE(3mL)溶液中連續(xù)加入2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.098g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.137g)。反應(yīng)攪拌一整夜。用DCM(15mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和的NaHCO3(10mL)洗滌一次。有機(jī)層在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH9-1)得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(0.165g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.89(s，1H)；6.82(apps，2H)；6.69(d，J＝5.2Hz，1H)；4.23(s，4H)；4.17(t，J＝6.5Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.50(m，2H)；3.02(m，2H)；2.08-1.71(m，6H)；1.48(m，3H)；1.05(m，2H).
MS(ESI，m/z)449.6[M+H+].
實(shí)施例506-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體49.ii(0.1g)和反式肉桂醛(0.053mL)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.105g)。
MS(ESI，m/z)449.6[M+H+].
實(shí)施例514-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體49.ii(0.15g)和苯并呋喃-2-甲醛(0.072mL)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.183g)。
MS(ESI，m/z)431.5[M+H+].
實(shí)施例52外消旋-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基52.i.外消旋-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向3-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.525g)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)。反應(yīng)在室溫下攪拌22小時(shí)。在減壓下除去DMF，使用色譜法純化殘?jiān)?DCM-MeOH19-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(0.51g)。
52.ii.外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-哌啶-3-基-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.ii的方法，以中間體52.i(0.51g)作為起始原料，制得油狀的標(biāo)題哌啶(0.374g)。
MS(ESI，m/z)315.4[M+H+].
52.iii.外消旋-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體52.ii(0.1g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.057g)作為起始原料，制得膠狀的標(biāo)題化合物(0.078g)。
MS(ESI，m/z)463.6[M+H+].
實(shí)施例53外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體52.ii(0.1g)和反式肉桂醛(0.05mL)作為起始原料，制得膠狀的標(biāo)題化合物(0.025g)。
MS(ESI，m/z)431.6[M+H+].
實(shí)施例54外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基中間體52.ii(0.1g)的DMF(4mL)溶液中加入2-(2-溴-乙基烷基硫烷基)-噻吩(0.112g)和DIPEA(0.15mL)。反應(yīng)在70℃下加熱2小時(shí)。在HV下除去揮發(fā)物，殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(0.056g)。
MS(ESI，m/z)457.6[M+H+].
實(shí)施例55外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體52.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.057g)作為起始原料，制得泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.026g)。
MS(ESI，m/z)476.5[M+H+].
實(shí)施例56外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體52.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.058g)作為起始原料，制得泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.038g)。
MS(ESI，m/z)493.1[M+H+].
實(shí)施例57外消旋-3-[1-(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基
根據(jù)實(shí)施例49的49.iii的方法，以中間體52.ii(0.1g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.057g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.075g)。
MS(ESI，m/z)464.6[M+H+].
實(shí)施例58外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例54的方法，以中間體52.ii(0.077g)和中間體13.iii(0.1g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.034g)。
MS(ESI，m/z)477.5[M+H+].
實(shí)施例59外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基59.i.外消旋-3-(2-氨甲酰基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向外消旋-3-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g)的EA(75mL)溶液中加入NHS(2.14g)和DCC(4.3g)。反應(yīng)在室溫下攪拌13小時(shí)，濾出固體，濾液蒸干。將殘?jiān)湃隩HF(200mL)，并用NH3氣體起泡穿過(guò)混合物10分鐘。攪拌所得漿液2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)苯釉诠枘z上經(jīng)色譜法(DCM-MeOH9-1)得到粘稠油狀的標(biāo)題酰胺(4.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.60(brs，1H)，5.48(brs，1H)；3.86(m，2H)；2.86(m，1H)；2.58(dd，J＝9.3，13.1Hz，1H)；2.28(td，J＝1.2，7.6Hz，2H)；1.84(m，1H)；1.60(m，3H)，1.44(重疊，m，2H)；1.43(s，9H)；1.16(m，1H).
MS(ESI，m/z)257.5[M+H+].
59.ii.外消旋-3-[2-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲?；?-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體59.i(1.02g)、碳酸銫(1.6g)，外消旋-BINAP(0.180g)和三(二亞苯基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷配合物(0.074g)的混合物中加入二氧己環(huán)(41mL)。超聲波處理混合物15分鐘，加入三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(1.2g)?；旌衔镌?00℃下加熱一整夜。過(guò)濾后，濾液蒸干，殘?jiān)谝颐阎醒兴榈玫桨咨腆w狀的標(biāo)題酰胺(1.1g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.07(s.1H)；8.70(部分重疊，dd，J＝2.7，6.6Hz，1H)；8.67(d，J＝8.4Hz，1H)；8.11(d，J＝8.4Hz，1H)；7.78(m，2H)，3.84(brs，1H)；3.75(m，1H)；2.80(ddd，J＝3.0，11.1，14.1Hz，1H)；2.65(t，J＝7.5Hz，2H)；1.84(m，1H)；1.64-1.49(m，3H)；1.43-1.24(重疊，m，3H)；1.36(s，9H)；1.13(m，1H).
MS(ESI，m/z)409.4[M+H+].
59.iii.外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-哌啶-3-基-丙酰胺基在室溫下，攪拌中間體59.ii(1.02g)的TFA(5mL)溶液10分鐘。蒸發(fā)溶劑后，使用3N NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。再萃取水層2次，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.720g)。
MS(ESI，m/z)309.1[M+H+].
59.iv.外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iv的方法，以中間體59.iii(0.11g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.065g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.073g)。
MS(ESI，m/z)457.1[M+H+].
實(shí)施例60外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iv的方法，以中間體59.iii(0.11g)和反式肉桂醛(0.055g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.062g)。
MS(ESI，m/z)425.5[M+H+].
實(shí)施例61外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iv的方法，以中間體59.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.076g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.081g)。
MS(ESI，m/z)486.1[M+H+].
實(shí)施例62外消旋-2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基62.i.外消旋-3-羧基甲氧基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯使用TFA(10mL)處理外消旋-3-叔丁氧氧代甲氧基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.8g，根據(jù)WO94/22835所述的方法制得)的DCM(20mL)的溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(2g)。
MS(ESI，m/z)294.4[M+H+].
62.ii.外消旋-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-甲氧基]-哌啶-1-羧酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例52的52.i的方法，以中間體62.i(0.598g)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)作為起始原料，制得膠狀的標(biāo)題酰胺(0.21g)。
MS(ESI，m/z)451.3[M+H+].
62.iii.N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-(哌啶-3-基氧基)-乙酰胺基向中間體62.ii(0.21g)的MeOH(6mL)溶液中加入20％活性炭(0.1g)上的氫氧化鈀。該反應(yīng)混合物在室溫下，在氫壓下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液在真空中濃縮，再次干燥后得到半固體(0.145g)。
MS(ESI，m/z)317.4[M+H+].
62.iv.外消旋-2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基根據(jù)實(shí)施例49的49.iv的方法，以中間體62.iii(0.14g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.090g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(0.081g)。
MS(ESI，m/z)465.5[M+H+].
實(shí)施例63(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺63.i.5-(乙氧基氧代-硝基-甲基)-環(huán)己-3-烯羧酸甲基酯向排氣的四(三苯基膦)鈀(0.357g)的DCM(56mL)溶液中加入5-甲氧基氧代氧基-環(huán)己-3-烯羧酸甲基酯(7.1g)和乙基硝基乙酸酯(3.67mL)。反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-5)得到作為非對(duì)映異構(gòu)體的等克分子混合物的標(biāo)題化合物(7.8g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.93(m，1H)；5.53(m，1H)；5.00(appt，J＝8.9Hz，1H)；4.32(m，2H)；3.72(s，1.5H)；3.71(s，1.5H)；3.33(m，1H)；2.68(m，1H)；2.38-1.90(m，2.5H)；1.88(m，0.5H)；1.66(q，J＝12.6Hz，0.5H)；1.55(q，J＝11.6Hz，0.5H)；1.33(m，3H).
63.ii.5-硝基甲基-環(huán)己-3-烯羧酸甲基酯中間體63.i(7.8g)與EtOH(17mL)和5M NaOH水溶液(22mL)的混合物在70℃下加熱一整夜。在減壓下除去揮發(fā)物，加入2MH2SO4水溶液pH達(dá)到3。使用乙醚萃取混合物3次(3×100mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的灰白色固體的中間體酸(3.1g)。該酸溶于乙醚(100mL)和MeOH(15mL)。加入三甲基甲硅烷基二氮雜甲烷(2M溶于己烷，10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，并加入AcOH(1mL)。在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-5)得到1.5∶1非對(duì)映體的混合物的標(biāo)題化合物(3.15g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)；5.53(m，1H)；4.30(m，2H)；3.71(s，3H)；3.10(m，1H)；2.64(m，1H)；2.38-2.15(m，2.6H)；2.01(m，0.4H)；1.85(m，0.4H)；1.48(m，0.6H).
13CNMR(CDCl3)174.75、174.67、128.92、128.42、124.91、142.40、79.64、78.59、51.56、51.51、38.61、35.12、34.74、32.33、28.95、27.21、26.84、26.80。
63.iii.外消旋-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯向中間體63.ii(3.15g)與MeOH(73mL)的混合物中加入10％活性炭(2.9g)上的鈀。將反應(yīng)容器抽空并充滿(mǎn)氫氣。反應(yīng)混合物在氫氣中攪拌一整夜。加入MeOH(50mL)和1M HCl水溶液(20mL)稀釋反應(yīng)混合物。過(guò)濾后，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)湃隩HF(50mL)，并加入NaHCO3(5g)。加入BOC2O(4.5g)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，使用水和EA(100mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。再次萃取水層，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后，在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-4)得到1.5∶1非對(duì)映體的混合物的標(biāo)題化合物(3.09g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.50(m，1H)；3.68(s，1.8H)；3.67(s，1.2H)；3.02(m，2H)；2.68(m，0.4H)；2.31(m，0.6H)；2.02-1.12(多重重疊，m，7H)；1.46(s，9H)；1.05-0.88(m，2H).
63.iv.外消旋-(3-羥基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯向冰冷的中間體63.iii(0.63g)與乙醚(10mL)的混合物中加入DIBAH(4ml，1M溶于Hex)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?5分鐘。加入水(0.45mL)，混合物在室溫下攪拌40分鐘。濾出固體，濾液在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，1-1)得到1.5∶1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(0.350g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.59(brs，1H)；3.50(m，2H)；3.00(m，2H)；1.86-1.74(m，3H)；1.58-1.25(m，5H)；1.46(s，9H)；0.88(m，1.4H)；0.64(appq，J＝12.1Hz，0.6H).
63.v.外消旋-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1的1.i的方法，以中間體63.iv(0.35g)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.302g)作為起始原料，制得油狀化合物(0.168g)。
MS(ESI，m/z)401.3[M+H+].
63.vi.外消旋-C-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基]-甲胺根據(jù)實(shí)施例1的1.ii的方法，以中間體63.v(0.165g)作為起始原料，制得油狀的標(biāo)題胺化合物(0.115g)。
MS(ESI，m/z)301.4[M+H+].
63.vii.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺向中間體63.vi(0.115g)的DCM(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.070g)和3分子篩(2g).所得混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.1g)并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3(6mL)預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液在真空中濃縮。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-11％NH4OH水溶液)得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(0.109g)。該化合物為1∶1的非對(duì)映體混合物。
MS(ESI，m/z)449.7[M+H+].
實(shí)施例64(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺64.i.(1S，5S)-5-硝基甲基-環(huán)己-3-烯羧酸甲基酯向三(二亞苯基丙酮)二鈀三氯甲烷配合物(0.06g)和(1R，2R)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷-N，N’-雙(2’-二苯基磷benzo基)(0.12g)的DCM(14mL)溶液中加入硝基甲烷(1.22mL)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺基(0.77mL)。在室溫下攪拌5分鐘，加入6-oxa-二環(huán)[3.2.1]oct-3-烯-7-酮(0.35g)，混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。蒸干后，殘?jiān)焖偻ㄟ^(guò)硅膠(乙醚1％AcOH)塞子過(guò)濾，濾液蒸干。將殘?jiān)湃胍颐?45mL)和MeOH(5mL)中，并加入三甲基甲硅烷基二氮雜甲烷(2M溶于Hex，2.3mL)。反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。加入AcOH(0.1mL)，反應(yīng)混合物在真空中濃縮。殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex-醚，3-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(0.35g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)；5.51(m，1H)；4.35(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)；4.29(dd，J＝7.8，12.0Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.10(m，1H)；2.65(m，1H)；2.36-2.17(m，3H)；1.45(td，J＝11.1，12.6Hz，1H).
64.ii.(1R，3S)-(3-羥基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例63的63.iii和63.iv的方法，以中間體64.i(0.35g)作為起始原料，制得油狀的標(biāo)題醇(0.148g)。
MS(ESI，m/z)244.3[M+H+].
64.iii.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺根據(jù)實(shí)施例63的63.v、63.vi和63.vii的方法，以中間體64.ii(0.148g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.08g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.95(d，J＝9.2Hz，1H)；7.47(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.86(d，J＝0.9Hz，1H)；6.82(m，2H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；4.25(s，4H)；4.00(dd，J＝1，5.9Hz，2H)；3.94(s，3H)；3.71(s，2H)；2.54(d，J＝6.7Hz，2H)；2.02(m，3H)；1.92(m，2H)；1.68(m，2H)；1.42(m，1H)；1.12(m，1H)；0.93(m，2H).
MS(ESI，m/z)449.4[M+H+].
實(shí)施例65外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺65.i.外消旋-5-硝基甲基-環(huán)己-3-烯羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例52的52.i的方法，以外消旋-5-硝基甲基-環(huán)己-3-烯羧酸(0.377g，根據(jù)實(shí)施例63的步驟63.ii制備)和2-甲基-喹啉-8-胺(0.322g)作為起始原料，制得黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.487g)。
MS(ESI，m/z)326.3[M+H+].
65.ii.外消旋-3-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺向中間體65.i(0.48g)的MeOH(15mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的鈀。該反應(yīng)在氫壓下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑。殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH3水溶液)得到黃色油的標(biāo)題化合物(0.230g)。
MS(ESI，m/z)298.4[M+H+].
65.iii.外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例63的63.vii的方法，以中間體65.ii(0.115g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.069g)作為起始原料，制得黃色油狀化合物(0.12g)。
MS(ESI，m/z)446.5[M+H+].
實(shí)施例66外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例63的63.vii的方法，以中間體65.ii(0.115g)和反式肉桂醛(0.055g)作為起始原料，制得黃色油狀化合物(0.102g)。
MS(ESI，m/z)414.3[M+H+]實(shí)施例67外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺67.i.外消旋-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-環(huán)己烷羧酸用NaOH(3M，12mL)處理中間體63.iii(3.09g)的二氧己環(huán)(100mL)溶液?；旌衔锘亓饕徽埂Ｔ跍p壓下除去揮發(fā)物。用乙醚洗滌殘?jiān)?次(2×100mL)。加入0.2M HCl水溶液調(diào)節(jié)水層的pH 3。用EA萃取水層(3×150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾后，濾液在真空中濃縮得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題酸(2.5g)。
MS(ESI，m/z)256.2[M-H+].
67.ii.外消旋-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例52的52.i的方法，以中間體67.i(0.78g)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.531g)作為起始原料，制得黃色固體的化合物(0.493g)。
MS(ESI，m/z)415.6[M-H+].
67.iii.外消旋-3-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例49的49.ii的方法，以中間體67.ii(0.493g)作為起始原料，制得黃色油狀的化合物(0.27g)。
MS(ESI，m/z)315.4[M-H+].
67.iv.外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例63的63.vii的方法，以中間體67.iii(0.1g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.057g)作為起始原料，制得淺黃色泡沫的化合物(0.093g)。
MS(ESI，m/z)463.6[MH+].
實(shí)施例68外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例63的63.vii的方法，以中間體67.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g)作為起始原料，制得淺黃色泡沫的化合物(0.080g)。
MS(ESI，m/z)476.5[MH+].
實(shí)施例69順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺
69.i.順式-[(3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例67的67.ii的方法，使用順式-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-環(huán)己烷羧酸(0.78g，根據(jù)J.Med.Chem.(1998)，41，2175所述的方法制得)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.531g)制備標(biāo)題化合物(0.45g)。
MS(ESI，m/z)415.0[M+H+].
69.ii.順式-3-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iii的方法，以中間體69.i(0.45g)作為起始原料，制得化合物(0.21g)。
1HNMR(CDCl3)δ9.55(s，1H)；8.70(d，J＝5.1Hz，1H)；8.52(d，J＝5.1Hz，1H)；8.22(d，J＝9.1Hz，1H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；4.13(s，3H)；2.69(brd，J＝5.85Hz，2H)；2.49(tt，J＝3.2，11.9Hz，1H)；2.21(m，2H)；1.69-1.35(m，5H)；1.33-1.29(m，2H)；1.27(q，J＝12Hz，1H)；1.00(qd，J＝3.7，12.7Hz，1H).
MS(ESI，m/z)315.3[M-H+].
69.iii.順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體69.ii(0.1g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(0.072g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.75(s，1H)；8.66(d，J＝5.1Hz，1H)；8.39(d，J＝5.1Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.31(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(s，1H)；6.75(m，2H)；4.19(s，4H)；4.10(s，3H)；3.55(s，2H)；2.70(m，1H)；2.37(m，2H)；2.15(m，1H)；1.97(m，2H)；1.80(m2H)；1.61(m，1H)；1.39(m，2H)；1.10(q，J＝12Hz，1H)；0.89(m，1H).
MS(ESI，m/z)463.5[M-H+].
實(shí)施例70順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體69.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物(0.063g)。
MS(ESI，m/z)492.4[M+H+]實(shí)施例71順式-3-{[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例19的19.iv的方法，以中間體69.ii(0.100g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.063g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.071g)。
MS(ESI，m/z)464.6[M+H+]實(shí)施例72順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺72.i.順式-(3-氨甲?；?環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例59的59.i的方法，以順式-3-(叔丁氧氧代氨基-甲基)-環(huán)己烷羧酸(3.5g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.78g)。
MS(ESI，m/z)257.4[M+H+].
72.ii.[3-(2-氰基-喹啉-8-基氨甲?；?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例59的59.ii的方法，以中間體72.i(1.02g)和三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(1.2g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.1g)。
MS(ESI，m/z)409.6[M+H+].
72.iii.順式-3-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例59的59.iii的方法，以中間體72.ii(1.1g)作為起始原料，制得黃色泡沫的胺(0.66g)。
MS(ESI，m/z)309.3[M+H+].
72.iv.順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體72.iii(0.11g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.065g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.072g)。
MS(ESI，m/z)457.2[M+H+].
實(shí)施例73順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體72.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.054g)。
MS(ESI，m/z)486.2[M+H+].
實(shí)施例74順式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體72.iii(0.11g)和苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.046g)。
MS(ESI，m/z)457.1[M+H+].
實(shí)施例75順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體72.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.076g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.058g)。
MS(ESI，m/z)487.5[M+H+].
實(shí)施例76順式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67的67.iv的方法，以中間體72.iii(0.11g)和反式肉桂醛(0.052g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.054g)。
MS(ESI，m/z)426.5[M+H+].
實(shí)施例77(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-胺77.i.(3R，6S)-(6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向[(3R，6S)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)H.S.Overkleeft等，在Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述的方法，由3，4，6-三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖制得；6.39g)的THF(100mL)溶液中加入TBAF(28ml，1M溶于THF)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸干后，殘?jiān)?jīng)色譜分離(EA-Hex，1-1～1-0)得到白色固體(3.52g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.89(d，J＝10.4Hz，1H)；5.76(td，J＝1.9，10.4Hz，1H)；4.57(br.s，1H)；4.20(m，2H)；4.11(dd，J＝4.7，11.1Hz，1H)；3.62(d，J＝6.1Hz，2H)，3.41(m，1H)，2.00(br.s，1H)，1.45(s，9H).
77.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體77.i(1g)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.916g)和PPh3(1.715g)的THF(32mL)和DMF(2.2mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.322g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，并蒸干。使用0.2N HCl水溶液(110mL)稀釋殘?jiān)?，并用乙醚洗滌水?次。加入1N NaOH水溶液(22mL)調(diào)節(jié)pH為堿性，并用EA萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾、濃縮。從EA結(jié)晶的殘?jiān)谝颐阎醒心サ玫近S色固體狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.57(d，J＝5.2Hz，1H)；7.87(d，J＝9.8Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.03(br.s，1H)；7.02(d，J＝5.2Hz，1H)；5.94(m，2H)；4.57(m，1H)；4.29(m，2H)；4.02(br.m，1H)；3.98(m，1H)；3.89(s，3H)；3.81(m，1H)；1.40(s，9H).
77.iii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-胺攪拌中間體77.ii(0.3g)的TFA(3mL)的溶液30分鐘。反應(yīng)混合物蒸干。殘?jiān)褂?N NaOH水溶液堿化，并用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取6次。將結(jié)合的有機(jī)層并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并濃縮得到黃色樹(shù)膠(0.221g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.61(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.7Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；6.71(d，J＝5.2Hz，1H)；6.02(m，1H)；5.88(m，1H)；4.63(m，1H)；4.26(m，1H)；4.16(m，2H)；3.93(s，3H)；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)，1.54(br.s，2H).
77.iv.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-胺向中間體77.iii(0.1g)的DCM(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)和3分子篩(2g)。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.054g)。2小時(shí)后，通過(guò)Hydromatrix(使用NaHCO3水溶液預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH)得到黃色樹(shù)膠(0.040g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.84(m，3H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；6.11(m，1H)；5.91(m，1H)；4.65(m，1H)；4.25(m，2H)；4.24(重疊s，4H)；4.15(m，1H)；3.92(s，3H)；3.78(s，2H)；3.51(m，1H)；3.38(m，1H)，1.66(br.s，1H).
MS(ESI，m/z)435.6[M+H+]實(shí)施例78(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺78.i.(3R，6S)-(6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向(3R，6S)-(6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)實(shí)施例1的1.i描述制備，1.3g)的MeOH(70mL)溶液中加入20％活性炭(0.16g)上的氫氧化鈀。混合物在氫中攪拌3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液在真空中濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜法純化(EA-Hex，4-1)得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.25(br.s，1H)；4.11(m，1H)；3.60(dd，J＝3.4，11.5Hz，2H)；3.53(m，1H)；3.37(m，1H)；3.02(t，J＝10.7Hz，1H)；2.10(m，1H)；1.83(br.s，1H)；1.62(m，1H)；1.49(m，1H)；1.44(s，9H)；1.32(m，1H).
78.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.i的方法，以中間體78.i(1g)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.907g)作為起始原料，制得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.920g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.4Hz，1H)；7.95(d，J＝9.3Hz，1H)；7.45(d，J＝2.7Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，4.26(m，2H)；4.15(m，2H)；3.94(s，3H)；3.81(m，1H)；3.12(t，J＝10.5Hz，1H)；2.20(m，1H)；1.94(m，2H)；1.68(m，1H)；1.45(s，9H).
78.iii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺在室溫下，攪拌中間體78.ii(0.9g)的TFA(9mL)溶液30分鐘。反應(yīng)混合物蒸干，殘?jiān)褂?N NaOH水溶液堿化，并用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取6次。將結(jié)合的有機(jī)層并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并濃縮得到黃色樹(shù)膠(0.662g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.1Hz，1H)；7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.45(d，J＝3.0Hz，1H)；7.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；6.71(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝6.0，10.1Hz，1H)；4.12(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)；4.03(m，1H)；3.94(s，3H)；3.81(m，1H)；3.13(t，J＝10.5Hz，1H)；2.91(m，1H)；2.16(m，1H)；1.91(m，1H)；1.88(br.s，1H)；1.63(m，1H)；1.38(m，1H).
78.iv.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體78.iii(0.1g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.073g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.46(d，J＝2.9Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.9，9.2Hz，1H)；6.84(m，1H)；6.80(m，2H)；6.70(d，J＝5.2Hz，1H)；4.23(s，4H)；4.22(dd，J＝5.9，10.0Hz，1H)；4.12(ddd，J＝2.3，4.3，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.84(m，1H)；3.73(d，J＝1.7Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.19(m，1H)；1.55(m，1H)；1.60(m，2H)；1.59(br.s，1H)；1.43(m，1H).
MS(ESI，m/z)437.7[M+H+].
實(shí)施例79(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體78.iii(0.115g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.059g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.109g)。
MS(ESI，m/z)438.6[M+H+].
實(shí)施例806-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體78.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)作為起始原料，制得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.088g)。
MS(ESI，m/z)450.5[M+H+].
實(shí)施例81(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺81.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以(3R，6S)-(6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，根據(jù)實(shí)施例2的2.i描述制備)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(0.913g)作為起始原料，制得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.77g)。
MS(ESI，m/z)390.2[M+H+].
81.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體81.i(0.764g)作為起始原料，制得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.669g)。
MS(ESI，m/z)290.4[M+H+].
81.iii.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.1g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.056g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)；8.15(d，J＝9.1Hz，1H)；7.11(d，J＝9.1Hz，1H)；6.92(d，J＝5.2Hz，1H)；6.80(m，3H)；4.29(dd，J＝5.7，10.0Hz，1H)；4.24(s，4H)；4.14(m，1H)；4.10(s，3H)；3.87(m，1H)；3.73(d，J＝1.2Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.18(m，1H)；1.90(m，1H)；1.64(br.s，1H)；1.63(m，2H)；1.42(m，1H).
MS(ESI，m/z)438.6[M+H+].
實(shí)施例826-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.069g)。
MS(ESI，m/z)451.5[M+H+].
實(shí)施例836-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體78.iii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.081g)作為起始原料，制得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.056g)。
MS(ESI，m/z)466.3[M+H+].
實(shí)施例846-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.091g)。
MS(ESI，m/z)467.3[M+H+].
實(shí)施例856-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.073g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.086g)。
實(shí)施例86[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.130g)和反式肉桂醛(0.062mL)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.064g)。
MS(ESI，m/z)406.5[M+H+].
實(shí)施例87苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iv的方法，以中間體81.ii(0.130g)和2-苯并呋喃-甲醛(0.06mL)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.072g)。
MS(ESI，m/z)420.2[M+H+].
實(shí)施例88(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺88.i.2-甲基-喹啉-8-胺向2-甲基-8-硝基喹啉(5g)的MeOH(200mL)和EA(50mL)溶液中加入10％活性炭(1.6g)上的鈀。反應(yīng)在氫壓下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，在真空中濃縮濾液，再次干燥后得到紅色固體狀的標(biāo)題胺化合物(3.94g)。
1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.4Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.10(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)；6.90(dd，J＝1.3，7.4Hz，1H)；4.90(brs，2H)；2.71(s，3H).
MS(ESI，m/z)159.3[M+H+].
88.ii.[(3R，6S)-6-(2-甲基-喹啉-8-基氨甲?；?-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(0.5g，根據(jù)Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述的制備)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入2-甲基-喹啉-8-胺(0.322g)。反應(yīng)在室溫下攪拌3天。在減壓下除去DMF，使用水(100mL)和EA(100mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾、蒸干后，殘?jiān)褂蒙V法純化(EA-Hex，1-3)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.58g)。
MS(ESI，m/z)386.6[M+H+].
88.iii.(2S5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺在室溫下，攪拌中間體88.ii(0.58g)的TFA(4mL)溶液20分鐘。在減壓下除去溶劑，使用1M NaOH水溶液(30mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用相同的溶劑混合物萃取水層兩次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾。蒸干濾液。殘?jiān)c庚烷一起研磨，固體在HV中干燥得到淺黃色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.2g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.69(s，1H)；8.63(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)；8.28(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)；4.04(ddd，J＝1.8，4.5，10.4Hz，1H)；3.96(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；3.13(t，J＝10.6Hz，1H)；2.72(重疊，m，1H)；2.71(s，3H)；2.13(qd，J＝3.0，13.1Hz，1H)；2.0(m，1H)；1.48(m，1H)；1.47(重疊，brs，2H)；1.33(m，1H).
MS(ESI，m/z)286.4[M+H+].
88.iv.(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺向中間體88.iii(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)和粉末的3分子篩(2g)。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(0.1g)并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液在真空中濃縮，殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH)得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(0.055g)。
1HNMR(CDCl3)δ11.5(s，1H)；8.75(m，1H)；8.03(d，J＝8.4Hz，1H)；7.46(m，2H)；7.32(d，J＝8.4Hz，1H)；6.85(m，3H)；4.34(ddd，J＝2.0，4.5，11.5Hz，1H)；4.25(s，4H)；4.00(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；3.77(dd，AB系統(tǒng)，J＝13.0Hz，2H)；3.29(t，J＝10.5Hz，1H)；2.84(m，1H)；2.77(s，3H)；2.38(qd，J＝2.9，13.4Hz，1H)；2.22(m，1H)；1.67(m，1H)；1.50(brs，1H)；1.44(m，1H).
MS(ESI，m/z)434.5[M+H+].
實(shí)施例89(2S，5R)-8-{5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以8-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.076g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.057g)作為起始原料，制得米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.068g)。
1HNMR(CDCl3)δ9.27(br.s，1H)；8.61(br.s，1H)；8.24(d，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62(d，J＝2.3Hz，1H)；7.58(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；7.44(d，J＝8.4Hz，1H)；7.18(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；6.99(dd，J＝3.5，7.9Hz，1H)；4.28(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.18(m，2H)；3.89(d，J＝3.7Hz，2H)；3.47(s，2H)；3.28(t，J＝10.8Hz，1H)；2.80(m，1H)；2.21(m，1H)；1.98(m，1H)；1.60(br.m，3H).
MS(ESI，m/z)462.2[M+H+].
實(shí)施例90(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺90.i.(3R，6S)-(6-氨甲?；?四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(3g)的EA(50mL)溶液中加入NHS(1.5g)和DCC(2.7g)。反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜。過(guò)濾除去固體。濾液在真空中濃縮，將殘?jiān)湃隩HF(180mL)中。用NH3起泡穿過(guò)溶液10分鐘。在室溫下攪拌所得的混濁混合物1小時(shí)。
攪拌所得漿液2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)苯釉诠枘z上經(jīng)色譜法(DCM-MeOH9-1)得到粘稠油狀的標(biāo)題酰胺(4.4g)。向混合物中加入硅膠(20g)，通過(guò)回旋蒸發(fā)除去揮發(fā)物。原料在硅膠上色譜純化(DCM-MeOH19-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.3g)。
MS(ESI，m/z)245.3[M+H+].
90.ii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體90.i(0.8g)、碳酸銫(1.3g)、外消旋-BINAP(0.145g)和三(二亞苯基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷配合物(0.057g)的混合物中加入二氧己環(huán)(41mL)。超聲波處理混合物15分鐘，并加入三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.0g)?；旌衔镌?00℃下加熱一整夜。過(guò)濾后，濾液蒸干，殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH19-1)得到泡沫狀的標(biāo)題酰胺(1.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.57(s，1H)；8.70(d，J＝5.2Hz，1H)；8.51(d，J＝5.2Hz，1H)；8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.16(d，J＝9.0Hz，1H)；4.32(m，2H)；4.12(s，3H)；4.01(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.72(m，1H)；3.23(t，J＝10.6Hz，1H)；2.39(qd，J＝2.8，10.2Hz，1H)；2.22(m.1H)；1.76(m，1H)；1.47(重疊，m，1H)；1.47(s，9H).
MS(ESI，m/z)403.6[M+H+].
90.iii.(2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體90.ii(1.3g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.5g)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)303.2[M+H+].
90.iv.(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體90.iii(0.1g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.059g)作為起始原料，制得黃色膠狀的標(biāo)題化合物(0.024g)。
MS(ESI，m/z)451.6[M+H+].
實(shí)施例91(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體90.iii(0.11g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.054g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.089g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.51(s，1H)；8.70(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(d，J＝5.0Hz，1H)；8.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.32(d，J＝9.0Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，1H)；6.97(d，J＝7.9Hz，1H)；4.38(m，2H)；4.22(m，2H)；4.18(部分重疊，dd，J＝3.0，10.6Hz，1H)；4.07(部分重疊，m，1H)；4.06(s，3H)；3.67(dd，AB系統(tǒng)，J＝14.6Hz，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.61(m，1H)；2.15(m，3H)；1.56-1.36(m，2H).
MS(ESI，m/z)452.5[M+H+].
實(shí)施例92(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺92.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向(2S，5R)-5-叔丁氧氧代氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(0.5g)、DIPEA(0.338mL)和HATU(0.776g)的DMF(4mL)溶液中加入溶有6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-胺(0.357g)的DMF(4mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用DCM和水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配，且相分離。再用DCM萃取水層2次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.614g)。
MS(ESI，m/z)403.3[MH+].
92.ii.(2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iii的方法，以中間體92.i(0.608g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題胺(0.360g)。
MS(ESI，m/z)303.4[M+H+].
92.iii.(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體92.ii(0.145g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.085g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.064g)。
MS(ESI，m/z)481.6[M+H+].
實(shí)施例93(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺93.i.[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-基氨甲?；?-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例90的90.ii的方法，以中間體90.i(0.489g)和三氟-甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(0.604g)作為起始原料，制得橙色泡沫狀的標(biāo)題酰胺(0.780g)。
MS(ESI，m/z)397.2[M+H+].
93.ii.(2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iii的方法，以中間體93.i(0.780g)作為起始原料，制得無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.32g)。該化合物在硅膠上通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)297.3[M+H+].
93.iii.(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體93.ii(0.11g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.067g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.074g)。
MS(ESI，m/z)446.1[M+H+].
實(shí)施例94(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺
根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體93.ii(0.11g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.065g)。
MS(ESI，m/z)445.4[M+H+].
實(shí)施例95(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體93.ii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.065g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.52(s，1H)；8.93(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；8.34(d，J＝8.4Hz，1H)；8.33(brs，1H)；7.77(d，J＝8.4Hz，1H)；7.70(t，J＝8.0Hz，1H)；7.60(m，2H)；7.01(d，J＝8.0Hz，1H)；4.42(ddd，J＝2.0，4.5，11.0Hz，1H)；4.03(dd，J＝2.3，11.3Hz，1H)；3.93(s，2H)；3.49(s，2H)；3.34(t，J＝10.6Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.39(m，1H)；2.26(m，1H)；1.82(br，s，1H)；1.68(m，1H)；1.54(m，1H).
MS(ESI，m/z)475.5[M+H+].
實(shí)施例96(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體93.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.11g)。
MS(ESI，m/z)480.5[M+H+].
實(shí)施例97(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體90.iii(0.1g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.06g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.1g)。
MS(ESI，m/z)452.5[M+H+].
實(shí)施例982-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-2-基]-乙醇98.i.(2R，3R，6S)-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(2-羥基-乙基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，攪拌含有AD mixβ(50g)的2-甲基-2-丙醇(185mL)和水(185mL)的混合物，直至出現(xiàn)兩個(gè)清晰的相。冷卻至0℃后，加入(2R，3R，6S)-[2-烯丙基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427，12.8g所述的方法制得)，并在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)。逐份加入焦亞硫酸鈉(54g)，并攪拌混合物1小時(shí)。倒出兩層，用EA萃取水層(3×150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。將殘?jiān)湃氡?160mL)，迅速加入高碘酸鈉(10.4g)的熱水(30mL)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾除去固體，濾液在真空中濃縮。將殘?jiān)湃隡eOH(150mL)，并加入NaBH4(2g)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水(100mL)，通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。用EA萃取殘?jiān)?3×150mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上純化(EA-Hex，3-1)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題(4g)醇。
1HNMR(CDCl3)δ6.0(ddd，J＝2.1，6.0，10.2Hz，1H)；5.82(dd，J＝3.0，10.2Hz，1H)；4.62(m，1H)；4.23(m，1H)；4.09(m，1H)；3.91(m，1H)；3.80(m，1H)，3.62(dd，J＝4.5，11.1Hz，1H)；1.98(broads，2H)；1.77(m，2H)；1.43(s，9H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H).
98.ii.(2R，3R，6S)-{6-羥基甲基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體98.i(4g)的DCM(80mL)溶液中加入PTSA(0.083g)。攪拌15分鐘后，逐滴加入3，4-二氫-2H-吡喃(2.3mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)90分鐘。加入1MNaHCO3(10mL)，兩層分離。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將殘?jiān)賾腋∨cTHF(100mL)中，并加入含1M TBAF的THF(13mL)。攪拌反應(yīng)混合物22小時(shí)，并在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(EA-Hex，3-1)得到油狀的標(biāo)題醇(2.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ6.02(m，1H)；5.77(m，1H)；4.70(m，1H)；4.59(m，0.5H)；4.46(m，0.5H)；4.26(m，1H)；4.15(m，1H)；3.98-3.70(m，4H)；3.58-3.70(m，2.5H)；2.99(broads，0.5H)；1.86(m，4H)；1.54(m，4H)；1.47(s，9H).
98.iii.(2R，3R，6S)-{6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向冰冷的中間體98.ii(2.7g)的THF(80mL)溶液中連續(xù)加入6-甲氧基喹啉-4-醇(1.32g)、PPh3(3.96g)和DIAD(3mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)14小時(shí)。加入硅膠(20g)并在減壓下除去揮發(fā)物。原料在硅膠上色譜分離(EA-MeOH19-1)得到淡褐色油狀的標(biāo)題化合物(1.6g)。
MS(ESI，m/z)516.4[M+H+].
98.iv.(2R，3R，6S)-[2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體98.iii(1.6g)的MeOH(40mL)溶液中加入PTSA(0.8g)。反應(yīng)混合物回流36小時(shí)。冷卻后加入K2CO3(1g)并在真空中除去溶劑。使用水(100mL)和EA(100mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)后，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到泡沫狀的標(biāo)題醇(0.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.61(d，J＝5.1Hz，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.47(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.71(d，J＝5.1Hz，1H)；6.20(ddd，J＝2.1，5.9，10.3Hz，1H)；6.00(dd，J＝3.0，10.3Hz，1H)；4.80(m，2H)；4.38(dd，J＝8.1，10.4Hz，1H)；4.22(dd，J＝3.8，10.4Hz，2H)；4.12(m，1H)；3.94(s，3H)；3.78(m，2H)；2.68(brs，1H)；1.85(m，2H)；1.46(s，9H).
MS(ESI，m/z)431.4[M+H+].
98.v.(2R，3R，6S)-[2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體98.iv(0.7g)的EA(14mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的鈀。反應(yīng)在氫氣中攪拌6小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑。濾液在真空中濃縮得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.45g)。
MS(ESI，m/z)433.4[M+H+].
98.vi.2-[(2R，3R，6S)-3-氨基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-2-基]-乙醇根據(jù)實(shí)施例12的12.iii的方法，以中間體98.v(0.45g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.36g)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH)。
MS(ESI，m/z)333.2[M+H+].
98.vii.2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-2-基]-乙醇向中間體98.vi(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入粉末的3分子篩(2g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.054g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，加入NaBH4(0.1g)。攪拌2小時(shí)后，通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.075g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)；7.85(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；6.94(d，J＝5.1Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.78(s，2H)；4.43(broads，1H)；4.21(s，4H)；4.19(部分重疊，m，1H)；4.04(m，3H)；3.90(s，3H)；3.68(m，2H)；3.58(s，2H)；2.71(m，1H)；2.04(m，2H)；1.70(m，3H)；1.58(m，1H)；1.36(m，1H).
MS(ESI，m/z)481.6[M+H+]實(shí)施例996-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例98的98.vii的方法，以中間體98.vi(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.05g)。
MS(ESI，m/z)510.5[M+H+].
實(shí)施例1006-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例98的98.vii的方法，以中間體98.vi(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.10g)。
MS(ESI，m/z)511.5[M+H+].
實(shí)施例1013-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酰胺向中間體47.vi、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.110g，0.52mmol)和DMF(2.5mL)、DCM(2.5mL)的混合物中加入DIPEA(0.28mL)和HATU(0.225g，0.59mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，粗制混合物在硅膠上色譜分離(DCM-MeOH17-3，1％NH4OH水溶液)得到米色泡沫狀的標(biāo)題酰胺(0.06g，0.12mmol)。
MS(ESI，m/z)492.3[M+H+].
實(shí)施例1026-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體47.vi(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.074g)。
MS(ESI，m/z)461.4[M+H+].
實(shí)施例103外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基向外消旋-(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(0.400g)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.465mL)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺基(0.455g)。所得溶液在80℃下加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸干，并在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％NH4OH水溶液)得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.581g)。該化合物混合了一些二烴基化的化合物，純度77％。
MS(ESI，m/z)440.5[M+H+].
實(shí)施例104外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇104.i.2-氰基-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺基向2-甲基-6-硝基苯胺(25g，164.3mmol)的苯(200mL)溶液中加入氰基乙酸(14.5g，170.46mmol)和PCl5(35g，168mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下加熱7小時(shí)。冷卻至室溫后過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用苯和水洗滌固體。固體在降壓下干燥，得到黃色固體狀的標(biāo)題乙酰胺(24g，109mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.2(s，1H)；7.78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(t，J＝8.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.30(s，3H).
104.ii.3-羥基-5-甲基-1-氧基-喹喔啉-2-腈向中間體104.i(24g，109.5mmol)的1M NaOH(100mL)水溶液的混合物溶液中加入吡啶(100mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。加入1M HCl水溶液調(diào)節(jié)pH 6。濾出固體并用水洗滌。固體與EtOH一起研磨。在HV中干燥后黃色固體狀的標(biāo)題得到腈(17.7g，87.9mmol)。
MS(ESI，m/z)202.1[M+H+].
104.iii.8-甲基-喹喔啉-2-醇向中間體104.ii(17.7g，87.9mmol)的水(300mL)和EtOH(24mL)溶液中加入連二亞硫酸鈉(35.4g，203.9mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物保溫過(guò)濾，并加入1M HCl水溶液調(diào)節(jié)pH 2。隨后加入NaOH(10g)固體調(diào)節(jié)溶液pH為堿性。加入EA(150mL)。用乙酸乙酯(2×150mL)再萃取水層2次。結(jié)合的有機(jī)萃取液在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)贖V中干燥，得到黃色固體狀的標(biāo)題中間體(11.1g，69mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.75(brs，1H)；8.17(s，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝8.4Hz，1H)；2.42(s，3H).
MS(ESI，m/z)161.1[M+H+].
104.iv.2-氯-8-甲基-喹喔啉中間體104.iii(11.1g，69.5mmol)的三氯氧化磷(80mL)溶液在2小時(shí)加熱至110℃。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰(200g)上。使用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水層。使用鹽水(100mL)洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，1-1)得到紅色固體狀的標(biāo)題中間體(12.5g，69.5mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.99(s，1H)；7.97(m，1H)；7.80(m，2H)；2.68(s，3H).
MS(ESI，m/z)179.2[M+H+].
104.v.2-甲氧基-8-甲基-喹喔啉向中間體104.iv(12.5g，69.5mmol)的DMF(80mL)溶液中加入甲醇鈉(9g，166mmol)。反應(yīng)混合物在45℃下加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，使用水(10mL)和EA(200mL)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分配。用水(100mL)洗滌有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，1-4)得到黃色固體狀的標(biāo)題中間體(10.2g，58.55mmol)。
1HNMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)；7.88(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，1H)；4.12(s，3H)；2.69(s，3H).
MS(ESI，m/z)175.4[M+H+].
104.vi.8-二溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉向中間體104.v(10.2g)的CCl4(560mL)溶液中加入AIBN(0.96g)和NBS(25.9g，145.5mmol)。反應(yīng)混合物在80℃下加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，用水(200mL)洗滌反應(yīng)混合物，有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)cMeOH一起研磨，在HV中再次干燥得到微米色固體狀的標(biāo)題二溴化物(14.4g，43.3mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.69(s，1H)；8.25(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)；8.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.74(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)332.8[M+H+].
104.vii.3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛在室溫下，向中間體104.vi(10.7g，32.2mmol)的EtOH(330mL)溶液中加入硝酸銀(15g)的(70mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。用MeCN(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，濾出固體，濾液在真空中濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠墊過(guò)濾(洗脫液EA)得到微黃色固體狀的標(biāo)題醛(6.2g，32.2mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.15(s，1H)；8.74(s，1H)；8.36(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)189.2[M+H+].
104.viii.外消旋-2-甲氧基-8-環(huán)氧乙烷基-喹喔啉在60℃下，向中間體104.vii(3g，15.9mmol)的MeCN(120mL)溶液中加入三甲基碘化锍(3.4g，16.6mmol)和KOH(6.4g)。在該溫度下加熱混合物1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并蒸干濾液。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，2-1)得到微黃色固體狀的標(biāo)題環(huán)氧化物(2.9g，14.3mmol)。
1HNMR(CDCl3)δ8.53(s，1H)；7.97(m，1H)；7.56(m，2H)；4.94(dd，J＝2.6，4.1Hz，1H)；4.14(s，3H)；3.33(dd，J＝4.1，5.7Hz，1H)；2.87(dd，J＝2.6，5.7Hz，1H).
MS(ESI，m/z)203.3[M+H+].
104.ix.rac(1α，5α，6α)-{3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體104.viii(1g，4.94mmol)和(1α，5α，6α)-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，4.94mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(0.72g，5.2mmol)和高氯酸鋰(0.552g，5.2mmol)。反應(yīng)混合物在80℃下加熱一整夜。蒸干后，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到油狀的標(biāo)題化合物(1.3g，3.24mmol)。
MS(ESI，m/z)401.1[M+H+].
104.x.外消旋-(1α，5α，6α)-2-(6-氨基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇在室溫下，攪拌104.ix(1.3g)的TFA(4mL)溶液30分鐘。在降壓下除去溶劑。殘?jiān)褂?N NaOH水溶液堿化，并用DCM-MeOH9-1混合物(5×20mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)層在MgSO4上干燥，并蒸干。殘?jiān)诠枘z上純化(DCM-MeOH9-1，1％NH4OH水溶液)得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.8g，2.66mmol)。
MS(ESI，m/z)301.3[M+H+].
104.xi.外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇向中間體104.x(0.1g，0.33mmol)的MeOH(2mL)和1，2-DCE(6mL)溶液中加入3分子篩(2g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g，0.367mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)一整夜。加入NaBH4(0.1g，2.7mmol)并再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix(使用飽和的NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸干濾液，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.063g，0.14mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.60(s，1H)；7.88(d，J＝8.1Hz，1H)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；6.80-6.69(m，3H)；5.63(m，1H)；5.02(d，J＝4.4Hz，1H)；4.21(s，4H)；4.04(s，3H)；3.51(s，2H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.95(d，J＝8.6Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.45(m，2H)；2.16(brs，1H)；1.26(brs，2H).
MS(ESI，m/z)449.5[M+H+].
實(shí)施例105外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.ii的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)和中間體104.x(0.1g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.055g，0.11mmol)。
MS(ESI，m/z)478.5[M+H+].
實(shí)施例106外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.065g)和中間體104.x(0.1g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.059g，0.13mmol)。
MS(ESI，m/z)462.2[M+H+].
實(shí)施例107外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.06g)和中間體104.x(0.1g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.035g)。
MS(ESI，m/z)449.5[M+H+].
實(shí)施例108外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.035g)和中間體104.x(0.05g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.026g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)；8.58(s，1H)；7.86(d，J＝8.1Hz，1H)；7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；7.02(d，J＝7.8Hz，1H)；5.63(m，1H)；5.02(d，J＝4.4Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.66(s，2H)；3.51(s，2H)；3.06(d，J＝8.6Hz，1H)；2.96(d，J＝8.6Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.45(m，2H)；2.09(brs，1H)；1.28(brs，2H).
MS(ESI，m/z)479.5[M+H+].
實(shí)施例109外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以苯并呋喃-2-甲醛(0.027g)和中間體104.x(0.05g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.024g)。
MS(ESI，m/z)431.3[M+H+].
實(shí)施例110外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以反式肉桂醛(0.048g)和中間體104.x(0.1g)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.059g)。
MS(ESI，m/z)417.4[M+H+].
實(shí)施例111外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色滿(mǎn)-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例35的35.iii的方法，以2，2-二甲基-色滿(mǎn)-7-甲醛(0.075g)和中間體104.x(0.1g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.068g)。
MS(ESI，m/z)475.3[M+H+].
實(shí)施例1126-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例10的10.iii的方法，以中間體10.ii(0.271g，1mmol)和6-(2-氯-乙?；?-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.241g，1mmol)作為起始原料，制得橙色固體狀的標(biāo)題化合物(0.21g)。
MS(ESI，m/z)477.1[M+H+].
實(shí)施例1136-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例11描述的方法，以實(shí)施例112(0.150g，0.315mmol)作為起始原料，制得橙色固體狀的標(biāo)題化合物(0.09g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.56(s，1H)；8.66(s，1H)；7.85(d，J＝9.0Hz，1H)；7.57(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)；7.41(d，J＝2.8Hz，1H)；7.21(d，J＝7.6Hz，1H)；6.97(s，1H)；6.90(d，J＝7.6Hz，1H)；5.04(d，J＝3.5Hz，1H)；4.51-4.34(m，3H)；3.93(s，3H)；3.42(s，2H)；3.05(dd，J＝8.4，22.4Hz，2H)；2.50(重疊，m；2H)；2.38(m，2H)；1.71(m，1H)；1.65(brs，2H).
MS(ESI，m/z)479.2[M+H+].
實(shí)施例1146-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮114.i.[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以中間體78.i(3.47g，15mmol)和3-甲氧基-喹啉-5-醇(2.62g，15mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(3.33g，8.57mmol)。
MS(ESI，m/z)389.0[M+H+].
114.ii.(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體114.i(3.33g)作為起始原料，制得淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.20g，90％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)289.5[M+H+].
114.iii.6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.037g)和中間體114.ii(0.05g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.016g)。
MS(ESI，m/z)467.5[M+H+]實(shí)施例1156-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.11g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.077g)作為起始原料，制得灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.03g)。
MS(ESI，m/z)466.5[M+H+].
實(shí)施例116苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺鹽酸鹽向中間體114.ii(0.100g)的MeOH(2mL)和1，2-DCE(5mL)溶液中加入3分子篩(2g)和苯并[1，3]二噁茂-5-甲醛(0.055g)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入NaBH4(0.100g)并攪拌反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix(使用飽和的NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液并在降壓下濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液)。將產(chǎn)物溶于乙醚，并加入2N HCl，過(guò)濾收集到生成老黃色固體的鹽酸鹽(0.030g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.87(s，1H)；8.00(s，1H)；7.69(d，J＝8.4Hz，1H)；7.61(t，J＝7.8Hz，1H)；7.28(d，J＝1.4Hz，1H)；7.17(d，J＝7.8Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；6.97(d，J＝8.0Hz，1H)；4.28(m，1H)；4.21(d，J＝4.7Hz，2H)；4.10(m，2H)；4.00(s，3H)；3.82(m，1H)；3.57(t，J＝10.7Hz，1H)；3.17(s，2H)；2.34(m，1H)；1.99(m，1H)1.83(m，1H)；1.54(m，1H)，1.21(m，1H).
MS(ESI，m/z)423.6[M+H+].
實(shí)施例117(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.102g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.064g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.061g)。
MS(ESI，m/z)437.5[M+H+].
實(shí)施例1186-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.111g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.075g)作為起始原料，制得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.023g)。
MS(ESI，m/z)450.5[M+H+].
實(shí)施例119(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺
根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.082g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-甲醛(0.049g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.075g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝3.0Hz，1H)；7.80(d，J＝3.0Hz，1H)；7.64(d，J＝8.6Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.8，8.6Hz，1H)；7.14(d，J＝7.8Hz，1H)；6.85(m，2H)；4.43(m，2H)；4.23(m，2H)；4.16(m，2H)；4.07(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.82(d，J＝2.4Hz，2H)；3.29(t，J＝10.7Hz，1H)；2.79(m，1H)；2.22(m，1H)，2.03(m，2H)，1.92(m，1H)；1.51(m，2H).
MS(ESI，m/z)438.4[M+H+].
實(shí)施例120(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.080g)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.048g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.080g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝2.8Hz，1H)；8.10(s，1H)；7.80(d，J＝2.8Hz，1H)；7.60(d，J＝8.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝7.8，8.5Hz，1H)；6.86(d，J＝7.8Hz，1H)；6.81(s，1H)；4.32(m，2H)；4.27(m，2H)；4.16(m，2H)；4.07(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.81(d，J＝4.2Hz，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.76(m，1H)；2.20(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)；1.59(m，1H)；1.49(m，1H).
MS(ESI，m/z)438.5[M+H+].
實(shí)施例1217-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.100g)和6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-甲醛(0.081g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.054g)。
MS(ESI，m/z)484.4[M+H+].
實(shí)施例122苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以苯并呋喃-2-甲醛(0.028g)和中間體114.ii(0.05g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.028g)。
MS(ESI，m/z)419.4[M+H+].
實(shí)施例123[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以反式肉桂醛(0.051g)和中間體114.ii(0.1g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.061g，0.15mmol)。
MS(ESI，m/z)405.6[M+H+].
實(shí)施例124苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.062g)和中間體114.ii(0.1g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.096g)。
MS(ESI，m/z)437.4[M+H+].
實(shí)施例125(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體114.ii(0.146g，0.5mmol)和正庚醛(0.078ml，1.1eq.)作為起始原料，制得黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.105g，53％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)d8.66(d，J＝3.0Hz，1H)；7.81(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.43(t，J＝8.4Hz，1H)；6.87(d，J＝7.68Hz，1H)；4.21(dd重疊，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.15(m重疊，2H)；4.09(dd，J＝4.3，10.1Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.82(m，1H)；3.17(t，J＝10.5Hz，1H)；2.68(m，3H)；2.17(m，1H)；1.89(m，1H)；1.63(m，1H)；1.50(m，2H)；1.29(m，9H)；0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
MS(ESI，m/z)387.4[M+H+].
實(shí)施例1262-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺基向中間體114.ii(0.111g)的DMF(2.85mL)溶液中加入DIPEA(0.150mL)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺基(0.131g)。所得溶液在80℃下加熱2.5小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物，并在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液)得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.059g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝3.0Hz，1H)；7.79(d，J＝3.0Hz，1H)；7.66(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；7.46(d，J＝3.6Hz，1H)；7.43(d，J＝8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝3.6Hz，1H)；6.86(d，J＝7.1Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.12(m，2H)；3.97(s，3H)；3.83(m，1H)；3.57(d，J＝5.0Hz，2H)；3.22(t，J＝10.6Hz，1H)；2.75(m，1H)；2.23(m，1H)；1.92(m，1H)；1.60(m，1H)，1.43(m，1H).
MS(ESI，m/z)429.2[M+H+].
實(shí)施例127(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺127.i.(2S，5R)-甲基磺酸5-叔丁氧氧代氨基-四氫-吡喃-2-基甲基酯在0℃下，向中間體78.i(1.9g，8.21mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(2.2mL)和MsCl(0.72ml，9.43mmol)。在該溫度下攪拌反應(yīng)20分鐘，并加入飽和的NaHCO3(30mL)。兩層分離。有機(jī)層在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(EA-Hex，2-1)得到白色固體狀的標(biāo)題甲磺酸鹽(2.3g)。
MS(ESI，m/z)310.3[M+H+].
127.ii.[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體127.i(1.78g，5.75mmol)的MeCN(25mL)溶液中連續(xù)加入3-甲氧基-喹喔啉-5-醇(根據(jù)WO2004/002490所述的方法進(jìn)行制備，1.12g，6.33mmol)、K2CO3(1.39g)和碘代四丁基銨(0.2g)。反應(yīng)混合物回流36小時(shí)。冷卻后，蒸干反應(yīng)混合物。使用水(50mL)和EA(100mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。再萃取水層3次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，2-1，然后0-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)；7.68(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.47(tdd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；4.32(appdd，J＝5.7，9.9Hz，2H)；4.22-4.13(重疊，m，2H)；4.15(s，3H)；3.82(m，1H)；3.70(brs，1H)；3.14(t，J＝10.6Hz，1H)；2.22(brd，J＝12.3Hz，1H)；2.02(qd，J＝3.5，13.1Hz，1H)；1.71-1.63(m，1H)；1.47(s，9H)，1.40(部分重疊，m，1H).
MS(ESI，m/z)390.4[M+H+].
127.iii.(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體127.ii(1.1g，2.82mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題胺(0.72g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)；7.68(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.47(tdd，J＝7.9，8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；4.30(dd，J＝5.7，9.9Hz，1H)；4.16(部分重疊，dd，J＝4.7，9.9Hz，1H)；4.15(s，3H)；4.05(ddd，J＝2.2，4.5，10.7Hz，1H)；3.83(m，1H)；3.13(t，J＝10.7Hz，1H)；2.90(tt，J＝4.4，10.9Hz，1H)；2.15(m，1H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.45-1.27(m，3H).
MS(ESI，m/z)290.1[M+H+].
127.iv.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.062g)和中間體127.iii(0.1g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.085g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)；7.57(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)；7.38(dd，J＝7.9，8.4Hz，1H)；7.06(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)；6.81-6.69(m，3H)；4.19(部分重疊，m，1H)；4.17(s，4H)；4.09(部分重疊，m，2H)；4.05(s，3H)；3.76(m，1H)；3.65(s，2H)；3.12(appt，J＝10.5Hz，1H)；2.69(m，1H)；2.09(m，1H)；1.88(m，1H)；1.57(brs，1H)；1.55(m，1H)；1.35(appqd，J＝3.5，12.3Hz，1H).
MS(ESI，m/z)438.1[M+H+].
實(shí)施例1286-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)和中間體127.iii(0.1g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.06g)。
MS(ESI，m/z)468.3[M+H+].
實(shí)施例129(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺129.i.[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以中間體78.i(1.5g，6.48mmol)和6-三氟甲氧基-喹啉-4-醇(1.56g，6.81mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.72g)。
MS(ESI，m/z)443.0[M+H+].
129.ii.(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體129.i(2.72g)作為起始原料，制得灰黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.571g)。
MS(ESI，m/z)343.3[M+H+].
129.iii.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體129.ii(0.104g)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.055g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.067g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝5.2Hz，1H)；8.06(d，J＝9.3Hz，1H)；8.02(d，J＝1.7Hz，1H)；7.55(m，1H)；6.84(m，1H)；6.80(m，1H)；6.77(m，1H)；4.24(s，4H)；4.21(m，1H)；4.12(dd，J＝5.6，9.3Hz，2H)；3.83(m，1H)；3.74(d，J＝1.9Hz，2H)；3.20(t，J＝10.6Hz，1H)；2.77(m，1H)；2.19(m，1H)；1.91(m，1H)；1.60(m，1H)；1.42(m，1H).
MS(ESI，m/z)491.3[M+H+].
實(shí)施例1306-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體129.ii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.065g)。
MS(ESI，m/z)521.4[M+H+].
實(shí)施例1318-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以(2S，5R)-8-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.036g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.027g)作為起始原料，制得米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.015g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝8.4Hz，1H)；8.16(br.s，1H)；7.71(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；7.45(dd，J＝1，8.2Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.18(dd，J＝1，7.8Hz，1H)；6.97(td，J＝1.6，8.0Hz，1H)；6.86(dd，J＝1.2，10.7Hz，1H)；4.28(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H)；4.15(m，2H)；3.93(m，1H)；3.79(dd，J＝4.3，11.8Hz，2H)；3.22(t，J＝10.8Hz，1H)；3.04(s，2H)；2.79(m，1H)；2.20(m，1H)；1.99(m，1H)，1.21(m，2H).
MS(ESI，m/z)461.4[M+H+].
實(shí)施例1326-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺(0.089g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.060g)作為起始原料，制得米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.054g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5.3Hz，1H)；8.22(br.s，1H)；7.95(d，J＝9.2Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.46(d，J＝2.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；6.97(d，J＝7.8Hz，1H)；6.72(d，J＝5.3Hz，1H)；4.25(dd，J＝6.0，10.2Hz，1H)；4.16(dd，J＝4.3，10.2Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(d，J＝2.2Hz，2H)；3.48(s，2H)；3.25(t，J＝10.6Hz，1H)；2.77(m，1H)；2.22(m，1H)；1.94(m，1H)；1.61(m，1H)，1.50(m，1H).
MS(ESI，m/z)467.5[M+H+].
實(shí)施例1336-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮133.i.[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例127的127.ii的方法，以中間體127.i(1.5g，4.84mmol)和2-甲氧基-喹啉-8-醇(根據(jù)WO2004/002490所述的方法進(jìn)行制備，0.934g，5.33mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.67g，36％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)389.5[M+H+].
133.ii.(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體133.i(0.67g)作為起始原料，制得黃色膠狀的標(biāo)題化合物(0.46g，92％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)289.3[M+H+].
133.iii.6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體133.ii(0.214g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.151g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.175g)。
MS(ESI，m/z)467.0[M+H+].
實(shí)施例1346-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮134.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例10的10.i的方法，以中間體78.i(1.28g，6.6mmol)和4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1.51g，6.54mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.25g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；4.66(dd，J＝3.7，11.6Hz，1H)；4.59(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)；4.30(brs，1H)；4.16(ddd，J＝2.1，4.7，10.9Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.81(m，1H)；3.72(m，1H)；3.10(appt，J＝10.7Hz，1H)；2.21(m，1H)；1.89(m，1H)；1.65(qd，J＝3.4，12.9Hz，1H)；1.46(s，9H)；1.39(部分重疊qd，J＝3.9，12.0Hz，1H).
MS(ESI，m/z)390.1[M+H+].
134.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例10的10.ii的方法，以中間體134.i(1.25g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.245g，26％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)290.3[M+H+].
134.iii.6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體134.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.070g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.054g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.88(s，1H)；8.67(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.74(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.38(d，J＝2.9Hz，1H)；7.09(d，J＝7.8Hz，1H)；4.51(d，J＝6.8Hz，2H)；3.98(m，1H)；3.92(s，3H)；3.77(m，3H)；3.53(s，2H)；3.02(t，J＝10.5Hz，1H)；2.09(m，2H)；1.81(m，1H)；1.39(m，1H)；1.28(m，1H).
MS(ESI，m/z)468.4[M+H+].
實(shí)施例1356-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮135.i.(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺在0℃下，向中間體78.i(2.38g，10.3mmol)的THF(53mL)溶液中加入8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇(根據(jù)WO2004/050036所述的方法進(jìn)行制備；2.09g，10.81mmol)、PPh3(4.1g，15.44mmol)和DIAD(2.1mL)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并在室溫下攪拌一整夜。蒸干反應(yīng)混合物。將殘?jiān)苡赥FA(10mL)，并攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。蒸干后將殘?jiān)湃胨?50mL)中，并用DCM-MeOH9-1(4×100mL)洗滌。向混合物中加入8M NaOH水溶液，直到出現(xiàn)混濁(pH 10)。用DCM-MeOH(2×100mL)萃取水層2次。使用鹽水(50mL)洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH 97-3含1％NH4OH水溶液～6-1含1％NH4OH水溶液)得到白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(1.22g，3.98mmol)。
MS(ESI，m/z)307.2[M+H+].
135.ii.6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體135.i(0.2g，0.65mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.141g，0.729mmol)作為起始原料，制得微粉紅色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.092g)。
MS(ESI，m/z)484.9[M+H+].
實(shí)施例1366-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體135.i(0.2g，0.65mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.129g，0.727mmol)作為起始原料，制得微粉紅色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.120g；與起始胺(約20％)混合)。
MS(ESI，m/z)469.3[M+H+].
實(shí)施例1376-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮137.i.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例10的10.i的方法，以(3R，6S)-(6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.29g，10mmol)和4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(根據(jù)WO96/09294制備；1.94g，10mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.25g)。
1HNMR(DMSO)δ8.67(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.38(d，J＝2.9Hz，1H)；7.02(d，J＝8.1Hz，1H)；5.95-5.84(m，2H)；4.61-4.56(m，3H)；4.09(brs，1H)；3.96(部分重疊，m，1H)；3.91(s，3H)；3.31(dd，J＝8.5，10.7Hz，1H)；1.39(s，9H).
MS(ESI，m/z)388.1[M+H+].
137.ii.(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體137.i(2.32g，6mmol)作為起始原料，制得淡黃色油狀的標(biāo)題胺化合物(1.32g，77％產(chǎn)量)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％濃縮的NH4OH)。
MS(ESI，m/z)288.3[M+H+].
137.iii.6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體137.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g)作為起始原料，制得灰黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.065g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)；8.33(br.s，1H)；7.85(d，J＝9.1Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.9，9.1Hz，1H)；7.41(d，J＝2.9Hz，1H)；7.00(d，J＝7.8Hz，1H)；6.12(dd，J＝2.2，12.7Hz，1H)；5.94(d，J＝10.4Hz，1H)；4.70(m，1H)；4.64(m，2H)；4.17(dd，J＝4.6，11.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；3.93(s，3H)；3.63(dd，J＝6.6，11.3Hz，1H)；3.46(s，2H)；3.44(m，1H).
MS(ESI，m/z)466.3[M+H+].
實(shí)施例1386-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮138.i.6-二氟甲氧基-喹啉-4-醇
向4-二氟甲氧基-苯胺(5g，31.42mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(5.3ml，31.86mmol)和Meldrum’s酸(5g，34.69mmol)。反應(yīng)回流3小時(shí)。冷卻后出現(xiàn)淡黃色固體。濾出固體，用Hex洗滌并在HV中干燥。向苯基醚的回流溶液(120mL)中逐份加入上述固體。加熱2分鐘后，反應(yīng)混合物使用水浴冷卻至室溫。用乙醚(150mL)洗滌反應(yīng)混合物并濾出固體。該原料在MeOH中再結(jié)晶，干燥后得到米色固體狀的標(biāo)題喹啉醇(3.1g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.83(brs，1H)；7.94(d，J＝7.4Hz，1H)；7.78(d，J＝2.5Hz，1H)；7.62(d，J＝8.9Hz，1H)；7.49(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)；7.33(t，J＝73.9Hz，1H)；6.05(d，J＝7.4Hz，1H).
138.ii.(3R，6S)-[6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以中間體78.i(1.34g，5.8mmol)和中間體138.i(1.29g，6.1mmol)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.04g，83％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)425.0[M+H+].
138.iii.(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體138.ii(2.04g，4.8mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.554g，35％產(chǎn)量)。該化合物在硅膠上通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH)。
MS(ESI，m/z)325.3[M+H+].
138.iv.6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體138.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.048g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.72(d，1H)；8.35(br.s，1H)；8.04(d，J＝9.2Hz，1H)；7.86(d，J＝2.6Hz，1H)；7.59(d，J＝7.8Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)；6.98(d，J＝7.8Hz，1H)；6.75(d，J＝5.2Hz，1H)；6.64(t，J＝73.7Hz，1H)；4.18(m，3H)；3.90(d，J＝2.7Hz，2H)；3.84(m，1H)；3.47(s，2H)；3.28(t，J＝10.6Hz，1H)；2.79(m，1H)；2.22(m，1H)；1.93(m，1H)；1.57(m，2H).
MS(ESI，m/z)503.5[M+H+].
實(shí)施例1396-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)和中間體127.iii(0.1g，0.34mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.038g)。
MS(ESI，m/z)450.4[M+H+].
實(shí)施例1406-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體127.iii(0.100g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.067g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.032g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.66(s，1H)；8.59(s，1H)；7.55(dt，J＝1.4，15.9Hz，1H，重疊)；7.54(dd，J＝1.4，15.9Hz，1H，重疊)；7.28(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)；6.89(d，J＝1.3Hz，1H)；6.87(s，2H)；4.53(s，2H)；4.15(AB，J＝5.9，15.0，37.0Hz，2H)；4.03(s，3H)；3.97(ddd，J＝1.9，4.2，10.8Hz，1H)；3.69(m，3H)；3.01(t，J＝10.6Hz，1H)；2.07(m，1H)；1.88(m，2H)；1.49(m，1H)；1.28(m，1H).
MS(ESI，m/z)451.2[M+H+].
實(shí)施例1416-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體127.iii(0.100g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.073g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.020g)。
MS(ESI，m/z)467.3[M+H+].
實(shí)施例1423-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺
向中間體127.iii(0.1g，0.34mmol)的DMF(6mL)溶液中加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.074g，0.35mmol)、HATU(0.16g)和DIPEA(0.18mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。在真空中除去溶劑。將殘?jiān)湃胨胁V出固體。固體通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.068g)。
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+].
實(shí)施例1433-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例142描述的方法，以中間體133.ii(0.1g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.080g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.068g，0.14mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.98(s，1H)；8.20(d，J＝8.9Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.97(重疊，m，1H)；7.60(d，J＝7.9Hz，1H)；7.46(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)；7.33(appt，J＝7.8Hz，1H)；7.22(dd，J＝1，2，7.8Hz，1H)；7.02(d，J＝8.9Hz，1H)；4.25(dd，J＝5.9，10.7Hz，1H)；4.16(dd，J＝4.4，10.7Hz，1H)；4.01(s，3H)；4.00-3.86(m，2H)；3.80(m，1H)；3.64(s，2H)；3.23(t，J＝10.1Hz，1H)；2.08(m，1H)；2.01(m，1H)；1.71-1.62(m，2H).
MS(ESI，m/z)481.3[M+H+].
實(shí)施例1444-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈144.i.4-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-6-腈根據(jù)實(shí)施例135的135.i的方法，以4-羥基-喹啉-6-腈(1.5g，8.8mmol)和中間體78.i(2.04g，8.8mmol)作為起始原料，制得無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(1.40g)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH47-3，含1％濃縮的NH4OH)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.88(d，J＝5.3Hz，1H)；8.62(m，1H)；8.11-8.02(m，2H)；7.19(d，J＝5.3Hz，1H)；4.26(m，2H)；3.78(ddd，J＝2.0，4.4，10.6Hz，1H)；3.76(m，1H)；2.97(t，J＝10.5Hz，1H)；2.64(m，1H)；1.95(m，1H)；1.85(m，1H)；1.51(m，1H)；1.40(brs，2H)；1.27(m，1H).
MS(ESI，m/z)284.3[M+H+].
144.ii.4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體144.i(0.114g，0.4mmol)和2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.066g，0.4mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.103g，59％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.86(d，J＝5.3Hz，1H)；8.64(m，1H)；8.14(s，1H)；8.10(d，J＝8.7Hz，1H)；7.84(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，6.89(s，1H)；6.84(d.J＝5.3Hz，1H)；4.37-4.17(m，7H)，3.94(dd，AB系統(tǒng)，J＝13.8Hz，＝0.058，2H)；3.88(m，1H)；3.41(t，J＝10.7Hz，1H)；3.01(brs，1H)；2.91(m，1H)；2.32(m，1H)；1.95(m，1H)；1.74-1.62(m，2H).
MS(ESI，m/z)433.3[M+H+].
實(shí)施例1454-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體144.i(0.1g，0.35mmol)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.063g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.095g)。
MS(ESI，m/z)432.4[M+H+].
實(shí)施例1464-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體144.i(0.1g，0.35mmol)(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g，0.38mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.035g)。
MS(ESI，m/z)461.3[M+H+].
實(shí)施例1473-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例142描述的方法，以中間體144.i(0.114g，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.092g，0.44mmol)作為起始原料，制得橙色固體狀的標(biāo)題化合物(0.027g，14％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)476.2[M+H+].
實(shí)施例1483-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-順式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺148.i.(3R，6S)-(6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸苯甲基酯在室溫下，攪拌中間體78.i(5.45g，23.8mmol)的TFA(20mL)溶液30分鐘。在降壓下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)湃胨?100mL)中。小心加入NaHCO3直到氣體停止逸出。加入NaHCO3(2g)，并將混合物冷卻至0℃。加入Cbz-Cl(4.1ml，28.6mmol)。升溫至室溫并反應(yīng)3小時(shí)。用水稀釋生成的固體并過(guò)濾。再用水和Hex洗滌固體。在HV中干燥，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(5.4g，86％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)264.3[M+H+].
148.ii.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以中間體148.i(5.4g，20.5mmol)和6-甲氧基-喹啉-4-醇(5.4g，30.7mmol)作為起始原料，制得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.99g，23％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)[M+H+].
148.iii.(3S，4RS，5RS，6R)-[4，5-二羥-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯向中間體148.ii(1.99g，4.73mmol)的DCM(35mL)和水(3.5mL)的溶液中加入NMO(1.89g，14.2mmol)和高鋨酸鉀二水合物(0.086g，0.23mmol)，并攪拌稠混合物一整夜。在降壓下除去溶劑。使用水和EA對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配，加入亞硫酸氫鈉(5g)。濾出固體，并在真空中干燥得到標(biāo)題二醇(1.88g，87％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)455.5[M+H+].
148.iv.(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-順式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-氨基甲酸苯甲基酯向中間體148.iii(1.88g，4.14mmol)的DMF(20mL)溶液中加入PTSA(0.95mg，5mmol)和2，2-二甲氧基propane(3.2ml，26mmol)。攪拌溶液4天。加入水(10mL)和固體NaHCO3(0.42g)。蒸干后，殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH 97-3，然后DCM-MeOH19-1)得到灰黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.97g，3.98mmol)。所得化合物為3∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
1HNMR(CDCl3)δ主要非對(duì)映異構(gòu)體8.57(d，J＝3.8Hz，1H)；7.92(d，J＝9.2Hz，1H)；7.45(d，J＝2.8Hz，1H)；7.37-7.31(s，5H)；7.35(m重疊，1H)；6.75(d，J＝5.3Hz，1H)；5.27(m，1H)；5.10(s，2H)；4.46(m，1H)；4.39(dd，J＝2.6，11.0Hz，1H)；4.28(m，1H)；4.10(m，1H)；3.92(s，3H)；3.60(m，1H)；3.35(t，J＝11.1Hz，1H)；1.52(s，3H)；1.36(s，3H).
148.v.(4R，7S)-4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-胺向中間體148.iv(1.97g，3.98mmol)的EA(60mL)溶液中加入10％活性炭(1.7g)上的鈀。反應(yīng)在氫氣壓中攪拌5小時(shí)，過(guò)濾。濾液在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％濃縮的NH4OH)得到白色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.885g，61％產(chǎn)量)。所得化合物為3∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
MS(ESI，m/z)361.3[M+H+].
148.vi.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-順式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺向中間體148.v(0.34g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.218g)的DMF(9mL)和DCM(6mL)混合物中加入DIPEA(0.493mL)和HATU(0.430g)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜并蒸干。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH 97-3，含1％濃縮的NH4OH，然后DCM-MeOH19-1，含1％濃縮的NH4OH)得到黃色固體(0.206g，0.37mmol)。所得化合物為3∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
MS(ESI，m/z)553.4[M+H+].
實(shí)施例1496-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體148.v(0.539g，1.5mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.319g，1.64mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.425g，52％產(chǎn)量)(DCM-MeOH19-1，含1％濃縮的NH4OH作為色譜法洗脫液)。
MS(ESI，m/z)539.0[M+H+].
實(shí)施例1506-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體148.v(0.539g，1.5mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.319g，1.64mmol)作為起始原料，制得棕色固體狀的標(biāo)題化合物(0.105g，13％產(chǎn)量)(DCM-MeOH19-1，含1％濃縮的NH4OH作為色譜法洗脫液)。
MS(ESI，m/z)539.3[M+H+].
實(shí)施例1516-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羥基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮實(shí)施例149的化合物(0.418g，0.77mmol)溶于TFA-水混合物(3-1，15mL)的溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮，并用1M NaOH水溶液堿化。過(guò)濾固體沉淀，用水洗滌并在HV中干燥，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.337g，0.67mmol)。
MS(ESI，m/z499.1[M+H+].
實(shí)施例1526-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羥基-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮實(shí)施例149的化合物(0.094g，0.17mmol)溶于TFA-水混合物(3-1，3.5mL)的溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮，并用1M NaOH水溶液堿化。蒸干混合物，殘?jiān)?jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％濃縮的NH4OH)得到米色的固體(0.056g，0.11mol)。
MS(ESI，m/z)499.1[M+H+].
實(shí)施例1538-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以(2S，5R)-8-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基甲氧基)-喹啉-2-腈(0.179g，0.63mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.118g，0.66mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.040g，14％產(chǎn)量；purity70％)。
MS(ESI，m/z)446.0[M+H+].
實(shí)施例1546-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮154.i.(S)-(1-羥基甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向LiBH4(1.15g，53mmol)的THF(300mL)懸浮液中，加入(S)-2-叔丁氧氧代氨基-己-5-烯酸甲基酯(12.9g，53mmol，根據(jù)J.Org.Chem.(1995)，60，2210所述的方法制得)的THF(100mL)溶液。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)，倒入水中并用EA萃取。使用鹽水洗滌有機(jī)層，并在MgSO4上干燥，濃縮得到無(wú)色油狀的標(biāo)題醇(11.4g，99％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ5.75-5.65(m，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.5(br，1H，OH)，3.70-3.45(m，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.38(s，9H).
154.ii.(1S，3RS，4RS)-(1-羥基甲基-3-環(huán)氧乙烷基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯中間體154.i(11.4g，53mmol)溶于1，2-DCE(300mL)和水(250mL)中，并加入1M磷酸鹽緩沖液pH 8(150mL)。加入MCPBA(14.3g，1.1eq，70％)并用力攪拌混合物-整夜。兩相分離，并用DCM萃取水相1次。用飽和的NaHCO3溶液洗滌結(jié)合的有機(jī)層，在MgSO4上干燥、過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(Hex∶EA＝1∶1，然后EA)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題環(huán)氧化物(7.74g，63％產(chǎn)量，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)。
1HNMR(CDCl3)δ4.90-4.85(m，1H)，3.75-3.50(m，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.51(m，1H)，2.6(br，1H，OH)，2.55-2.50(m，1H)，1.80-1.40(m，4H)，1.42(s，9H).
154.iii.(3S，6R)-(6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯使用D，L-10-樟腦磺酸(0.1eq)處理中間體154.ii(2.3g，10mmol)的DCM(50mL)溶液。反應(yīng)輕微放熱。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)，濃縮并在SiO2(EA)上經(jīng)色譜法純化，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題四氫吡喃(0.874g，37％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ4.28(br，1H)，4.20-10(m，1H)，3.70-3.30(m，5H)，3.04(t，1H，J＝10.6Hz)，2.20-2.00(m，2H，1.75-1.20(m，11H).
154.iv.[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向4-氯-8-甲氧基喹唑啉(0.160g，0.822mmol)和中間體154.iii(0.190g，0.822mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(0.036g，0.82mmol，55％分散在油中)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并使用乙酸乙酯和水水進(jìn)行分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(Hex∶EA＝1∶1，然后EA)，然后進(jìn)一步在乙醚中結(jié)晶純化。得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題醚(0.1g，31％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)389.9[M+].
154.v.(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺用TFA(2mL)處理中間體154.iv(0.1g，0.25mmol)的DCM(10mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并在真空中濃縮，使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過(guò)濾并蒸干得到固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.071g，96％產(chǎn)量)，其無(wú)需純化即可用于下一步使用。
MS(ESI，m/z)290.3[M+H+].
154.vi.6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮在室溫下，攪拌中間體154.v(0.072g，0.24mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.048g)溶于1，2-DCE∶MeOH混合物(1∶1，4mL)的溶液一整夜。加入NaBH4(過(guò)量)繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用DCM和濃縮的NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配，有機(jī)層在MgSO4上干燥、蒸干。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(EA∶MeOH9-1+1％濃縮的NH4OH)得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.085g，73％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.66(s，1H)，7.78(d，1H，J＝9.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.9Hz)，7.37(d，1H，J＝2.9Hz)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，4.52(d，1H，J＝5.5Hz)，4.05-3.90(m，1H)，3.92(s，3H)，3.80-3.60(m，3H)，3.53(s，2H)，3.02(t，1H，J＝10.4Hz)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.60-1.20(m，2H).
MS(ESI，m/z)468.2[M+H+].
實(shí)施例155(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺155.i.[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例77的77.ii的方法，以中間體154.iii(0.845g，3.65mmol)和3-甲氧基-喹啉-5-醇(2.62g，15mmol)作為起始原料，制得淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.709g，50％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)389.0[M+H+].
155.ii.(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體155.i(0.709g，1.82mmol)作為起始原料，制得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.550g，quant)。
MS(ESI，m/z)289.2[M+H+].
155.iii.(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺中間體155.ii(0.173g，0.6mmol)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.0985g，0.6mmol)溶于DCE∶MeOH混合物(2∶1，6mL)的溶液，在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(1eq)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(167mg，63％)。
MS(ESI，m/z)437.3[M+H+].
實(shí)施例1566-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮中間體155.ii(173mg，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(107mg，0.6mmol)溶于1，2-DCE/MeOH(2∶1，6mL)的溶液，在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(1eq)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(139mg，51％)。
MS(ESI，m/z)451.2[M+H+].
實(shí)施例1576-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮中間體155.ii(0.173g，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.117g，0.6mmol)溶于1，2-DCE∶MeOH混合物(2∶1，6mL)的溶液，在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(1eq)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.146g，52％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)467.1[M+H+].
實(shí)施例1586-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮158.i.(3R，6S)-(6-甲?；?四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯草酰氯(3.5mL)的DCM(25mL)溶液冷卻至-78℃，向其中逐滴，加入DMSO(3.5mL)的DCM(25mL)溶液。攪拌15分鐘后，逐滴加入(3R，6S)-(6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427所述的方法制得)的DCM(25mL)溶液。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，并逐滴加入TEA(15mL)的DCM(15mL)溶液。升溫至0℃并反應(yīng)1小時(shí)。加入飽和的NaHCO3(50mL)溶液。有機(jī)層分離，并在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex-EA，1-2)得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題醛(2.5g)。
158.ii.(3R，6S)-(6-乙炔基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向?qū)妆交酋zide(3.08g)的MeCN(200mL)溶液中加入K2CO3(5.38g)和二甲基-2-氧膦酸酯(2.13mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并加入中間體158.i(2.5g)的MeOH(30mL)溶液。混合物在室溫下攪拌一整夜。蒸干后，使用水(50mL)和EA(100mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。用EA萃取水層(2×100mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠過(guò)濾(EA-Hex，1-3)得到白色固體狀的標(biāo)題炔(1.9g)。
1HNMR(CDCl3)δ4.78(m，1H)；4.39(m，1H)；4.14(dd，J＝3.0，11.4Hz，1H)；3.71(m，1H)；3.34(m，1H)；2.50(d，J＝2.2Hz，1H)；2.11-1.99(m，2H)；1.73(m，1H)；1.60(m，1H)；1.46(s，9H).
MS(ESI，m/z)226.2[M+H+].
158.iii.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體158.ii(0.885g)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.1g)的DMF(5mL)和TEA(3mL)溶液中連續(xù)加入碘化亞銅(0.065g)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.125g)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物在90分鐘。在減壓下除去溶劑，使用EA(100mL)和水(50mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。再萃取水層2次(2×100mL)。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，1-2)得到米色固體狀的標(biāo)題炔(0.975g)。
MS(ESI，m/z)384.5[M+H+].
158.iv.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體158.iii(0.975g)的MeOH(20mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的鈀。反應(yīng)混合物在氫氣中攪拌90分鐘。用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，過(guò)濾除去催化劑，并蒸干濾液得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.97g)。
MS(ESI，m/z)388.4[M+H+].
158.v.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體158.iv(0.97g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.6g)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％濃縮的NH4OH)。
1HNMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝7.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.40(d，J＝7.5Hz，1H)；7.11(d，J＝9.0Hz，1H)；4.09(s，3H)；4.00(ddd，J＝2.2，4.4，10.6Hz，1H)；3.34-3.17(m，3H)；3.02(t，J＝10.6Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.08-1.92(m，3H)，1.74(m，1H)；1.62(brs，2H)；1.46(m，1H)；1.26(m，1H).
MS(ESI，m/z)288.3[M+H+].
158.vi.6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮向中間體158.v(0.1g)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入粉末狀3分子篩(2g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫后加入NaBH4(0.1g)。2小時(shí)后，通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1，1％濃縮的NH4OH水溶液)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.045g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.52(d，J＝4.4Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.95(ddd，J＝1.6，4.4，12.5Hz，1H)；3.72(brs，2H)；3.53(s，2H)；3.21-3.09(m，3H)；2.93(t，J＝10.4Hz，1H)；2.48(部分重疊，使用DMSO，m，1H)；2.09(brs，1H)；1.99(m，1H)；1.84(m，2H)；1.73(m，1H)；1.28-1.15(m，2H).
MS(ESI，m/z)466.3[M+H+].
實(shí)施例1593-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺向158.v(0.1g，0.348mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.081g，0.38mmol)的DMF(4mL)懸浮液中加入DIPEA(0.18ml，1.04mmol)和HATU(0.15g，0.39mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺(0.081g，0.17mmol)。
MS(ESI，m/z)480.2[M+H+].
實(shí)施例1606-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體158.v(0.1g，0.348mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.038g，0.084mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.17(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.23(d，J＝9.1Hz，1H)；7.51(d，J＝4.4Hz，1H)；7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；7.24(d，J＝9.1Hz，1H)；7.01(d，J＝8.0Hz，1H)；4.61(s，2H)；4.01(s，3H)；3.94(m，1H)；3.69(dd，AB系統(tǒng)，J＝15.0Hz，＝0.056，2H)；3.26-3.07(m，3H)；2.92(t，J＝10.4Hz，1H)；2.48(部分重疊，m，1H)；1.98(m，2H)；1-87-1.80(m，2H)；1.73(m，1H)；1.32-1.15(m，2H).
MS(ESI，m/z)450.4[M+H+].
實(shí)施例1616-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體158.v(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.094g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝4.5Hz，1H)；8.40(br.s，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.37(d，J＝4.5Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，1H)；7.10(d，J＝9.0Hz，1H)；6.96(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；6.85(d，J＝1.5Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.06(s，3H)；3.77(AB，J＝3.77，3.0，30.1Hz，2H)；3.41(s，2H)；3.25(m，3H)；3.06(t，J＝10.6Hz，1H)；2.68(m，1H)；2.07(m，1H)；1.93(m，2H)；1.74(m，1H)；1.39(m，1H)，1.28(m，1H)MS(ESI，m/z)465.2[M+H+].
實(shí)施例1626-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮162.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基乙炔基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例158的158.iii的方法，以4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.564g)和中間體158.ii(0.65g)作為起始原料，制得橙色固體狀的標(biāo)題炔(0.49g)。
MS(ESI，m/z)384.4[M+H+].
162.ii.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例157的157.iv的方法，以中間體162.i(0.49g)作為起始原料，制得固體狀的標(biāo)題化合物(0.39g)。
MS(ESI，m/z)388.4[M+H+]162.iii.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體162.ii(0.39g)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.175g)。該化合物在硅膠上通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH)。
MS(ESI，m/z)288.3[M+H+].
162.iv.6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體162.iii(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到泡沫狀標(biāo)題化合物(0.054g)。
MS(ESI，m/z)466.5[M+H+].
實(shí)施例1636-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體162.iii(0.072g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.053g)開(kāi)始標(biāo)題化合物。得到泡沫狀標(biāo)題化合物(0.062g)。
實(shí)施例1646-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮164.i.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-基sulfanyl甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向冰冷的中間體78.i(5.12g)的THF(200mL)溶液中連續(xù)逐滴加入PPh3(11.40g)、苯基四唑硫醇(5.52g)和DIAD(6.6mL)。所得溶液在室溫下攪拌一整夜。蒸干反應(yīng)混合物，殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(EA-Hex，1-9～1-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(8.16g)。
MS(ESI，m/z)392.5[M+H+].
164.ii.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向攪拌的中間體164.i(8.1g，20.7mmol)的EtOH(180mL)溶液中加入鉬酸銨(3.200g)的30％雙氧水溶液(27mL)。反應(yīng)化合物在室溫下攪拌2小時(shí)。小心加入飽和的硫代硫酸鈉(180mL)，并用冰浴冷卻。在減壓下除去溶劑，并用EA萃取殘?jiān)?次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜法純化(EA-Hex，1-2，然后1-1)得到白色泡沫(4.39g)。
MS(ESI，m/z)424.5[M+H+].
164.iii.{(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯中間體164.ii(4.39g，10.3mmol)的DMF-HMPA(3-1，60mL)溶液冷卻至-35℃，向其中逐滴加入LiHMDS(1M溶于THF，12.44mL)，加入完成后，加入3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(1.9g)的DMF-HMPA(3-1，120mL)溶液。該反應(yīng)緩慢升溫至室溫并攪拌一整夜。加入水和乙醚。分離層，并用乙醚萃取水層3次。使用水和鹽水洗有機(jī)層，并在MgSO4上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(EA-Hex，1-2，然后2-1)得到包含2∶1E∶Z混合物的黃色固體(2g)。
MS(ESI，m/z)385.3[M+H+]164.iv.(3R，6S)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-胺攪拌中間體164.iii(0.536g)的TFA(5mL)溶液的5分鐘。蒸干反應(yīng)混合物。殘?jiān)褂?M NaOH溶液堿化，并用DCM-MeOH9-1萃取混合物5次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％NH4OH水溶液)得到包含2∶1E∶Z混合物的黃色樹(shù)膠(0.187g)。
MS(ESI，m/z)285.3[M+H+].
164.v.6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體164.iv(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.072g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.059g)。獲取E和Z異構(gòu)體的等克分子混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)463.5[M+H+].
實(shí)施例1656-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮165.i.{(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庀?，向中間體164.iii(1g)的MeOH(40mL)溶液中加入10％活性炭(0.5g)上的鈀。所得混合物在氫氣中攪拌1小時(shí)。用EA稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
MS(ESI，m/z)387.4[M+H+].
165.ii.(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-胺粗制的中間體165.i(2.55mmol)的TFA(5mL)溶液攪拌5分鐘并蒸干。殘?jiān)褂?M NaOH溶液堿化，并用DCM-MeOH混合物(9-1，3×50mL)萃取3次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液，然后DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)得到黃色油狀的標(biāo)題胺化合物(0.583g)。
MS(ESI，m/z)287.2[M+H+].
165.iii.6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體165.ii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.075g)作為起始原料，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.075g)MS(ESI，m/z)465.4[M+H+].
實(shí)施例1663-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例159描述的方法，以中間體165.ii(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.074g，0.35mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.022g)。
MS(ESI，m/z)479.3[M+H+].
實(shí)施例1676-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體165.ii(0.1g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.072g)MS(ESI，m/z)449.4[M+H+].
實(shí)施例1686-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮168.i.[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-基乙炔基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例158的158.iii的方法，以中間體158.ii(0.942g)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(1.194g，根據(jù)WO00/40554所述的方法制得)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到黃色固體(1.35g)。
MS(ESI，m/z)383.5[M+H+].
168.ii.{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例158的158.iv的方法，以中間體168.i(1.35g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到白色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.35g)。
MS(ESI，m/z)387.4[M+H+].
168.iii.(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-胺根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體168.ii(1.35g)作為起始原料，制得黃色油狀的標(biāo)題胺化合物(0.898g)。該化合物通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH)。
1HNMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝4.4Hz，1H)；8.00(d，J＝9.0Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)；7.32(d，J＝2.8Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；3.99(m，1H)；3.95(s，3H)；3.22(m，2H)；3.09(t，J＝7.8Hz，1H)；3.0(t，J＝10.6Hz，1H)；2.83(m，1H)；2.02(m，1H)；1.88(m，2H)；1.64(m，1H)；1.48(br.s，2H)；1.40(m，1H)；1.23(m，1H).
MS(ESI，m/z)287.3[M+H+].
168.iv.6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體168.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.066g，1.1eq.)作為起始原料，制得米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.062g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.34(br.s，1H)；8.01(d，J＝9.1Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.31(d，J＝2.7Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；6.96(d，J＝7.8Hz，1H)；4.13(ddd，J＝2.3，4.5，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.87(AB，J＝5.6，42.8Hz，2H)；3.47(s，2H)；3.25(m，1H)；3.13(t，J＝10.7Hz，1H，重疊)；312(m，2H，重疊)；2.71(m，1H)；2.09(m，1H)；1.88(m，2H)，1.69(m，1H)，1.37(m，2H).
MS(ESI，m/z)465.5[M+H+].
實(shí)施例169(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體168.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.074g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.085g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝4.4Hz，1H)；8.44(br.s，1H)；8.01(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.31(d，J＝2.7Hz，1H)；7.26(d，J＝7.9Hz，1H)；7.19(d，J＝4.4Hz，1H)；6.97(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；6.86(d，J＝1.5Hz，1H)；4.10(ddd，J＝2.0，4.2，10.9Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.78(AB，J＝4.6，31.6Hz，2H)；3.41(s，2H)；3.22(m，2H)；3.10(t，J＝10.3Hz，1H，重疊)；3.06(m，1H，重疊)；2.70(m，1H)；2.07(m，1H)；1.86(m，2H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)，1.25(m，1H).
MS(ESI，m/z)464.4[M+H+].
實(shí)施例1706-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體168.iii(0.100g，0.345mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.068g，0.38mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.034g)MS(ESI，m/z)449.6[M+H+].
實(shí)施例1716-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮171.i.(2R，5S)-甲苯-4-磺酸5-叔丁氧氧代氨基-四氫-吡喃-2-基甲基酯向冰冷的中間體78.i(10.3g，44.53mmol)的DCM(250mL)溶液中加入TEA(12.4ml，89mmol)、DMAP(0.5g)和對(duì)甲苯磺酰氯化物(9.4g，49mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。加入飽和的NaHCO3(100mL)。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘?jiān)湃隕A(400mL)。用飽和的硫酸銅(2×150mL)、水(3×150mL)和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層。有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干，干燥后得到白色固體狀的標(biāo)題甲苯磺酸鹽(17.1g，100％)。
171.ii.(3R，6S)-(6-碘甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向中間體171.i(17.1g，44.5mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入NaI(20g，133.8mmol)?；旌衔镌?5℃下加熱20小時(shí)。冷卻后，加入水(200mL)并在減壓下除去揮發(fā)物。過(guò)濾殘?jiān)?，用水、Hex和水徹底洗滌固體。收集固體并在真空中干燥，得到米色固體狀的標(biāo)題碘化物(13.72g，90.1％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)342.2[M+H+].
171.iii.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-基sulfanyl甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(7.9g)的EtOH(90mL)溶液中加入KOH(2.8g，49.9mmol)。反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，加入中間體171.ii(13.7g，40.2mmol)。混合物回流一整夜。加入水(150mL)并在減壓下除去揮發(fā)物。濾出固體并用水徹底洗滌。干燥后得到白色固體狀的標(biāo)題硫化物(15.6g，39.8mmol)。
MS(ESI，m/z)342.2[M+H+].
171.iv.(3R，6S)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體171.iii(15.6g，39.8mmol)的EtOH(300mL)溶液中加入鉬酸銨(11g，8.8mmol)，然后加入30％雙氧水(50mL)。混合物在65℃下加熱4小時(shí)。用水(11)稀釋反應(yīng)混合物，并在減壓下除去EtOH。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。標(biāo)題化合物在EA(50mL)和Hex(11)結(jié)晶。固體進(jìn)一步用水和Hex洗滌，并在真空中干燥，得到米色固體狀的標(biāo)題砜(15.2g，35.89mmol)。
MS(ESI，m/z)424.4[M+H+].
171.v.{(3R，6S)-反式-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(0.64g，3.41mmol)和中間體171.iv(1.9g，4.48mmol)的1，2-DME(20mL)溶液冷卻至-60℃，向其中逐滴加入鉀雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(0.5M溶于甲苯，14mL)超過(guò)15分鐘。混合物逐漸升溫至室溫超過(guò)2小時(shí)，并加入水(20mL)和EA(100mL)。倒出兩層，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層1次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜分離(EA)，所得物在己烷中研碎得到純白色固體狀的標(biāo)題烯(0.55g，1.43mmol)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.87(d，J＝8.1Hz，1H)；7.81(d，J＝2.8Hz，1H)；7.72(d，J＝6.6Hz，1H)；7.53(dd，J＝6.6，8.1Hz，1H)；7.36(d，J＝15.7Hz，1H)；6.82(d，J＝8.1Hz，1H)；6.32(dd，J＝6.2，15.7Hz，1H)；4.00(m，1H)；3.97(s，3H)；3.88(m，1H)；3.38(brs，1H)；3.08(t，J＝10.7Hz，1H)；1.88(m，2H)；1.51(m，2H)；1.38(s，9H).
MS(ESI，m/z)385.0[M+H+].
171.vi.{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體171.v(0.55g，1.43mmol)的2-甲基-2-丙醇(7mL)、EA(2mL)和水(8mL)的混合物中加入AD mixβ(2.5g)和甲烷磺酰胺(0.163g，1.71mmol)。反應(yīng)混合物用力攪拌3天。小心加入亞硫酸氫鈉(2.7g)并攪拌混合物30分鐘。加入EA(50mL)并倒出兩層。用EA萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(0.52g，86％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.69(d，J＝2.4Hz，1H)；8.04(d，J＝8.4Hz，1H)；7.82(d，J＝2.4Hz，1H)；7.72(d，J＝6.3Hz，1H)；7.58(dd，J＝6.3，8.1Hz，1H)；5.44(d，J＝6.9Hz，1H)；4.82(brs，2H)；4.13(m，2H)；3.96(s，3H)；3.67(d，J＝6Hz，1H)；3.59(brs，1H)；2.94(m，1H)；2.79(t，J＝10.8Hz，1H)；2.02(m，1H)；1.88(qd，J＝4.2，11.7Hz，1H)；1.50(部分重疊，m，1H)；1.43(s，9H)；1.15(qd，J＝5.1，12.6Hz，1H).
MS(ESI，m/z)419.2[M+H+].
171.vii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇在室溫下，攪拌171.vi(0.52g，1.24mmol)的TFA(5mL)溶液15分鐘。蒸干后，使用1N NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH(9-1，60mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。用相同的混合物萃取水層3次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH6-1，含1％NH4OH水溶液)得到白色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.250g，0.78mmol)。
MS(ESI，m/z)319.2[M+H+].
171.viii.6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮向中間體171.vii(0.1g)的MeOH(1.5mL)和DCE(5mL)溶液中加入3分子篩(2g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)。反應(yīng)混合物在50℃下加熱一整夜。加入NaBH4(0.1g)反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix過(guò)濾反應(yīng)混合物，并蒸干濾液。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.015g)。
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
實(shí)施例1723-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺向中間體171.vii(0.052g)的DMF(3mL)溶液中加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.04g)、HATU(0.081g)和DIPEA(0.09mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。在真空中除去溶劑。將殘?jiān)湃胨胁V出固體。固體在硅膠上通過(guò)色譜法純化(DCM-MeOH19-1，1％NH4OH水溶液)得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.010g，12％)。
MS(ESI，m/z)511.0[M+H+].
實(shí)施例1736-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮173.i.cis，反式-[(3R，6S)-6-(2-三丁基錫烷基-乙烯基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體158.ii(1.95g，8.65mmol)的THF(26mL)溶液中加入雙(三苯基膦)鈀二氯化物(0.12g，0.17mmol)，然后加入三丁基氫化錫(2.75ml，10.38mmol)。該混合物在室溫下攪拌20分鐘。蒸干反應(yīng)混合物，殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex，然后Hex-EA，9-1)得到順?lè)串悩?gòu)體的等克分子混合物的標(biāo)題氫化錫(3.4g)。
173.ii.反式-{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體173.i(3.4g，6.58mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.91g，6.2mmol)的1，4-二氧己環(huán)(30mL)溶液中連續(xù)加入LiCl(0.78g，18.6mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(少量)和四(三苯基膦)鈀(0.14g，0.12mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱一整夜。冷卻后，濾出固體并蒸干濾液。殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex-EA，1-1)得到白色固體，繼續(xù)在己烷中研碎得到白色固體狀的標(biāo)題(E)-烯(1.1g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.72(d，J＝4.7Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(d，J＝4.7Hz，1H)；7.55(d，J＝16.5Hz，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；6.93(dd，J＝5.3Hz，16.5Hz，1H)；6.85(d，J＝7.7Hz，1H)；4.04(s，3H)；4.01(部分重疊，m，1H)；3.90(m，1H)；3.39(brs，1H)；3.10(t，J＝10.6Hz，1H)；1.89(m，2H)；1.50(m，2H)；1.39(s，9H).
MS(ESI，m/z)386.1[M+H+].
173.iii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi的方法，以中間體173.ii(1.1g，2.85mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.1g，92％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(brs，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；5.65(brd，J＝6.6Hz，1H)；5.28(d，J＝6.8Hz，1H)；4.41(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.79(m，2H)；3.33(m，1H)；2.92(t，J＝10.7Hz，1H)；1.96(m，2H)；1.47(m，2H)；1.38(s，9H).
MS(ESI，m/z)420.2[M+H+].
173.iv.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例171的171.vii的方法，以中間體173.iii(0.872g，2.08mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.53g，80％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.3Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；5.59(d，J＝3.3Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.98(部分重疊，m，2H)；3.38(brd，J＝11.4Hz，1H)；3.01(t，J＝10.8Hz，1H)；2.86(m，1H)；2.08(m，1H)；1.85(m，1H)；1.63(m，1H)；1.28(brs，4H)；1.26(重疊，m，1H).
MS(ESI，m/z)320.2[M+H+].
173.v.6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮向中間體173.iv(0.1g，0.31mmol)的MeOH(1.5mL)和1，2-DCE(5mL)溶液中加入3分子篩(2g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，0.35mmol)。混合物在50℃下加熱一整夜。加入NaBH4(0.1g)反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix(使用飽和的NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸干濾液，殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.043g，27％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+].
實(shí)施例1743-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體173.iv(0.1g，0.314mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.04g，25％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.95(s，1H)；8.77(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝9.1Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.97(重疊，brs，1H)；7.76(d，J＝4.5Hz，1H)；7.60(d，J＝7.9Hz，1H)；7.26(d，J＝9.1Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.7Hz，1H)；5.32(d，J＝6.7Hz，1H)；4.48(d，J＝6.3Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.93(m，2H)；3.82(td，J＝2，7.0Hz，1H)；3.64(s，2H)；3.46(m，1H)；3.11(t，J＝10.4Hz，1H)；2.09(m，2H)；1.62(m，2H).
MS(ESI，m/z)512.2[M+H+].
實(shí)施例175(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮175.i.反式-{(3R，6S)-6-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例173的173.ii的方法，以中間體173.i(3.0g，5.8mmol)和三氟甲基磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(1.69g，5.5mmol；根據(jù)WO2004/002490所述的方法制得)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.23g，11％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.23(d，J＝8.9Hz，1H)；7.90(d，J＝6.5Hz，1H)；7.79(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝16.0Hz，1H)；7.40(dd，J＝6.5，8.0Hz，1H)；7.03(d，J＝8.9Hz，1H)；6.83(d，J＝7.8Hz，1H)；6.58(dd，J＝5.9，16.0Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.99(m，1H)；3.88(dd，J＝3.4，10.7Hz，1H)；3.40(brs，1H)；3.09(t，J＝10.5Hz，1H)；1.88(m，2H)；1.51(m，2H).
MS(ESI，m/z)385.3[M+H+].
175.ii.{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例173的173.iii的方法，以中間體175.i(0.23g，0.6mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.23g，92％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)419.2[M+H+].
175.iii.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體175.ii(0.23g，0.55mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.15g，85％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)319.2[M+H+].
175.iv.(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例173的173.v的方法，以中間體175.iii(0.1g，0.315mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，0.35mmol)作為起始原料，制得米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.055g，35％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7-79-7.72(m，3H)；7.41(appt，J＝7.6Hz，1H)；7.09(d，J＝7.6Hz，1H)；7.00(d，J＝8.8Hz，1H)；5.68(dd，J＝2.6，6.6Hz，1H)；5.02(d，J＝6.6Hz，1H)；4.19(d，J＝6.2Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.95(重疊，m，1H)；3.74(dd，AB系統(tǒng)，J＝2.7，15.0Hz，2H)；3.67(td，J＝2.7，6.4Hz，1H)；3.53(s，2H)；3.28(m，1H)；2.87(t，J＝10.5Hz，1H)；2.07(m，2H)；1.89(brd，J＝12.2Hz，1H)；1.49(m，1H)；1.30-1.11(m，3H).
MS(ESI，m/z)497.1[M+H+].
實(shí)施例1763-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體175.iii(0.052g，0.164mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.045g，54％產(chǎn)量)1HNMR(d6-DMSO)10.93(s，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.96(two重疊d，J＝7.9HzandJ＝8.2Hz，2×1H)；7.81-7.74(m，2H)；7.59(d，J＝7.9Hz，1H)；7.43(t，J＝7.5Hz，1H)；7.02(d，J＝8.8Hz，1H)；5.72(dd，J＝2.5，6.6Hz，1H)；5.08(d，J＝6.6Hz，1H)；4.31(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.98-3.86(m，2H)；3.75(td，J＝2.6，6.5Hz，1H)；3.64(s，2H)；3.78(m，1H)；3.10(t，J＝10.2Hz，1H)；2.04(m，2H)；1.70-1.54(m，2H).
MS(ESI，m/z)511.2[M+H+].
實(shí)施例177(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮177.i.反式-{(3R，6S)-{6-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.v的方法，以中間體104.vii(1.5g，7.97mmol)和中間體164.ii(3.81g，9mmol)作為起始原料，制得米色固體狀的標(biāo)題(E)-烯(2.01g，57％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.62(s，1H)；7.99(d，J＝7.4Hz，1H)；7.91(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)；7.53(d，J＝15.8Hz，1H)；6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；6.63(dd，J＝5.7，15.8Hz，1H)；4.08(s，3H)；3.99(m，1H)；3.89(brdd，J＝3.0，10.2Hz，1H)；3.38(brs，1H)；3.09(t，J＝10.5Hz，1H)；1.91-1.86(m，2H)；1.53-1.45(m，2H)；1.39(s，9H).
MS(ESI，m/z)386.2[M+H+].
177.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi的方法，以中間體177.i(2.01g，5.2mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(1.89g，86％)。
MS(ESI，m/z)419.2[M+H+].
177.iii.(1R，2R)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體177.ii(0.315g，0.79mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.252g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.60(s，1H)；7.90-7.85(m，2H)；7.62(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)；5.68(brs，1H)；5.11(brd，J＝4.3Hz，1H)；4.27(brs，1H)；4.03(s，3H)；3.77(ddd，J＝1.7，4.3，10.4Hz，1H)；3.62(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H)；3.23(ddd，J＝1.7，6.4，11.0Hz，1H)；2.75(t，J＝10.4Hz，1H)；2.56(m，1H)；1.95-1.84(m，2H)；1.52(m，1H)；1.45(brs，2H)；1.13(m，1H).
MS(ESI，m/z)320.2[M+H+].
177.iv.(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體177.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)作為起始原料，制得黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.087g)。
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+].
實(shí)施例1786-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮178.i.2-甲氧基-8-styr基-[1，5]萘啶三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.5g，4.86mmol)、反式-苯基乙烯基硼酸(0.8g，5.35mmol)和K2CO3(0.9g，6.32mmol)裝入二頸燒瓶中。用氮?dú)馀懦龤怏w。加入二氧己環(huán)(20mL)和水(5mL)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，加入四(三苯基膦)鈀(0.28g，0.24mmol)。混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(10mL)和水(50mL)稀釋反應(yīng)混合物。用EA萃取水層(2×100mL)。蒸干結(jié)合的萃取液。殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex-EA，1-1)得到油狀的標(biāo)題烯(1.26g，4.8mmol)靜置結(jié)晶。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.77(d，J＝4.7Hz，1H)；8.28(d，J＝9.0Hz，1H)；8.19(d，J＝16.7Hz，1H)；8.01(d，J＝4.7Hz，1H)；7.91(d，J＝16.7Hz，1H)；7.74(m，2H)；7.40-7.34(m，3H)；7.30(d，J＝9.0Hz，1H)；4.12(s，3H).
178.ii.1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇向中間體178.i(1.26g，4.8mmol)的2-甲基-2-丙醇(24mL)和水(24mL)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.52g)和AD mixβ(7g)。混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。小心加入亞硫酸氫鈉(7.5g)并繼續(xù)攪拌20分鐘。倒出兩層，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)贖ex-EA，(1-3，30mL)中研碎，并濾出所得固體，在真空中干燥，得到白色固體狀的標(biāo)題二醇(1.3g)。
MS(ESI，m/z)297.1[M+H+].
178.iii.6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛向中間體178.ii(1.3g，4.4mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入高碘酸鈉(2.35g，10.96mmol)的水(5mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用THF(100mL)稀釋反應(yīng)混合物并濾出固體。蒸干濾液，殘?jiān)鼞腋∮谒?100mL)、乙醚(10mL)和Hex(100mL)中。在室溫下攪拌漿液15分鐘并過(guò)濾。用水和Hex洗滌固體。干燥后，得到白色固體狀的標(biāo)題醛(0.42g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.25(s，1H)；9.02(d，J＝4.4Hz，1H)；8.42(d，J＝9.1Hz，1H)；7.92(d，J＝4.4Hz，1H)；7.40(d，J＝9.1Hz，1H)；4.11(s，3H).
178.iv.{(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.v的方法，以中間體178.iii(0.4g，2.12mmol)和中間體164.ii(0.9g，2.2mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題烯(0.44g，51％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)386.0[M+H+].
178.v.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi的方法，用AD mixα代替AD mixβ，從中間體178.iv(0.44g，1.14mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(0.47g，98％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(brs，1H)；6.75(brd，J＝8.3Hz，1H)；5.83(d，J＝6.1Hz，1H)；5.25(d，J＝6.6Hz，1H)；4.49(d，J＝8.1Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.76(m，1H)；3.67(appt，J＝6.6Hz，1H)；3.36(m，1H)；2.99(t，J＝10.9Hz，1H)；1.99-1.86(m，2H)；1.38(s，9H)；1.35-1.13(m，2H).
MS(ESI，m/z)420.2[M+H+].
178.vi.(1S，2S)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例77的77.iii的方法，以中間體178.v(0.47g，2.08mmol)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.17g，47％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；5.84(d，J＝5.3Hz，1H)；5.21(d，J＝6.5Hz，1H)；4.46(d，J＝8.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.76(ddd，J＝2.5，4.6，8.8Hz，1H)；3.65(td，J＝1.5，8.0Hz，1H)；3.32(m，1H)；2.86(t，J＝10.4Hz，1H)；2.54(部分重疊，m，1H)；1.93(m，2H)；1.55，brs，2H)；1.2-1.09(m，2H).
MS(ESI，m/z)320.2[M+H+].
178.vii.6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例173的173.v的方法，以中間體178.vi(0.17g，0.53mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.113g，0.58mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.06g，22％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+].
實(shí)施例1793-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體177.iii(0.100g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.072g)作為起始原料，制得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.051g)MS(ESI，m/z)512.2[M+H+].
實(shí)施例1806-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體177.iii(0.096g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.059g)作為起始原料，制得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.038g)。
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+].
實(shí)施例1818-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈181.i.反式-(3R，6S)-{6-[2-(2-氰基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例173的173.ii的方法，以中間體173.i(5.0g，9.7mmol)和三氟甲基磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(2.0g，6.6mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題(E)-烯(1.80g，71％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.89(d，J＝8.5Hz，1H)；8.16(d，J＝6.3Hz，1H)；8.06(d，J＝8.5Hz，1H)；8.03(dd，J＝1.2，7.1Hz，1H)；7.78(dd，J＝6.3，7.1Hz，1H)；7.67(d，J＝16.3Hz，1H)；6.85(d，J＝7.7Hz，1H)；6.61(dd，J＝5.3，16.3Hz，1H)；4.03(m，1H)；3.93(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)；3.41(brs，1H)；3.12(t，J＝10.5Hz，1H)；1.92-1.87(m，2H)；1.54-1.46(部分重疊，m，2H)；1.40(s，9H).
MS(ESI，m/z)380.3[M+H+].
181.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例173的173.iii的方法，以中間體181.i(1.80g，4.74mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題二醇(1.60g，81％)。
MS(ESI，m/z)419.2[M+H+].
181.iii.8-[(1R，2R)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-1，2-二羥-乙基]-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體181.ii(1.1g，2.61mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.62g，74％產(chǎn)量)MS(ESI，m/z)314.2[M+H+].
181.iv.8-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例173的173.v的方法，以中間體181.iii(0.314g，1mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.214g，1.1mmol)作為起始原料，制得白色片狀的標(biāo)題化合物(0.142g，28％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)；8.65(d，J＝8.5Hz，1H)；8.04-7.99(m，3H)；7.81(dd，J＝7.0，8.3Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；5.77(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)；5.19(d，J＝6.3Hz，1H)；4.35(d，J＝6.3Hz，1H)；3.92(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)；3.77(brs，2H)；3.60(td，J＝2.9，6.3Hz，1H)；3.53(s，2H)；3.24(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H)；2.81(t，J＝10.5Hz，1H)；2.50(重疊，m，1H)；2.08(m，2H)；1.89(brd，J＝13.9Hz，1H)；1.50(m，1H)；1.19(m，1H).
MS(ESI，m/z)492.1[M+H+].
實(shí)施例1823-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體181.iii(0.092g，0.29mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.068g，0.32mmol)作為起始原料，制得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.045g)。
MS(ESI，m/z)506.2[M+H+].
實(shí)施例1838-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體181.iii(0.2g，0.64mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.12g，0.67mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.064g，21％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)476.2[M+H+].
實(shí)施例1846-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮184.i.(3R，6S)-{6-[((2S，3R)-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-環(huán)氧乙烷基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯中間體171.vi(0.504g，1.21mmol)和原乙酸三乙酯(0.264ml，1.45mmol)的DCM(3.6mL)溶液冷卻至0℃，向其中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.185ml，1.45mmol)。攪拌溶液1小時(shí)，并蒸干反應(yīng)混合物。將殘?jiān)苡贛eOH(2.4mL)。加入K2CO3(0.416g，3.01mmol)，并用力攪拌懸浮液3小時(shí)。蒸干懸浮液，使用乙酸乙酯和水水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。分離相，用EA萃取水層1次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1)得到白色泡沫狀的標(biāo)題環(huán)氧化物(0.254g，52％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝2.8Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)；7.61(d，J＝2.5Hz，1H)；7.47-7.39(m，2H)；4.28(brd，J＝1.3Hz，1H)；4.23(brs，1H)；4.12(ddd，J＝2.1，5.0，10.8Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.63(brs，1H)；4.89(ddd，J＝2.3，5.0，11.2Hz，1H)；3.11(dd，J＝2.3，5.0Hz，1H)；3.05(t，J＝10.6Hz，1H)；2.15(m，1H)；1.83(m，1H)；1.67(m，1H)；1.38(s，9H)；1.35(重疊，m，1H).
MS(ESI，m/z)401.0[M+H+].
184.ii.反式-(1RS，2RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇在室溫下，攪拌中間體184.i(0.253g，0.63mmol)的TFA(5mL)溶液5分鐘。在真空中除去揮發(fā)物，加入1M NaOH水溶液直到pH達(dá)到9。用DCM-MeOH(9-1)混合物萃取混合物八次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(DCM-MeOH9-1，1％濃縮的NH4OH～DCM-MeOH4-1，1％濃縮的NH4OH)得到白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(0.136g，67％產(chǎn)量，1.5∶1非對(duì)映體的混合物)。
MS(ESI，m/z)319.2[M+H+].
184.iii.6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體184.ii(0.136g，0.43mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.092g，1.1eq.)作為起始原料，制得淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.113g，57％產(chǎn)量，1.5∶1非對(duì)映體的混合物)。
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
實(shí)施例1856-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮185.i.反式-(3R，6S)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例164的164.iii的方法，以中間體164.ii(8.47g，20mmol)和6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(5.5g，22mmol)作為起始原料，制得淡黃色固體狀的標(biāo)題(E)-烯(3.16g，41％)MS(ESI，m/z)385.3[M+H+].
185.ii.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例173的173.iii的方法，以中間體185.i(1.96g，5.1mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(0.814g，38％)。
1HNMR(CDCl3)68.72(d，J＝4.5Hz，1H)；8.03(d，J＝9.2Hz，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)；7.32(d，J＝2.7Hz，1H)；5.51(d，J＝5.3Hz，1H)；4.21(brd，部分重疊，J＝6.2Hz，1H)；4.18(ddd，J＝1.8，4.6，10.5Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.69(dd，J＝2.6，5.2Hz，1H)；3.63(brs，1H)；3.15(td，J＝2.2，11.4Hz，1H)；2.91(t，J＝10.6Hz，1H)；2.07(m，1H)；1.91(qd，J＝4.0，13.4Hz，1H)；1.90(brs，2H)；1.62(m，1H)；1.45(s，9H)；1.19(qd，J＝4.2，12.5Hz，1H).
MS(ESI，m/z)419.4[M+H+].
185.iii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體185.ii(0.810g，1.94mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.605g)。
MS(ESI，m/z)319.1[M+H+].
185.iv.6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體185.iii(0.105g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g，0.36mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.064g，21％)。
1HNMR(DMSO)δ10.87(s，1H)；8.71(d，J＝4.5Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.73(d，J＝7.9Hz，1H)；7.54(d，J＝4.5Hz，1H)；7.44(d，J＝2.6Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.41(d，J＝5.2Hz，1H)；5.35(t，J＝5.2Hz，1H)；4.79(d，J＝6.4Hz，1H)；3.94(m，1H)；3.88(s，3H)；3.72(br.d，J＝4.0Hz，1H)；3.53(s，2H)；2.92(m，1H)；2.71(t，J＝10.8Hz，1H)；2.01(m，1H)；1.63(m，2H)；1.23(m，1H)；1.06(m，1H).
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
實(shí)施例1866-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮186.i.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體185.i(1.04g，2.71mmol)的DCM(20mL)和水(2mL)的溶液中加入NMO(1.08g，8.13mmol)和高鋨酸鉀(0.05g，0.14mmol，5mol％)。反應(yīng)在室溫下攪拌3.5小時(shí)。加入水(30mL)和亞硫酸氫鈉(1.5g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，分離相。再用EA萃取水層1次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并濃縮。殘?jiān)?jīng)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，然后9-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.850g，75％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)419.3[M+H+].
186.ii.(1S，2S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體186.ii(0.810g，1.94mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.537g，83％產(chǎn)量)186.iii.6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體186.ii(0.20g，0.63mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.134g，0.69mmol)作為起始原料，制得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.047g，15％產(chǎn)量)。標(biāo)題化合物是與實(shí)施例185的化合物1.5～1的混合物的主要異構(gòu)體。
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
實(shí)施例187(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇187.i.(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
N，N-二異丙胺(2mL)的THF(9.25mL)溶液冷卻至-78℃，向其中加入n-BuLi(1.6M溶于Hex，8.75mL)。在該溫度下攪拌混合物10分鐘，然后在0℃下攪拌15分鐘。6-甲氧基-4-甲基-喹啉(2.23g)的THF(24mL)溶液冷卻至-78℃，向其中加入LDA(20mL)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，然后在0℃下攪拌15分鐘。然后冷卻至-78℃，加入中間體158.i(1g)的THF(5ml+3ml沖洗)溶液。在-78℃下攪拌混合物10分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。加入水(20mL)和EA(50mL)，倒出兩層，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)萃取物，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(EA)得到白色泡沫狀的標(biāo)題醇(0.78g，1.93mmol)。得到1.2∶1非對(duì)映體的混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)403.1[M+H+]187.ii.(1RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體187.i(0.78g，1.93mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.49g)。
MS(ESI，m/z)303.2[M+H+].
187.iii.(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體187.ii(0.1g，0.33mmol)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.06g，0.36mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.085g)。
MS(ESI，m/z)451.2[M+H+].
實(shí)施例1886-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體187.ii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.070g，0.36mmol)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.087g，57％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)481.5[M+H+].
實(shí)施例1893-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體187.ii(0.115g，0.38mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.095g，0.45mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.030g)。得到85％純度的化合物(根據(jù)1HNMR判斷)。
MS(ESI，m/z)493.2[M-H+].
實(shí)施例1906-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮190.i.(3R，6S)-{6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向中間體185.ii(3.06g)的DCM(40mL)溶液中加入TEA(2.04mL)。將溶液冷卻至0℃，并加入一份三光氣(2.17g)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后蒸干。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH)得到灰黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(2.75g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.82(d，J＝4.5Hz，1H)；8.10(d，J＝9.3Hz，1H)；7.49-7.43(m，2H)；7.21(br.s，1H)；6.27(d，J＝4.2Hz，1H)；4.61(m，1H)；4.28(ddd，J＝2.0，4.7，10.6Hz，2H)；3.95(s，3H)；3.70(m，2H)；3.18(t，J＝10.7Hz，1H)；2.27(m，1H)；1.84(m，2H)；1.46(s，9H)；1.45(m重疊，1H).
MS(ESI，m/z)445.0[M+H+].
190.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯在氬氣中，向中間體190.i(2.75g)的EA(250mL)溶液中加入Pd/C(1.32g)。所得懸浮液在氫氣壓中攪拌。2.5小時(shí)后，再次加入Pd/C(0.66g)并在氫氣壓中攪拌混合物一整夜。濾出催化劑并在真空中濃縮濾液。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)柱色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含1％濃縮的NH4OH)得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.23g)。
1HNMR(DMSO)δ8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(d，J＝2.5Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)；7.33(d，J＝4.4Hz，1H)；6.76(br.d，J＝8.0Hz，1H)；4.83(d，J＝6.4Hz，1H)；3.91(s，3H)；3.90(重疊，m，1H)；3.74(m，1H)；3.38(br.s，1H)；3.29(重疊，dd，visibleJ＝3.8Hz，1H)；3.12(d，J＝10.4Hz，1H)；2.98(t，J＝10.3Hz，1H)；2.97(m重疊，1H)；1.90(d，J＝9.2Hz，1H)；1.60(m，2H)；1.39(s，9H)；1.38(m重疊，1H).
MS(ESI，m/z)403.0[M+H+].
190.iii.(1S)-1-((2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇攪拌中間體190.ii(1.23g)的TFA(15mL)溶液10分鐘。蒸干溶液，使用2M NaOH溶液堿化，并用DCM-MeOH9-1稀釋?zhuān)蛛x相。使用DCM-MeOH9-1萃取水層6次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干得到白色固體(0.768g)。
1HNMR(DMSO)δ8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.44(d，J＝2.7Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝4.4Hz，1H)；4.79(d，J＝6.3Hz，1H)；3.91(s，3H)；3.88(ddd，J＝1.8，4.4，10.5Hz，1H)；3.73(m，1H)；3.31(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)；3.10(dt，J＝3.4，10.4Hz，1H)；2.93(m重疊，1H)；2.87(重疊，t，，J＝10.5Hz，1H)；2.61(m，1H)；1.92(m，1H)；1.56(m，2H)；1.39(brs，2H)1.13(m，1H).
MS(ESI，m/z)303.2[M+H+].
190.iv.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.071g，0.36mmol)作為起始原料，制得泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.095g，60％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)481.0[M+H+].
實(shí)施例1916-((3R，6S)-{6-[1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體190.iii(0.102g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.066g)作為起始原料，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.034g)。
1HNMR(DMSO)δ11.19(s，1H)；8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(d重疊，J＝2.4Hz，1H)；7.39(dd重疊，J＝2.7，8.9Hz，1H)；7.32(m，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；4.78(d，J＝6.3Hz，1H)；4.62(s，2H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.71(m，3H)；3.32(dd，J＝9.7，13.6Hz，1H)；3.14(m，1H)；2.97(重疊，t，，J＝10.4Hz，1H)；2.93(m重疊，1H)；2.51(重疊，m，1H)；2.07(m，1H)；1.65(m，1H)；1.50(m，1H)；1.24(brs，1H)；1.22(m，1H).
MS(ESI，m/z)465.4[M+H+].
實(shí)施例1927-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體190.iii(0.07g，0.23mmol)和2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-甲醛(0.037g，0.21mmol；根據(jù)WO03/087098所述的方法制得)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.005g，4％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)465.1[M+H+].
實(shí)施例1933-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.076g，0.36mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.060g，36％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)495.0[M+H+].
實(shí)施例1946-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮
根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體190.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.070g，0.36mmol)開(kāi)始得到化合物的混合物。在硅膠上通過(guò)柱色譜法(DCM-MeOH9-1，1％NH4OH水溶液)分離兩個(gè)非對(duì)映體。得到淡黃色泡沫的第一洗脫非對(duì)映體(0.017g，11％產(chǎn)量)。得到淡黃色泡沫的第二洗脫非對(duì)映體(0.007g，4％產(chǎn)量)。
第一非對(duì)映體數(shù)據(jù)分析(1H-NMR，MS)與實(shí)施例191的化合物的記錄相吻合。
第二非對(duì)映體1HNMR(DMSO)δ11.19(s，1H)；8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42-7.35(m，2H)；7.32(m，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；4.88(d，J＝6.3Hz，1H)；4.62(s，2H)；4.03(m，1H)；3.91(s，3H)；3.72(dd，AB系統(tǒng)，J＝14.8Hz，＝0.057，2H)；3.59(m，1H)；3.51(dd，J＝1.8，12.0Hz，1H)；3.14(m，1H)；2.97(t，J＝10.5Hz，1H)；2.84(m，1H)；2.51(重疊，m，1H)；1.95(m，2H)；1.69(m，1H)；1.08-0.97(m，2H).
MS(ESI，m/z)465.5[M+H+].
實(shí)施例1956-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮195.i.(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯在室溫下，攪拌中間體158.iii(0.307g，0.8mmol)的TFA(5mL)溶液10分鐘。蒸干后，使用NaOH水溶液(20mL)和DCM-MeOH混合物(9-1，50mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用相同的混合物(2×50mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取物，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。將殘?jiān)湃隕A(4mL)和水(4mL)中。加入NaHCO3(0.2g)和苯甲基三氯甲烷ate(0.14ml，0.9mmol)。反應(yīng)30分鐘。倒出兩層，并用EA萃取水層1次。蒸干結(jié)合的有機(jī)層。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，1-2)得到白色固體狀的標(biāo)題炔(0.24g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝4.6Hz，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.64(d，J＝4.6Hz，1H)；7.42-7.31(m，5H)；7.18(d，J＝9.0Hz，1H)；5.22(d，J＝8.2Hz，1H)；5.13(s，2H)；4.86(t，J＝4.1Hz，1H)；4.43(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)；4.13(s，3H)；3.83(m，1H)；3.55(dd，J＝4.5，12.1Hz，1H)；2.35-2.16(m，2H)；1.94-1.78(m，2H).
195.ii.(3R，6S)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙?；鵠-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸苯甲基酯向中間體195.i(0.24g，0.57mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入汞氧化物溶液(5.1ml，0.075g汞氧化物溶于12ml的4％wt-wtH2SO4水溶液中制備)。反應(yīng)混合物在55℃下加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入NaHCO3直到pH達(dá)到8。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取物，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到半固體狀的標(biāo)題酮(0.17g，67％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)436.4[M+H+].
195.iii.(3R，6S)-{6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸苯甲基酯在室溫下，向中間體195.ii(0.17g，0.39mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)溶液中加入NaBH4(0.077g)。攪拌反應(yīng)30分鐘，加入水(5mL)。在減壓下除去揮發(fā)物，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取殘?jiān)?次。蒸干結(jié)合的萃取液，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到灰黃色固體狀的標(biāo)題醇(0.045g，27％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)438.4[M+H+].
195.iv.(1RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)-乙醇中間體195.iii(0.045g，0.10mmol)的TFA(3mL)溶液在室溫下放置3天。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)湃隩HF(2mL)和2M NaOH(2mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，并在減壓下除去揮發(fā)物。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH6-1，含1％NH4OH水溶液)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題胺化合物(0.029g，92％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)304.4[M+H+].
195.v.6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體195.iv(0.029g，0.096mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.020g，0.106mmol)作為起始原料，制得純白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.030g，59％產(chǎn)量)。得到表異構(gòu)體的等克分子混合物的化合物。
1HNMR(DMSO)δ10.87(s，1H)；8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73(d，J＝7.4Hz，1H)；7.53(two重疊d，J＝4.5Hz，2×0.5H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.4Hz，1H)；4.70(d，J＝6.4Hz，0.5H)；4.57(d，J＝6.4Hz，0.5H)，4.00(s，3H)；3.99(重疊，m，1H)；3.88(m，1H)；3.74(brs，2H)；3.59(dd，J＝3.1，13.2Hz，0.5H)；3.53(s，2H)；3.44(dd，J＝3.5，10.8Hz，0.5H)；3.13(m，1H)；3.02-2.83(m，2H)；2.50(重疊，m，1H)；2.14-2.02(m，2H)；1.86(m，0.5H)；1.65(m，0.5H)；1.57-1.13(m，3H).
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+].
實(shí)施例1963-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺196.i.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例191的191.i的方法，以中間體173.iii(1.1g，2.62mmol)作為起始原料，制得泡沫狀的標(biāo)題環(huán)狀碳酸酯(0.75g，64％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；8.39(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(d，J＝4.5Hz，1H)；7.21(d，J＝9.0Hz，1H)；6.22(brd，J＝4.1Hz，1H)；4.70(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)；4.30(ddd，J＝2.0，4.6，10.5Hz，1H)；4.30(重疊，brs，1H)；4.08(s，3H)；3.80(td，J＝2.4，11.5Hz，1H)；3.69(brs，1H)；3.13(q，J＝8.2，10.4Hz，1H)；2.22(m，1H)；1.89(qd，J＝3.8，12.9Hz，1H)；1.71(m，1H)；1.47(s，9H)；1.32(部分重疊，m，1H).
MS(ESI，m/z)445.7[M+H+].
196.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例191的191.ii的方法，以中間體196.i(0.75g，1.68mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題醇(0.22g，32％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.70(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.1Hz，1H)；7.49(d，J＝4.5Hz，1H)；7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；4.26(brs，1H)；4.18(ddd，J＝2.0，4.7，10.5Hz，1H)；4.08(s，3H)；4.02(m，1H)；3.73(brs，1H)；3.68(重疊，brs，1H)；3.41(dd，J＝3.5，13.2Hz，1H)；1H)；3.31(dd，J＝8.5，13.2Hz，1H)；3.24(ddd，J＝2.3，5.0，11.2Hz，1H)；3.03(t，J＝10.6Hz，1H)；2.17(m，1H)；1.86(m，1H)；1.77-1.63(m，1H)；1.46(s，9H)；1.31(qd，J＝4.3，12.4Hz，1H).
MS(ESI，m/z)403.9[M+].
196.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體196.ii(0.22g，0.55mmol)作為起始原料，制得無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(0.158g，95％)MS(ESI，m/z)304.1[M+H+].
196.iv.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，以中間體196.iii(0.04g，0.13mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.033g，0.16mmol)作為起始原料，制得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.016g，24％)MS(ESI，m/z)496.2[M+H+].
實(shí)施例197(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體196.iii(0.055g，0.182mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.039g，0.2mmol)作為起始原料，制得純白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.033g，37％)。
1HNMR(DMSO)δ10.93(s，1H)；8.67(d，J＝4.4Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.97(d，J＝7.8Hz，1H)；7.93(d，J＝8.5Hz，1H)；7.60(d，J＝7.8Hz，1H)；7.55(d，J＝4.4Hz，1H)；7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；4.69(d，J＝6.4Hz，1H)；4.10(s，3H)；4-10-3.84(部分重疊，m，3H)；3.64(s，2H)；3.50(dd，J＝3.7，12.6Hz，1H)；3.21(m，1H)；3.13(t，J＝10.4Hz，1H)；3.03(dd，J＝8.9，12.8Hz，1H)；2.03(m，1H)；1.79-1.50(m，3H).
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+].
實(shí)施例1986-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體196.iii(0.055g，0.18mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.036g，1.1eq)作為起始原料，制得灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.017g，20％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)466.3[M+H+].
實(shí)施例199(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮199.i.(3S，6R)-[6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.i～171.iv的方法，以中間體154.iii(8.2g，35.5mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(5.9g)。
MS(ESI，m/z)424.4[M+H+].
199.ii.(3S，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.v的方法，以中間體199.i(4.95g，11.7mmol)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(1.9g，10.9mmol)開(kāi)始，Julia偶聯(lián)得到無(wú)色固體的產(chǎn)物3.4g(75.4％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.70(d，1H，J＝4.65Hz)，8.23(d，1H，J＝9.06Hz)，7.82(d，1H，J＝4.65Hz)，7.54(d，1H，J＝16.3Hz)，7.26(d，1H，J＝9.06Hz)，6.91(dd，1H，J＝16.3，5.34Hz)，6.88(br，1H，NH)，4.03(s，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.08(t，1H，J＝10.6Hz)，2.00-1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.36(s，9H).
199.iii.(3S，6R)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi的方法，用AD mixα處理中間體199.ii(1.6g，4.15mmol)得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題二醇1.53g(88％)。
MS(ESI，m/z)464.1[M+H+].
199.iv.(1S，2S)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇用TFA(4mL)處理中間體199.iii(500mg，1.2mmol)的DCM(10mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在真空中濃縮，并使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，并濃縮得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(243mg，64％)。
MS(ESI，m/z)320.2[M+H+].
199.v.(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮中間體199.iv(120mg，0.37mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(73mg，1eq)的1，2-DCE/MeOH1∶1(5mL)混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(過(guò)量)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配，有機(jī)層在MgSO4上干燥，并在真空中濃縮。得到米色泡沫的產(chǎn)物(60mg，32％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)498.1[M+H+].
實(shí)施例2006-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮200.i.(3R，6S)-{(4R，5R)-6-[5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例191的191.i的方法，以中間體171.vi(3.0g，7.16mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題碳酸鹽(0.96g，30％)。
MS(ESI，m/z)445.0[M+H+].
200.ii.(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例191的191.ii的方法，以中間體200.i(0.96g，2.16mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題醇(0.52g，60％產(chǎn)量)MS(ESI，m/z)403.1[M+H+].
200.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例173的173.iv的方法，以中間體200.ii(0.52g，1.29mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題胺(0.39g，99％產(chǎn)量)。
1HNMR(DMSO)δ8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.83-7.79(m，2H)；7.49(dd，J＝7.0，8.1Hz，1H)；7.42(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)；4.70(d，J＝6.2Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(ddd，J＝2.0，4.5，10.5Hz，1H)；3.64(m，1H)；3.31(重疊，m，1H)；3.03(m，1H)；2.95(dd，J＝8.0，13.8Hz，1H)；2.84(t，J＝10.4Hz，1H)；2.60(m，1H)；1.90(m，1H)；1.60-1.46(m，2H)；1.42(brs，2H)；1.11(m，1H).
MS(ESI，m/z)303.1[M+H+].
200.iv.6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體200.iii(0.042g，0.14mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.027g，1.1eq)作為起始原料，制得灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.015g，23％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)465.1[M+H+].
實(shí)施例2016-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體200.iii(0.100g，0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.070g，1.1eq)作為起始原料，制得灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.081g，50％產(chǎn)量)?；衔锛兌葹?0％。
1HNMR(DMSO)δ10.87(s，1H)；8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；7.83-7.75(m，2H)；7.74(d，J＝7.8Hz，1H)；7.49(dd，J＝7.0，8.2Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；4.70(d，J＝6.3Hz，1H)；4.04(m，1H)；3.93(s，3H)；3.75(d，AB系統(tǒng)，J＝14.9Hz，＝0.058，2H)；3.65(m，1H)；3.53(s，2H)；3.30(重疊，m，1H)；3.09(m，1H)；2.99-2.90(m，2H)；2.13(brs，1H)；2.04(m，1H)；1.63-1.47(m，2H)；1.23(brs，1H)；1.19(m，1H).
MS(ESI，m/z)481.0[M+H+].
實(shí)施例202(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例88的88.iv的方法，以中間體190.iii(0.113g，0.375mmol)和正庚醛(0.057ml，0.412mmol)，thetitlecompound(0.065g，43％產(chǎn)量)作為起始原料，制得黃色膠狀的標(biāo)題化合物(0.065g，43％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；8.00(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)；7.28(m，2H)；4.15(ddd，J＝2.2，4.7，11.0Hz，1H)；3.94(s，3H)；3.88(m，1H)；3.31(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)；3.17(m，2H)；3.06(t，J＝10.6Hz，1H)；2.64(m，3H)；2.09(m，1H)；1.66(m，2H)；1.45(m，2H)；1.23(m，10H)；0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
MS(ESI，m/z)401.2[M+H+].
實(shí)施例2036-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮203.i.(3R，6S)-(6-乙烯基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將溴化甲基三苯基膦(11.65g，32.71mmol)的THF(100mL)的混合物冷卻至-78℃，向其中加入n-BuLi(2.35N溶于Hex，13.6mL)。在該溫度下攪拌混合物15分鐘，然后在0℃下攪拌45分鐘。冷卻至-78℃后，加入中間體158.i(3g，13.08mmol)的THF-HMPA(2-1，30mL)的溶液。在該溫度下攪拌混合物30分鐘，并升溫至室溫超過(guò)30分鐘。加入水(50mL)和乙醚(100mL)結(jié)束反應(yīng)。倒出兩層，并用乙醚(2×150mL)萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，4-1)得到白色固體狀的標(biāo)題烯(1.47g)。
1HNMR(CDCl3)δ5.86(dddd，J＝5.5，10.7，17.3Hz，1H)；5.26(td，J＝1.5，17.3Hz，1H)；513(td，J＝1.5，10.7Hz，1H)；4.32(brs，1H)；4.13(ddd，J＝2.1，4.6，10.7Hz，1H)，3.76(m，1H)；3.63(brs，1H)；3.08(t，J＝10.5Hz，1H)；2.12(m，1H)；1.80(qd，J＝3.8，13.6Hz，1H)；1.55(部分重疊，m，1H)；1.46(s，9H)；1.33(m，1H).
203.ii.(3R，6S)-[6-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向冰冷的中間體203.i(1.47g，6.46mmol)的THF(30mL)溶液中加入9-bora二環(huán)壬烷(2.37g，19.4mmol)。將混合物在室溫下放置一整夜。冷卻至0℃后，小心加入3N NaOH水溶液(25mL)和50％雙氧水(12mL)。所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。倒出兩層，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水層。用10％亞硫酸氫鈉溶液(100mL)、水(50mL)洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥。過(guò)濾蒸干后，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，1-1then1-3)得到白色固體狀的標(biāo)題醇(1.15g，4.68mmol)1HNMR(CDCl3)δ4.16(brs，1H)；4.01(ddd，J＝2.2，4.7，10.7Hz，1H)；3.69(t，J＝5.2Hz，2H)；3.52(brs，1H)；3.39(m，1H)；2.93(t，J＝10.7Hz，1H)；2.02(brs，1H)；2.00(m，1H)；1.72-1.58(m，3H)；1.45(m，1H)；1.37(s，9H)；1.24(qd，J＝4.1，12.2Hz，1H).
MS(ESI，m/z)246.4[M+H+].
203.iii.(3R，6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向冰冷的中間體203.ii(1.15g，4.68mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入Dess-Martin過(guò)碘烷溶液(15wt％溶于DCM，18mL)?；旌衔镌?℃下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫。反應(yīng)2小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物，殘?jiān)?jīng)色譜分離(Hex-EA，1-1)得到白色固體狀的標(biāo)題醛(1.06g，4.35mmol)。
1HNMR(CDCl3)δ9.79(t，J＝2.3Hz，1H)；4.29(brs，1H)；4.07(ddd，J＝2.1，4.7，10.7Hz，1H)；3.77(m.，1H)；3.61(brs，1H)；3.04(t，J＝10.7Hz，1H)；2.65(ddd，J＝2.3，7.6，16.5Hz，1H)；2.49(ddd，J＝2.3，4.8，16.5Hz，1H)；2.12(m，1H)；1.79(m，1H)；1.50(重疊，m，1H)；1.49(s，9H)；1.33(qd，J＝4.1，12.2Hz，1H).
203.iv.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯將5-溴-3-甲氧基-喹啉(3.08g，12.94mmol；根據(jù)DE10316081制備)的THF(75mL)溶液冷卻至-78℃，向其中快速加入n-BuLi(2.35N溶于Hex，5.4mL)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘，加入(3R，6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.05g，4.35mmol)的THF(10mL)溶液。在相同溫度下攪拌混合物5分鐘。加入10％NaHSO4水溶液(20mL)和EA(10mL)。倒出兩層，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，2-1，然后1-1，然后1-4)得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.45g，1.11mmol)。得到3.5∶1表異構(gòu)體的混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)403.2[M+H+].
203.v.(2RS)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇根據(jù)實(shí)施例171的171.vii的方法，以中間體203.iv(0.45g，1.11mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到白色泡沫的3.5∶1表異構(gòu)體的混合物(0.204g，0.67mmol)。
1HNMR(CDCl3)δ8.70(appd，J＝2.8Hz，1H)；7.99(appd，J＝8.3Hz，1H)；7.82(d，J＝2.8Hz，0.77H)；7.74-7.67(m，1.23H)；7.60-7.53(2重疊，dd，J＝7.5，8.0Hz，0.23H，J＝7.3，8.3Hz，0.77H)；5.69(m，0.23H)；5.57(dd，J＝3.3，9.2Hz，0.77H)；4.08-4.02(m，1H)；3.99(s，2.31H)；3.97(s，0.69H)；3.57(m，1H)；3.09(appt，J＝10.5Hz，1H)；2.87(m，1H)；2.19-1.99(m，2.77H)，1.95(t，J＝3.0Hz，0.23H)；1.75-1.38(m，5H)；1.26(appqd，J＝4.0，12.8Hz，1H).
MS(ESI，m/z)303.0[M+H+]203.vi.6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮向中間體203.v(0.1g，0.33mmol)的1，2-DCE(6mL)和MeOH(2mL)溶液中3分子篩(2g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.07g，0.364mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫后加入NaBH4(0.1g)并反應(yīng)2小時(shí)。通過(guò)Hydromatrix塞子(使用NaHCO3預(yù)處理)過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸干濾液，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(DCM-MeOH 93-7，0.5％NH4OH水溶液)得到淡黃色泡沫的第一非對(duì)映體(0.062g，0.13mmol)。然后得到淡黃色泡沫的第二洗脫非對(duì)映體(0.020g，0.041mmol)。
第一非對(duì)映體1HNMR(d6-DMSO)δ10.85(s，1H)；8.65(d，J＝2.8Hz，1H)；7.86(m，2H)；7.72(d，J＝7.9Hz，1H)；7.65(d，J＝7.3Hz，1H)；7.56(dd，J＝7.3，8.2Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.38(m，2H)；3.93(s，3H)；3.92(重疊，m，1H)；3.71(dd，AB系統(tǒng)，J＝15.0Hz，＝0.061，2H)；3.52(s，2H)；3.01(m，1H)；2.77(t，J＝10.5Hz，1H)；2.50(重疊，m，1H)；2.09-1.68(m，2H)；1.81-1.69(m，2H)；1.36-1.22(m，2H)；1.17-1.01(m，1H).
MS(ESI，m/z)481.2[M+H+].
第二非對(duì)映體1HNMR(d6-DMSO)δ10.86(s，1H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)；7.86(d，J＝2.7Hz，1H)；7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.74(d，J＝7.7Hz，1H)；7.65(d，J＝7.2Hz，1H)；7.54(dd，J＝7.2，7.7Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；5.46-5.38(m，2H)；4.02(m，1H)；3.90(s，3H)；3.75(dd，AB系統(tǒng)，J＝14.9Hz，＝0.062，2H)；3.58(m，1H)；3.53(s，2H)；3.07(t，J＝10.7Hz，1H)；2.29(brs，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.47(m，3H)；1.40-1.09(m，3H).
MS(ESI，m/z)481.4[M+H+].
實(shí)施例2043-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺根據(jù)實(shí)施例159描述的方法，以中間體203.v(0.1g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.083g)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到白色固體的3.5∶1非對(duì)映體的混合物的標(biāo)題化合物(0.08g，49％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)493.2[M+H+].
實(shí)施例205外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺205.i.外消旋-反式-哌啶-1，2，5-三羧酸1-苯甲基酯5-甲基酯向用力攪拌的外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸5-甲基酯(3.74g，20mmol，根據(jù)J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857制備)、NaHCO3(6.7g)、丙酮(80mL)和水(80mL)的混合物中逐滴加入Cbz-Cl(3.75g，22mmol)。攪拌混合物直到不再放出氣體。混合物使用1N HCl水溶液(160mL)酸化，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在MgSO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮得到無(wú)色油狀的Cbz保護(hù)的化合物(602g，96％產(chǎn)量)，其無(wú)需純化即可用于下一步。
MS(ESI，m/z)322.3[M+H+].
205.ii.外消旋-反式-6-羥基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯3-甲基酯在0℃下，向中間體205.i(6.4g，20mmol)的THF溶液中，逐滴加入甲硼烷的THF(1M，60ml，3eq)溶液。該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌3小時(shí)。小心加入MeOH消除過(guò)量試劑，并在減壓下除去揮發(fā)物。加入MeOH并并在減壓下再次除去。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(EA)得到無(wú)色油狀的所需醇(3.16g，51％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20(d，1H，J＝12.4Hz)，5.10(d，1H，J＝12.4Hz)，4.40-4.10(m，2H)，3.85-3.60(m，2H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.46(br，1H)，2.05-1.50(m，4H).
205.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯3-甲基酯在0℃下，向6-甲氧基-喹啉-4-醇(1.75g，10mmol)和中間體205.ii(3.07g，10mmol)的THF(50mL)懸浮液中加入三苯基膦(3.15g，12mmol)，并逐滴加入DIAD(2.43g，12mmol)。混合物逐漸升溫至室溫，并在室溫下攪拌2天。在減壓下除去揮發(fā)物，殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex∶EA2∶1)得到1.26g(27％產(chǎn)量)產(chǎn)物，其仍然與一些三苯基膦混合，但就這樣即可用于下一步。
205.iv.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯中間體205.iii(1.26g，2.72mmol)溶于THF-water-MeOH31∶1(100mL)，并加入LiOHhydrate(0.23g，2eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?，并在50℃下攪拌2小時(shí)?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，用1N HCl水溶液中和并用EA萃取，使用水和鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在MgSO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將殘?jiān)c乙醚一起研碎，過(guò)濾得到無(wú)色固體的所需酸(0.736g，60％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)451.3[M-H+].
205.v.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯使用TEA(0.501ml，2.2eq)和DPPA(0.494g，1.1eq)處理中間體205.iv(0.736g，1.63mmol)的tert-butanol(10mL)溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)、濃縮并在硅膠上過(guò)濾(EA，然后EA/MeOH 9∶1作為洗脫液)。濾液在真空中濃縮，放入DCM(10mL)中，并用TFA(2mL)處理。2小時(shí)后，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)苡贒CM，并用NH4OH和水洗滌。在MgSO4上干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(EA∶MeOH 9∶1+1％濃縮的NH4OH，然后是MeOH)得到油狀的標(biāo)題胺化合物(0.410g，60％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)422.5[M+H+].
205.vi.外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯中間體205.v(0.210g，0.5mmol)、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.082g，0.5mmol)和1，2-DCE-MeOH(1∶1，4mL)的混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(過(guò)量)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使用DCM和濃縮的NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(EA∶MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到無(wú)色泡沫的產(chǎn)物(0.125g，43％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)570.6[M+H+].
205.vii.外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺
將中間體205.vi(0.121g，0.21mmol)溶于EtOH(5mL)。加入10％活性炭(0.064g)上的鈀和環(huán)己烯(2mL)，并在室溫下攪拌混合物5小時(shí)。濾出催化劑并濃縮濾液。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(EA∶MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.077g，83％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.55(d，1H，J＝5.1Hz)，7.86(d，1H，J＝9.2Hz)，7.45(d，1H，J＝2.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz)，6.98(d，1H，J＝5.1Hz)，6.83(s，1H)，6.76(s，2H)，4.24(s，4H)，4.20-4.00(m，3H)，3.90(s，3H)，3.20-3.05(m，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.45-2.15(m，3H)，2.00-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)MS(ESI，m/z)436.2[M+H+].
實(shí)施例206外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮206.i.外消旋-反式-哌啶-1，2，5-三羧酸1-叔丁基酯5-甲基酯使用BOC2O(16.3g，1.5eq)和1M NaOH水溶液(50mL)處理外消旋-反式-哌啶-2，5-二羧酸5-甲基酯(9.36g，50mmol，根據(jù)J.Heterocycl.Chem.(1995)，32，857制備)的THF(100mL)懸浮液。混合物在室溫下攪拌一整夜，用1M HCl水溶液酸化并用EA萃取。使用水和鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，并在MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶1)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物7.8g(54％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)286.4[M-H-].
206.ii.外消旋-反式-6-羥基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯根據(jù)實(shí)施例205的205.ii的方法，用甲硼烷(1M溶于THF，82mL)還原中間體206.i(7.8g，27mmol)。然后在SiO2上色譜分離(Hex/EA1∶1)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題醇(5.4g，73％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ4.69(t，1H，J＝5.5Hz)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.60(s，3H)，3.55-3.35(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H).
206.iii.外消旋-反式-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯向中間體206.ii(5.4g，20mmol)和咪唑(1.63g，24mmol)的THF(50mL)溶液中加入TBDMSCl(3.3g，22mmol)。混合物在室溫下攪拌一整夜，倒入NH4Cl溶液中，并用乙醚萃取。使用水和鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)萃取液，并在MgSO4上干燥并濃縮得到8.38g無(wú)色油，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1HNMR(d6-DMSO)δ4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.50(s，3H)，3.55-3.35(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H)，1.80(s，9H)，0.50(s，6H).
206.iv.外消旋-反式-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯使用LiOH.H2O(1.7g，2eq)處理中間體206.iii(7.7g，19.9mmol)的MeOH/H2O3∶1(150mL)和THF(10mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后在真空中濃縮。加入乙醚和1M HCl(35mL)，分離兩相。再用乙醚萃取水層1次，并用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)萃取液，在MgSO4上干燥并濃縮。在硅膠上色譜分離(Hex/EA4∶1，2∶1)得到無(wú)色固體的酸(5.47g，73％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ12.20(br，1OH)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.70-3.45(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65(br，1H)，1.90-1.50(m，4H)，1.38(s，9H)，1.80(s，9H)，0.50(s，6H).
206.v.外消旋-反式-5-氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯使用TEA(1.62g，1.1eq)和DPPA(4.4g，1.1eq)處理中間體206.iv(5.46g，14.6mmol)和苯(100mL)懸浮液。所得溶液加熱回流60分鐘，加入苯甲醇(4.5ml，3eq)并繼續(xù)加熱一整夜?；旌衔锢鋮s至室溫，并用EA稀釋?zhuān)肗aHCO3和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并真空中濃縮。在硅膠上通過(guò)色譜法(Hex/EA9∶1，4∶1)分離無(wú)用的異氰酸鹽(700mg)和Cbz保護(hù)的衍生物(3.65g，52％產(chǎn)量)。將異氰酸鹽溶于THF(20mL)，并用NaOH(1M，6mL)處理。在室溫下用力攪拌混合物1小時(shí)。分離有機(jī)層，再用EA萃取水層1次。用NaHCO3洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在MgSO4上干燥、濃縮得到270mg無(wú)色固體狀的標(biāo)題胺。
MS(ESI，m/z)345.4[M+H+].
206.vi.外消旋-反式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯中間體206.v(270mg，0.78mmol)、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(152mg，078mmol)和1，2-DCE/MeOH1∶1(10mL)的混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(過(guò)量)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配，有機(jī)層在MgSO4上干燥，并在真空中濃縮。得到400mg(97％產(chǎn)量)產(chǎn)物，其無(wú)需純化即可用于下一步。
MS(ESI，m/z)524.2[M+H+].
206.vii.外消旋-反式-5-[叔丁氧氧代-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-2-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯使用BOC2O(2eq)處理中間體206.vi(400mg，0.76mmol)的THF(10mL)溶液，并在室溫下攪拌一整夜?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，并在硅膠上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA4∶1，2∶1，1∶1)。將中間體(440mg)溶于THF，并用1M TBAF溶液處理(0.8mL)，反應(yīng)4小時(shí)?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，并在硅膠上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA2∶1，1∶1，EA)得到290mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題醇。
MS(ESI，m/z)623.2[M+H+].
206.viii.外消旋-反式-5-[叔丁氧氧代-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例154的154.iv的方法，以4-氯-8-甲氧基喹唑啉(50mg，0.25mmol)和中間體206.vii(130mg，0.25mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。在硅膠上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶1，EA)得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(90mg，53％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)667.1[M+H+].
206.ix.外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮用TFA(1mL)處理中間體206.viii(90mg，0.135mmol)的DCM(5mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在真空中濃縮，并使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到30mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
MS(ESI，m/z)467.2[M+H+].
實(shí)施例207外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺207.i.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯根據(jù)實(shí)施例206的206.viii的方法，以4-氯-8-甲氧基喹唑啉(390mg，2mmol)和中間體206.ii(547mg，2mmol)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。在硅膠上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶1，EA)得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(610mg，71％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)432.5[M+H+].
207.ii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.iv的方法水解中間體207.i(600mg，1.4mmol)。從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題酸(180mg，31％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)418.1[M+H+].
207.iii.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體207.ii(170mg，0.4mmol)的苯(10mL)懸浮液中加入TEA(1.2eq)和DPPA(1.1eq)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。冷卻混合物至室溫，并使用乙酸乙酯和水水進(jìn)行分配。有機(jī)相在MgSO4上干燥并濃縮。將殘?jiān)苡赥HF(6mL)，并用NaOH1M(2mL)處理，并在室溫下用力攪拌混合物1小時(shí)，然后在50℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋混合物，并用EA萃取。將結(jié)合的有機(jī)相在MgSO4上干燥，濃縮得到100mg(63％產(chǎn)量)無(wú)色油狀的胺。
MS(ESI，m/z)389.1[M+H+].
207.iv.外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中間體207.iii(100mg，0.26mmol)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(42mg，0.26mmol)的DCE∶MeOH1∶1(3mL)混合物在室溫下攪拌一整夜。加入NaBH4(過(guò)量)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使用DCM和NH4OH對(duì)混合物進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，并在真空中濃縮。在硅膠上通過(guò)色譜法純化(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到80mg(58％產(chǎn)量)無(wú)色油狀的產(chǎn)物。
MS(ESI，m/z)537.3[M+H+].
207.v.外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺用TFA(1mL)處理中間體207.iv(80m g，0.15mmol)的DCM(4mL)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在真空中濃縮，并使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，在真空中濃縮，殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(FA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)得到60mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
MS(ESI，m/z)437.4[M+H+].
實(shí)施例208外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯208.i.外消旋-反式-5-苯甲基氧基氧代氨基-2-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.65g，7.625mmol；實(shí)施例206的206.v步驟中的次生產(chǎn)物)溶于THF(50mL)，并加入TBAF(1M溶于THF，1.1eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在真空中濃縮，并使用乙酸乙酯和水水進(jìn)行分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，并在MgSO4上干燥，并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA2∶1，1∶1thenEA)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題醇(2.37g，85％)。
MS(ESI，m/z)365.2[M+H+].
208.ii.5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-氯-8-甲氧基喹唑啉(290mg，1.49mmol)和中間體208.i(544mg，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％懸浮于油中，143mg，2eq)。混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，用水結(jié)束反應(yīng)并用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，并在MgSO4上干燥，并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶1，EA)得到422mg(54％產(chǎn)量)無(wú)色油狀的偶聯(lián)產(chǎn)物。
MS(ESI，m/z)523.2[M+H+].
208.iii.外消旋-反式-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸苯甲基酯向中間體208.ii(422mg，0.808mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在真空中濃縮，并使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)萃取液在MgSO4上干燥并濃縮，得到標(biāo)題哌啶(340mg，99％產(chǎn)量)，其無(wú)需純化直接用于下一步。
MS(ESI，m/z)423.5[M+H+].
208.iv.外消旋-反式-[5-苯甲基氧基氧代氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯向中間體208.iii(340mg，0.8mmol)的THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.16ml，1.2eq)和叔丁基溴乙酸酯(0.141ml，1.2eq)，在室溫下攪拌混合物2天。所得懸浮液倒入飽和的NH4Cl溶液中，并用EA萃取。有機(jī)萃取液在MgSO4上干燥并在真空中濃縮。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶1，EA)得到260mg(60％產(chǎn)量)無(wú)色油狀的所需化合物。
MS(ESI，m/z)537.2[M+H+].
208.v.外消旋-反式-[5-氨基-2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯中間體208.iv(260mg，0.48mmol)溶于EA(50mL)，排氣幾次，并用10％Pd/C(170mg)處理。反應(yīng)在氫氣壓(1bar)下攪拌5小時(shí)，在硅藻土上過(guò)濾，并在真空中濃縮得到170mg(87％產(chǎn)量)無(wú)色油。
MS(ESI，m/z)403.2[M+H+].
208.vi.外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.vi的方法進(jìn)行還原胺化，從中間體208.v(170mg，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(82mg，1eq)作為起始原料，制得標(biāo)題化合物。得到米色泡沫的產(chǎn)物(146mg，59％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)581.2[M+H+].
實(shí)施例209外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸
實(shí)施例208(100mg，0.17mmol)的化合物溶于TFA(2mL)的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的三氟醋酸鹽(130mg)。
MS(ESI，m/z)525.2[M+H+].
實(shí)施例210外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮210.i.外消旋-反式-6-甲?；?哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯將草酰氯(4.5ml，52.9mmol)的DCM(33mL)溶液冷卻至-78℃。逐滴加入DMSO(4.7ml，64.85mmol)的DCM(33mL)溶液，并在-78℃下攪拌溶液15分鐘。逐滴加入中間體206.ii(4.66g，17.1mmol)溶于DCM(33mL)的溶液，在-78℃下攪拌溶液1小時(shí)，然后逐滴加入TEA(33ml溶于20mlDCM)。將溶液室溫至室溫并攪拌3小時(shí)。加入飽和的NaHCO3(75mL)溶液。分離相，并用DCM萃取水相1次。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在MgSO4上干燥，在真空中濃縮。在硅膠上色譜法純化(Hex/EA2∶1)得到淡黃色油狀的3∶1順/反異構(gòu)體混合物的標(biāo)題醛(1.14g，25％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)272.3[M+H+].
210.ii.外消旋-反式-6-乙炔基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯向?qū)妆交酋zide(1.8g，9.08mmol)的MeCN(115mL)溶液中加入K2CO3(3.1g，22.1mmol)和二甲基乙?；谆⑺狨?1.2ml，8.87mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并加入中間體210.i(1.14g，4.2mmol)的MeOH(17mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘?jiān)苡谒?50mL)和EA(100mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。使用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在MgSO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)SiO2(Hex/EA4∶1)過(guò)濾得到淡黃色油狀的標(biāo)題炔(順/反式的混合物，450mg，40％)。
MS(ESI，m/z)268.5[M+H+].
210.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基乙炔基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向中間體210.ii(450mg，1.68mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(517mg，1eq)的DMF(5mL)和TEA(1.4mL)溶液中連續(xù)加入碘化亞銅(35mg)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(59mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物倒入水上并用EA萃取。水層萃取2次(2×100mL)。使用水和鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上通過(guò)色譜法純化(Hex/EA1∶2)得到米色固體狀的標(biāo)題炔(300mg，42％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)426.1[M+H+].
210.iv.外消旋-反式-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯在EtOH(20mL)中，中間體210.iii(300mg，0.706mmol)在PtO2(70mg)上氫化5小時(shí)(1barofH2)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮得到225mg(74％產(chǎn)量)無(wú)色油。
MS(ESI，m/z)430.3[M+H+]210.v.外消旋-反式-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.ii的方法，以中間體210.iv(225mg，0.52mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(216mg；99％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)416.3[M+H+].
210.vi.外消旋-反式-5-氨基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例207的207.iii的方法進(jìn)行Curtius降解，從中間體210.v(216mg，0.52mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題胺化合物(137mg，68％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)387.2[M+H+].
210.vii.外消旋-反式-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.iv的方法還原胺化，從中間體210.vii(135mg，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(68mg，1eq)作為起始原料，制得。得到淡黃色泡沫的產(chǎn)物(133mg，67％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)565.3[M+H+].
210.viii.外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮根據(jù)實(shí)施例206的206.ix的方法進(jìn)行脫保護(hù)，從中間體210.vii(113mg，0.23mmol)作為起始原料，制得純白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(100mg，91％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)465.4[M+H+].
實(shí)施例211外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺211.i.外消旋-反式-6-氨甲酰基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯向DCC(1.28g，1.05eq)的EA(25mL)溶液中加入中間體206.i(1.7g，5.9mmol)和NHS(715mg，1.05eq)。形成沉淀并在室溫下攪拌一整夜。濾出沉淀，濾液在真空中濃縮。將殘?jiān)苡赥HF(100mL)并用NH3(氣體)通過(guò)起泡15分鐘。形成白色的沉淀并濾出。濾液在真空中濃縮，通過(guò)色譜法(SiO2/EA)得到標(biāo)題酰胺(800mg，47％產(chǎn)量；無(wú)色固體)。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.31(br，1H)，7.04(br，1H)，4.4-4.30(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70(br，1H)，2.00-1.40(m，4H)，1.37(s，9H).
211.ii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯根據(jù)實(shí)施例28的28.ii的方法，以中間體211.i(800mg，2.8mmol)和三氟甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(861mg，1eq)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(880mg，70％產(chǎn)量)MS(ESI，m/z)444.8[M+H+].
211.iii.外消旋-反式-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.ii的方法，以中間體211.ii(680mg，1.53mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(650mg；98％產(chǎn)量)MS(ESI，m/z)432.0[M+H+].
211.iv.外消旋-反式-5-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例207的207.iii的方法進(jìn)行Curtius降解，從中間體211.iii(178mg，0.41mmol)作為起始原料，制得無(wú)色固體狀的標(biāo)題胺化合物(136mg，82％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)402.1[M+H+].
211.v.外消旋-反式-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例206的206.vi的方法進(jìn)行還原胺化，從中間體211.iv(136mg，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(66mg，1eq)作為起始原料，制得。得到淡黃色泡沫的產(chǎn)物(110mg，56％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)580.2[M+H+].
211.vi.外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例206的206.ix的方法進(jìn)行脫保護(hù)，從中間體211.v(110mg，0.19mmol)開(kāi)始，從乙醚/MeOH中結(jié)晶得到純白色固體狀的標(biāo)題化合物(52mg，57％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.70(d，1H，J＝7.89Hz)，7.32(d，1H，J＝9.03Hz)，7.07(d，1H，J＝7.89Hz)，4.04(s，3H)，3.70(s，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.51(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).
實(shí)施例212外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺212.i.外消旋-反式-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯從中間體211.iv(110mg，0.27mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(55mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.vi的方法進(jìn)行還原胺化。得到淡黃色泡沫的產(chǎn)物(90mg，57％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)579.2[M+H+].
212.ii.外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺從中間體212.i(90mg，0.19mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.ix的方法進(jìn)行脫保護(hù)，色譜純化(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)后得到純白色固體狀的標(biāo)題化合物(42mg，56％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.34(d，1H，J＝9.03Hz)，7.20(d，1H，J＝7.89Hz)，7.00-6.85(m，2H)，4.04(s，3H)，3.65-3.50(m，3H)，3.41(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).
MS(ESI，m/z)479.3[M+H+].
實(shí)施例213外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺213.i.外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯從中間體211.iv(110mg，0.27mmol)和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(45mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.vi描述的方法還原胺化。得到無(wú)色泡沫的產(chǎn)物(100mg，66％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)550.3[M+H+].
213.ii.外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺從中間體213.i(100mg，0.18mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.ix描述的方法脫保護(hù)，色譜純化后得到純白色固體狀的標(biāo)題化合物(EA/MeOH 9∶1+1％NH4OH)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.70(d，1H，J＝5.04Hz)，8.43(d，1H，J＝5.04Hz)，8.27(d，1H，J＝9.03Hz)，7.34(d，1H，J＝9.03Hz)，6.80(s，1H)，6.74(s，2H)，4.18(s，4H)，4.04(s，3H)，3.65-3.50(m，3H)，3.41(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.30-1.10(m，1H).
MS(ESI，m/z)450.2[M+H+].
實(shí)施例214順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺214.i.順式-[(3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨甲?；?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯從中間體72.i(1.1g，4.3mmol)和三氟-甲基磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.32g，4.3mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例59的59.ii的方法得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.08g，60％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)415.5[M+H+].
214.ii.順式-3-氨基甲基-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺從中間體214.i(1.08g，2.6mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例67的67.iii描述的方法制備標(biāo)題化合物(0.8g，97％產(chǎn)量)。得到無(wú)色油狀的標(biāo)題胺。
MS(ESI，m/z)315.3[M+H+].
214.iii.順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺從中間體214.ii(0.1g，0.32mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.072g，0.37mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例63的63.vii的描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.055g，30％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)493.2[M+H+].
實(shí)施例2153-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺從中間體69.ii(0.100g，0.32mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g，0.35mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例63的63.vii描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.059g，39％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)477.4[M+H+].
實(shí)施例2166-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮216.i.反式-7-氟-2-甲氧基-8-styr基-[1，5]萘啶從8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(2.57g，10mmol；根據(jù)WO2004/058144制備)和反式-苯基乙烯基硼酸(1.62g，11mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.i描述的方法，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2.5g，89％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)281.0[M+H+].
216.ii.1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇從中間體216.i(2.5g，8.9mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.ii描述的方法，得到白色泡沫狀的標(biāo)題二醇(2.3g，81％產(chǎn)量)1HNMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝0.7Hz，1H)；8.28(d，J＝9.1Hz，1H)；7.24-7.15(m，4H)；7.08(m，2H)；6.70(brs，1H)；5.28(brs，1H)；5.10(d，J＝7.9Hz，1H)；4.11(s，3H)；3.85(brs，1H).
216.iii.3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛從中間體216.ii(2.3g，7.25mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.iii描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.34g，89％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ11.08(s，1H)；9.01(d，J＝1.3Hz，1H)；8.41(d，J＝9.1Hz，1H)；7.37(d，J9.1Hz，1H)；4.09(s，3H).
MS(ESI，m/z)206.9[M+H+].
216.iv.(3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體164.ii(2.66g，6.3mmol)和中間體216.iii(1.3g，6.3mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.v描述的方法，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.5g，59％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)404.0[M+H+].
216.v.(3R，6S)-6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-胺從中間體216.iv(0.2g)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例164的164.iv描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.090g)。
MS(ESI，m/z)304.1[M+H+].
216.vi.6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體216.v(0.09g，0.3mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.063g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.045g，31％產(chǎn)量)1HNMR(d6-DMSO)δ10.83(s，1H)；8.85(s，1H)；8.31(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.05(d，J＝7.8Hz，1H)；6.72(d，J＝11.9Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.1，11.9Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.84-3.75(m，2H)；3.68(brs，2H)；3.42(s，2H)；2.83(t，J＝10.8Hz，1H)；2.50(重疊，m，1H)；2.03-1.94(m，2H)；1.58(m，1H)；1.38(m，1H)；1.12(m，1H).
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+]實(shí)施例2176-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮217.i.(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體216.iv(1.13g，2.8mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(0.525g，42％產(chǎn)量)。得到6∶1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的二醇。
MS(ESI，m/z)437.9[M+H+].
217.ii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇從中間體217.i(0.525g，1.2mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vii描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.4g，98％產(chǎn)量)。得到6∶1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的二醇。
MS(ESI，m/z)338.2[M+H+].
217.iii.6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H吡啶并[3，2b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體217.ii(0.2g，0.59mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.126g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.viii描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.098g，32％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.83(s，1H)；8.75(d，J＝1.5Hz，1H)；8.29(d，J＝9.1Hz，1H)；7.68(d，J＝7.8Hz，1H)；7.22(d，J＝9.1Hz，1H)；7.02(d，J＝7.8Hz，1H)；5.70(brt，J＝7.1Hz，1H)；5.45(d，J＝7.1Hz，1H)；4.83(d，J＝6Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.88(m，1H)；3.73(m，1H)；3.65(brs，2H)；3.53(s，2H)；2.90(m，1H)；2.58(重疊，m，1H)；2.32(m，1H)；2.09-1.90(m，2H)；1.67-1.53(m，2H)；1.09(m，1H).
MS(ESI，m/z)516.1[M+H+].
實(shí)施例2186-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮218.i.4-溴-8-氟-6-甲氧基-喹啉將8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇(13.2g，68.3mmol；根據(jù)WO2004/041210所述的方法制得)的DMF(70mL)溶液在水浴中加熱至40℃，向其中加入PBr3(7ml，75mmol)。在該溫度下攪拌混合物1小時(shí)。用水(0.51)稀釋反應(yīng)混合物，并加入飽和的NaHCO3直到pH到達(dá)8。濾出固體，放入EA中并用硅膠(40g)蒸發(fā)。洗脫原料(Hex-EA，3-1)得到黃色固體狀的標(biāo)題溴化物(7.0g，40％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.60(d，J＝4.6Hz，1H)；8.00(d，J＝4.6Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.6，11.9Hz，1H)；7.24(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；3.96(s，3H).
218.ii.反式-8-氟-6-甲氧基-4-styr基-喹啉從中間體218.i(5g，19.52mmol)和反式-苯基乙烯基硼酸(3.17g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.i描述的方法，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(5.4g，99％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)279.9[M+H+].
218.iii.1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇從中間體218.ii(5.4g，19.4mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.ii描述的方法，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(5.4g，89％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝4.5Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23-7.14(m，5H)；6.96(d，J＝2.5，11.5Hz，1H)；6.68(d，J＝2.5Hz，1H)；5.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.97(d，J＝6.3Hz，1H)；4.83(brs，1H)；3.78(s，3H)；3.51(brs，1H).
218.iv.8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛從中間體218.iii(5.3g，17mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例178的178.iii描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.67g，76％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.51(s，1H)；9.09(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；8.10(d，J＝4.2Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.6，12.0Hz，1H)；3.96(s，3H).
218.v.{(3R，6S)-反式-6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體164.ii(5.82g，13.7mmol)和中間體218.iv(2.67g，13.5mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.v描述的方法，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(4.08g，74％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)403.0[M+H+].
218.vi.(3R，6S)-反式-6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-胺從中間體218.v(0.425g，1.05mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例164的164.iv描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.220g，69％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)303.0[M+H+].
218.vii.6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
從中間體218.vi(0.220g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.155g)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.178g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.88(s，1H)；8.70(d，J＝4.5Hz，1H)；7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7.67(d，J＝4.5Hz，1H)；7.36(重疊，m，2H)；7.31(重疊，m，1H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；6.59(dd，J＝5.6，15.8Hz，1H)；4.08(m，2H)；3.95(s，3H)；3.77(s，2H)3.54(s，2H)3.11(t，J＝10.6Hz，1H)；2.56(重疊，m，1H)；2.18(br.s，1H)；2.09(m，1H)；1.90(m，1H)；1.40(m，2H).
MS(ESI，m/z)481.3[M+H+].
實(shí)施例2196-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮219.i.(3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庀?，向中間體218.v(0.899g，2.23mmol)的EA(35mL)溶液中加入10％活性炭(0.54g)上的鈀。所得混合物在氫氣下攪拌90分鐘。過(guò)濾除去催化劑并蒸干濾液。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)柱色譜法純化(EA-Hex，1-1)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.553g，61％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)404.9[M+].
219.ii.6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-胺從中間體219.i(0.545g，1.35mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例164的164.iv描述的方法，得到灰黃色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.374g，91％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)305.0[M+H+].
219.iii.6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體219.ii(0.150g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.105g)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.143g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.85(s，1H)；8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.40(d，J＝4.4Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.6，12.1Hz，1H)；7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.9Hz，1H)；3.98(m，1H)；3.93(s，3H)；3.73(d，J＝2.1Hz，2H)；3.53(s，2H)；3.23(m，1H)；3.10(m，2H)；2.96(t，J＝10.5Hz，1H)；2.51(重疊，m，1H)；2.09(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.76(m，2H)；1.69(m，1H)；1.22(m，2H).
MS(ESI，m/z)483.2[M+H+].
實(shí)施例2206-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮220.i.{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體218.v(2.73g，6.8mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，得到棕色油狀的標(biāo)題二醇(2.35g，79％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)437.3[M+H+].
220.ii.(1R，2R)-1-((2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇從中間體220.i(0.432g，1mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例164的164.iv描述的方法，得到灰黃色固體狀的標(biāo)題胺化合物(0.241g，72％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)337.2[M+H+].
220.iii.6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H吡啶并[3，2b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體220.ii(0.105g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.063g)。
1HNMR(CDCl3)δ10.85(s，1H)；8.76(d，J＝4.4Hz，1H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.4，11.9Hz，1H)；7.28(d，J＝2.6Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；5.46(d，J＝5.5Hz，1H)；5.33(t，J＝4.9Hz，1H)；5.17(d，J＝5.8Hz，1H)；3.92(重疊，m，1H)；3.89(s，3H)；3.72(d，J＝3.9Hz，2H)；3.53(重疊，m，1H)；3.52(s，2H)；2.96(m，1H)；2.74(t，J＝10.4Hz，1H)；2.52(重疊，m，2H)；2.03(m，1H)；1.59(m，2H)；1.05(m，1H).
MS(ESI，m/z)515.0[M+H+].
實(shí)施例2216-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮從中間體220.ii(0.119g)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.069g)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到灰黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.025g)。
1HNMR(CDCl3)δ11.16(s，1H)；8.76(d，J＝4.4Hz，1H)；7.63(d，J＝4.4Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.4，9.4Hz，1H)；7.29(m，2H)；7.00(d，J＝8.1Hz，1H)；5.46(d，J＝5.5Hz，1H)；5.33(t，J＝4.8Hz，1H)；4.80(d，J＝6.4Hz，1H)；4.62(s，2H)；3.92(重疊，m，1H)；3.89(s，3H)；3.69(d，J＝4.2Hz，2H)；3.54(m，1H)；2.96(m，1H)；2.73(t，J＝10.5Hz，1H)；2.51(重疊，m，2H)；2.00(m，1H)；1.64(m，2H)；1.17(m，1H).
MS(ESI，m/z)499.2[M+H+].
實(shí)施例2226-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮從中間體217.ii(0.21g，0.62mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.123g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.viii描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.07g，22％產(chǎn)量)1HNMR(d6-DMSO)δ11.14(s，1H)；8.75(d，J＝1.5Hz，1H)；8.29(d，J＝9.1Hz，1H)；7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；7.23(d，J＝9.1Hz，1H)；6.96(d，J＝8.1Hz，1H)；5.64(brt，J＝6.3Hz，1H)；5.45(d，J＝7.1Hz，1H)；4.83(d，J＝6Hz，1H)；4.61(s，2H)；4.00(s，3H)；3.88(m，1H)；3.73(m，1H)；3.65(brs，2H)；2.95(m，1H)；2.58(重疊，m，1H)；2.32(m，1H)；2.04-1.88(m，2H)；1.58-1.50(m，2H)；1.09(m，1H).
MS(ESI，m/z)500.1[M+H+].
實(shí)施例223(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮從中間體199.iv(120mg，0.37mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(67mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(38mg，21％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+].
實(shí)施例224(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮224.i.(3S，6R)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，使用AD mixβ處理中間體199.ii(1.6g，4.15mmol)，得到943mg(54％產(chǎn)量)無(wú)色固體狀的標(biāo)題二醇。
MS(ESI，m/z)464.1[M+H+].
224.ii.(1R，2R)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇用TFA(2mL)處理中間體224.i(283mg，0.675mmol)的DCM(5mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在真空中濃縮，并使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，并濃縮得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(200mg，92％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)320.2[M+H+].
224.iii.(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體224.ii(100mg，0.31mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(61mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(93mg，60％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)498.1[M+H+].
實(shí)施例225(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮從中間體224.ii(100mg，0.31mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(56mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例206的206.vi描述的方法，得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(67mg，44％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)482.2[M+H+].
實(shí)施例226(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮226.i.{(3S，6R)-6-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體199.iii(1g，2.38mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例191的191.i描述的方法，得到橙色泡沫狀的標(biāo)題化合物(970mg，91％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)446.3[M+H+].
226.ii.(3S，6R)-{6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體226.i(970mg，2.18mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例191的191.ii描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(400mg，45％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)403.9[M+H+].
226.iii.(1R)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇用TFA(2mL)處理中間體226.ii(400mg，0.992mmol)的DCM(6mL)溶液。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并在真空中濃縮，使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過(guò)濾并蒸干得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(270mg，90％)。
MS(ESI，m/z)403.4[M+H+]226.iv.(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
中間體226.iii(145mg，0.48mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(93mg，1eq)的DCE/MeOH1∶1(4mL)混合物在室溫下攪拌一整夜。加入過(guò)量的NaCNBH3并繼續(xù)攪拌3小時(shí)?；旌衔镉肈CM稀釋并用氨水溶液洗滌。結(jié)合的有機(jī)相在MgSO4上干燥并濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH4OH)，并在乙醚中結(jié)晶得到82mg無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(36％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.66(d，1H，J＝4.44Hz)，8.23(d，1H，J＝9.03Hz)，7.73(d，1H，J＝7.83Hz)，7.53(d，1H，J＝4.44Hz)，7.24(d，1H，J＝9.03Hz)，7.09(d，1H，J＝7.83Hz)，4.55(d，1H，J＝6.39Hz)，4.00(s，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.73(br，2H)，3.53(s，2H)，3.50-3.35(m，1H)，3.15-2.90(m，3H)，2.10-1.80(m，2H)，1.80-1.40(m，2H)，1.30-1.10(m，3H).
MS(ESI，m/z)482.1[M+H+].
實(shí)施例227(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮從中間體226.iii(145mg，0.48mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(85mg，1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例226的226.iv描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(78mg，35％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)466.2[M+H+].
實(shí)施例228(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮228.i.{(3S，6R)-6-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體224.i(1g，2.38mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例191的191.i描述的方法，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物(540mg，771％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)446.3[M+H+].
228.ii.(3S，6R)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體228.i(540mg，1.21mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例191的191.ii描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(190mg，39％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)403.9[M+H+].
228.iii.(1S)-1-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇用TFA(2mL)處理中間體228.ii(190mg，0.47mmol)的DCM(6mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并在真空中濃縮，使用DCM和NH4OH進(jìn)行分配。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過(guò)濾并蒸干得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題胺化合物(130mg，90％)。
MS(ESI，m/z)403.4[M+H+].
228.iv.(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮中間體228.iii(120mg，0.4mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(77mg，1eq)的DCE/MeOH1∶1(4mL)混合物在室溫下攪拌一整夜。加入過(guò)量的NaCNBH3并繼續(xù)攪拌3小時(shí)?；旌衔镉肈CM稀釋并用氨水溶液洗滌。結(jié)合的有機(jī)相在MgSO4上干燥并濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH4OH)，并在乙醚中結(jié)晶得到30mg淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(16％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)482.1[M+H+].
實(shí)施例2296-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮229.i.(3R，6S)-{6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體177.i(0.401g，1.04mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，使用AD mixα試劑，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.304g，69％)MS(ESI，m/z)420.2[M+H+].
229.ii.(1S，2S)-1-[(2S，5R)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇從中間體229.i(0.3g，0.71mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例77的77.iii描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.171g，75％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.59(s，1H)；7.87(appd，J＝7.8Hz，2H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；5.80(brs，1H)；5.09(brd，J＝5.5Hz，1H)；4.42(brd，J＝7.5Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.74(ddd，J＝2.8，4.5，8.9Hz，1H)；3.54(m，1H)；3.24(m，1H)；2.81(t，J＝10.4Hz，1H)；2.53(重疊，m，1H)；1.92(m，2H)；1.43(brs，2H)；1.26(m，1H)；1.07(m，1H).
MS(ESI，m/z)320.0[M+H+].
229.iii.6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體229.ii(0.167g，0.52mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.111g，0.57mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.v描述的方法制備標(biāo)題化合物。得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.178g，68％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.86(s，1H)；8.59(s，1H)；7.87(appd，J＝7.8Hz，2H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)；7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；5.79(dd，J＝2.7，6.3Hz，1H)；5.10(d，J＝6.3Hz，1H)；4.43(d，J＝7.8Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.89(dd，J＝2.2，10.4Hz，1H)；3.75(dd，AB系統(tǒng)，J＝11.9Hz，＝0.055，2H)；3.54(重疊，m，1H)；3.53(s，2H)；3.28(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.46(m，1H)；2.05-1.91(m，3H)；1.31-1.11(m，2H).
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+]實(shí)施例2306-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮230.i.反式-{(3S，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛(0.92g，4.88mmol)和中間體171.iv(2.27g，3.4mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.v描述的方法，得到白色固體狀的標(biāo)題(E)-烯(1.90g，99％產(chǎn)量)。化合物純度約80％。
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+].
230.ii.(3S，6R)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體230.i(1.5g，3.89mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題二醇(0.29g，17％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ8.52(s，1H)；7.99(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)；7.85(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.1，8.2Hz，1H)；5.84(brs，1H)；4.75(brs，1H)；4.28(m，1H)；4.20-4.07(m，1H)；4.07(s，3H)；3.93(brs，1H)；3.65(brs，1H)；3.43-3.34(m，2H)；3.00(t，J＝10.6Hz，1H)；2.16(m，1H)；1.96(m，1H)；1.75(m，1H)；1.46(s，9H)；1.28(m，1H).
MS(ESI，m/z)420.1[M+H+].
230.iii.(1R，2R)-1-[(2R，5S)-(5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇從中間體230.ii(0.29g，0.68mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例77的77.iii描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.14g，75％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)320.1[M+H+].
230.iv.6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體230.iii(0.140g，0.44mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.093g，0.48mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例173的173.v描述的方法，得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.62g，28％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)498.2[M+H+].
實(shí)施例2316-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮231.i.{(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧代-[1，3]二噁茂烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體220.i(1.92g，4.41mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例190的190.i描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.762g，37％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)；7.13(d，J＝1.5Hz，1H)；6.82(brd，J＝8.1Hz，1H)；6.57(d，J＝4.8Hz，1H)；4.86(dd，J＝2.5，4.8Hz，1H)；3.97(重疊，m，1H)；3.96(s，3H)；3.67(d，J＝11.2Hz，1H)；3.57(brs，1H)；3.19(t，J＝10.7Hz，1H)；1.92(m，1H)1.69(m，1H)，1.57(m，1H)；1.40(重疊，m，1H)；1.38(s，9H).
MS(ESI，m/z)463.3[M+H+].
231.ii.{(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體231.i(0.751g，1.62mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例190的190.ii描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.347g，50％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)421.2[M+H+].
231.iii.(1S)-1-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇從中間體231.ii(0.344g，0.819mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例173的173.iv描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.21g，95％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)321.2[M+H+].
231.iv.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體231.iii(0.109g，0.34mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.072g，0.37mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.109g，64％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)496.2[M+H+].
實(shí)施例2326-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮232.i.6-氟-喹啉-4-醇從4-fluoro苯胺(1.55g，14mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例138的138.i描述的方法，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.90g，83％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)164.1[M+H+]232.ii.(3R，6S)-6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺從中間體78.i(2.55g，11mmol)和中間體232.i(1.89g，11.6mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例135的135.i描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(1.08g，3.9mmol)。
MS(ESI，m/z)277.1[M+H+].
232.iii.6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體232.ii.(0.135g，0.49mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.105g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到灰黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.133g，59％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)δ10.87(s，1H)；8.71(d，J＝5.2Hz，1H)；8.03(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)；7.75(m，2H)；7.66(m，1H)；7.09(m，2H)；4.22(d，J＝4.9Hz，2H)；4.02(m，1H)；3.76(重疊d，J＝2.4Hz，2H)；3.74(重疊，m，1H)；3.53(s，2H)；3.07(t，J＝10.5Hz，1H)；2.56(重疊，m，1H)；2.12(m，2H)；1.84(m，1H)；1.48(m，1H)；1.32(m，1H).
MS(ESI，m/z)455.5[M+H+].
實(shí)施例2336-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮233.i.6，8-二氟-喹啉-4-醇從2，4-二氟苯胺(10g，14mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例138的138.i描述的方法，得到棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物(4.2g，29％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.87(d，J＝7.4Hz，1H)；7.74(ddd，J＝2.8，8.6，11.3Hz，1H)；7.58(ddd，J＝1.5，2.8，9.1Hz，1H)；6.19(d，J＝7.4Hz，1H).
MS(ESI，m/z)164.1[M+H+].
233.ii.(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-胺從中間體78.i(2.31g，10mmol)和中間體233.i(1.90g，10.5mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例135的135.i描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.8g，61％產(chǎn)量)。產(chǎn)物純度為70～80％。
MS(ESI，m/z)295.3[M+H+].
233.iii.6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體233.ii.(0.3g，1.02mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.188g，0.97mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.vi描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.230g，47％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)473.3[M+H+].
實(shí)施例2343-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺從中間體203.iii.(0.155g，0.51mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.118g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.070g，27％產(chǎn)量)。使用含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH9-1混合物，在硅膠上純化。
MS(ESI，m/z)495.2[M+H+].
實(shí)施例235(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇235.i.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯向冰冷的NaH(1.13g，60％油分散液，28.2mmol)的THF(32mL)懸浮液中加入三乙基二氧磷基乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。逐滴加入2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mmol)。30分鐘后，加入10％NaHSO4(100mL)溶液，并用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物。分離相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層2次。使用鹽水(100mL)洗滌結(jié)合的有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜分離(Hex-EA，19-1)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題不飽和酯(5.0g，100％)。
1HNMR(CDCl3)7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
235.ii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇中間體235.i(5.0g，23.5mmol)的醚(100mL)溶液冷卻至0℃，向其中加入DIBAH(1M溶于己烷，60ml，60mmol)。在該溫度下攪拌混合物40分鐘。加入水(6mL)并攪拌混合物30分鐘。濾出固體并用乙醚徹底洗滌。蒸干濾液得到無(wú)色油狀的標(biāo)題醇(4.0g，98％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(brd，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H).
235.iii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙醛在室溫下，向中間體235.ii(1.70g，10mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Dess-Martin過(guò)碘烷(15wt％溶于DCM，20mL)溶液。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。蒸干后，殘?jiān)诠枘z上色譜純化(Hex-EA，9-1)得到白色固體狀的標(biāo)題醛(1.06g，63％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(重疊，dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H).
235.iv.(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇從中間體190.iii(0.105g，0.34mmol)和中間體235.iii(0.064g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.126g，80％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)8.62(d，J＝4.4Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.48(ddd，J＝3.2，6.1，9.5Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.39(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝4.4Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.11(m，1H)；6.62(d，J＝16.2Hz，1H)；6.49(td，J＝5.3，16.2Hz，1H)；4.78(d，J＝6.3Hz，1H)；4.08(m，1H)；3.90(s，3H)；3.74(m，1H)；3.40(m，2H)；3.30(m，1H)；3.15(m，1H)；2.94(m，2H)；2.57(m，1H)；2.07(m，1H)；1.84(brs，1H)；1.58(m，2H)；1.18(m，1H).
MS(ESI，m/z)455.5[M+H+].
實(shí)施例2366-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮236.i.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(5.88g，24.6mmol)和中間體203.iii(2.0g，8.22mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例203的203.iv描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題芐醇(1.6g，3.96mmol)。該化合物為1∶1的表異構(gòu)體混合物，純度為90％。
MS(ESI，m/z)404.1[M+H+].
236.ii.(2RS)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇從中間體236.i(1.6g，3.96mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vii描述的方法制備標(biāo)題胺(0.45g，74％產(chǎn)量)。得到無(wú)色泡沫的1∶1表異構(gòu)體混合物。
MS(ESI，m/z)304.2[M+H+].
236.iii.6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體236.ii(0.11g，0.36mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.077g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.125g，71％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)混合物ofepimers10.86(s，1H)；8.77(d，J＝4.6Hz，0.5H)；8.75(d，J＝4.6Hz，0.5H)；8.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.24(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.75-7.71(m，2H)；7.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.23(d，J＝9.1Hz，0.5H)；7.08(d，J＝7.8Hz，0.5H)；7.06(d，J＝7.8Hz，0.5H)；5.74(m，0.5H)；5.63(m，0.5H)；5.39(d，J＝4.9Hz，0.5H)；5.35(d，J＝5.2Hz，0.5H)；4.01(s，1.5H)，4.00(s，1.5H)；4.00-3.79(m，1H)；3.71(brs，2H)；3.52(s，2H)，3.52(重疊，m，0.5H)；3.43(m，0.5H)；2.96(t，J＝10.3Hz，0.5H)；2.90(t，J＝10.5Hz，0.5H)；2.46(m，1H)；2.08-1.74(m，4H)；1.64-1.55(m，1H)；1.31-1.14(m，2H).
MS(ESI，m/z)482.1[M+H+].
實(shí)施例2373-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺從中間體236.ii(0.45g，1.48mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.343g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.4g，54％產(chǎn)量)。使用含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7混合物，在硅膠上純化。
MS(ESI，m/z)496.0[M+H+].
實(shí)施例2382-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇從中間體236.ii(0.15g，0.49mmol)和中間體235.iii(0.091g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到無(wú)色半固體狀的標(biāo)題化合物(0.160g，71％產(chǎn)量)。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含0.5％NH4OH)。得到1∶1表異構(gòu)體混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)456.2[M+H+].
實(shí)施例239反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基從中間體236.ii(0.1g，0.33mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.067g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.116g，75％產(chǎn)量)。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含0.5％NH4OH溶液)。得到1∶1表異構(gòu)體混合物的化合物。
1HNMR(d6-DMSO)混合物ofepimers8.78(d，J＝4.7Hz，0.5H)；8.76(d，J＝4.7Hz，0.5H)；8.26(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.25(d，J＝9.1Hz，0.5H)；8.14-8.10(m，1H)；7.77-7.75(m，1H)；7.53-7.23(m，5H)；6.73(d，J＝16.0Hz，0.5H)；6.72(d，J＝16.0Hz，0.5H)；5.78(m，0.5H)；5.66(m，0.5H)；5.43(d，J＝5.0Hz，0.5H)；5.40(d，J＝5.2Hz，0.5H)；4.02(s，1.5H)；4.01(s，1.5H)；3.91-3.76(m，2H)；3.61(m，0.5H)；3.48(m，0.5H)；3.06(t，J＝10.5Hz，0.5H)；2.98(t，J＝10Hz，0.5H)；2.06-1.35(m，6H).
MS(ESI，m/z)470.1[M+H+].
實(shí)施例240反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基從中間體190.iii(0.055g，0.182mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.064g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.070g，82％產(chǎn)量)。
1HNMR(d6-DMSO)混合物ofepimers8.63(d，J＝4.4Hz，1H)；6.16(d，J＝7.8Hz，1H)；7.92(d，J＝9.1Hz，1H)；7.54-7.26(m，7H)；6.72(d，J＝16.0Hz，1H)；4.86(d，J＝6.4Hz，1H)；4.00(m，1H)；3.91(s，3H)；3.90-3.75(m，2H)；3.33(m，1H)；3.20(m，1H)；3.05(t，J＝10.5Hz，1H)；2.97(dd，J＝5.1，13.7Hz，1H)；2.00(m1H)；1.72-1.62(m，2H)；1.44(m，1H).
MS(ESI，m/z)469.3[M+H+].
實(shí)施例241(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇從中間體173.iv(0.054g，0.17mmol)和中間體235.iii(0.031g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.044g，56％產(chǎn)量)。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(DCM-MeOH19-1，含0.5％NH4OH溶液)。
Rf(TLCoverSiO2)0.18(DCM-MeOH19-1，含1％NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)472.2[M+H+].
實(shí)施例2423-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺從中間體217.ii(0.3g，0.89mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(0.205g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到微米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.3g，63％產(chǎn)量)。原料在乙醚中研磨純化。
MS(ESI，m/z)530.3[M+H+].
實(shí)施例2433-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}酰胺243.i.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸向3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(1g，5.61mmol)的丙酮(30mL)和水(5mL)混合物中加入高錳酸鉀(1.77g，2eq.)。在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，并加入THF(50mL)和水(50mL)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液并在真空中濃縮。加入1N HCl調(diào)節(jié)殘?jiān)黳H 1。濾出固體，用水洗滌并在真空中干燥。得到橙色固體狀的標(biāo)題酸(0.560g，52％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)195.1[M+H+].
243.ii.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}酰胺從中間體217.ii(0.32g，0.89mmol)和中間體243.i(0.202g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.007g，1.4％產(chǎn)量)。使用DCM-MeOH9-11％NH4OH水溶液，在硅膠上進(jìn)行純化。
MS(ESI，m/z)514.1[M+H+].
實(shí)施例244(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺從中間體219.ii(0.106g，0.34mmol)和3，4-二氯苯甲醛(0.067g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.100g，62％產(chǎn)量)。產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(DCM-MeOH 93-7，1％NH4OH水溶液)。
1HNMR(d6-DMSO)8.65(d，J＝4.4Hz，1H)；7.60(d，J＝1.9Hz，1H)；7.56(d，J＝8.2Hz，1H)；7.39(d，J＝4.4Hz，1H)；7.34-7.23(m，3H)；3.97(m，1H)；3.92(s，3H)；3.73(d，J＝4.1Hz，2H)；3.21(m，1H)；3.08(m，2H)；2.94(t，J＝10.6Hz，1H)；2.44(m，1H)；2.23(br.s，1H)；1.97(m1H)；1.77(m，2H)；1.68(m，1H)；1.31-1.16(m，2H).
MS(ESI，m/z)463.0[M+H+].
實(shí)施例2453-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺245.i.(2R，3R，6S)-(2-烯丙基-6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2R，3R，6S)-[2-烯丙基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427描述制備；26g，67.7mmol)的AcOH(180mL)、水(60mL)和THF(60mL)的溶液在70℃加熱7小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，使用飽和的NaHCO3(200mL)和EA(500mL)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。使用飽和的NaHCO3(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上純化(Hex-EA，1-3)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題醇(13.6g，74％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)6.07-5.76(m，3H)；5.22-5.12(m，2H)；4.72(brd，J＝10Hz，1H)；4.28(qd，J＝2.7，6.6Hz，1H)；4.04(m，1H)；3.84(m，1H)；3.73(dd，J＝9.6，11.7Hz，1H)；3.49(m，1H)；2.34(m，2H)；2.07(brs，1H)；1.47(s，9H).
245.ii.(2R，3R，6S)-[2-((2RS)-2，3-二羥-丙基)-6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例171的171.vi描述的方法，將中間體245.i(13.6g，50mmol)變成標(biāo)題三醇(13.8g，90％產(chǎn)量，無(wú)色油狀)。
MS(ESI，m/z)304.5[M+H+].
245.iii.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-羥基甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例148的148.iv描述的方法，將中間體245.ii(13.8g，45.4mmol)變成標(biāo)題丙酮化合物(13.2g，38.4mmol，無(wú)色油狀)。使用Hex-EA，1-2混合物作為洗脫液，在硅膠上純化。
MS(ESI，m/z)[M+H+].
245.iv.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體245.iii(13.2g，38mmol)的EA(190mL)溶液中加入氧化鉑(1.5g)。在氫氣壓下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾并蒸干濾液，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題吡喃衍生物(12.57g，94％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)[M+H+].
245.v.(2R，3R，6S)-[2-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例164的164.i和164.ii描述的方法，將中間體245.iv(12.57g，36.2mmol)變成標(biāo)題砜(4.07g，7.57mmol，無(wú)色泡沫)。
MS(ESI，m/z)538.1[M+H+].
245.vi.(2R，3R，6S)-{2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁茂烷-4-基甲基)-6-反式-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯從中間體245.v(4.0g，7.45mmol)和6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(1.7g，9mmol)開(kāi)始，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題烯(2.8g，62％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)500.4[M+H+].
245.vii.(2R，3R，6S)-{2-(2-羥基-乙基)-6-反式-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯和(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯中間體245.vi(2.8g)的THF-AcOH-水混合物(1-3-1，50mL)的溶液在60℃下加熱6小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物，使用乙酸乙酯和NaHCO3飽和水溶液對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。如果需要，加入固體NaHCO3調(diào)節(jié)pH為7。用EA萃取水層1次，使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2gO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。將殘?jiān)湃氡?100mL)，加入溫?zé)岬母叩馑徕c(3g)水(100mL)溶液。攪拌混合物1小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并在真空中除去溶劑。殘?jiān)肊A萃取2次。結(jié)合的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將殘?jiān)湃隡eOH(30mL)，并加入NaBH4(0.7g)。反應(yīng)15分鐘。加入10％NaHSO4水溶液(100mL)。在真空中除去揮發(fā)物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取殘?jiān)?次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)?jīng)色譜分離(DCM-MeOH19-1)得到無(wú)色泡沫(1.76g)，其表現(xiàn)為烷和烯衍生物不分離的混合物。該混合物直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。
MS(EI)430.1[M+H+](烯).
245.viii.(2R，3R，6S)-[6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向中間體245.vii(1.76g，化合物的混合物)的溶液中加入赤血鹽(4.04g)、K2CO3(1.7g)、甲烷磺酰胺(0.47g)、(DHQD)2PHAL(0.035g)和高鋨酸鉀二水合物(0.005g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。加入亞硫酸氫鈉(6g)。倒出兩層，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸干。殘?jiān)诠枘z上色譜純化(DCM-MeOH19-1)得到無(wú)色泡沫的第一未反應(yīng)的烷(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.34g，3.10mmol)MS(EI)432.0[M+H+]繼續(xù)用DCM-MeOH6-1洗脫得到無(wú)色泡沫的所需的三醇(0.4g，0.86mmol)。
1HNMR(CDCl3)8.80(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.1Hz，1H)；7.64(d，J＝4.5Hz，1H)；7.16(d，J＝9.1Hz，1H)；5.60(brs，1H)；4.96(brd，J＝8.9Hz，1H)；4.46(brs，1H)；4.23(m，1H)；4.03(s，3H)；4.06-4.03(m，2H)；；3.88-3.75(m，4H)；2.06-1.83(m，4H)；1.68-1.62(m，3H)，1.47(s，9H).
MS(EI)464.3[M+H+].
245.ix.(1R，2R)-1-[(2R，5R)-5-氨基-6-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇根據(jù)實(shí)施例171的171.vii描述的方法，中間體245.viii(0.4g，0.86mmol)變成標(biāo)題胺(0.13g，41％產(chǎn)量，無(wú)色泡沫)MS(EI)364.2[M+H+].
245.x.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺從中間體245.ix(0.13g，0.35mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.082g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到微米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.090g，45％產(chǎn)量)。使用DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液作為洗脫液在硅膠上純化。
1HNMR(d6-DMSO)11.24(s，1H)；8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.28d，J＝9.1Hz，1H)；8.27(d，J＝8.8Hz，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.79(d，J＝4.5Hz，1H)；7.62(d，J＝7.8Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；5.67(d，J＝6.9Hz，1H)；5.40(d，J＝6.9Hz，1H)；4.41(t，J＝5.2Hz，1H)；4.32(d，J＝5.8Hz，1H)；4.05-3.95(m，4H)；3.99(s，3H)；3.65(d，AB系統(tǒng)，J＝15.0Hz，＝0.0577，2H)；3.48(m，2H)；2.10-1.99(m，2H)；1.83-1.66(m，3H)；1.47(m，1H).
MS(ESI，m/z)556.1[M+H+].
實(shí)施例2463-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺246.i.2-{(2R，3R，6R)-3-氨基-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-2-基}-乙醇根據(jù)實(shí)施例171的171.vii描述的方法，(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯酯(根據(jù)245.viii得到；1.34g，3.1mmol)變成標(biāo)題胺(0.65g，63％產(chǎn)量，無(wú)色泡沫)。
MS(EI)332.3[M+H+].
246.ii.3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺從中間體246.i(0.2g，0.6mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.082g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到微米色固體狀的標(biāo)題化合物(0.115g，36％產(chǎn)量)。使用DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液作為洗脫液在硅膠上純化。
1HNMR(d6-DMSO)11.23(s，1H)；8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，2H)；7.97(d，J＝7.9Hz，1H)；7.61(d，J＝7.9Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；4.44(t，J＝5.1Hz，1H)；4.05(s，3H)；4.06-3.99(m，2H)；3.87(m，1H)；3.65(d，AB系統(tǒng)，J＝15.0Hz，＝0.059，2H)；3.49(m，2H)；3.24(m，1H)；3.09(m，1H)；2.27(m，1H)；1.99-1.83(m，3H)；1.73-1.66(m，2H)；1.52-1.43(m，2H).
MS(ESI，m/z)524.2[M+H+].
實(shí)施例2476-((2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體246.i(0.15g，0.45mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.097g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.08g，34％產(chǎn)量)。產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)510.2[M+H+].
實(shí)施例248反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基從中間體246.i(0.180g，0.54mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.110g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.09g，33％產(chǎn)量)。產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)498.1[M+H+].
實(shí)施例249反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基從中間體168.iii(0.098g，0.34mmol)和反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.071g，1.1eq.)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例172描述的方法，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.02g，12％產(chǎn)量)。產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z)453.3[M+H+].
實(shí)施例2506-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮250.i.{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯將二異丙胺(0.492ml，3.5mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至-78℃，向其中加入n-BuLi(1.4ml，2.5N溶于己烷，1eq.)。在該溫度下攪拌20分鐘后，加入3-氟-6-甲氧基-喹啉(根據(jù)WO2005/049575所述的方法進(jìn)行制備，0.626g，3.55mmol)的THF(6mL)溶液。反應(yīng)混合物在該溫度下放置4小時(shí)，并加入中間體203.iii(0.43g，1.76mmol)的THF(3mL)溶液。在低溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，并升溫至室溫超過(guò)1小時(shí)。加入水(15mL)。倒出兩層。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層2次。使用鹽水洗滌結(jié)合的萃取液，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并蒸干。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)色譜法純化(EA-Hex，3-1，然后1-0)得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題芐醇(0.103g，13％產(chǎn)量)。得到表異構(gòu)物的等克分子混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)421.0[M+H+].
250.ii.(2RS)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-1-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇從中間體250.i(0.103g，0.25mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例171的171.vii描述的方法制備標(biāo)題胺(0.078g，100％產(chǎn)量)。得到無(wú)色泡沫的1∶1表異構(gòu)體的混合物。
MS(ESI，m/z)321.0[M+H+].
250.iii.6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮和6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮從中間體250.ii(0.078g，0.25mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.050g，1.1eq)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例88的88.iv描述的方法，得到兩個(gè)標(biāo)題。使用DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH溶液在硅膠上純化以分離兩種表異構(gòu)物。
第一洗脫表異構(gòu)物得到無(wú)色泡沫的表異構(gòu)物(0.035g，30％產(chǎn)量)Rf(TLCoverSiO2)0.47(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH溶液).
MS(ESI，m/z)499.0[M+H+].
第二洗脫表異構(gòu)物得到微橙色泡沫的表異構(gòu)物(0.047g，39％產(chǎn)量)Rf(TLCoverSiO2)0.43(DCM-MeOH9-1，含1％NH4OH溶液)MS(ESI，m/z)499.1[M+H+].
實(shí)施例251N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基251.i.2-溴-N-(2，5-二氟-苯基)-乙酰胺基將2.5-二氟苯胺(2.01g，15.6mmol)和TEA(1.56ml，15.6mmol)的DCM(50mL)混合物冷卻至10℃，向其中逐滴加入乙酰溴(3.13g，15.6mmol)和DCM(30mL)的混合物。在室溫下攪拌2小時(shí)后加入水(100mL)。用飽和的NaHCO3(100mL)和水(100mL)洗滌有機(jī)層。有機(jī)層在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸干，得到微紅固體狀的標(biāo)題溴化物(2.74g，70％產(chǎn)量)。
1HNMR(CDCl3)8.41(brs，1H)；8.12(ddd，J＝3.1，6.2，9.3Hz，1H)；7.08(m，1H)；6.80(m，1H)；4.04(s，2H).
251.ii.N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基從中間體251.i(0.49g，1.96mmol)和中間體168.iii(0.48g，1.67mmol)開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例103描述的方法，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.12g，13％產(chǎn)量)。
MS(ESI，m/z)456.3[M+H+].
生物鑒定體外試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)法這些試驗(yàn)是根據(jù)“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically，第4版，Approved standardNCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards，Villanova，PA，USA，1997”所述方法實(shí)施的。根據(jù)NCCLS(National Committee for ClinicalLaboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)指南，通過(guò)微量稀釋法方法在陽(yáng)離子調(diào)節(jié)Mueller-HintonBroth(BBL)中測(cè)定最小抑菌濃度(MICs；mg/l)。試驗(yàn)介質(zhì)pH為7.2～7.3。
全部實(shí)施例都進(jìn)行了抗若干革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的試驗(yàn)。
典型的抗菌劑試驗(yàn)結(jié)果如下表所示(MIC，單位mg/l)
權(quán)利要求
1.一種選自包含式I化合物的組的化合物 其中R1表示烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W和X中的1～2個(gè)表示N，其它的表示CH，或者U、V和/或W也可以表示CRa，且X也可以表示CRb；Ra表示鹵素；Rb表示鹵素或烷氧基；D表示烷基、芳基或雜芳基；M選自M1、M2、M3和M4所組成的組 其中A1表示NHCO、OCH2、CH2CH2、CH＝CH或CH(OH)CH2；A2表示NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH＝CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH(OH)或CH2CH(OCONH2)；B1和B2分別獨(dú)立地表示N或CH；當(dāng)A1表示OCH2時(shí)，B1表示CH；n是1；或當(dāng)B1是CH時(shí)n是0；且p是1；或當(dāng)B2是CH時(shí)p是0； 其中A3表示NHCO、CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或OCH2；A4表示CH2、CO、CH2CH＝CH、COCH＝CH或CH2CONH；R2表示氫、烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、氨甲酰氧烷基、羧基烷基或氨甲酰烷基；R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、羥基或烷基羰氧基；或R3和R4一起表示與連接基團(tuán)R3和R4的碳原子相連接的橋連二甲基亞甲二氧基鏈；R5表示氫、烷基或羥烷基；且虛線(xiàn)表示單鍵，或當(dāng)R3和R4表示氫時(shí)也表示雙鍵； 其中A5表示CH2CH2、CH＝CH、COCH2、CH(OH)CH2、NHCO(CH2)m、NHCOCH2O、NHCOOCH2或O(CH2)q；m是0、1或2；q是1、2或3且B6表示N且A6表示CH2、CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2CH2S；或B6表示CH且A6表示CH2NHCH2、CH2NHCH2CONH或CH2NHCH2CH＝CH； 其中A7表示NHCO、CH2CH2或OCH2；A8表示CH2；且R6表示氫或烷基；以及該化合物的前藥、互變異構(gòu)體、光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、外消旋物、光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)的外消旋物的混合物、內(nèi)消旋形式、鹽或溶劑配合物形式。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D是式 的雜芳基，其中P是選自 的環(huán)，Q是O或S；K、Y和Z各自獨(dú)立為N或CR3；且R3是氫或鹵素。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或氰基。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M是M1。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M1選自M111、M112和M113 其中A11表示NHCO、OCH2、CH(OH)CH2或CH2CH2；A21表示CH2、CO、CH(OH)或CH(OCONH2)。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其選自包含下列的組·(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-胺；·7-氟-6-{(1α，5α，6α)-[6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·6-{[(1α，5α，6α).-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·(1α，3β，5α，6α)-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(1α，3β，5α，6α)-3-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(1α，3β，5α，6α)-3-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮；·外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；·外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯；·4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；·4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹唑啉；·8-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-2-甲氧基-[1，5]萘啶；·1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酮；·外消旋-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；·外消旋-氨基甲酸1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙酯；·外消旋-(1α，5α，6α)-4-{3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；·3-氯-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-6-甲氧基-喹啉；·外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-喹啉-6-腈；·外消旋-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙醇；·外消旋-氨基甲酸2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯；·6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·5-{(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基}-3-甲氧基-喹啉；·6-{(1α，5α，6α)-2-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·6-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺；·(1α，5α，6α)-3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-酰胺；·3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-3-[(1α，5α，6α)-2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羥基-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-4-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-6-({(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；·6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·(2R)-2-{(1α，5α，6α)-6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酰胺；·6-({(1α，5α，6α)-3-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·外消旋-2-{(1α，5α，6α)-3-[2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-N-噻唑-2-基-乙酰胺基；·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；·外消旋-(1α，5α，6α)-6-({3-[2-羥基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；·外消旋-(1α，5α，6α)-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-[6-(3-苯基-烯丙基氨基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙醇；·外消旋-(1α，5α，6α)-2-{6-[(2，2-二甲基-色滿(mǎn)-7-基甲基)-氨基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；·6-{2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙?；鶀-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-{1-羥基-2-[(1α，5α，6α)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，以及這些化合物的鹽。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M是M2。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中M2的立體化學(xué)是
9.一種根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中M2選自下列組
10.一種根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其選自包含下列的組·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]-胺；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；·苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；·8-{5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(2S，5R)5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·2-[(2R，3R，6S)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-2-基]-乙醇；·6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(2R，3R，6S)-2-(2-羥基-乙基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·7-氟-6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·苯并呋喃-2-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；·苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·(3R，6S)-庚基-[6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·2-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3R，6S)-6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3R，6S)-6-(6-三氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-{(3R，6S)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6-二氟甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·6-{(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(3-甲氧基-喹喔啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(2-甲氧基-喹啉-8-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；·4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；·4-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；·4-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-6-腈；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-[6-(6-氰基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-順式-(4RS，5RS)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基]-酰胺；·6-{(4R，7S)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4S，5S)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{(4R，7S)-([4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-(4R，5R)-2，2-二甲基-四氫-[1，3]二噁茂[4，5-c]吡喃-7-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{(3S，4S，5S，6R)-[4，5-二羥-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{(3S，4R，5R，6R)-[4，5-二羥-6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·8-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基甲氧基}-喹啉-2-腈；·6-{[(3S，6R)-6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基]-胺；·6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-{[(3S，6R)-6-(3-甲氧基-喹啉-5-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-({(3R，6R)-(6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-E-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6R)-6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-((3R，6R)-{6-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(3R，6R)-6-({6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6R)-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；·6-({3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·(3R，6S)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-({(3R，6S)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)eth基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·8-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1R，2R)-2-(2-氰基-喹啉-8-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·8-((1R，2R)-1，2-二羥-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-喹啉-2-腈；·6-((3R，6S)-{6-[反式-(1RS，2RS)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(1RS)-1-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；·6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·7-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-({(3R，6S)-6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-[(1RS)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·(3R，6S)-6-({6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·(3S，6R)-(6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(1S)-1-((2S，5R)-5-庚基氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；·6-((3R，6S)-{6-[(2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(2S)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(2RS)-2-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-((3R，6S)-{6-反式-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-((3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·6-(3R，6S)-{6-[(1R，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·(3S，6R)-6-({6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·(3S，6R)-(6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(3S，6R)-6-({6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·(3S，6R)-6-({(6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·(3S，6R)-6-({6-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；·(3S，6R)-6-({(6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-[(1S，2S)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3S，6R)-6-[(1R，2R)-1，2-二羥-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-[(1S)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[6-(6-氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-{[(3R，6S)-6-(6，8-二氟-喹啉-4-氧甲基)-四氫-吡喃-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(3R，6S)-{6-[(1S)-1-羥基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·(1S)-1-{(2S，5R)-5-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；·6-({(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·2-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；·(1R，2S)-1-{(2S，5R)-5-[反式-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-羧酸{(3R，6S)-6-[(1S，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羥-乙基]-四氫-吡喃-3-基}酰胺；·(3，4-二氯-苯甲基)-{6-[2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-胺；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸[(2R，3R，6S)-6-[(1S，2R)-1，2-二羥-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-3-基]-酰胺；·3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-酰胺；·6-((2R，3R，6R)-{2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-2-(2-羥基-乙基)-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；·反式-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{(2R，3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-丙烯酰胺基；·6-({(3R，6S)-6-[(2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·6-({(3R，6S)-6-[(2S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·N-(2，5-二氟-苯基)-2-{(3R，6R)-6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-乙酰胺基，以及這些化合物的鹽。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M是M3。
12.-種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中M3選自下列組
13.一種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其選自包含下列的組·外消旋-4-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉；·6-甲氧基-4-{3-[1-(反式-3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙氧基}-喹啉；·4-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-3-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉；·外消旋-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-{1-[2-(噻吩-2-基烷基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酰胺基；·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-3-[1-(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-哌啶-3-基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；·外消旋-3-{1-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-3-基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺基；·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[反式-1-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-N-(2-氰基-喹啉-8-基)-3-[1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-3-基]-丙酰胺基；·外消旋-2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺基；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺；·(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[(1R，3S)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-環(huán)己基甲基]-胺；·外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；·外消旋-3-[反式-(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-甲基-喹啉-8-基)-酰胺；·外消旋-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·順式-3-{[(2，3-二氫-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·順式-3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·順式-3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·順式-3-[(反式-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-環(huán)己烷羧酸(2-氰基-喹啉-8-基)-酰胺；·順式-3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·3-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺以及這些化合物的鹽。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M是M4。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中M4選自下列組
16.一種根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其選自包含下列的組·外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；·外消旋-反式-6-{[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-反式-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[6-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-哌啶-3-基]-胺；·外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯；·外消旋-反式-{2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧甲基)-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸；·外消旋-反式-6-({6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-哌啶-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；·外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-反式-5-[(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；·外消旋-反式-5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-哌啶-2-羧酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺，以及這些化合物的鹽。
17.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及至少一種治療惰性賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在用于制造預(yù)防或治療感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I的抗菌素，其中R
文檔編號(hào)C07D413/12GK101035784SQ200580032153
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者克里斯蒂安·胡徹維倫, 讓-菲利普·薩里維特, 科內(nèi)麗亞·祖瑪布朗－?？屏?申請(qǐng)人:埃科特萊茵藥品有限公司