專利名稱：：作為flap抑制劑的二苯基取代的烷烴的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的化合物，含這類化合物的組合物，和用這類化合物治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)的疾病和癥狀的方法。
背景技術(shù)：
：抑制白三烯的生物合成多年來(lái)已是藥學(xué)研究的一個(gè)活躍領(lǐng)域。白三烯是由花生四烯酸被5-脂氧合酶的氧合作用衍生形成的強(qiáng)有力的收縮性和炎性中介體。一類白三烯生物合成抑制劑是已知通過(guò)抑制5-脂氧合酶(5-LO)起作用的抑制劑。一般來(lái)說(shuō)，5-LO抑制劑被試圖用來(lái)治療變應(yīng)性鼻炎、哮喘和包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎性病癥。5-LO抑制劑的一個(gè)實(shí)例是市售的藥物齊留通(zileuton)，它可用于治療哮喘。最近有報(bào)道說(shuō)，5-LO可能在致動(dòng)脈粥樣化過(guò)程中起重要作用，參見Mehrabian，M等，CirculationResearch，2002年7月26日，91(2)120-126。在Miller，D.K等的“IdentificationandIsolationofamembraneproteinnecessaryforleukotrieneproduction”，Nature，vol.343，No.6255，pp278-281(1990年1月18日)中，描述了與5-LO抑制劑不同的一類新的白三烯生物合成抑制劑(現(xiàn)在稱作FLAP抑制劑)。還參見Dixon，R.A等，“Requirmentofa5-lipoxygenase-activatingproteinforleukotrienesynthesis”，Nature，vol343，No.6255，pp.282-4(1990年1月18日)。5-LO抑制劑化合物被用來(lái)鑒定和分離核內(nèi)膜18000道爾頓蛋白質(zhì)5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。這些化合物抑制細(xì)胞白三烯的形成，但對(duì)于可溶性的5-LO的活性沒有直接影響。在細(xì)胞內(nèi)，花生四烯酸通過(guò)脂質(zhì)磷脂酶2的作用從膜磷脂中釋放出來(lái)。這種花生四烯酸通過(guò)FLAP被轉(zhuǎn)移到結(jié)合5-脂氧合酶的核膜。FLAP在細(xì)胞中的存在對(duì)于白三烯的合成是必不可少的。另外，根據(jù)在Helgadottir.A等于NatureGenetics，36(3)(2004年3月號(hào))pp.233-239中所述的研究，相信基因編碼的5-脂氧合酶活化蛋白帶來(lái)了人類心肌硬死和中風(fēng)的危險(xiǎn)。盡管在治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和因而產(chǎn)生的粥樣硬化病發(fā)生方面有顯著的療效進(jìn)展，例如用HMG-CoA還原酶抑制劑實(shí)現(xiàn)的進(jìn)展，但顯然仍需要其它的治療方法。本發(fā)明通過(guò)提供用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及有關(guān)病癥的化合物，組合物和方法，解決了這一需要。發(fā)明概要本發(fā)明涉及作為FLAP抑制劑的式I化合物，它們的制備方法，以及在動(dòng)物、尤其是人類中使用這些化合物的方法和藥物制劑。本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I化合物及其可藥用的鹽、酯和溶劑化物。本發(fā)明還涉及所述化合物減緩或阻停動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括在動(dòng)脈粥樣硬化已成為臨床事件后阻止或減緩其進(jìn)展，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的式I化合物。另一目的是提供防止或減小發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化病事件的危險(xiǎn)的方法，包括對(duì)存在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)或已患動(dòng)脈粥樣硬化病事件的患者服用預(yù)防有效量的式I化合物。式I化合物還可作為抗哮喘藥、抗過(guò)敏藥、消炎藥或細(xì)胞保護(hù)劑使用。它們也可用于治療心絞痛、腦痙攣、腎小球腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、葡萄膜炎和異體移植物排斥。本發(fā)明提供的治療方法包括對(duì)需要上述治療的患者施用治療有效量的式I化合物。另一目的是提供式I的FLAP抑制劑與其它治療有效藥劑，包括其它的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，的聯(lián)合使用。這些和其它目的將在本文所包括的說(shuō)明中明顯可見。附圖簡(jiǎn)述圖1是對(duì)化合物1a的晶型I觀察到的x射線粉末衍射圖。圖2是對(duì)化合物1a的晶型I的示差掃描量熱曲線。圖3是對(duì)化合物1a的晶型II觀察到的x射線粉末衍射圖。圖4是對(duì)化合物1a的晶型II的示差掃描量熱曲線。圖5是化合物1a的晶型I的13C交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)譜。圖6是化合物1a的晶型II的13C交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)譜。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式I代表的化合物式I的吡啶基-N-氧化物類似物，及其可藥用的鹽、酯和溶劑化物，其中R1選自以下基團(tuán)R2選自(a)任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6環(huán)烷基，和n是選自0、1、2和3的整數(shù)；R3選自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4選自-H和-C1-4烷基；R5選自-H和-CH3；R6選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，任選被1-3個(gè)氟和-CH2-R10取代的-C3-6環(huán)烷基；R7選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，任選被1-3個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基，-COC1-6烷基和-COC3-6環(huán)烷基；R8選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，和任選被1-3個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基；R9選自-CH3和-F；和R10選自在氮上任選有甲基取代基的吡咯烷基，在氮上任選有甲基取代基的哌啶基，和在氮上任選有甲基取代基的嗎啉基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案(稱作“實(shí)施方案A”)中是式I化合物，其中R1選自以下基團(tuán)R2選自(a)任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6環(huán)烷基和n是選自0、1、2和3的整數(shù)；R3選自-H、-F、-OH、-CH3和-CF3；R4選自-H和-C1-4烷基；R5選自-H和-CH3；和R6選自-H和-C1-3烷基。式I范圍內(nèi)的吡啶基-N-氧化物類似物，包括其可藥用的鹽和溶劑化物，在結(jié)構(gòu)上可用下式表示在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中是具有結(jié)構(gòu)式Ib的式I化合物，包括式Ib的吡啶基-N-氧化物類似物，和其可藥用的鹽、酯及溶劑化物其中變量R2、R3、R4、R5、R7和R8與式I中定義的相同。在一項(xiàng)從屬的實(shí)施方案中是這樣的式IIb化合物，其中變量R2、R3、R4和R5與實(shí)施方案A中定義的相同，R7是-H，R8是-H。在另一實(shí)施方案中是具有結(jié)構(gòu)式Ic的式I化合物，包括式Ic的吡啶基-N-氧化物類似物和其可藥用的鹽、酯及溶劑化物其中R11是選自變量R2、R3、R4、R5和R6與式I中定義的相同。在一項(xiàng)從屬的實(shí)施方案中，是其中變量R2、R3、R4、R5和R6與實(shí)施方案A中定義的相同的式Ic化合物。A在式I、Ib、Ic以及實(shí)施方案A限定的各實(shí)施方案和從屬的實(shí)施方案中是第一類化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基。在各第一類化合物的一個(gè)小類中是這樣的化合物，其中R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基和-C4烷基，在各第一類化合物的更下屬的小類中，R2是叔丁基。在式I、Ib、Ic以及實(shí)施方案A限定的各實(shí)施方案和從屬的實(shí)施方案中是第二類化合物，其中R2是選自-C3-6環(huán)烷基和在各第二類化合物的一個(gè)小類中是其中R2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基和1-甲基環(huán)丁基的化合物。在式I、Ib、Ic和實(shí)施方案A限定的各實(shí)施方案和從屬實(shí)施方案的范圍內(nèi)，以及在如上定義的各第一類及其小類和各第二類及其小類化合物的范圍內(nèi)，是第三類化合物，其中R3選自-H、-OH和甲基，并且優(yōu)選R3選自-H和甲基。在式I、Ib、Ic和實(shí)施方案A限定的各實(shí)施方案和從屬實(shí)施方案的范圍內(nèi)，以及在所有如上定義的各第一類及其小類，各第二類及其小類，以及各第三類化合物的范圍內(nèi)，是第四類化合物，其中R4選自-H、甲基和乙基，特別是R4是-H和R5是-H。在式I和Ib限定的各實(shí)施方案的范圍內(nèi)，是其中R7為-H和R8為-H的化合物。除非另外指明，本發(fā)明用下面定義的術(shù)語(yǔ)詳細(xì)說(shuō)明?！巴榛笔侵负兴鎏荚訑?shù)的碳鏈，可以是直鏈或支鏈，或二者的結(jié)合。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基等。環(huán)烷基意指具有所述數(shù)目碳原子的環(huán)化的烷基環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。提到本發(fā)明化合物屬于“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式Ic”或本文中使用的其它任何結(jié)構(gòu)通式的化合物時(shí)，除非另外指明，均意味著包括屬于該結(jié)構(gòu)式范圍內(nèi)的化合物，包括其吡啶基-N-氧化物類似物，以及可藥用的鹽、酯和溶劑化形式(包括該吡啶基-N-氧化物類似物的可藥用的鹽、酯和溶劑化形式)，只要這種形式可能存在。術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是指從可藥用的無(wú)毒的堿或酸，包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，制備的鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺，以及堿性離子交換樹脂的鹽，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、N，N’-二(脫氫松青基)乙二胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性化合物時(shí)，可以由可藥用的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，制備鹽。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等，特別是檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。還可任選地將可利用的羥基形成可藥用的酯?？伤幱玫孽サ膶?shí)例包括但不限于-C1-4烷基酯和用苯基、二甲基氨基和乙酰氨基取代的-C1-4烷基酯。式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可作為外消旋物、外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)混合物和個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體，以及這些外消旋物、混合物、對(duì)映體和非對(duì)映體的鹽、酯和溶劑化物。另外，本發(fā)明化合物的某些結(jié)晶形式可以作為多晶型物存在，因此也將被包括在本發(fā)明中。此外，本發(fā)明的一些化合物可以與水或常見的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物和水合物同樣被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。結(jié)構(gòu)式I化合物可以利用例如從合適的溶劑(如DCM/己烷或EtOAc/己烷)中分級(jí)結(jié)晶，或者用旋光性固定相進(jìn)行手性色譜分離，分離成它們的各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以利用必要時(shí)用含有已知構(gòu)型的立體化學(xué)中心的試劑衍生形成的晶體產(chǎn)物或晶態(tài)中間體的X射線晶體學(xué)確定?；蛘呤牵ㄊ絀化合物的任何立體異構(gòu)體均可通過(guò)使用絕對(duì)構(gòu)型已知的旋光純的起始物或試劑進(jìn)行立體特異性合成得到。本發(fā)明化合物抑制白三烯的生物合成的能力使其可用于防止或逆轉(zhuǎn)由白三烯在人類對(duì)象中誘發(fā)的癥狀。因此，本發(fā)明提供了一種防止白三烯在哺乳動(dòng)物中合成、起作用或釋放的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制FLAP有效量的本發(fā)明化合物。這種FLAP抑制活性可以用本文中所述的FLAP試驗(yàn)法測(cè)定。因?yàn)榘兹┦菑?qiáng)有力的炎性中介體，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物中的炎性癥狀的方法，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物。對(duì)哺乳動(dòng)物生物合成白三烯的抑制作用還表明，這些化合物及其組合物可用于治療、防止或緩解哺乳動(dòng)物，尤其是人的動(dòng)脈粥樣硬化。因此，式I化合物可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，這包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式I化合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種防止或減小發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者，例如處在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)之中的患者，施用預(yù)防有效量的式I化合物。動(dòng)脈粥樣硬化的特征是含有膽固醇和脂質(zhì)的粥樣斑塊在大尺寸和中等尺寸動(dòng)脈最內(nèi)層壁面上沉積。動(dòng)脈粥樣硬化包括由在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)嵺`的醫(yī)師識(shí)別和認(rèn)識(shí)的血管疾病和癥狀。動(dòng)脈粥樣硬化心血管病包括血管再建手術(shù)后的再狹窄，冠心病(也稱作冠狀動(dòng)脈病或缺血性心臟病)，腦血管病包括多發(fā)性腦梗死性癡呆，以及外周血管病包括勃起功能障礙，它們?nèi)莿?dòng)脈粥樣硬化的臨床顯示，因此均被術(shù)語(yǔ)“動(dòng)脈粥樣硬化”和“粥樣硬化性疾病”所涵蓋?？梢苑肍LAP抑制劑以防止或減小冠心病(CHD)事件、腦血管事件和/或間歇性跛行發(fā)生或者在可能性存在時(shí)再發(fā)的危險(xiǎn)。冠心病事件包括CHD死亡、心肌梗死(即，缺血性心臟病急性發(fā)作)和冠狀血管再通手術(shù)。腦血管事件包括缺血性或出血性中風(fēng)(也稱作腦血管意外)和暫時(shí)性腦缺血發(fā)作。間歇性跛行是外周血管病的一種表現(xiàn)。這里使用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)脈粥樣化病事件”則包括冠心病事件，腦血管事件和間歇性跛行。先前曾經(jīng)歷過(guò)一次或多次非致命的粥樣硬化病事件的人意味著存在這一事件再發(fā)的可能性。因此，本發(fā)明還提供了一種防止或減小首次或后繼發(fā)生粥樣硬化病事件的方法，包括向存在發(fā)生這一事件的危險(xiǎn)的患者施用預(yù)防有效量的FLAP抑制劑?；颊呖赡茉谟盟帟r(shí)已經(jīng)患有粥樣硬化病，也可以是存在發(fā)生該病的危險(xiǎn)。本發(fā)明的方法特別用于防止或減緩新的粥樣硬化性病變或斑塊形成，防止或減緩已有的病變或斑塊的進(jìn)展，以及使現(xiàn)有的病變或斑塊消退。因此，包括在治療動(dòng)脈粥樣硬化范圍之內(nèi)的本發(fā)明的一個(gè)方面涉及阻?；驕p緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展的方法，包括阻停或減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的FLAP抑制劑。這一方法還包括阻停或減緩在開始治療時(shí)已存在的粥樣硬化斑決(即，“已有的粥樣硬化斑塊”)的進(jìn)展，以及阻?；驕p緩患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者中新的粥樣硬化斑塊的形成。包括在治療動(dòng)脈粥樣硬化的范圍內(nèi)的本發(fā)明的另一方面，涉及動(dòng)脈粥樣硬化消退，包括在治療開始時(shí)已存在的粥樣硬化斑塊粥樣硬化斑塊消退的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的FLAP抑制劑。本發(fā)明的又一方面涉及一種防止或減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的危險(xiǎn)的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者施用預(yù)防有效量的FLAP抑制劑。式I化合物抑制白三烯的生物合成的能力，使其可用于防止或逆轉(zhuǎn)由白三烯在人類對(duì)象中誘發(fā)的癥狀。對(duì)哺乳動(dòng)物生物合成白三烯的這一抑制作用表明，本發(fā)明化合物及其藥物組合物可用于哺乳動(dòng)物、尤其是人類中以下疾病的防止、減小發(fā)生危險(xiǎn)、治療或緩解1)肺部疾病，包括諸如哮喘、慢性支氣管炎等疾病和相關(guān)的阻塞性氣道病，2)變態(tài)反應(yīng)和超敏反應(yīng)，例如變應(yīng)性鼻炎、接觸性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎等，3)發(fā)炎、例如關(guān)節(jié)炎或炎性腸病，4)疼痛，5)皮膚病，例如特應(yīng)性濕疹等，6)心血管病，例如心絞痛、粥樣硬化斑塊形成、心肌缺血、高血壓、血小板聚集等，7)由免疫或化學(xué)(環(huán)孢菌素)病因誘發(fā)的局部缺血造成的腎功能不全和8)偏頭痛或叢集性頭痛，9)眼病，如葡萄膜炎，10)由化學(xué)、免疫或傳染性刺激造成的肝炎，11)創(chuàng)傷或休克狀態(tài)，例如灼傷、內(nèi)毒素血癥等，12)異體移植物排斥，13)與治療性服用細(xì)胞因子如白介素II和腫瘤壞死因子有關(guān)的副作用的防止，14)慢性肺病，例如囊性纖維化、支氣管炎和其它小氣道及大氣道疾病，15)膽囊炎，16)多發(fā)性硬化癥，17)成肌白血病細(xì)胞的增殖，和18)痤瘡。因此，本發(fā)明化合物也可以用來(lái)治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(尤其是人)的疾病狀態(tài)，例如糜爛性胃炎，糜料性食管炎，腹瀉，腦痙攣，早產(chǎn)，自然流產(chǎn)，痛經(jīng)，缺血，有害試劑造成的肝、胰腺、腎或心肌組織的損傷或壞死，由肝細(xì)胞毒性劑如ccl4和D-半乳糖胺造成的肝實(shí)質(zhì)損傷，缺血性腎衰竭，疾病誘發(fā)的肝損傷，膽鹽誘發(fā)的胰腺或胃損傷，創(chuàng)傷或壓力誘發(fā)的細(xì)胞損傷，以及甘油誘發(fā)的腎衰竭。本發(fā)明化合物還作為腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑起作用，并顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。本發(fā)明的FLAP抑制劑也可以被服用以防止、減輕和治療腎小球腎炎(見GuaschA.，ZayasC.F.，BadrKF.(1999)，“MK-591acutelyrestoresglomerularsizeselectivityandreducesproteinuriainhumanglomerulonephritis，″KidneyInt.，56261-267)；還可用于防止、減輕和治療由糖尿病并發(fā)癥引起的腎損傷(見ValdivielsoJM，MonteroA.，BadrKF.，MungerKA.(2003)，“InhibitionofFLAPdecreasesproteinuriaindiabeticrats，″J.Nephrol.，16(1)85-940.)。此外，本發(fā)明化合物還可以用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather在chest，2002，Vol121，197中所述，據(jù)信COPD患者中的氣道嗜中性細(xì)胞增多是造成類癥的一個(gè)來(lái)源，并與氣道重建有關(guān)。嗜中性粒細(xì)胞的存在部分地受LTB4介導(dǎo)，用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療可以減少COPD患者中的嗜中性炎癥?；衔锏募?xì)胞保護(hù)活性在動(dòng)物和人類中都可以通過(guò)注意胃腸粘膜對(duì)強(qiáng)刺激物的有害作用(例如阿斯匹林或吲哚美辛的致潰瘍作用)的抵抗力增高來(lái)觀察。除了減輕了非甾類消炎藥物對(duì)胃腸道的作用以外，動(dòng)物研究還顯示出細(xì)胞保護(hù)化合物會(huì)防止由于口服強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、乙醇、高滲鹽水溶液等引起的胃損傷。兩種試驗(yàn)可以用來(lái)測(cè)定細(xì)胞保護(hù)能力。這些試驗(yàn)是(A)乙醇誘發(fā)的損傷試驗(yàn)和(B)吲哚美辛誘發(fā)的潰瘍?cè)囼?yàn)，這在EP140,684中有說(shuō)明。特別是，本發(fā)明化合物可用于減輕由于共同服用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和低劑量的阿斯匹林造成的胃糜爛。環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑作為有效的消炎藥得到廣泛使用，與傳統(tǒng)的非選擇性非甾類消炎藥相比，引起胃腸并發(fā)癥的可能性較小。但是，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與低劑量阿斯匹林為保護(hù)心臟而聯(lián)合使用，會(huì)損害這類化合物的胃腸安全性。本發(fā)明化合因其作為5-脂氧合酶抑制劑的活性，在這方面預(yù)期會(huì)是胃保護(hù)劑。見Fiorucci等，F(xiàn)ASEBJ.171171-1173，2003。與本發(fā)明化合物一起使用的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括但不限于艾托考昔(ARCOXIATM)，塞來(lái)考昔(CELEBREX_)和伐地考昔(BEXTRATM)。與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑組合的本發(fā)明化合物可以以單一劑型的形式或者分別地施用于進(jìn)行低劑量阿斯匹林療法的患者?；蛘呤牵h(huán)加氧酶-2抑制劑可以與低劑量的阿斯匹林以單位劑型服用，此時(shí)本發(fā)明化合物將另外服用。還包括所有這三種活性組分在單一劑型中?？梢允褂贸Ｒ?guī)劑量的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿斯匹林(對(duì)于心臟保護(hù))。阿斯匹林可以每天一次服用81mg。一般，F(xiàn)LAP抑制劑可以被認(rèn)為是在“FLAP結(jié)合性試驗(yàn)”中IC50小于或等于1μM，優(yōu)選500nM或更低的那些化合物?！盎颊摺币辉~，包括使用本發(fā)明的活性劑防止或治療某種醫(yī)學(xué)癥狀的哺乳動(dòng)物，尤其是人。對(duì)患者施藥包括自身用藥和由它人對(duì)患者用藥。患者可以是需要治療現(xiàn)有的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀，也可以是希望預(yù)防性治療，以便防止或降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意味著藥物或藥劑的量將會(huì)引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的某個(gè)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”意味著藥物的量將防止或降低在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中發(fā)生生物或醫(yī)學(xué)事件的危險(xiǎn)，而該事件是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所試圖防止的。不言而喻，具體的日劑量可以同時(shí)是治療有效量，例如用于治療現(xiàn)有的動(dòng)脈粥樣硬化的緩慢進(jìn)展，和預(yù)防有效量，例如用于防止粥樣硬化病事件或者新病變的形成。在本發(fā)明的方法中，F(xiàn)LAP的有效量為每天每kg體重約0.01-30mg，優(yōu)選0.1至約15mg，最優(yōu)選0.5-7.5mg，以單劑量或分劑量的形式。優(yōu)選單一的日劑量，但并非必須。對(duì)于70kg的平均體重，劑量水平因此為每天約1-2000mg藥物，例如每天10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg或500mg，優(yōu)選以單一日劑量或每日2-4次的分劑量或以緩釋形式給藥。但是，不言而喻，任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、用藥時(shí)間、用藥途徑、排泄速度、藥物聯(lián)合和患者癥狀的嚴(yán)重程度。對(duì)這些因素的考慮完全處于普通有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師為確定防止、對(duì)抗或阻止癥狀的進(jìn)展所需要的治療有效劑量或預(yù)防有效劑量而作的考慮范圍之內(nèi)。預(yù)期FLAP抑制劑將長(zhǎng)期地逐日服用適合治療或防止相關(guān)患者的醫(yī)學(xué)癥狀的一段時(shí)間，包括持續(xù)數(shù)月、數(shù)年或患者終生的療程。可以與式I化合物一起服用一種或多種另外的活性藥物。術(shù)語(yǔ)“另外的活性藥物”是指與式I化合物不同的藥物活性劑。在一項(xiàng)概括的實(shí)施方案中，任何合適的另外的活性藥物，包括但不限于抗粥樣硬化藥物，例如脂質(zhì)調(diào)節(jié)化合物，抗糖尿病藥物和/或抗肥胖藥，都可以與式I化合物在單一劑量制劑中聯(lián)合使用，或者在分離的劑型中對(duì)患者施用，實(shí)現(xiàn)活性藥物的同時(shí)或順序給藥。另外的活性藥物可以是脂質(zhì)調(diào)節(jié)化合物或有其它藥學(xué)活性的試劑，或是兼具脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用和其它藥物活性的試劑?？梢允褂玫牧硗獾幕钚运幬锏膶?shí)例包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑，這包括內(nèi)酯化的或雙羥基開鍵酸形式的他汀類藥物及其可藥用的鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(見美國(guó)專利4,342,767)，辛伐他汀(見美國(guó)專利4,444,784)，普伐他汀，尤其是其鈉鹽(見美國(guó)專利4,346,227)，氟伐他汀，尤其是其鈉鹽(見美國(guó)專利5,354,772)，阿托伐他汀，特別是其鈣鹽(見美國(guó)專利5,273,995)，匹伐他汀，也稱作NK-104(見PCT國(guó)際專利公布號(hào)WO97/23200)和羅蘇伐他汀(CRESTOR_，見美國(guó)專利5,260,440)；5-脂氧合酶抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，例如JTT-705和torcetrapib，也稱作CP529,414；HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)、脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACTA)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑及ACAT-1和ACAT-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制劑；煙酸；煙酸受體激動(dòng)劑，例如阿西莫司和阿昔呋喃，以及煙酸受體部分激動(dòng)劑；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；人過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，包括通常稱作格列酮的化合物，例如吡格列酮和羅西格列酮，還包括在稱作噻唑烷二酮的結(jié)構(gòu)類別中包含的那些化合物，以及在噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類別之外的那些PPARγ激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑，例如氯貝特、非諾貝特(包括微粒化的非諾貝特)和吉非貝特；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6(也稱作吡哆醇)及其可藥用的鹽，例如鹽酸鹽；維生素B12(也稱作氰鈷胺)；葉酸或其可藥用的鹽或酯，例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧化劑維生素，例如維生素C和E和β-胡蘿卜素；β-阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如伊那普利和卡托普利；鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平和地爾硫_；內(nèi)皮素拮抗劑；增強(qiáng)ABCA1基因表達(dá)的試劑；FXR和LXR配體，包括抑制劑和激動(dòng)劑；二膦酸鹽化合物，例如阿侖膦酸鈉；以及環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如艾托考昔、塞來(lái)考昔和伐地考昔。另一類可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物是膽固醇吸收抑制劑。膽固醇吸收抑制劑阻斷膽固醇從腸腔進(jìn)入小腸壁的腸上皮細(xì)胞內(nèi)的移動(dòng)這一阻斷是其降低血清膽固醇水平的主要作用方式。這些化合物與主要通過(guò)以下作用機(jī)制降低血清膽固醇水平的化合物不同例如?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制，甘油三酯合成的抑制，MTP抑制，膽酸鰲合作用，和轉(zhuǎn)錄調(diào)制作用，例如核激素的激動(dòng)劑或拮抗劑。膽固醇吸收抑制劑包括但不限于在美國(guó)專利5,846,966、5,631,365、5,767,115、6,133,001、5,886,171、5,856,473、5,756,470、5,739,321、5,919,672、6,498,156、US2004/0082561，US2004/0067913，US2004/0063929，US2002-0137689，WO05/047248，WO05/021497，WO05/021495，WO05/000353，WO04/005247，WO00/63703，WO00/60107，WO00/38725，WO00/34240，WO00/20623，WO97/45406，WO97/16424，WO97/16455，和WO95/08532中所述的那些。膽固醇吸收抑制劑的一個(gè)實(shí)例是在美國(guó)以ZETIA_的商標(biāo)上市的依澤替米貝，在美國(guó)專利Re37721和“醫(yī)師案頭參考書”(physician’sDeskReference)中有對(duì)它的描述。這種和其它的膽固醇吸收抑制劑可以根據(jù)在美國(guó)專利Re37721中從第20欄開始敘述的使用高血脂倉(cāng)鼠的降脂化合物試驗(yàn)來(lái)鑒定，其中用控制膽固醇的飲食喂養(yǎng)倉(cāng)鼠，并服用試驗(yàn)化合物7天。進(jìn)行血漿脂質(zhì)分析，數(shù)據(jù)以脂質(zhì)與對(duì)照樣相比的降低百分?jǐn)?shù)報(bào)道。膽固醇吸收抑制劑的治療有效量包括從每天每kg體重約0.01-30mg的劑量，優(yōu)選約0.1-15mg。對(duì)于70kg的平均體重，劑量水平因此是每天約0.7-2100mg，例如每天10、20、40、100或200mg，優(yōu)選以單一劑量或每天2-6次分劑量給藥，或以緩釋形式給藥。這一劑量方案可以調(diào)節(jié)，以使膽固醇吸收抑制劑與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)能提供最佳的療效。在本發(fā)明的治療方法中，F(xiàn)LAP抑制劑可以經(jīng)由任何合適的給藥途徑施用，例如以含有常用的無(wú)毒可藥用載體、輔劑和賦形劑的劑量單元制劑的形式口服、非腸道或直腸給藥?！胺悄c道”一詞在這里包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選口服制劑。對(duì)于口服使用，含活性組分的本發(fā)明的藥物組合物可以是例如片劑、錠劑、菱形糖錠、水基和油基混懸劑、可分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、漿劑或酏劑等形式。打算用于口服的組合物可以按照本領(lǐng)域制造藥物組合物的任何已知方法制備，這類組合物中可含有一種或多種選自甜味劑、風(fēng)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以便形成精美和可口的藥物制劑。片劑中含有與可藥用的適合制造藥片的無(wú)毒賦形劑混合的活性組分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩?，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉?？诜乃籴屝秃涂貢r(shí)釋放劑型以及包腸衣的口服劑型均可使用。片劑可以不包衣或者用已知的方法包衣以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而提供在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持久作用。例如，可以使用一種延時(shí)材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二酸脂酸酯?？貢r(shí)釋放裝置的一個(gè)實(shí)例描述于美國(guó)專利5,366,738中。它們也可以用美國(guó)專利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技術(shù)包衣，以便形成用于受控釋放的滲透泵片劑。口服制劑也可以硬明膠膠囊的形式提供，膠囊中活性組分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者是軟明膠膠囊的形式，其中活性組分與水或可混溶的溶劑如丙二醇、PEG和乙醇混合，或與油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水基混懸劑中含有與適合制造水基混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯(17)十六烷基醚；或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。水基混懸劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種風(fēng)味劑，以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。油基混懸劑可以通過(guò)將活性組分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來(lái)配制。油基混懸劑中可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入例如上述的甜味劑和風(fēng)味劑以形成可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸進(jìn)行防腐處理。適合加水制成水基混懸劑的可分散粉劑和粒劑，提供了活性組分與分散劑或潤(rùn)濕劑、混懸劑以及一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散或潤(rùn)濕劑和混懸劑是以上示例說(shuō)明的那些。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、風(fēng)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是油/水乳狀液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，以及自脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如失水山梨醇單油酸酯，和該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。乳劑中還可含有甜味劑和風(fēng)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，來(lái)配制。這類制劑還可含有一種緩和劑、防腐劑、風(fēng)味劑和著色劑。該藥物組合物可以是無(wú)菌的可注射水基或油基混懸劑的形式。這種混懸劑可按照已知工藝用上述的合適分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌的可注射制劑也可以是在適合非腸道給藥的無(wú)毒的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的載體和溶劑中有水，Ringer溶液和等滲的氯化鈉溶液。助溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇也可以使用。此外，無(wú)菌的非揮發(fā)性油通常被作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此，可以使用任何無(wú)刺激性的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。本發(fā)明還包括一種制備含有式I化合物和可藥用載體的藥物組合物的方法。還包括通過(guò)式I化合物與可藥用的載體組合制成的藥物組合物。治療有效量的式I化合物可以用來(lái)制備以這里所述的劑量治療或防止所述的任何醫(yī)學(xué)癥狀的藥物。例如，可以使用式I化合物制備藥物，用于防止或降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病的危險(xiǎn)、在動(dòng)脈粥樣硬化病一旦成為臨床顯示后阻?；驕p緩疾病的進(jìn)展，以及防止或降低動(dòng)脈粥樣硬化病事件的首次發(fā)生或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。另外，該藥物可用來(lái)治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)和變應(yīng)性癥狀、發(fā)炎、COPD或糜爛性胃炎。含式I化合物的藥物也可以用一種或多種另外的活性藥物，例如本文所述的那些藥物制備。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物可以按照以下的方案和實(shí)施例使用合適的材料制備，并用下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步示例說(shuō)明。再者，使用本文所述的步驟，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易制備出本文中提出權(quán)利要求的其它的本發(fā)明化合物。然而，在實(shí)施例中說(shuō)明的化合物不要被認(rèn)為構(gòu)成本發(fā)明所考慮的僅有類別。所有的溫度，除非另外指出，均為攝氏度。質(zhì)譜(MS)是用電噴霧離子質(zhì)譜法(ES-MS)測(cè)定。本發(fā)明化合物通常被分離成藥學(xué)上可接受的形式，可以是游離堿或是合適的鹽衍生物，例如上述的鹽衍生物。與分離出的鹽相應(yīng)的游離胺堿可通過(guò)以下方法生成用合適的堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，將其中和，將釋放出的胺型游離堿萃取到有機(jī)溶劑中，隨后蒸發(fā)。用這種方式分離的胺型游離堿可以通過(guò)溶解在有機(jī)溶劑中后加入合適的酸，隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成另一種可藥用的鹽。本文中使用的一些縮寫如下Ar是芳基；Bu是丁基；t-Bu是叔丁基；Celite是Celite_硅藻土；DCM是二氯甲烷；Dess-MartinPerio-dinane是1，1，1-三(乙酰氧)-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環(huán)戊烯-3-(1H)-酮；DIPEA是二異丙基乙胺；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；dppf是1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵；equiv是當(dāng)量；ES-MS是電噴霧離子質(zhì)譜法；Et是乙基；EtOAc是乙酸乙酯；HATU是六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_鹽；HetAr或HAR是雜芳基；HPLC是高效液相色譜法；i是“異”；LDA是二異丙基氨基化鋰；LG是離去基團(tuán)；Me是甲基；m.p是熔點(diǎn)；MS是質(zhì)譜，而用ES-MS得到的質(zhì)譜可用“ES”表示；P代表對(duì)位；Ph是苯基；Pr是丙基；i-Pr是異丙基；p-TSA是對(duì)甲苯磺酸；Tf是三氟甲磺酰基；TFA是三氟乙酸；THF是四氫呋喃。在示意圖中，除非另外指出，所有的取代基均與以上定義的相同。反應(yīng)示意圖A圖示了合成結(jié)構(gòu)式3和4的化合物的方法。在此方法中，類型1的二苯酮用能轉(zhuǎn)移烷基的類型2的有機(jī)金屬試劑處理，反應(yīng)產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)式3化合物。用于這一轉(zhuǎn)化的優(yōu)選的有機(jī)金屬試劑包括有機(jī)鎂(格氏試劑)或有機(jī)鋰化合物。當(dāng)如示意圖A中所示使用格氏試劑時(shí)，通常反應(yīng)在合適的醚類溶劑(如乙醚或THF或其混合物)中于-78℃至該溶劑的沸點(diǎn)之間的某個(gè)溫度下進(jìn)行。在有機(jī)鋰試劑的情形，反應(yīng)可以在各種溶劑如乙醚或己烷中于-78℃至室溫之間的某個(gè)溫度下進(jìn)行。格氏試劑和有機(jī)鋰試劑常從市場(chǎng)購(gòu)買，但可以按照有機(jī)合成中的已知方法合成制備。3中的叔羥基的去除將取決于Z1和Z2取代基的性質(zhì)。如果這些取代基不受氫化條件的影響，則該羥基可以通過(guò)在熔劑(如甲醇或乙醇)中于氫氣或氫供體(如甲酸)存在下利用鈀/碳催化劑氫解來(lái)去除。有時(shí)Z1和Z2取代基中的一個(gè)或二者可能對(duì)氫化條件敏感，在這種情形用有機(jī)硅烷(例如三乙基硅烷)在質(zhì)子酸(如TFA)或Lewis酸(如三氟化硼)存在下與3反應(yīng)。該反應(yīng)通常在惰性溶劑(如DCM或1，2-二氯甲烷)中于0℃至該溶劑沸點(diǎn)之間的某個(gè)溫度下進(jìn)行。根據(jù)Z1和Z2取代基的性質(zhì)，化合物4隨后可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的其它化合物。示意圖AZ1＝式I中定義的R1，或是可以轉(zhuǎn)化成R1的基團(tuán)Z2＝式I中所示的-O-CR4R5-吡啶基，或是可以轉(zhuǎn)化成它的基團(tuán)反應(yīng)示意圖B圖示說(shuō)明了合成類型3的二芳基醇的另一方法。在此方法中，類型5的烷基芳基酮用能轉(zhuǎn)移芳基的類型6的有機(jī)金屬試劑處理。用來(lái)進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化的優(yōu)選的有機(jī)金屬試劑包括有機(jī)鎂(格氏試劑)或有機(jī)鋰化合物，采用與上述相類似的方式。在此方法的另一變型中，3也可以由類型7的烷基芳基酮和類型8的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)制備。示意圖B反應(yīng)示意圖C圖示說(shuō)明了合成類型13化合物(Z1，Z2＝OH)的通用方法。在此方法中，類型9的醛可以在稱作Friedel-Craft反應(yīng)的親電子芳香取代過(guò)程中被芳基化兩次。進(jìn)行這一芳基化反應(yīng)的典型條件包括首先向醛9中加入類型10的芳族偶合配對(duì)物，得到類型11的中間體醇，接著生成由11衍生的類型12的中間體仲碳陽(yáng)離子，隨后被類型10的第二種芳族偶合配對(duì)物原位捕俘，它可以與第一種芳族偶合配對(duì)物相同或不同。12的形成可以在溶液中自發(fā)發(fā)生，或是可以用能夠?qū)?1離子化的試劑，例如原子酸如對(duì)甲苯磺酸，或濃鹽酸或合適的Lewis酸，促進(jìn)其發(fā)生。在某些情形，最好是在游離基清除劑如3-巰基丙酸等存在下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑中于-20℃至該溶劑氟點(diǎn)之間的某個(gè)溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物是類型13化合物，它能夠如后面的示意圖中所述，被加工成本發(fā)明化合物。示意圖C反應(yīng)示意圖D圖示說(shuō)明了制備類型15化合物(Z1，Z2＝OH)的優(yōu)選方法。在此方法中，類型14的酮可以利用上述的Friedel-Crafts芳基化方法芳基化兩次。產(chǎn)物是類型15化合物，它可以如后面的示意圖中所述，被加工成本發(fā)明化合物。示意圖D反應(yīng)示意圖E圖示說(shuō)明了形成類型17化合物(Z1≠OH)的優(yōu)選方法。在此方法中，各芳族偶合配對(duì)物依次加入，但是是在分別的化學(xué)操作中。例如，在示意圖E中，芳族偶合配對(duì)物是利用上述格氏試劑和Friedel-Crafts芳基化方法相組合的方式加入。影響后者轉(zhuǎn)化的因素如上所述。示意圖E示意圖F圖示說(shuō)明了結(jié)構(gòu)式18化合物可以利用有機(jī)合成中的已知方法加工成結(jié)構(gòu)式19的R1雜環(huán)衍生物。這種轉(zhuǎn)化的具體實(shí)例示于實(shí)施例部分。示意圖FX＝CO2H，CO2Me，CN等示意圖G圖示說(shuō)明了拆分式結(jié)構(gòu)式20化合物的優(yōu)選方法，在式20化合物中，帶星號(hào)的碳原子是一個(gè)手性中心。通常，后者或其制備過(guò)程中的中間體，可以利用手性固定相液相色譜技術(shù)或有機(jī)合成中已知的其它合適方法進(jìn)行拆分，得到對(duì)映體純的化合物，例如21和22。示意圖G提供了以下實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，不要把它們理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在以下的示意圖和實(shí)施例中可以使用以下的結(jié)構(gòu)式Ia中間體的制備示意圖i-1i-1h和i-1i的制備步驟A4(2，2-二甲基丙?；?苯甲酸乙酯(i-1a)的制備在0℃和攪拌下，經(jīng)由導(dǎo)管向二氯二(三苯膦)合鈀(II)(484mg，0.690mmol)在THF(50ml)中的溶液慢慢加入碘化4-(乙氧羰基)苯基鋅(50.0ml在THF中的0.5M溶液，25.0mmol)。15分鐘后，加入三甲基乙酰氯(2.80mL，22.7mmol)，形成的混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗制的殘余物用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0-10％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-1a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，4.42(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，1.36(s，9H).步驟B4-(2，2-二甲基丙?；?苯甲酸鈉(i-1b)的制備在攪拌下向i-1a(3.20g，13.7mmol)在二_烷/水(20ml∶8.0mL)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(1.50g，35.7mmol)，形成的混合物在50℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入0.5NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將粗制的殘余物懸浮于甲醇中，加入甲醇鈉(4.0ml在甲醇中的25％wt溶液)。30分鐘后，減壓蒸除揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物i-1b，它在用于下一步驟之前不作進(jìn)一步純化。步驟C4-{1-[4-(芐氧基)苯基]-1-羥基-2，2-二甲基丙基}苯甲酸(i-1c)的制備在適當(dāng)尺寸的圓底燒瓶中加入氯化鋰(2.00g，47.2mmol)，然后用溫和的火焰于真空下將其熔融。加入鎂屑(730mg，30.4mmol)、碘(少許晶體)、1-(芐氧基)-4-溴苯(7.90g，30.0mmol)和THF(30mL)，將形成的混合物在50℃加熱，直至鎂金屬耗盡。冷卻至室溫后，將形成的溶液經(jīng)注射泵慢慢加到i-1b(3.30g，14.5mmol)在0℃的THF(100ml)中的攪拌溶液中。約3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物i-1c，它在用于后繼步驟之前不作進(jìn)一步純化。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52-7.36(m，5H)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz)5.08(s，2H)，1.22(s，9H).步驟D4-{1-[4-(芐氧基)苯基]-1-羥基-2，2-二甲基丙基}苯甲酸甲酯(i-1d)的制備將碳酸銫(5.70g，17.5mmol)和碘甲烷(2.70mL，43.4mmol)加到i-1c(5.70g，14.6mmol)和DMF(70mL)中的溶液里。約2小時(shí)后，加入氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗制的殘余物用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0-10％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-1d。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，7.47-7.34(m，5H)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz)，5.05(s，2H)，3.92(s，3H)，1.18(s，9H).步驟E4-[1-(4-羥苯基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酸甲酯(i-1e)的制備將i-1d(2.60g，6.70mmol)和氫氧化鈀(800mg，20wt％，在活性炭上)在乙醇(60mL)中的混合物于大氣壓下氫化約72小時(shí)。形成的混合物經(jīng)硅藻土短柱過(guò)濾，用DCM充分洗脫。將濾液減壓濃縮，粗制的殘余物用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；5-20％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-1e。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.5Hz)，3.92(s，3H)，3.75(s，1H)，1.03(s，9H).步驟F(i-1f)和(i-1g)的制備用制備型超臨界色譜法將對(duì)映異構(gòu)體i-1f和i-1g分離。將i-1e(1.8g)在甲醇(9mL)中的溶液注射(9×1mL)在一只Chiralpak_AD(可由ChiralTechnology，Inc.，Exton，Pa.得到)半制備型(250×20mm)HPLC柱上(用40％甲醇/CO2在50mL/分下洗脫，出口壓力100巴，在220nm紫外檢測(cè))。對(duì)映異構(gòu)體被分離，較快洗脫的對(duì)映體i-1f的保留時(shí)間為約3.25分，較慢洗脫的對(duì)映體i-1g的保留時(shí)間為約4.90分。將洗脫物濃縮，得到對(duì)映異構(gòu)體i-1f(αD+9.21°(c＝0.01，氯仿))和i-1g(αD-10.2°(c＝0.01，氯仿))。步驟G4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}-苯甲酸甲酯(i-1i)的制備(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2為-叔丁基，R3是-H)在攪拌下向i-1g(800mg，2.68mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入碳酸銫(2.10g，6.45mmol)、碘化鉀(490mg，2.95mmol)和2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(460mg，2.80mmol)。約18小時(shí)后，加入氯化銨飽和水溶液將反應(yīng)猝滅。形成的混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液、水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物i-1i(αD-4.80°，c＝0.01，氯仿)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，7.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝5.1，7.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(s，2H)3.90(s，3H)，3.75(s，1H)，1.02(s，9H).按照類似的方式，將中間體i-1f轉(zhuǎn)化成i-1h(αD+7.70°，c＝0.01，氯仿)。示意圖i-2i-2e和i-2f的制備步驟A4-(1-羥基-1，2-二甲基丙基)苯甲酸甲酯(i-2a)的制備向4-碘代苯甲酸甲酯(5.24g，20.0mmol)在THF(50mL)中的-40℃溶液加入氯化異丙基鎂(12.0mL的2MTHF溶液，24.0mmol)。1小時(shí)后，加入第二份氯化異丙基鎂(5.00mL的2MTHF溶液，10.0mmol)，將形成的混合物在-40℃攪拌4小時(shí)。然后加入3-甲基-2-丁酮(2.10mL，19.6mmol)，將形成的混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0-20％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-2a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，3.95(s，3H)，2.05(p，1H，J＝6.6Hz)，1.57(s，3H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，0.80(d，3H，J＝6.9Hz).步驟B4-[1-(4-羥苯基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酸甲酯(i-2b)的制備向一只預(yù)熱至95℃的圓底燒瓶中加入p-TSA(600mg，3.15mmol)、苯酚(900mg，9.54mmol)和i-2a(1.41g，6.35mmol)，形成的混合物在120℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-10％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-2b。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，6.74(d，2H，J＝8.7Hz)，3.91(s，3H)，2.70(p，1H，J＝6.7Hz)，1.61(s，3H)，0.87(d，3H，J＝6.7Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).步驟C(i-2c)和(i-2d)的制備對(duì)映異構(gòu)體i-2c和i-2d用制備型正相手性HPLC分離。將i-2b(360mg)在異丙醇∶庚烷(4.5mL的1∶4混合物)中的溶液注射(9×0.5mL)到一只Chiralpak_AD(可由ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pa)半制備型(250×20mm)HPLC柱上(用30％的異丙醇/庚烷以9ml/分洗脫，在254nm下紫外檢測(cè))。對(duì)映體被分離，較快洗脫的對(duì)映體i-2c的保留時(shí)間為18.9分，較慢洗脫的對(duì)映體i-2d的保留時(shí)間為21.6分。洗脫物濃縮后得到對(duì)映體i-2c和i-2d。步驟D4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(i-2e)(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2是異丙基，R3是-Me)的制備中間體i-2e由i-2c按照以上對(duì)i-1i所述的步驟制備。m/z(ES)390(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.90(s，3H)，2.71(p，1H，J＝6.6Hz)，1.62(s，3H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz).以同樣的方式，將中間體i-2d轉(zhuǎn)化成i-2f。i-3d的制備步驟A4-(環(huán)丙基羰基)苯甲酸乙酯(i-3a)的制備中間體i-3a是由4-乙氧羰基苯基碘化鋅和環(huán)丙烷碳酰氯按照以上對(duì)中間體i-1a所述的步驟制備。m/z(ES)219(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H，J＝8.5Hz)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，2.71(m，1H)，1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，1.31(m，2H，)，1.13(m，2H).步驟B4-[環(huán)丙基(羥基)甲基]苯甲酸乙酯(i-3b)的制備在攪動(dòng)和室溫下向i-3a(1.23g，5.64mmol)在乙醇(30mL)中的溶液分批加入硼氫化鈉(107mg，2.82mmol)。2小時(shí)后，再加一份硼氫化鈉(75.0mg，1.98mmol)。1小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物粗品分配在EtOAc和0.5NHCl之間。分離出有機(jī)相，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；10％-25％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-3b。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，4.11(d，1H，J＝8.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23(m，1H)，0.68(m，1H)，0.62(m，1H)，0.51(m，1H)，0.46(m，1H).步驟C4-[環(huán)丙基(4-羥苯基)甲基]苯甲酸乙酯(i-3c)的制備中間體i-3c由i-3b按照以上對(duì)中間體i-2b所述的步驟制備。m/z(ES)297(MH)+。步驟D4-{環(huán)丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-3d)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-環(huán)丙基，R3是-H)的制備中間體i-3d由i-3c按照以上對(duì)中間體i-1i所述的步驟制備。m/z(ES)388(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝5.4，7.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，3.24(d，1H，J＝9.4Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，1.39(m，1H)，0.69(m，2H)，0.31(m，2H).4-{2-甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸乙酯(i-3e)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-異丙基，R3是-H)的制備中間體i-3e按照為制備i-3d所述的步驟，用異丁酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯制備。m/z(ES)390(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝5.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.18(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.45(d，1H，J＝10.7Hz)，2.48(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，0.91(d，3H，J＝6.7Hz)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz).其中R2是有1-3個(gè)氟取代基的-C1-6烷基的化合物，例如下面表1中的1aa和1bb，可以利用對(duì)合適的中間體的標(biāo)準(zhǔn)的氟化步驟(例如，與i-3a相似的其中環(huán)丙基被異丙基代替的中間體的氟化)制備。例如，氟化反應(yīng)可通過(guò)堿催化的烯醇化反應(yīng)，隨后用一種親電子的氟化劑例如-氯二氟甲烷或-碘三氟甲烷捕集來(lái)完成。i-4d的制備步驟A4-(環(huán)丁基羰基)苯甲酸乙酯(i-4a)的制備中間體i-4a按照以上對(duì)中間體i-1a所述的步驟，由4-乙氧羰基苯基碘化鋅和環(huán)丁烷碳酰氯制備。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，4.04(dt，1H，J＝6.9，7.4Hz)，2.44(m，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，1H)，1.96(m，1H)，1.43(t，3H，J＝7.0Hz).步驟B4-{[4-(芐氧基)苯基](環(huán)丁基)羥甲基}苯甲酸乙酯i-4b的制備將鎂屑(80.0mg，3.33mmol)、碘(少許晶體)和1-(芐氧基)-4-溴苯(873mg，3.32mmol)在THF(10mL)中的混合物于回流下加熱攪拌，直至鎂屑耗盡。將形成的混合物冷卻至室溫，在攪拌下逐滴加到i-4a(774mg，3.33mmol)在THF(5.0mL)中的0℃溶液中。約5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入0.5NHCl中，用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(無(wú)梯度洗脫；10％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-4b。m/z(ES)399(M-OH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(m，7H)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，5.05(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.39(dt，1H，J＝7.2，8.3Hz)，2.10(m，3H)，1.87(m，1H)，1.72(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz).步驟C4-[環(huán)丁基(4-羥苯基)甲基]苯甲酸乙酯(i-4c)的制備將i-4b(386mg，0.927mmol)和氫氧化鈀(50.0mg，20wt.％，在活性炭上)在甲醇(10mL)中的混合物在大氣壓下氫化9小時(shí)，形成的混合物經(jīng)硅藻土短柱過(guò)濾，用乙酸乙酯充分洗脫。將濾液減壓濃縮，殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；10％-15％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-4c。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.88(d，1H，J＝11Hz)，3.03(dt，1H，J＝8.1，11Hz)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).步驟D4-{環(huán)丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-4d)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-環(huán)丁基，R3是-H)的制備中間體i-4d按照以上對(duì)于中間體i-1i所述的步驟，由i-4c制備。m/z(ES)402(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.19(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.89(d，1H，J＝11Hz)，3.03(dt，1H，J＝8.1，11Hz)，2.07(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).i-5d的制備步驟A4，4’-(環(huán)戊基亞甲基)聯(lián)苯酚(i-5a)的制備在攪拌下向環(huán)戊烷甲醛(1.00g，10.2mmol)、苯酚(2.90g，30.8mmol)和3-巰基丙酸(87.0μL，1.00mmol)的溶液加入三甲基氯硅烷(1.50mL，11.8mmol)。形成的混合物在65℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入0.1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；10％-20％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-5a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(d，4H，J＝8.5Hz)，6.73(d，4H，J＝8.7Hz)，3.47(d，1H，J＝11.2Hz)，2.58(m，1H)，1.64(m，4H)，1.55(m，2H)，1.14(m，2H).步驟B4-{環(huán)戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯酚(i-5b)(式Ia，其中R1是-OH，R2是環(huán)戊基，R3是-H)的制備在攪拌下向i-5a(1.80g，6.71mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入碳酸銫(2.20g，6.75mmol)、碘化鉀(1.10g，6.63mmol)和2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.10g，6.71mmol)。約20小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；15％-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-5b。m/z(ES)360(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，7.75(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(m，1H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.73(d，2H，J＝8.4Hz)，5.19(s，2H)，3.47(d，1H，J＝11Hz)，2.60(m，1H)，1.50-1.70(m，6H)，1.14(m，2H).步驟C4-{環(huán)戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基三氟甲碘酸酯(i-5c)(式Ia，其中R1是-OTf，R2是環(huán)戊基，R3是-H)的制備在0℃和攪拌下向i-5b(650mg，1.81mmol)在THF(18mL)中的溶液里加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(2.20ml的1MTHF溶液，2.20mmol)。5分鐘后，加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(790mg，2.21mmol)，形成的混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫10％-30％EtOAc/己烷作為洗脫劑)得到標(biāo)題化合物i-5c。m/z(ES)492(MH)+。步驟D4-{環(huán)戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯(i-5d)(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2是環(huán)戊基，R3是-H)的制備向i-5c(850mg，1.71mmol)在三乙胺∶DMF∶甲醇(30mL，1∶10∶10混合物)中的溶液依次加入乙酸鈀(II)(76.0mg，0.339mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵(280mg，0.505mmol)。將反應(yīng)混合物用一氧化碳飽和，然后在一氧化碳?xì)夥障?氣瓶)于80℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入0.1NHCl水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；10％-30％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-5d。m/z(ES)492(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H，J＝3.9Hz)，7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.91(m，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.32(s，2H)，3.89(s，3H)，3.60(d，1H，J＝11.2Hz)，2.68(m，1H)，1.53-1.72(m，6H)，1.16(m，2H).i-5e和i-5f的制備i-5e和i-5f按照以上對(duì)制備i-5d所述的步驟，分別由代替環(huán)丙烷甲醛的環(huán)己烷甲醛和丙酮制備。中間體i-5em/z(ES)416(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H，J＝2.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(dd，1H，J＝7.6，7.7Hz)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝5.2，6.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，5.30(s，2H)，3.88(s，3H)，3.51(d，1H，J＝10.7Hz)，2.09(m，1H)，1.66(m，4H)，1.20(m，4H)，0.87(m，2H).中間體i-5fm/z(ES)362(MH)+.1MR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.4Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)，7.76(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(dd，1H，J＝5.9，6.0Hz)，7.15(d，2H，J＝8.9Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，5.22(s，2H)，3.92(s，3H)，1.70(s，6H).i-6d的制備步驟A4-[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]苯甲酸乙酯(i-6a)的制備在攪拌下向i-3a(1.70g，7.79mmol)在THF(40mL)中的-78℃溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(8.60ml的1.0MTHF溶液，8.60mmol)。10分鐘后加入碘甲烷(0.590mL，9.48mmol)，于4小時(shí)內(nèi)將形成的混合物溫?zé)嶂潦覝?。再過(guò)10小時(shí)后，加入氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用1NHCl、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-10％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物i-6a。m/z(ES)233(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，1.45(s，3H)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，1.35(m，2H)，0.87(m，2H).步驟B-D4-{(1-甲基環(huán)丙基)[4-(吡啶-2-基甲氫基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-6d)的制備中間體i-6b、i-6c和i-6d按照以上對(duì)中間體i-4b至i-4d所述的步驟，由i-6a制備。對(duì)于i-6bm/z(ES)402(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.22(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.83(s，1H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.09(s，3H)，0.46(m，4H).4-{(1-甲基環(huán)丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-6e)的制備中間體i-6e按照以上為制備i-6d所述的步驟，由i-4a制備。m/z(ES)416(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝5.6Hz)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，4.01(s，1H)，2.21(m，2H)，1.99(m，1H)，1.76(m，1H)，1.63(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，3H).在以下實(shí)施例中的表里，有質(zhì)譜數(shù)據(jù)的化合物是合成制備的。實(shí)施例1(-)-5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(1a)的制備在攪拌下向i-1i(1.06g，2.72mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入一水合肼(1.21mL，25.0mmol)，形成的溶液加熱回流2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc和水中。分離出有機(jī)相，用水、鹽水洗3次，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物粗品溶于二_烷(30mL)中，向其中通過(guò)注射器滴加碳酸氫鈉水溶液(245mg，2.92mmol，在7.0mL水中)。然后慢慢加入溴化氰(310mg，2.93mmol)在二_烷(5.0mL)中的溶液，形成的混合物在室溫下老化約18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-100％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物Ia。m/z(ES)415(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H，J＝4.8Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(m，3H)，7.40(d，2H，J＝8.9Hz)，7.35(dd，1H，J＝5.2，7.0Hz)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz)，5.15(s，2H)，3.81(s，1H)，1.02(s，9H).上述制備化合物1a的一般步驟也用i-1h代替i-1i進(jìn)行，以制備(+)5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺。表1對(duì)以下表1化合物母離子的m/z(MH)+MS數(shù)據(jù)If5-(4-{環(huán)丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)399(MH)+，制得外消旋物。Ig5-(4-{環(huán)丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)413MH)+，制得外消旋物。Ij5-(4-{(1-甲基環(huán)丙基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)413MH)+，制得外消旋物。Ik5-(4-{(1-甲基環(huán)丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)427(MH)+，外消旋物，制得(+)和(-)對(duì)映體。aa5-(4-{3，3，3-三氟-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)469(MH)+，制得外消旋物。bb5-(4-{3，3-二氟-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)451(MH)+，外消旋物，制得(+)和(-)對(duì)映體。1n5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)415(MH)+，制得(+)和(-)對(duì)映體。cc1-[4-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)苯基]-2’-甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇，m/z(ES)417(MH)+，制得外消旋物。dd1-[4-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)苯基]-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇，m/z(ES)431(MH)+，制得外消旋物。另外，對(duì)于化合物1a，確認(rèn)了兩種無(wú)水的晶態(tài)多晶型物(I型和II型)?；衔?a的晶型I的X射線粉末衍射圖(圖1)具有與d-間距18.9、6.3、3.8、3.7和3.4_相應(yīng)的特征衍射峰。X-射線粉末衍射圖是在一臺(tái)philipsX’pert儀器上得到的。使用CuK-α輻射作為輻射源。實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行?；衔?a的晶型I的示差掃描量熱(DSC)結(jié)果(圖2)在10℃/分的加熱速度和氮?dú)夥障掠诜忾]的盤中得到。在外推為203.9℃的起始溫度下觀察到由于熔化而產(chǎn)生的吸熱峰?；衔颕a的晶型II的X射線粉末衍射圖(圖3)具有與d-間距11.7、9.4、5.1、3.7和3.4_相應(yīng)的特征衍射峰。X-射線粉末衍射圖是在一臺(tái)philipsX’pert儀器上得到的。使用CuK-α輻射作為輻射源。實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行?；衔颕a的晶型II的示差掃描量熱(DSC)結(jié)果(圖4)在10℃/分的加熱速度和氮?dú)夥障碌玫?，使用封閉的盤。在外推為188.5℃的起始溫度下觀察到由于熔化而產(chǎn)生的吸熱峰。除了上述的X射線粉末衍射圖之外，化合物Ia的晶態(tài)形式還用固態(tài)13C核磁共振(NMR)譜作為進(jìn)一步的鑒定。固態(tài)13CNMR譜是在一臺(tái)BrukerDSX400WBNMR系統(tǒng)上得到的，使用Bruker4mm雙共振CPMAS探頭。該13CNMR譜使用具有振幅可變的交叉極化的1H/13C交叉極化魔角自旋。樣品在15.0KHz下自旋，共收集1500次掃描，循環(huán)滯后3秒。在進(jìn)行傅立葉變換之前向譜圖施加40Hz的譜線增寬。在TMS標(biāo)度上報(bào)道化學(xué)位移，使用甘氨酸的羰基碳(176.03ppm)作為第二參比。圖5示出了化合物1a的晶型I的固態(tài)13CCPMASNMR譜圖。晶型I顯示出化學(xué)位移值為28.7，123.3和157.7ppm的特征信號(hào)。晶型I的其它特征是化學(xué)位移值為35.2、135.8和164.1ppm的信號(hào)。晶型I還以化學(xué)位移值為70.9和145.0ppm的信號(hào)為特征。圖6示出了化合物1a的晶型II的固態(tài)13CCPMASNMR譜圖。晶型II顯示出化學(xué)位移值為28.4、110.7和147.2ppm的特征信號(hào)。晶型II的進(jìn)一步特征是化學(xué)位移值為34.3、123.0和158.8ppm的信號(hào)。晶型II還以化學(xué)移值126.8和163.7ppm的信號(hào)為特征。實(shí)施例2步驟A4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸(2a)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1為-COOH)的制備向i-1i(600mg，1.54mmol)在二_烷∶H2O(15mL，2∶1混合物)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(162mg，3.86mmol)，將形成的混合物加熱至55℃。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用0.5N鹽酸萃滅反應(yīng)，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液依次用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物2a。步驟B4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酰胺(2b)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1是-CONH2)的制備在攪拌下向2a(330mg，0.880mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液于室溫下加入氯化銨(706mg，13.2mmol)、HATU(502mg，1.32mmol)和DIPEA(2.50mL，14.0mmol)。約1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、碳酸氫鈉飽和水溶液洗3次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫；0％-100％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物2b。m/z(ES)375(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.6Hz)，7.73-7.69(m，3H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(dd，1H，J＝5.3，6.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，6.18-6.02(brm，2H)，5.18(s，2H)，3.74(s，1H)，1.02(s，9H).步驟C4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲腈(2C)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1是-CN)的制備在攪拌下向2b(280mg，0.748mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入氰尿酰氯(170mg，0.923mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗2次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫0％-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物2c。m/z(ES)357(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.5Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.58(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝5.2，7.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.75(s，1H)，1.03(s，9H).步驟D2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶氨合物的制備(2d)在攪拌下向2c(626mg，1.76mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入疊氮基三甲錫(1.45g，7.04mmol)，將形成的溶液加熱回流約18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物部分濃縮，用乙醇稀釋。加鹽酸(4N二_烷溶液)，激烈攪拌1小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；0％-100％DCM∶甲醇∶氫氧化鈉(85∶15∶1)/DCM作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物2d。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H，J＝4.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.3Hz)，7.86(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(dd，1H，J＝4.8，7.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.16(s，2H)，3.85(s，1H)，1.04(s，9H).步驟E2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶(2e)和2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶(2f)的制備在室溫和攪拌下，向碳酸銫(701mg，2.15mmol)和2d(224mg，0.538mmol)在DMF(5mL)中的懸浮液加入碘甲烷(67.0μL，1.08mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗2次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；10％-30％EtOAc/己烷作洗脫劑)，依次洗脫得到標(biāo)題化合物2e和2f。將化合物2e用氯化氫處理(EtOAc中的飽和溶液)，減壓濃縮。形成的產(chǎn)物用乙醚研制，自乙腈水中冷凍干燥，得到2e·2HCl。2em/z(ES)414(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.81(d，1H，J＝6.0Hz)，8.58(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.99(m，1H)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(d，1H，J＝8.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，5.48(s，2H)，4.41(s，3H)，3.86(s，1H)，1.05(s，9H).按照與上述相似的方式，將化合物2f轉(zhuǎn)化成2f·2HClm/z(ES)414(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.79(d，1H，J＝5.0Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，7.40(m，4H)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，5.45(s，2H)，4.19(s，3H)，3.92(s，1H)，1.06(s，9H).按照與上面對(duì)制備化合物2e和2f所述相似的步驟和與在實(shí)施例6中所述的相似的步驟，可以制備表2中的化合物表2對(duì)于表2化合物母離子的m/z(MH)+MS數(shù)據(jù)Id-2g2-[(4-{2-甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)400(MH)+，制備出(+)和(-)對(duì)映體。Ie-2g2-[(4-{2-甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)400(MH)+，制備出(+)和(-)對(duì)映體。表2中的以下化合物用中間體i-2d制備Id-2l2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)414(MH)+；Ie-2l2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)414(MH)+；Id-2x2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2x2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+。表2中的以下化合物用中間體i-1i制備Id-2s2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2s2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)丁苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2av2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bc2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基吡啶)，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bj2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(3R)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bq2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(3S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；和Ie-2bx2-{[4-(2，2-二甲基-1-{4-[2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}丙基)苯氧基]甲基}哌啶，m/z(ES)497(MH)+。實(shí)施例3步驟A4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(3a)的制備在室溫和攪拌下向i-1g(165mg，0.553mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入碳酸銫(715mg，2.19mmol)和2-(1-溴丙基)吡啶(165mg，0.825mmol)。5分鐘后，將形成的混合物加熱至60℃，激烈攪拌約2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用DMF(1.0mL)洗，倒在激烈攪拌下的冰冷鹽水溶液中。從溶液中沉淀出膠狀的殘余物，傾倒出清液將其分離。膠狀的粗制物在硅膠上用急驟層析法純化(無(wú)梯度洗脫，10％EtOAc/己烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物3a。步驟B(3b)和(3c)的制備快洗脫非對(duì)映異構(gòu)體慢洗脫非對(duì)映異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體3b和3c用制備型手性超臨界流體色譜法分離(Chiralpak_AD-H固定相，250×20mm柱，40％甲醇/CO2作為洗脫劑，50mL/分，出口壓力100巴，在220nm下紫外檢測(cè))。較快洗脫的非對(duì)映異構(gòu)體3b的保留時(shí)間為約4.6分，較慢洗脫的對(duì)映體3c的保留時(shí)間為約8.4分。將洗脫液濃縮后得到3bm/z(ES)417(MH)+.1MR(500MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝5Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(m，1H)，6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，5.13(dd，1H，J＝5.2，6.3Hz)，3.89(s，3H)，3.68(s，1H)，2.00(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.4Hz)，0.98(s，9H).3cm/z(ES)417(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(t，1H，J＝2.6Hz)，7.93(m，2H)，7.63(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(m，1H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，5.15(m，1H)，3.90(s，3H)，3.69(s，1H)，2.01(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3Hz)，0.99(s，9H).步驟C4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基酰肼(3d)的制備向3c(165mg，0.395mmol)在乙醇中(3.0mL)的溶液加入一水合肼(364mg，3.79mmol)，形成的溶液加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物粗品自甲苯中共蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物3d。m/z(ES)417(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(t，1H，J＝2.6Hz)，7.63(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(m，1H)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(m，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.49(d，2H，J＝8.7Hz)，5.13(m，1H)，3.8-4.3(bs，3H)，3.69(s，1H)，2.00(m，2H)，1.05(t，3H，J＝9.6Hz)，1.0(s，9H).步驟D5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(3e)的制備將粗制的3d(40.0mg，0.0967mmol)懸浮于二_烷/水(1.3mL，3∶1混合物)中，并冷卻至約5℃。依次加入碳酸氫鈉(20.0mg，0.237mmol)在水(150μL)中的溶液和溴化氰(15.0mg，0.142mmol)在二_烷(100μL)中的溶液。5分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀匣s一小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水(1∶1)中，用DCM萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化(無(wú)梯度洗脫；80％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物3e。m/z(ES)433(MH)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(t，1H，J＝2.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(m，1H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，1H，J＝7.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，5.5-5.8(bs，2H)，5.18(t，1H，J＝6.9Hz)，3.67(s，1H)，2.0(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3Hz)，1.0(s，9H).按照與以上對(duì)于制備化合物3e所述的類似步驟，可以制備以下表3中的化合物表3實(shí)施例4步驟A5-[4-(2，2-二甲基-1-{4-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-胺(4a)的制備在室溫和攪拌下，向1a(30.0mg，0.072mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液加入3-氯過(guò)苯甲酸(38mg，0.17mmol)，攪拌1.75小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用亞硫酸鈉水溶液(10w/v)、鹽水洗二次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品用制備型反相HPLC在YMCPackProC18固定相上純化(CH3CN/H2O作為洗脫劑，0.05％TFA作為調(diào)節(jié)劑)，隨后將純化過(guò)的級(jí)分冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物4a。m/z(ES)431(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.37(d，1H，J＝6.4Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.69(d，1H，J＝7.3Hz)，7.60(d，2H，J＝7.5Hz)，7.57(t，1H，J＝7.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝6.1，8.0Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，5.28(s，2H)，3.81(s，1H)，1.00(s，9H).按照與以上為制備化合物4a所述的相似步驟，可以制備以下表4中的化合物表4實(shí)施例55-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(5h)的制備步驟A2-(4-碘苯基)-3-甲基丁-2-醇(5a)的制備在攪拌下經(jīng)由導(dǎo)管向1，4-二碘苯(89.0g，277mmol)在THF(500mL)中的-78℃溶液加入正丁基鋰(139mL的2M己烷溶液，277mmol)，使內(nèi)溫在加入過(guò)程中保持低于-65℃。半小時(shí)后，經(jīng)注射器加入3-甲基-2-丁酮(24.0g，280mmol)，仍保持內(nèi)溫低于-65℃。半小時(shí)后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，用氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)。將形成的混合物干燥(MgSO4)，減壓濃縮，殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；10-25％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物5a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，2H，J＝7.5Hz)，7.20(d，2H，J＝7.5Hz)，3.79(s，1H)，2.00(m，1H，J＝7.0Hz)，1.52(s，3H)，0.92(d，3H，J＝7.0Hz)，0.81(d，3H，J＝7.0Hz).步驟B4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯酚(5b)的制備將5a(56.0g，193mmol)、p-TSA(36.0g，193mmol)和苯酚(25.0g，251mmol)的混合物在95℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物分配在DCM和水中。分離出的有機(jī)相用水洗，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5b。它在用于后繼步驟之前不作進(jìn)一步純化。步驟C{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5c)的制備在室溫和攪拌下，向5b(1當(dāng)量)在DMF中的溶液依次加入碳酸銫(1.5當(dāng)量)和溴代(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5i)(1當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，用氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)，倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗、干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5c。溴代(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5i)的制備在攪拌下將2-吡啶乙酸甲酯(10.0g，66.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(13.0g，73.0mmol)和2，2’-偶氮二異丁腈(0.50g，3.04mmol)在四氯化碳(120mL)中的溶液用目光燈源照射約15小時(shí)。過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；5-10％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物5i。步驟D2-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}-2-吡啶-2-基}丙酸甲酯(5d)的制備在攪拌下向5c(1當(dāng)量)在THF中的-78℃溶液加入二異丙基氨基化鋰·THF(1.2當(dāng)量，5M環(huán)己烷溶液)。15分鐘后，依次加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(1當(dāng)量)和碘甲烷(1.5當(dāng)量)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，老化至認(rèn)為反應(yīng)完全。用氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)，倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化，得到標(biāo)題化合物5d。步驟E2-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氫基}-2-吡啶-2-基丙-1-醇(5e)的制備在室溫和攪拌下向5d(1當(dāng)量)在THF中的溶液加入硼氫化鋰(1當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，用2NHCl猝滅反應(yīng)，倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化，得到標(biāo)題化合物5e。步驟F2-(1-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}-1-甲基乙基)吡啶(5f)的制備在0℃下向氧化三苯膦(2當(dāng)量)在DCM中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1當(dāng)量)在DCM中的溶液。觀察到沉淀后(約15分鐘)，加入5e(1當(dāng)量)在DCM中的溶液。5分鐘后，一次加入硼氫化鈉(4當(dāng)量)。反應(yīng)完成后，用2NHCl猝滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化，得到標(biāo)題化合物5f。步驟G4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(5g)的制備在攪拌下將5f(1當(dāng)量)、乙酸鈀(II)(0.1當(dāng)量)、1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵(0.2當(dāng)量)和三乙胺(2.4當(dāng)量)在DMF/甲醇(1∶1)中的混合物用一氧化碳吹洗約10分鐘，然后在一氧化碳?xì)夥?氣瓶)下加熱至80℃。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后經(jīng)硅藻土短柱過(guò)濾，用大量的EtOAc洗脫。將濾液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化，得到標(biāo)題化合物5g。步驟H5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(5h)的制備在攪拌下向5g(1當(dāng)量)在乙醇中的溶液加入一水合肼(10當(dāng)量)，將形成的溶液加熱回流，直到5g被耗盡。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc和水中。分離出有機(jī)相，用水、鹽水洗3次，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物粗品溶于二_烷中，經(jīng)注射器向其中滴加碳酸氫鈉(1當(dāng)量)的水溶液。然后慢慢加入溴化氰(1.1當(dāng)量)在二_烷中的溶液，形成的混合物在室溫下老化，直到認(rèn)為反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)和減壓濃縮。殘余物粗品在硅膠上用急驟層析法純化，得到標(biāo)題化合物5f。如果需要，可以用制備型手性HPLC技術(shù)將5f拆分成它的對(duì)映異構(gòu)組分。按照與以上為制備化合物5h所述的相似的步驟，可以制備以下表5中的化合物表5實(shí)施例6步驟A4-{[5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-2H-四唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2h)的制備在室溫下向2d(42.0mg，0.102mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液加入HCl(1M乙醇溶液，稍過(guò)量)。約10分鐘后，將形成的混合物減壓濃縮，得到2g粗品。該殘余物溶在DCM(1.5mL)中，向此溶液加入N-Boc-4-哌啶甲醇(68.0mg，0.315mmol)、三苯膦(132mg，0.505mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(80.0μL，0.511mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下保持17小時(shí)后，加入第二份N-Boc-4-哌啶甲醇(68.0mg，0.315mmol)、三苯膦(132mg，0.505mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(80.0μL，0.511mmol)。將形成的溶液再老化5.5小時(shí)，然后在硅膠上直接用急驟層析法純化(梯度洗脫；0％-50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到2h。步驟B2-{[4-(2，2-二甲基-1-{4-[2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}丙基)苯氧基]甲基}哌啶(化合物Ie-2bx)的制備在10℃將2h粗品(0.102mol)溶在4NHCl在二_烷(5.00mL)和去離子水(250μL)中的預(yù)混合溶液中。將形成的溶液溫?zé)嶂潦覝?，老化約1.3小時(shí)。減壓濃縮后，殘余物在硅膠上用急驟層析法純化[100％EtOAc(120mL)，隨后用0％-100％的EtOAc/(DCM∶MeOH∶氫氧化銨(95∶5∶1)]，得到化合物Ie-2bx。Ie-2bxm/z(ES)497(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，8.05(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70(dt，1H，J＝7.6，1.4Hz)，7.53(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝6.9，5.1Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，5.19(s，2H)，4.51(d，2H，J＝7.1Hz)，3.75(s，1H)，3.10(bd，2H，J＝12.4Hz)，2.60(dt，2H，J＝12.1，2.0Hz)，2.21(m，1H)，1.86(bs，1H)，1.60(bd，2H，J＝12.3Hz)，1.28(m，2H)，1.04(s，9H).實(shí)施例77A)化合物Ia，II型多晶型物的制備按照基本上與實(shí)施例1為制備化合物Ia所述的相同的步驟，但是省去急驟層析步驟，得到晶型II。在此合成步驟中加上一個(gè)急驟層析純化步驟，預(yù)期不會(huì)改變所得到的晶型(即，1a晶型II)。7B)化合物Ia，I型多晶型物的制備將310mg化合物Ia晶型II在5.0mL乙醇(水含量未知)中加熱至63℃使其溶解。將混合物以每小時(shí)約15℃的速度冷卻至室溫。然后將該漿體再加熱至55℃(固體不完全溶解)并冷卻至室溫(15℃/小時(shí))共兩次。過(guò)濾收集晶體，用再循環(huán)的母液洗。干燥后，分經(jīng)出220mg物質(zhì)，經(jīng)鑒定為I型。雖然乙醇水的水含量未知，但是加水，例如在乙醇中加入1％直至20％(v/v)的水，會(huì)增加從II型轉(zhuǎn)變成I型的速度。7c)使用品種制備化合物Ia的I型多晶型物將250mg化合物Ia晶型II在2.5mL乙醇和0.125mL水中加熱至60℃以上使其溶解。將溶液冷卻至50℃，加入晶型I的晶種。將該漿體保持在50℃，然后在約1小時(shí)內(nèi)冷卻至40℃。向其加入0.25mL水，再加熱至50℃，然后重新冷卻至40℃共兩次，在40℃保持過(guò)夜(約18小時(shí))，此時(shí)該固體樣品的XRPD顯示為晶型I。將漿體冷卻至室溫并保持過(guò)夜。經(jīng)過(guò)濾分離，得到晶型I。加入水，例如在乙醇中加入1-20％的水(v/v)，在加晶種的情形和未加晶種的情形一樣，會(huì)提高從晶型II變?yōu)榫虸的速度。實(shí)施例7B和7C中所述的步驟也可以用異丙醇代替乙醇來(lái)進(jìn)行。在加晶種和不加晶種的方法中加熱都是一個(gè)要素，雖然晶型I可以在很寬的溫度范圍內(nèi)得到，但優(yōu)選溫度范圍為約40-60℃。然而，如實(shí)施例7B和7C中所示，可以采用此范圍之外的溫度。FLAP結(jié)合試驗(yàn)化合物A化合物B由人的白細(xì)胞10000xg上清液(1)得到的100000xg粒狀沉淀是FLAP源。將該100000xg粒狀沉淀細(xì)胞膜重新懸浮在Tris-Tween分析緩沖液(100mMTrisHClpH7.4，140mMNaCl，2mMEDTA，0.5mM二硫赤糖醇，5％甘油，0.05％Tween20)中，最終的蛋白質(zhì)濃度為50-150μg/mL。將小份(100μL)的膜懸浮液加到一只12mm×75mm的聚丙烯管中，管內(nèi)裝有100μTris-Tween分析緩沖液，在5μLMeOH∶分析緩沖液(1∶1)中的30000cpm化合物A，和2μL二甲基亞砜或在二甲基亞砜中的競(jìng)爭(zhēng)劑(即，要試驗(yàn)的化合物)。化合物B(最終濃度10μM)用來(lái)確定非特異性結(jié)合。在室溫下溫育20分鐘后，將管子內(nèi)容物用冷的0.1MTrisHClpH7.4，0.05％Tween20洗滌緩沖液稀釋至4mL，用預(yù)浸在洗滌緩沖液中的GFB濾膜過(guò)濾收集細(xì)胞膜。將管子和濾膜用2×4mL一份的冷的洗滌緩沖液沖洗。濾膜被轉(zhuǎn)移至12mm×3.5mm聚苯乙烯管中用γ-閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。特異性結(jié)合被定義為總結(jié)合減去非特異性結(jié)合?？偨Y(jié)合量是在競(jìng)爭(zhēng)劑不存在下結(jié)合在膜上的化合物A；非特異結(jié)合是在10μM化合物B存在下結(jié)合的化合物A?；衔顰的制備描述于下面的參考文獻(xiàn)1中。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析，得到IC50值(見下面文獻(xiàn)2)。經(jīng)測(cè)定，本發(fā)明的代表性試驗(yàn)化合物的IC50＜50nM。參考文獻(xiàn)1.Charleson，S.，Prasti，P.，Leger，S.，Gillard，J.W，Vickers，P.J.，Mancini，J.A.，Charleson，P.，Guay，J.，F(xiàn)ord-Hutchinson，A.W.，andEvans，J.F.(1992)Characterizationofa5-lipoxygenase-activatingproteinbindingassaycorrelationofaffinityfor5-lipoxygenase-activatingproteinwithleukotrienesynthesisinhibition.MolPharmacol41873-879.2.Kinetic，EBDA，Ligand，LowryAcollectionofRadioligandBindingAnalysisProgramsbyG.A.McPherson.Elsevier-BIOSOFT.雖然已參照某些特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了說(shuō)明，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，根據(jù)本文所述的內(nèi)容，顯然會(huì)有大量可供擇用的實(shí)施方案。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物都被全文引用作為參考。權(quán)利要求1.一種結(jié)構(gòu)式I代表的化合物式I的吡啶基-N-氧化物類似物，及其可藥用的鹽，酯和溶劑化物，其中R1選自以下基團(tuán)R2選自(a)任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6環(huán)烷基，和n是選自0、1、2和3的整數(shù)；R3選自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4選自-H和-C1-4烷基；R5選自-H和-CH3；R6選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，任選被1-3個(gè)氟和-CH2-R10取代的-C3-6環(huán)烷基；R7選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，任選被1-3個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基，-COC1-6烷基和-COC3-6環(huán)烷基；R8選自-H，任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，和任選被1-3個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基；R9選自-CH3和-F；和R10選自在氮上任選有甲基取代基的吡咯烷基，在氮上任選有甲基取代基的哌啶基，和在氮上任選有甲基取代基的嗎啉基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自以下基團(tuán)R2選自(a)任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6環(huán)烷基和n是選自0、1、2和3的整數(shù)；R3選自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4選自-H和-C1-4烷基；R5選自-H和-CH3；和R6選自-H和-C1-3烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基。5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自-C3-6環(huán)烷基和6.權(quán)利要求4的化合物，其中R3選自-H，-OH和甲基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R4選自-H，甲基和乙基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)氟取代的-C1-6烷基。10.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自-C3-6環(huán)烷基和11.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自-H，-OH和甲基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4選自-H，甲基和乙基。13.選自以下結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求1的化合物，其吡啶基-N-氧化物類似物，及其可藥用的鹽、酯和溶劑化物，其中R2、R3、R4和R5的定義如下<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="658">R2R3R4R5t-BuHHHMeHHHEtHHHPrHHHi-PrHHH環(huán)丙基HHH環(huán)丁基HHH環(huán)戊基HHH環(huán)己基HHH</table></tables>14.選自結(jié)構(gòu)式Id和Ie的權(quán)利要求1的化合物，其吡啶基-N-氧化物類似物，及其可藥用的鹽、酯和溶劑化物，其中R2、R3和R6的定義如下15.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{環(huán)丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{環(huán)丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{(1-甲基環(huán)丙基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{(1-甲基環(huán)丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；2-[(4-(2，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基)苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶。16.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物和一種可藥用的載體。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中還含有作為抗粥樣硬化藥物的另一種活性藥物。18.一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的一種權(quán)利要求1化合物。19.一種防止或減小發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，包括向有發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的患者施用預(yù)防用效量的一種權(quán)利要求1化合物。20.一種防止或減小動(dòng)脈粥樣硬化病事件的危險(xiǎn)方法，包括向處在動(dòng)脈粥樣硬化病事件危險(xiǎn)之中的患者施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物。全文摘要本發(fā)明提供了作為5－脂氧合酶活化蛋白抑制劑的式(1)化合物。式(1)化合物可作為抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗哮喘、抗過(guò)敏、消炎和細(xì)胞保護(hù)劑使用。文檔編號(hào)C07D401/12GK101039938SQ200580035441公開日2007年9月19日申請(qǐng)日期2005年10月14日優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日發(fā)明者L·楚,I·E·科普卡,B·李,A·K·奧加瓦,F·烏賈恩沃拉申請(qǐng)人:默克公司