專利名稱：Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的吡啶基抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，具體而言，本發(fā)明涉及抑制hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并用于治療高增殖性疾病和血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病的吡啶基化合物。
背景技術(shù)：
Hedgehog(Hh)蛋白首先在黑腹果蠅中作為與胚胎圖式形成有關(guān)的體節(jié)極性基因被鑒別出來(lái)(Nusslein-Volhard等，Roux.Arch.Dev.Biol.193267-282(1984))。后來(lái)發(fā)現(xiàn)有三種果蠅hedgehog的直系同源基因(Sonic、Desert和Indian)在包括魚類、鳥類和哺乳動(dòng)物在內(nèi)的所有脊椎動(dòng)物中存在。Desert hedgehog(DHh)主要在睪丸中表達(dá)，在小鼠胚胎發(fā)育以及成年嚙齒動(dòng)物和人中均有表達(dá)；Indian hedgehog(IHh)與胚胎發(fā)生中的骨發(fā)育以及成年骨形成有關(guān)；而Sonichedgehog(SHh)在發(fā)育中的脊椎動(dòng)物胚胎的脊索和底板中高水平表達(dá)。體外外植塊測(cè)定以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中SHh的異位表達(dá)表明SHh在神經(jīng)管圖式形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Echelard等，同上.；Ericson等，Cell81747-56(1995)；Marti等，Nature 375322-5(1995)；Krauss等，Cell75，1432-44(1993)；Riddle等，Cell 751401-16(1993)；Roelink等，Cell81445-55(1995)；Hynes等，Neuron 1915-26(1997))。Hh在四肢(Krauss等，Cell 751431-44(1993)；Laufer等，Cell 79，993-1003(1994))、體節(jié)(Fan和Tessier-Lavigne，Cell 79，1175-86(1994)；Johnson等，Cell 791165-73(1994))、肺(Bellusci等，Develop.12453-63(1997)和皮膚(Oro等，Science 276817-21(1997))的發(fā)育中也發(fā)揮作用。同樣，IHh和DHh與骨、腸和生發(fā)細(xì)胞的發(fā)育有關(guān)(Apelqvist等，Curr.Biol.7801-4(1997)；Bellusci等，Dev.Suppl.12453-63(1997)；Bitgood等，Curr.Biol.6298-304(1996)；Roberts等，Development 1213163-74(1995))。
人SHh作為45kDa前體蛋白質(zhì)被合成，當(dāng)自身催化裂解時(shí)得到對(duì)正常hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性負(fù)責(zé)的20kDa N末端片段和對(duì)自身加工活性負(fù)責(zé)的25kDa C末端片段，其中N末端與膽固醇基團(tuán)連接(Lee，J.J.等(1994)Science 266，1528-1536；Bumcrot，D.A.等(1995)，Mol.CellBiol.15，2294-2303；Porter，J.A.等(1995)Nature 374，363-366)。N末端片段由全長(zhǎng)前體序列的氨基酸殘基24-197組成，前體序列通過(guò)其C末端的膽固醇與膜相聯(lián)(Porter，J.A.，等(1996)Science 274，255-258；Porter，J.A.等(1995)Cell 86，21-34)。膽固醇連接負(fù)責(zé)hedgehog信號(hào)的組織定位。
認(rèn)為在細(xì)胞表面上Hh信號(hào)由12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白Patched(Ptc)(Hooper和Scott，Cell 59751-65(1989)；Nakano等，Nature 341508-13(1989))和G蛋白偶聯(lián)樣受體Smoothened(Smo)(Alcedo等，Cell 86221-232(1996)；van den Heuvel and Ingham，Nature 382547-551(1996))傳遞。遺傳和生物化學(xué)證據(jù)都支持其中Ptc和Smo是多組分受體復(fù)合物的一部分的受體模型(Chen和Struhl，Cell 87553-63(1996)；Marigo等，Nature 384176-9(1996)；Stone等，Nature 384129-34(1996))。當(dāng)Hh與Ptc結(jié)合時(shí)，Ptc對(duì)Smo的正常抑制作用被解除，使得Smo將Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)質(zhì)膜。但是Ptc控制Smo活性的確切機(jī)制還必需被闡清。
由Smo引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致Gli轉(zhuǎn)錄因子的活化，Gli轉(zhuǎn)錄因子易位進(jìn)入核中，在這里它們控制靶基因的轉(zhuǎn)錄。已證明Gli在負(fù)反饋回路中影響Hh途徑抑制劑如Ptc和Hipl的轉(zhuǎn)錄，這表明嚴(yán)格控制Hh途徑活性是正確的細(xì)胞分化和器官形成所需要的。Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活性非受控與惡性腫瘤特別是腦、皮膚和肌肉的惡性腫瘤以及血管發(fā)生有關(guān)。對(duì)此的解釋是已證明Hh途徑在成人中通過(guò)激活與細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)的基因例如與G1-S轉(zhuǎn)換有關(guān)的細(xì)胞周期蛋白D來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。此外，SHh阻斷由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯。Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還通過(guò)誘導(dǎo)EGFR途徑中與增殖有關(guān)的組分(EGF、Her2)以及PDGF(PDGFα)和VEGF途徑中與血管發(fā)生有關(guān)的組分而與癌癥相關(guān)聯(lián)。已鑒定出在患有以多發(fā)性基底細(xì)胞癌(BCC)為特征的遺傳疾病基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS)的患者中Ptc基因的功能喪失突變。功能障礙的Ptc基因突變也與大百分比的散發(fā)性基底細(xì)胞癌有關(guān)(Chidambaram等，Cancer Research 564599-601(1996)；Gailani等，Nature Genet.1478-81(1996)；Hahn等，Cell 85841-51(1996)；Johnson等，Science 2721668-71(1996)；Unden等，Cancer Res.564562-5；Wicking等，Am.J.Hum.Genet.6021-6(1997))。認(rèn)為Ptc功能喪失引起基底細(xì)胞癌中非受控的Smo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。相似地，在散發(fā)性BCC腫瘤中已鑒定出激活的Smo突變(Xie等，Nature 39190-2(1998))，這強(qiáng)調(diào)了Smo在SHh受體復(fù)合物中作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基的作用。
已經(jīng)研究了多種hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑如天然生物堿環(huán)杷明(Cyclopamine)，已證明環(huán)杷明使細(xì)胞周期停滯在G0-G1，并誘導(dǎo)SCLC凋亡。認(rèn)為環(huán)杷明通過(guò)與Smo的七螺旋束結(jié)合而抑制Smo。已證明考福新通過(guò)激活使Gli轉(zhuǎn)錄因子保持失活的蛋白激酶A(PKA)而抑制Hh途徑Smo下游。盡管有這些化合物和其它化合物的進(jìn)展，但還需要hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的有效抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供新的具有通式(I)的hedgehog抑制劑及其鹽和溶劑合物 其中A是碳環(huán)或雜環(huán)；X是亞烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)；Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4；R1選自烷基、碳環(huán)或雜環(huán)，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、鹵代烷基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；⑼檠趸?、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)取代；其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲?；?、烷酰基氨基、烷基氨磺?；?、烷基磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被氨基、鹵素、羥基、羰基或者任選被羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳環(huán)或雜環(huán)取代；R2是鹵素、羥基、烷基、?；蛲檠趸?，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈?；R3是鹵素、羥基、羧基、烷基、?；⑼檠趸?、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基硫、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、碳環(huán)或雜環(huán)，其中烷基、?；⑼檠趸?、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈?
R4是H或烷基；m是0-3；n是0-3。
本發(fā)明的另一方面提供含有式I的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面提供用于治療癌癥的方法，其包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供用于抑制細(xì)胞中hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括使所述細(xì)胞與式I的化合物接觸。
本發(fā)明的另一方面提供用于治療哺乳動(dòng)物中與hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的化合物的制備方法。
具體實(shí)施例方式
“?；笔侵甘?C(O)-R代表的含有羰基的取代基，其中R是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)取代的烷基或雜環(huán)取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳環(huán)和雜環(huán)如本文所定義。?；ㄍ轷；?如乙?；?、芳?；?如苯甲?；?和雜芳?；?br> “烷基”是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和(即烯基、炔基)脂族烴基，除非另外說(shuō)明，具有不多于12個(gè)碳原子。當(dāng)用作另一術(shù)語(yǔ)例如“烷基氨基”的一部分時(shí)，烷基部分優(yōu)選是飽和烴鏈，但也包括不飽和烴基碳鏈如“烯基氨基”和“炔基氨基”?！巴榛瘟姿狨ァ笔侵?P(O)R-烷基基團(tuán)，其中R是H、烷基、碳環(huán)-烷基或雜環(huán)-烷基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”、“C1-C4烷基”和“1-4個(gè)碳原子的烷基”是同義詞，可互換使用，是指甲基、乙基、1-丙基、異丙基、環(huán)丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非另外說(shuō)明，取代的烷基可以含有一個(gè)(優(yōu)選)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的取代基。上述取代的烷基的實(shí)例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羥基甲基、三苯甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨甲基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧羰基甲基、烯丙氧羰基氨甲基、氨基甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羥基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(異丙基)、2-氨基甲酰氧基乙基等。烷基還可以被碳環(huán)基團(tuán)取代。實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基，以及相應(yīng)的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。優(yōu)選的取代烷基是取代的甲基，例如與“取代的Cn-Cm烷基”基團(tuán)相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的實(shí)例包括例如羥甲基、保護(hù)的羥甲基(如四氫吡喃氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”或“脒基”是指-C(NH)-NRR基團(tuán)，其中每個(gè)R獨(dú)立地是H、OH、烷基、烷氧基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)-取代的烷基或雜環(huán)-取代的烷基；或者兩個(gè)R基團(tuán)一起形成雜環(huán)。優(yōu)選的脒是-C(NH)-NH2基團(tuán)。
“氨基”表示伯胺(即-NH2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR)，其中R獨(dú)立地是烷基、碳環(huán)(如芳基)、雜環(huán)(如雜芳基)、碳環(huán)-取代的烷基(如芐基)或雜環(huán)-取代的烷基，或者兩個(gè)R基團(tuán)與其連接的氮原子一起形成雜環(huán)。特別的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺。特別的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、芐胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二異丙胺。
本文使用的“氨基-保護(hù)基”是指通常用于阻擋或保護(hù)氨基而反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行的基團(tuán)的衍生物。這些保護(hù)基的實(shí)例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亞胺以及能夠除去以再生期望的胺基團(tuán)的多種N雜原子衍生物。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是Boc、Fmoc和Cbz。這些基團(tuán)的其它實(shí)例參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nded.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，以及T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的氨基”是指被上述氨基-保護(hù)基之一取代的氨基。
“芳基”單獨(dú)或作為另一術(shù)語(yǔ)的一部分使用時(shí)是指稠合或非稠合的碳環(huán)芳基，具有指定的碳原子數(shù)，或者如果碳原子數(shù)沒(méi)有指定，則不高于14個(gè)碳原子。芳基包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、并四苯基等(參見(jiàn)如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean、J.A.、ed)13thed.表7-2 )。在特定的實(shí)施方案中，芳基可以是苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)例如1-2、1-3或1-4個(gè)除非另外說(shuō)明選自鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、保護(hù)的羥基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、芐氧基、羧基、保護(hù)的羧基、羧甲基、保護(hù)的羧甲基、羥甲基、保護(hù)的羥甲基、氨甲基、保護(hù)的氨甲基、三氟甲基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜環(huán)基磺酰氨基、雜環(huán)基、芳基或其它指定基團(tuán)的取代基取代的苯基或芳基。這些取代基中的一個(gè)或多個(gè)次甲基(CH)和/或亞甲基(CH2)基團(tuán)還可以被與上述基團(tuán)相似的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”的實(shí)例包括但不限于一-或二(鹵代)苯基如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；一-或二(羥基)苯基如4-羥基苯基、3-羥基苯基、2，4-二羥基苯基、其保護(hù)的羥基衍生物等；硝基苯基如3-或4-硝基苯基；氰基苯基如4-氰基苯基；一-或二(低級(jí)烷基)苯基如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-芐氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)芐氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；一-或二羧基苯基或(保護(hù)的羧基)苯基如4-羧基苯基；一-或二(羥基甲基)苯基或(保護(hù)的羥甲基)苯基如3-(保護(hù)的羥甲基)苯基或3，4-二(羥基甲基)苯基；一-或二(氨甲基)苯基或(保護(hù)的氨甲基)苯基如2-(氨甲基)苯基或2，4-(保護(hù)的氨甲基)苯基；或一-或二(N-(甲基磺酰氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰氨基))苯基。術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”代表其中取代基不相同的二取代苯基，例如3-甲基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等，以及其中取代基不相同的三取代苯基，例如3-甲氧基-4-芐氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-芐氧基-6-苯基磺酰氨基，以及其中取代基不相同的四取代苯基，例如3-甲氧基-4-芐氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-芐氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-芐氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-芐氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)芐氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)芐氧基-6-甲基磺酰氨基苯基。稠合的芳環(huán)還可以被本文指出的任何(如1、2或3)取代基中以與取代的烷基相同的方式取代。
“氨基甲?；笔侵甘?C(O)N(R)2代表的含有氨基羰基的取代基，其中R是H、羥基、烷氧基、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)-取代的烷基或烷氧基或雜環(huán)-取代的烷基或烷氧基，其中所述烷基、烷氧基、碳環(huán)和雜環(huán)如本文所定義。氨基甲?；ㄍ榛被驶?如乙基氨基羰基、Et-NH-CO-)、芳基氨基羰基(如苯基氨基羰基)、芳烷基氨基羰基(如苯甲?；被驶?、雜環(huán)氨基羰基(如哌嗪基氨基羰基)，特別是雜芳基氨基羰基(如吡啶基氨基羰基)。
“碳環(huán)基”、“碳環(huán)的”和“碳環(huán)”單獨(dú)以及在復(fù)合基團(tuán)如碳環(huán)烷基中作為基團(tuán)使用時(shí)是指具有3-14個(gè)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子的一-、二-或三環(huán)脂族環(huán)，其可以是飽和或不飽和的，芳香性或非芳香性的。優(yōu)選的飽和碳環(huán)基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，更優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)己基，最優(yōu)選環(huán)己基。優(yōu)選的不飽和碳環(huán)是芳香性的，例如如前述定義的芳基，最優(yōu)選苯基。術(shù)語(yǔ)“取代的碳環(huán)基”和“取代的碳環(huán)”除非另外說(shuō)明是指被與“取代的烷基”相同的取代基取代的那些基團(tuán)。
本文使用的“羧基-保護(hù)基”是指通常用于阻擋或保護(hù)羧酸基團(tuán)而反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行的羧酸基團(tuán)的酯衍生物之一。這些羧酸保護(hù)基的實(shí)例包括4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、對(duì)甲苯磺?；一?、4-硝基芐基磺?；一⑾┍?、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基團(tuán)。只要衍生的羧酸對(duì)于分子的其它位置的后續(xù)反應(yīng)條件穩(wěn)定并能夠在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候被除去而不破壞分子的其余部分，則所使用的羧酸保護(hù)基的種類并不重要。具體而言，不使羧酸保護(hù)分子接觸親核性強(qiáng)堿如氫氧化鋰或NaOH或采用高活性金屬氫化物如LiAlH4的還原性條件是重要的。(如下所述，當(dāng)除去氨基保護(hù)基和羥基保護(hù)基時(shí)也要避免這些強(qiáng)烈的除去條件)。優(yōu)選的羧酸保護(hù)基是烷基(如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、芐基和對(duì)硝基芐基。頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中使用的類似的羧基保護(hù)基也可以用于保護(hù)羧基取代基。這些基團(tuán)的其它實(shí)例參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nded.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，第5章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，以及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，New York，NY，1981，第5章。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的羧基”是指被上述羧基保護(hù)基之一取代的羧基。
“胍”是指-NH-C(NH)-NHR基團(tuán)，其中R是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)-取代的烷基或雜環(huán)-取代的烷基。特別的胍基團(tuán)是-NH-C(NH)-NH2。
“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)的”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”單獨(dú)以及作為復(fù)合基團(tuán)如雜環(huán)烷基的一部分使用時(shí)可以互換使用，是指任何一-、二-或三環(huán)飽和或不飽和的芳環(huán)(雜芳基)或非芳環(huán)，具有指定數(shù)的原子，通常為5至約14個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)原子是碳和至少一個(gè)雜原子(氮、硫或氧)，優(yōu)選1-4個(gè)雜原子?！半s環(huán)磺?；笔侵?SO2-雜環(huán)基團(tuán)；“雜環(huán)亞磺?；笔侵?SO-雜環(huán)基團(tuán)。通常5元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，6或7元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵，氮或硫雜原子可以任選被氧化(如SO、SO2)，任何氮原子可以任選被季銨化。優(yōu)選非芳族雜環(huán)包括嗎啉基(嗎啉代)、吡咯烷基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、2，3-二氫呋喃基、2H-吡喃基、四氫吡喃基、硫雜丙環(huán)基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“雜環(huán)烷基”是指與上述定義的烷基共價(jià)結(jié)合的上述定義的雜環(huán)基。優(yōu)選的含有硫或氧原子和1-3個(gè)氮原子的5元雜環(huán)包括噻唑基，特別是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物、噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基、噁唑基，優(yōu)選噁唑-2-基和噁二唑基如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。優(yōu)選的含有2-4個(gè)氮原子的5元雜環(huán)包括咪唑基，優(yōu)選咪唑-2-基；三唑基，優(yōu)選1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基和四唑基，優(yōu)選1H-四唑-5-基。優(yōu)選的苯并稠合5元雜環(huán)有苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。優(yōu)選的6元雜環(huán)含有1-3個(gè)氮原子和任選的硫或氧原子，例如吡啶基如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，優(yōu)選嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，優(yōu)選1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和噠嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基和1，3，4-三嗪-2-基基團(tuán)是優(yōu)選的基團(tuán)。任選取代的雜環(huán)的取代基以及上述5元和6元環(huán)系統(tǒng)的其它實(shí)例參見(jiàn)W.Druckheimer等，美國(guó)專利4,278,793。
“雜芳基”單獨(dú)以及作為復(fù)合基團(tuán)如雜芳烷基中的基團(tuán)使用時(shí)，是指任何一-、二-或三環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，具有指定的原子數(shù)，其中至少一個(gè)環(huán)是含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5元、6元或7元環(huán)，優(yōu)選至少一個(gè)雜原子是氮(Lang’s Handbook of Chemistry，同上)。該定義包括其中任何上述雜芳環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選其中雜原子是氮或氧的雜芳基。以下環(huán)系統(tǒng)是術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示的雜芳基的實(shí)例(取代或未取代)噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四唑并[1，5-b]噠嗪基和嘌呤基，以及苯并稠環(huán)衍生物如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。特別優(yōu)選的“雜芳基”基團(tuán)包括1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基鈉鹽、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羥基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基鈉鹽、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羥基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-硫羥-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基鈉鹽、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-噠嗪-3-基、6-羥基噠嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氫-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氫-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-as三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-as-三嗪-3-基鈉鹽、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-甲基-as三嗪-3-基鈉鹽、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-2，6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]噠嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]-噠嗪-6-基。另一組“雜芳基”包括4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基鈉鹽、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氫-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氫-4-(2-甲?；谆?-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-甲基-as-三嗪-3-基鈉鹽、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]噠嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]噠嗪-6-基。
本文使用的“羥基-保護(hù)基”是指通常用于阻擋或保護(hù)羥基而反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行的羥基基團(tuán)的衍生物。這些保護(hù)基的實(shí)例包括四氫吡喃氧基、苯甲?；?、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、芐基和甲硅烷基醚(如TBS、TBDPS)基團(tuán)。這些基團(tuán)的其它實(shí)例參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nded.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第2-3章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，以及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1981。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的羥基”是指被上述羥基保護(hù)基之一取代的羥基。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽?！八帉W(xué)可接受的酸加成鹽”是指保留游離堿的生物有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)或其它方面不期望的、與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有機(jī)酸可以選自脂族酸、環(huán)脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”包括衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受的無(wú)毒有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、TEA、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的無(wú)毒有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“次磷酸酯”是指-P(O)R-OR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。特別的次磷酸酯基團(tuán)是烷基次磷酸酯(即-P(O)R-O-烷基)，例如-P(O)Me-OEt。
“氨磺酰基”是指-SO2-N(R)2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。特別的氨磺酰基是烷基氨磺?；⒗缂谆被酋；?-SO2-NHMe)；芳基氨磺酰基，例如苯基氨磺?；环纪榛被酋；?，例如芐基氨磺酰基。
“亞磺酰基”是指-SO-R基團(tuán)，其中R是烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。特別的亞磺?；峭榛鶃喕酋；?即-SO-烷基)，例如甲基亞磺酰基；芳基亞磺?；?即-SO-芳基)，例如苯基亞磺?；?；芳烷基亞磺酰基，例如芐基亞磺?；?br> “磺酰胺”是指-NR-SO2-R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)、碳環(huán)或雜環(huán)。特別的磺酰胺基團(tuán)是烷基磺酰胺(如-NH-SO2-烷基)，例如甲基磺酰胺；芳基磺酰胺(即-NH-SO2-芳基)，例如苯基磺酰胺；芳烷基磺酰胺，例如芐基磺酰胺。
“磺?；笔侵?SO2-R，其中R是烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。特別的磺酰基是烷基磺?；?即-SO2-烷基)，例如甲基磺?；环蓟酋；绫交酋；环纪榛酋；?，例如芐基磺酰基。
本文使用的短語(yǔ)“及其鹽和溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物可以以一種鹽和溶劑合物形式或鹽和溶劑合物形式的混合物存在。例如本發(fā)明的化合物可以是基本純的一種特定的鹽或溶劑合物形式或者可以是兩種或多種鹽或溶劑合物形式的混合物。
本發(fā)明提供具有通式I的新化合物
其中A、X、Y、R1、R2和R3如本文所定義。
A是碳環(huán)或雜環(huán)，其被0-3(如n是0-3)個(gè)選自各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈柠u素、羥基、烷基、酰基或烷氧基的R2基團(tuán)取代；在特定的實(shí)施方案中，A任選被芳基或雜芳基取代。在特定的實(shí)施方案中，A是任選取代的苯、噻吩、噻唑、咪唑、吡咯、N-烷基吡咯、吡啶、吡唑或N-烷基吡唑。在特定的實(shí)施方案中，A是選自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的環(huán) 其中Z1是O、S或NR5，其中R5是H或烷基；Z2是CH、CR2’或N；R2是各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代的鹵素、羥基、烷基、?；蛲檠趸?；R2’是各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；⑼榛酋；蛲檠趸〈腍、鹵素、羥基、烷基、酰基或烷氧基；且n是0-3。在特定的實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)。在特定的實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)，其中Z1是S，且Z2是CH或N。在另一實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)，其中Z1是S且Z2是CH，即噻吩。在另一實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)，其中Z1是S且Z2是N，即噻唑。在另一實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)，其中R2’是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)。其中R2’是甲基。在另一實(shí)施方案中，A是環(huán)A1，其中R2’是甲基。在特定的實(shí)施方案中，A是環(huán)A2。在另一實(shí)施方案中，A是式A1的環(huán)，其中R2可以不存在，即n是0。在另一實(shí)施方案中，n是1且R2是Cl。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，A是式A3的環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是式A3的環(huán)，其中Z1是S且Z2是N，即噻唑。在另一實(shí)施方案中，A是式A3的環(huán)，其中Z1是S，Z2是N且R2’是Cl。在另一實(shí)施方案中，A是式A3的環(huán)，其中Z1是S，Z2是CH(即噻吩)且R2’是Cl。
在特定的實(shí)施方案中，A是環(huán)A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a 在特定的實(shí)施方案中，A是式A1a的環(huán)。在另一實(shí)施方案中，A是式A1b的環(huán)。在另一實(shí)施方案中，A是式A2a的環(huán)。在另一實(shí)施方案中，A是式A3a的環(huán)。在另一實(shí)施方案中，A是式A3b的環(huán)。在另一實(shí)施方案中，A是式A4a的環(huán)。
X是亞烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)，其中R4是H或烷基。在特定的實(shí)施方案中，X是NR4C(O)，其在環(huán)A和R1之間形成酰胺連接。在另一實(shí)施方案中，X是N4C(S)，其在環(huán)A和R1之間形成硫代酰胺連接。在另一實(shí)施方案中，X是NR4C(O)NH，其在環(huán)A和R1之間形成脲連接。在另一實(shí)施方案中，X是NR4C(S)NH，其與NR2在環(huán)A和R1之間形成硫脲連接。在另一實(shí)施方案中，X是N(C(O)R1)C(O)，即氮與連接于其上的兩個(gè)-C(O)R1基團(tuán)。
Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4，其中R4如本文所定義。在特定的實(shí)施方案中，Y是CHR4。在特定的實(shí)施方案中，Y是NR4。在特定的實(shí)施方案中，Y是O。在特定的實(shí)施方案中，Y是S。在特定的實(shí)施方案中，Y是SO。在特定的實(shí)施方案中，Y是SO2。在另一實(shí)施方案中，Y不存在，即環(huán)A在2位與吡啶基直接相連。
R1選自烷基、碳環(huán)或雜環(huán)，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基(即＝O)、硝基、氰基、?；?、烷基、鹵代烷基、磺?；喕酋；⑼檠趸?、烷硫基、氨基甲?；?、酰氨基、氨磺?；?、磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)取代；其中所述氨基、脒基、烷基、?；⒒酋；?、亞磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲?；?、酰氨基、氨磺?；?、磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、羰基或者任選被羥基、羧基、羰基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、亞磺?；?、?；?、碳環(huán)或雜環(huán)取代的氨基、烷基、烷氧基、?；?、磺?；喕酋；?、次磷酸酯、碳環(huán)或雜環(huán)取代。
在另一實(shí)施方案中，R1選自烷基、碳環(huán)或雜環(huán)，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、鹵代烷基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基(即-CONR-烷基其中R是H或烷基)、烷?；被?即其中R是H或烷基的-NRCO-烷基)、烷基氨磺酰基(即其中R是H或烷基的-SO2NR-烷基)、烷基磺酰胺(即其中R是H或烷基的-NR-SO2-烷基)、碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷氧基、烷基氨基甲?；?、烷?；被⑼榛被酋；?、烷基磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被氨基、鹵素、羥基、羰基或者任選被羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基或?；〈奶辑h(huán)或雜環(huán)取代。
在特定的實(shí)施方案中，R1是任選取代的芳基或雜芳基。在特定的實(shí)施方案中，R1是任選取代的苯基。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是任選取代的吡啶基。在特定的實(shí)施方案中，R1是式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn或IIo
其中W是O、S或NR7，其中R7是H、烷基、酰基、碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、?；?、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被1-3個(gè)氨基、鹵素、羥基和鹵代烷基取代；o是0-3。在特定的實(shí)施方案中，W是S。
R6在每種情況下獨(dú)立地是羥基、鹵素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、?；?、烷基、鹵代烷基、磺酰基、亞磺?；?、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺?；?、磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述氨基、脒基、烷基、?；?、磺?；喕酋；?、烷氧基、烷硫基、氨基甲?；?、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、羰基或者任選被羥基、羧基、羰基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、亞磺?；?、酰基、碳環(huán)或雜環(huán)取代的氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亞磺酰基、次磷酸酯、碳環(huán)或雜環(huán)取代。
在特定的實(shí)施方案中，R6在每種情況下獨(dú)立地是羥基、鹵素、氨基、羰基、硝基、氰基、?；?、烷基、磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺?；?、烷氧基、烷基氨基甲?；?、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺?；?、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲?；?、烷酰基氨基、烷基氨磺?；?、烷基磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被氨基、鹵素、羥基、羰基或者任選被羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳環(huán)或雜環(huán)取代。
在特定的實(shí)施方案中，R6在每種情況下獨(dú)立地是任選取代的烷基(如甲基、三氟甲基、二甲氨基甲基、哌啶基甲基、嗎啉代甲基、硫代嗎啉代甲基)；鹵素(如氯)；烷氧基(如甲氧基)；羰基(如嗎啉代羰基、乙?；?；雜環(huán)(如嗎啉代、N-甲基-哌嗪-4-基、N-乙酰基-哌嗪-4-基、1H-1，2，4-三唑)；烷基氨基(如異丁基氨基、芐基氨基、羥乙基氨基、甲氧乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、嗎啉代乙基氨基、嗎啉代丙基氨基、吡咯烷-2-酮-取代的丙基氨基、咪唑-乙基氨基、咪唑-丙基氨基)；芳基氨基(如苯基氨基)；烷基氨基甲?；?如二甲基氨基甲酰基、異丁基氨基羰基)；烷基氨磺?；?如丙基氨基磺?；惗』被酋；?、二甲基氨基磺?；⒍谆被一?、羥乙基氨基磺?；⒓籽跻一被酋；⒓籽醣被酋；?、甲基磺酰基乙基氨基磺?；?、咪唑-取代的丙基氨基磺?；?、羥丙基氨基磺酰基、2-羥丙基氨基磺?；?；或磺?；?如甲基磺酰基、乙基磺?；被酋；⒍装被酋；?、N-甲基-哌嗪-4-基-磺酰基、嗎啉代-4-基-磺?；?、三氟甲基磺酰基)。
在特定的實(shí)施方案中，R7是H。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R7是任選取代的?；?。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R7是任選取代的烷基(如甲基)。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R7是任選取代的?；?如乙?；⒈郊柞；?。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R7是任選取代的芳基(如苯基、芐基)。
在特定的實(shí)施方案中，R1是式IIa的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，R6可以是烷氧基，且o是1、2或3。特別的IIa基團(tuán)是IIa1-IIa28
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IIb的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，R6可以是烷基或鹵代烷基(如CF3)。特別的IIb基團(tuán)是IIb1-IIb3 在特定的實(shí)施方案中，R1是式IIc的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，W可以是S且o是0。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IId的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，o可以是0。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IIe的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，o可以是0。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IIf的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，o可以是0。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IIn的基團(tuán)。在這樣的實(shí)施方案中，o可以是0或2，且R6可以是烷基或芳基。在特定的實(shí)施方案中，基團(tuán)IIn具有式IIn1的結(jié)構(gòu) 在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R1是式IIo。在這樣的實(shí)施方案中，o可以是0或2，且R6可以是烷基或芳基。在特定的實(shí)施方案中，基團(tuán)IIo具有式IIo1的結(jié)構(gòu) R2是鹵素、羥基、烷基、?；蛲檠趸?，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈是0-3，例如0或1。在特定的實(shí)施方案中，R2是羥基。在特定的實(shí)施方案中，R2是烷基或被鹵素、甲基或三氟甲基取代的烷基。在特定的實(shí)施方案中，R2是酰基，例如烷?；缫阴；?。在特定的實(shí)施方案中，R2是鹵素，例如Cl或F。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R2是烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
R3是鹵素、羥基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亞磺?；?、磺?；⑻辑h(huán)或雜環(huán)，其中烷基、?；?、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛?、亞磺酰基、磺?；?、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；⒒酋；蛲檠趸〈Ｔ谔囟ǖ膶?shí)施方案中，R3是鹵素、羥基、羧基、烷基、?；⑼檠趸?、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、碳環(huán)或雜環(huán)，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑻辑h(huán)和雜環(huán)各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈欢鴐是0-3。在特定的實(shí)施方案中，R3是鹵素(如F)、羧基或任選取代的烷基(如甲基、羥甲基、二甲氨基甲基)、烷氧羰基(如甲氧羰基)或氨基甲?；?如二甲氨基羰基)。在特定的實(shí)施方案中，m是0，即R3不存在。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，m是1-3。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由通式Ib代表 其中X、R1、R3和m如本文所定義，而R8是鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式Ib的結(jié)構(gòu)，且X是NR4CO。在另一實(shí)施方案中，化合物具有式Ib的通式，且R3是H或甲基。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由通式Ib’代表 其中X、R3、R6、m和o如本文所定義；R8是鹵素；環(huán)B是碳環(huán)或雜環(huán)。在特定的實(shí)施方案中，R8是Cl。在特定的實(shí)施方案中，環(huán)B是苯基或吡啶基。在特定的實(shí)施方案中，X是NR4C(O)，R4如本文所定義。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由通式Ic代表 其中X、R1、R3和m如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ib的結(jié)構(gòu)，且X是NR4CO。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是式Ic的化合物，且R3是H或甲基，m是0或1。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由通式Id代表 其中X、R1、R3和m如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ib的結(jié)構(gòu)，且X是NR4CO。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是式Id的化合物，且R3是H、Cl或三氟甲基，m是0或1。
本發(fā)明的特定化合物包括但不限于以下化合物






































本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，化合物可以作為非對(duì)映體、對(duì)映體或它們的混合物存在。所述化合物的合成可以采用外消旋體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w作為原料或中間體。非對(duì)映化合物可以經(jīng)色譜或結(jié)晶法分離。類似地，對(duì)映體混合物可以使用相同技術(shù)或本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)分離。每個(gè)不對(duì)稱碳原子可以是R或S構(gòu)型，這兩種構(gòu)型都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括上述化合物的前藥。合適的前藥包括已知的氨基-保護(hù)基和羧基-保護(hù)基，其在生理?xiàng)l件下例如經(jīng)水解釋放得到母體化合物。一類特別的前藥是其中氨基、脒基、氨基亞烷基氨基、亞氨基亞烷基氨基或胍基中的氮原子被羥基(OH)基團(tuán)、烷基羰基(-CO-R)基團(tuán)、烷氧羰基(-CO-OR)、酰氧基烷基-烷氧羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基團(tuán)取代，其中R是以上定義的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)或者具有式-C(O)-O-CP1P2-鹵代烷基的基團(tuán)，其中P1和P2相同或不同，且是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵代低級(jí)烷基或芳基。前藥化合物可以通過(guò)使上述本發(fā)明的化合物與活化?；衔锓磻?yīng)以使本發(fā)明的化合物中的氮原子與活化?；衔镏械聂驶I合來(lái)制備。合適的活化羰基化合物含有與羰基碳鍵合的好的離去基團(tuán)，包括酰基鹵化物、酰胺、?；拎ゆf鹽、?；檠趸?，特別是?；窖趸锶鐚?duì)硝基苯氧基?；?、二硝基苯氧基?；⒎窖趸；投窖趸；?。反應(yīng)通常是放熱反應(yīng)，在惰性溶劑中在降低的溫度如-78至約50℃下進(jìn)行。反應(yīng)通常還在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸氫鈉或有機(jī)堿如胺包括吡啶、TEA等存在下進(jìn)行。制備前藥的一種方法在1997年4月15日遞交的USSN 08/843,369中有描述(相應(yīng)于PCT公開WO9846576)，該文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
合成使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成技術(shù)，從可商購(gòu)獲得的原料和試劑制備本發(fā)明的化合物。應(yīng)理解制備本發(fā)明的化合物所使用的合成方法將取決于化合物中存在的特定取代基，并且如有機(jī)合成中的標(biāo)準(zhǔn)那樣可能要求各種保護(hù)和脫保護(hù)方法。其中Y不存在的本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下一般路線1的Negishi偶聯(lián)方法制備。
路線1 其中吡啶基溴化鋅(或吡啶基氯化鋅)與碘或溴取代的環(huán)A反應(yīng)得到終化合物Ia。或者，根據(jù)路線2，本發(fā)明的化合物Ia可以使用硼化的環(huán)A(borylated ring A)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)以在適當(dāng)?shù)倪拎せ铜h(huán)A之間形成直接連接來(lái)制備。
路線2 鹵素取代的環(huán)A與硼酯如頻哪酮二硼烷在鈀催化劑如PdCl2(dppf)存在下反應(yīng)，得到的硼酸酯與2-鹵素取代的吡啶和鈀催化劑一起加熱，得到本發(fā)明的終化合物Ia。
根據(jù)路線3，其中Y是NR4的本發(fā)明的化合物可以通過(guò)鈀催化的鹵素取代的環(huán)A與期望的2-氨基吡啶的氨基化來(lái)制備。
路線3 其中X是NR4CO的本發(fā)明的化合物可以根據(jù)一般路線4制備，其中胺取代的環(huán)A與期望的酰氯Cl-C(O)-R1反應(yīng)。
路線4 或者，這些化合物可以通過(guò)EDC催化的羧基取代的環(huán)A與胺取代的R1基團(tuán)即R1-NR4H的偶聯(lián)來(lái)制備?？梢允褂孟嗤穆肪€通過(guò)在?；襟E中使用適當(dāng)?shù)牧蝓Ｂ菴l-C(S)-R1來(lái)制備本發(fā)明的硫代酰胺化合物，即X是NR4C(S)的化合物。
類似地，根據(jù)路線5，可以通過(guò)使胺取代的環(huán)A與羧基取代的R1基團(tuán)以及EDC催化劑反應(yīng)制備其中X是C(O)NR4的本發(fā)明的化合物。
路線5 可以使用類似的路線通過(guò)使用適當(dāng)?shù)牧虼崛〈沫h(huán)A(如-C(S)OH)或通過(guò)使用Lawesson試劑轉(zhuǎn)化酰胺來(lái)制備本發(fā)明的硫代酰胺化合物，即X是C(S)NR4的化合物。
其中X是NR4C(O)NH的本發(fā)明的化合物可以根據(jù)一般路線6通過(guò)使胺取代的環(huán)A與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨1-NCO反應(yīng)來(lái)制備。
路線6 可以使用相同的路線通過(guò)使用適當(dāng)?shù)漠惲蚯杷狨1-NCS代替異氰酸酯R1-NCO制備本發(fā)明的硫脲化合物，即X是NR4C(S)NH的化合物。
根據(jù)一般路線7，可以通過(guò)使胺取代的環(huán)A與適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ萊1-S(O2)Cl在非親核性堿如TEA或二異丙基乙胺存在下反應(yīng)形成期望的磺酰胺來(lái)制備其中X是NR4SO2的本發(fā)明的化合物。
路線7 使用適當(dāng)?shù)膩喕酋Ｂ萊1-SO-Cl代替磺酰氯R1-S(O2)Cl類似地制備其中X是NR4SO的本發(fā)明的化合物。
根據(jù)其中R3、R6、m和o如本文所定義，Q是Cl、Br或I；Q’是鹵素、OH、其中R是活化基團(tuán)的OR；L是Br、I或OTf(如O-SO2-CF3)的一般路線8，可以制備具有其中X是NHCO的式Ib’(即式Ib”)的結(jié)構(gòu)的化合物。
路線8 鹵化鋅吡啶試劑(a)與2-氯-5-硝基-苯試劑(b)在合適的催化劑如四(三苯基膦)鈀復(fù)合物(Pd(PPh3)4)存在下在Negishi偶聯(lián)反應(yīng)中反應(yīng)。在特定的實(shí)施方案中，四(三苯基膦)鈀催化劑用三苯基膦(PPh3)穩(wěn)定。在特定的實(shí)施方案中，Q是Br。在特定的實(shí)施方案中，L是I。在特定的實(shí)施方案中，偶聯(lián)反應(yīng)在約50℃至約60℃下進(jìn)行。
硝基苯試劑(b)可以通過(guò)用亞硝酸鈉活化在硫酸水溶液中的相應(yīng)的胺(即2-氯-5-硝基苯胺)并用L基團(tuán)(如用KI、KBr)置換來(lái)獲得。在特定的實(shí)施方案中，L是I。在特定的實(shí)施方案中，反應(yīng)在低于約15℃下進(jìn)行。
例如用Fe、Zn或SnCl2在酸存在下將所得中間體(c)還原得到胺中間體(d)。在特定的實(shí)施方案中，例如在于乙醇中的AcOH存在下用Fe還原中間體(c)。在特定的實(shí)施方案中，例如在于乙醇中的AcOH存在下用Zn還原中間體(c)。在特定的實(shí)施方案中，例如在于乙醇中的HCl存在下用SnCl2還原中間體(c)。在特定的實(shí)施方案中，反應(yīng)在約60℃下進(jìn)行。
最后，中間體(d)與活化酸(e)反應(yīng)，得到終化合物Ib”。在特定的實(shí)施方案中，活化酸(e)是酰基鹵(如Q’是氯)或活化酯(如Q’是O-EDC)。在特定的實(shí)施方案中，終反應(yīng)在約0℃下進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物抑制hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并用于治療與例如當(dāng)Pathced不能或不能充分抑制Smoothened(Ptc功能喪失表型)時(shí)和/或當(dāng)Smoothened在Pathced抑制下仍具有活性(Smo功能獲得表型)時(shí)異常的hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的癌癥。這些癌癥類型的實(shí)例包括基底細(xì)胞癌、神經(jīng)外胚層腫瘤如髓母細(xì)胞瘤、腦脊膜瘤、血管瘤、惡性膠質(zhì)瘤、胰腺腺癌、鱗狀肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、軟骨肉瘤、乳癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌、膽道癌、腎癌、甲狀腺癌。本發(fā)明的化合物可以在給予其它抗癌治療如放射治療或化學(xué)治療之前、同時(shí)或之后給予。合適的細(xì)胞抑制性化療化合物包括但不限于(i)抗代謝藥如阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、5-氟-2‘-脫氧尿苷、吉西他濱、羥基脲或甲氨喋呤；(ii)DNA-斷裂劑如博萊霉素，(iii)DNA-交聯(lián)劑如順鉑、環(huán)磷酰胺或氮芥；(iv)嵌入劑如阿霉素(多柔比星)或米托蒽醌；(v)蛋白質(zhì)合成抑制劑如L-天冬酰胺酶、放線菌酮、嘌呤霉素或白喉毒素；(Vi)拓?fù)洚悩?gòu)酶I毒藥如喜樹堿或托潑替坎；(vii)拓?fù)洚悩?gòu)酶II毒藥如足葉乙甙(VP-16)或替尼泊苷；(viii)定向微管劑如秋水仙胺、秋水仙堿、紫杉醇、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿；(ix)激酶抑制劑如flavopiridol、星形孢菌素、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羥基星形孢菌素)；(x)各種研究活性劑如thioplatin、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚類如槲皮素、白藜蘆醇、piceatannol、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸脂、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物；(xi)激素類如糖皮質(zhì)激素或芬維A胺；(xii)激素拮抗劑如他莫西芬、非那雄胺或LHRH拮抗劑。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與選自順鉑、多柔比星、紫杉醇、紫杉特爾和絲裂霉素C的細(xì)胞抑制化合物聯(lián)合給予。
可用于本發(fā)明的另一類活性化合物是能夠通過(guò)與死亡受體結(jié)合而使對(duì)凋亡敏感或誘導(dǎo)凋亡的化合物(“死亡受體激動(dòng)劑”)。死亡受體的這些激動(dòng)劑包括死亡受體配體如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、腫瘤壞死因子β(TNF-β，淋巴細(xì)胞毒素-α)、LT-β(淋巴細(xì)胞毒素-β)、TRAIL(Apo2L，DR4配體)、CD95(Fas，APO-1)配體、TRAMP(DR3，Apo-3)配體、DR6配體以及所述任何配體的片段和衍生物。在特定的實(shí)施方案中，死亡受體配體是TNF-α。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，死亡受體配體是Apo2L/TRAIL。此外，死亡受體激動(dòng)劑含有死亡受體的激動(dòng)抗體如抗-CD95抗體、抗-TRAIL-R1(DR4)抗體、抗-TRAIL-R2(DR5)抗體、抗-TRAIL-R3抗體、抗-TRAIL-R4抗體、抗-DR6抗體、抗-TNF-R1抗體和抗-TRAMP(DR3)抗體，以及所述任何抗體的片段和衍生物。
為使細(xì)胞對(duì)凋亡敏感，本發(fā)明的化合物還可以與放射治療聯(lián)合使用。短語(yǔ)“放射治療”是指在治療腫瘤中使用電磁輻射或粒子輻射。放射治療的原理基于遞送至靶區(qū)的高劑量輻射將導(dǎo)致腫瘤和正常組織中繁殖細(xì)胞的死亡。輻射給藥方案通常以吸收的輻射劑量(rad)、時(shí)間和分級(jí)來(lái)確定，必須由腫瘤醫(yī)師仔細(xì)確定。患者接受的輻射量將取決于多種因素，包括腫瘤與身體中其它器官的相對(duì)位置以及腫瘤蔓延的程度。放射治療藥的實(shí)例以放射治療提供但不限于放射治療，在本領(lǐng)域是已知的(Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，inPrinciples I and Practice of Oncology，24875(Devita等，4th ed.，vol 1，1993)。放射治療的最新進(jìn)展包括三維適形體外放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)、立體定向放射手術(shù)和近程放射治療(組織間放射治療(interstitial irradiation therapy))，后者將放射源作為植入的“種子”直接置于腫瘤中。這些較新的治療方式向腫瘤遞送更大劑量的射線，這解釋了它們與標(biāo)準(zhǔn)體外放射治療相比增加的有效性。
認(rèn)為發(fā)射β-放射性核素的電離輻射對(duì)放射治療應(yīng)用最有用，因?yàn)橹码婋x粒子(電子)的適中的線性能量轉(zhuǎn)移(LET)以及其中等的射程(在組織中通常為幾毫米)。γ射線在長(zhǎng)的多的距離內(nèi)遞送較低水平的劑量。α粒子代表另一個(gè)極端，遞送非常高的LET劑量，但射程卻極有限，因此必須與要治療的組織的細(xì)胞緊密接觸。此外，α放射體通常是重金屬，這限制了可能的化學(xué)并表現(xiàn)了從要治療的區(qū)域泄漏放射性核素的不適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)。取決于要治療的腫瘤，本發(fā)明的范圍內(nèi)可以包括各種發(fā)射體。此外，本發(fā)明還包括非電離輻射類型如紫外(UV)輻射、高能量可見(jiàn)光、微波輻射(高熱治療)、紅外(IR)輻射和激光。在本發(fā)明的特定的實(shí)施方案中，施用UV輻射。
本發(fā)明的化合物抑制血管發(fā)生，因此用于治療由血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病或病癥，例如腫瘤，特別是實(shí)體瘤如結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。此外，本發(fā)明的化合物用于治療黃斑變性如濕型年齡相關(guān)性黃斑變性。本發(fā)明的化合物還用于治療炎性/免疫疾病例如克隆氏病、炎癥性腸病、斯耶格倫氏綜合癥、哮喘、器官移植排斥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明的化合物還用作脫毛劑。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明的化合物和治療性惰性載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物或藥物，以及使用本發(fā)明的化合物制備這些組合物和藥物的方法。通常用于本發(fā)明的方法的本發(fā)明的化合物通過(guò)在室溫下在適當(dāng)?shù)膒H下以期望的純度與生理學(xué)可接受的載體即以用于蓋侖制劑給藥形式中的劑量和濃度對(duì)于接受者而言無(wú)毒的載體混合來(lái)配制。制劑的pH主要取決于特定用途和化合物的濃度，但可以為約3至約8。特定的制劑是乙酸鹽緩沖液，pH為5。本文使用的化合物可以是無(wú)菌制劑。所述化合物可以作為固體組合物儲(chǔ)存，不過(guò)凍干制劑或水溶液也是可接受的。
本發(fā)明的組合物以符合醫(yī)學(xué)實(shí)踐規(guī)范的方式配制、定量和給藥。這種情況下考慮的因素包括要治療的具體病癥、要治療的具體哺乳動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床病癥、病癥的起因、活性劑的遞送位點(diǎn)、給藥方式、給藥時(shí)間和醫(yī)師已知的其它因素。要給予的化合物的“有效量”由這些考慮決定，其是降低hedgehog途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的最小量或者是減少對(duì)hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)的腫瘤的大小、體積或質(zhì)量所需的最小量或者是與在不給予本發(fā)明的化合物的情況下的增加相比，減少該腫瘤的大小、體積或質(zhì)量的增長(zhǎng)所需的最小量?；蛘撸龌衔锏摹坝行Я俊笔侵笢p少惡性細(xì)胞數(shù)或者惡性細(xì)胞數(shù)增加的速率所需的量?；蛘?，“有效量”是指增加患抗hedgehog途徑敏感腫瘤的患者生存所需的本發(fā)明的化合物的量。該量可能低于對(duì)正常細(xì)胞或哺乳動(dòng)物整體有毒的量。關(guān)于非惡性適應(yīng)癥，“有效量”是指降低具體適應(yīng)癥或其癥狀的嚴(yán)重程度所需的本發(fā)明的化合物的量。
一般而言，本發(fā)明的化合物經(jīng)腸胃外給藥的起始藥學(xué)有效量每劑量為約0.01至約100mg/kg，例如約0.1至約20mg/kg患者體重/日，例如約0.3至約15mg/kg/日。口服單位劑型如片劑和膠囊劑可以含有約25至約1000mg的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以以任何合適途徑包括口服、局部、經(jīng)皮、腸胃外、皮下、直腸、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)途徑以及如果期望局部治療，損傷內(nèi)給藥途徑給予。腸胃外輸注包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥。合適的口服劑型的實(shí)例是含有約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的本發(fā)明的化合物和約90-30mg無(wú)水乳糖、約5-40mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和約1-10mg硬脂酸鎂的片劑。首先將粉末狀成分一起混合，然后與PVP溶液混合。所得組合物可以干燥，制粒，與硬脂酸鎂混合，并使用常規(guī)設(shè)備壓制成片劑劑型?？梢詫⑺龌衔锢?-400mg的本發(fā)明的化合物溶于合適的緩沖液如磷酸鹽緩沖液中，如果期望加入張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)例如鹽如氯化鈉可以制備氣霧劑制劑。通常例如使用0.2微米的濾器將溶液過(guò)濾以除去雜質(zhì)和污染物。局部制劑包括軟膏、乳膏、洗劑、散劑、溶液劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣霧劑和膠囊劑。軟膏和乳膏可以用含水或油性基質(zhì)加入合適的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑來(lái)配制。所述基質(zhì)可以包括水和/或油如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油或溶劑如聚乙二醇?？梢允褂玫脑龀韯┌ㄜ浭?、硬脂酸鋁、十八十六醇(cetostearyl ahcohol)、聚乙二醇、微晶蠟和蜂蠟。洗劑可以用含水或油性基質(zhì)制備，可以含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用散劑可以用任何合適的粉末基質(zhì)如滑石、乳糖或淀粉的輔助來(lái)制備。滴劑可以用含水或非水基質(zhì)制備，也含有一種或多種分散劑、助溶劑或助懸劑。
實(shí)施例參考以下實(shí)施例將更完整地理解本發(fā)明。但是不應(yīng)將它們理解為限制本發(fā)明的范圍。本文使用的縮寫如下BuOH丁醇；DIPEA二異丙基乙胺；DMANN-二甲基乙酰胺；
DMAP4-二甲氨基吡啶；DME1，2-二甲氧基乙烷；DMF二甲基甲酰胺；EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺；HATUO-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HPLC高壓液相色譜MPLC中壓液相色譜NBSN-溴琥珀酰亞胺；TEA三乙胺；TASF三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸鹽；THF四氫呋喃；EtOH乙醇；MeOH甲醇；μL微升除非另外說(shuō)明，全部試劑均商購(gòu)獲得。反應(yīng)使用烤箱干燥的玻璃器皿在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。用注射器或不銹鋼管轉(zhuǎn)移對(duì)空氣和水分敏感的液體和溶液。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓(ca.15mm Hg)下濃縮有機(jī)溶劑。除非另外說(shuō)明，所使用的全部溶劑均商購(gòu)獲得。使用Isco CombiFlashCompanion和介質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)物的色譜純化。給出反應(yīng)時(shí)間僅供例示。反應(yīng)過(guò)程之后進(jìn)行薄層色譜(TLC)和液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)。薄層色譜(TLC)在EM Science硅膠60 F254板(250μm)上進(jìn)行。通過(guò)熒光淬滅對(duì)展開的色譜圖進(jìn)行觀察。用Shimadzu 10AD LC在Phenomenex柱(50×4.6mm，5μm)上以3mL/min進(jìn)行獲得LC-MS。使用ShimadzuSPD-10A檢測(cè)器在214和254處檢測(cè)。單四極質(zhì)譜在AppliedBiosystems質(zhì)譜儀上進(jìn)行。核磁共振(NMR)色譜在Varian Inova光譜儀上獲得，在400MHz下進(jìn)行1H，內(nèi)標(biāo)參照四甲基硅烷(TMS)，單位為每百萬(wàn)部分(ppm)。1H NMR數(shù)據(jù)記錄如下化學(xué)位移(δ，ppm)，峰裂數(shù)(s，單峰；bs，寬單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；hept，七重峰；m，多重峰；bm，多重寬峰)和積分。經(jīng)至少一種以下技術(shù)評(píng)價(jià)所有終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度LC-MS、NMR、TLC。
實(shí)施例1 一般方法根據(jù)以下一般方法制備實(shí)施例2-51的化合物。
ASuzuki偶聯(lián)方法 向裝有適當(dāng)?shù)呐鹚狨?2.6eq)、芳基鹵(0.35mmol，1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的微波小管中加入2M aq.碳酸鉀(5.0eq)和4∶1甲苯∶乙醇的混合物(2.5mL)。將小管密封，在攪拌下在微波爐中加熱至160℃，保持10分鐘。將溶液傾至2M aq.氫氧化鈉(20mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(條件下面給出)，得到期望的產(chǎn)物。
BNegishi偶聯(lián)方法
X＝I或BrR＝H、3-Me、4-Me、5-Me、6-Me在裝有適當(dāng)?shù)姆蓟u(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的經(jīng)烤箱干燥的微波小管中加入芳基溴化鋅(0.5M，在THF中，2.5eq)。將小管密封，在攪拌下在微波爐中加熱至140℃，保持10分鐘。將粗產(chǎn)物濃縮，經(jīng)硅膠色譜純化(條件下面給出)，得到期望的產(chǎn)物。
C芳基硝基基團(tuán)的鐵還原 R＝I或吡啶-2-基在60℃下，將適當(dāng)?shù)脑贏cOH/EtOH(1∶1，0.42M)中的硝基芳基(1mmol，1eq)緩慢加入鐵粉(6.0eq)在AcOH/EtOH(1∶2，2M)中的溶液中。將溶液在70℃下攪拌30-60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，濾過(guò)硅藻土(celite)，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。將油性殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，用飽和aq.NaHCO3(2×15mL)和水(2×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。油性殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
D酰胺鍵形成 R＝I或吡啶-2-基在所示溫度下，將酰氯(1.05-1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和TEA(1.1-1.5eq)在二氯甲烷中的溶液中。將溶液攪拌0.5-3小時(shí)，傾至飽和NaHCO3中，用二氯甲烷萃取兩次，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(條件下面給出)，得到期望的產(chǎn)物。
EEDC酰胺鍵形成 R＝I或吡啶-2-基將羧酸(1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和EDC(1.4eq)在二氯甲烷(0.7M在苯胺中)中的溶液中。將溶液在23℃下攪拌2小時(shí)，傾至飽和NH4Cl與水的1∶1混合物中，用二氯甲烷萃取兩次，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(條件下面給出)，得到期望的產(chǎn)物。
F胺對(duì)2-氯吡啶的加成 NHRR’＝乙醇胺、苯胺、芐胺、2-甲基丙胺、N-甲基哌嗪、嗎啉、2-嗎啉代乙胺在密封試管中，將在BuOH或BuOH/乙二醇的混合物中的伯胺或仲胺(5eq)加熱至170-220℃，保持20分鐘。減壓下除去BuOH。在使用乙二醇的情況下，用水稀釋反應(yīng)，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。
G與HATU偶聯(lián)的酰胺鍵 將苯胺(1.0eq)加入羧酸(1.1eq)、HATU(1.1eq)和DIPEA(2eq)在DMF(0.1-0.2M)中的混合物中。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用0.1N氫氧化鈉或飽和NaHCO3稀釋，萃取至乙酸乙酯中，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)、濃縮，并將粗混合物經(jīng)反相HPLC純化。
H氨磺酰苯甲酸的制備 在4℃下，將氯磺酰苯甲酸(1.0eq)加入胺(1.1eq)在10-20％DIPEA/甲醇(1M)中的溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化。
I2-吡啶基三氟甲基磺酸酯的甲錫烷基化 將四-三苯基膦鈀(0.04eq.)在甲苯(1mL)中的溶液加入脫氣的芳基三氟甲基磺酸酯(1eq)、二-三烷基錫(1.05eq)和氯化鋰(3eq)在二噁烷中的溶液中。加熱回流2小時(shí)，冷卻至23℃，用乙酸乙酯萃取，用10％NH4OH(aq)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
J取代吡啶的甲錫烷基化 在0℃下，將正丁基鋰(6eq、2.5M，在己烷中)逐滴加入二甲氨基乙醇(3eq)在己烷中的溶液中。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后逐滴加入取代吡啶(1eq)。將溶液在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃。逐滴加入三烷基錫在己烷中的溶液。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘，暖至0℃，用水終止反應(yīng)，用乙醚萃取兩次，干燥(MgSO4)并濃縮。
KStille偶聯(lián) 將鈀催化劑(0.02eq)加入芳基碘(1eq)、芳基錫烷(2eq)和三苯基膦(0.16eq)在NMP中的脫氣溶液中。在微波中加熱至130℃，保持15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用10％NH4OH(aq)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并用硅膠色譜純化。
L烷基醚的合成
將羥基吡啶(1eq)、烷基碘(過(guò)量)和碳酸銫在NMP中的溶液在微波中加熱至100℃，保持10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用10％NH4OH(aq)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并用硅膠色譜純化。
M甲基酯皂化 將甲基酯(1eq)用在50/50 THF/水中的LiOH(2eq)水解。反應(yīng)完成時(shí)，減壓下蒸發(fā)THF，用HCl將溶液酸化至pH2。濾出所得固體并干燥，得到純酸。
N在游離酸官能團(tuán)存在下的溴化 將對(duì)甲基苯甲酸(1eq)與過(guò)氧化苯甲酰(0.1eq)和N-溴琥珀酰亞胺(0.9eq)在5％AcOH在苯中的溶液混合，在微波中在120℃下加熱5-15分鐘。用ISCO閃蒸色譜，用乙酸乙酯(含1％AcOH)和己烷溶劑系統(tǒng)將產(chǎn)物與原料和二溴產(chǎn)物分離。
O甲磺酸鈉對(duì)溴的置換 向溴原料中(1eq)加入在DMF中的甲磺酸鈉(2eq)，并在微波中加熱至120℃，保持5分鐘。或者，將反應(yīng)物在油浴中加熱至60℃，保持幾個(gè)小時(shí)直至反應(yīng)完成。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和水中萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到總的甲基砜。
P胺對(duì)溴的置換 向溴原料中(1eq)加入適當(dāng)?shù)脑贒MSO或BuOH中的胺(3eq)，并在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成。對(duì)于較差親核性的胺或苯胺，使用150℃-170℃的微波條件進(jìn)行15分鐘以促使反應(yīng)完成。將粗反應(yīng)物濃縮至干，若反應(yīng)得到中間體則用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鹽萃取，若反應(yīng)得到終產(chǎn)物則用HPLC純化。
Q硫醇對(duì)鹵素的置換 用在DMF(或CH3CN)中的碳酸鉀(或銫)(1.5eq)和適當(dāng)?shù)牧虼佳苌?1，1eq)處理對(duì)甲基溴苯甲酸酯(1eq)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)DMF，用乙酸乙酯和水萃取反應(yīng)物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到硫醇化合物或衍生的硫醇化合物。
R過(guò)硫酸氫鉀制劑氧化 將衍生的硫醇(1eq)溶于MeOH中，而將過(guò)硫酸氫鉀制劑(2eq)單獨(dú)溶于一半量的水中。一旦過(guò)硫酸氫鉀制劑全部溶解，立即將溶液加入在甲醇溶液中的硫醇中，并攪拌直至反應(yīng)完成。真空蒸發(fā)甲醇，用乙酸乙酯將剩余水萃取兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮，得到砜。
S環(huán)氧化物在礬土表面的硫解 將環(huán)氧化物(1.0eq)、苯硫酚(1.5eq)和中性氧化鋁(～70eq)在乙醚中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，同時(shí)用TLC監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。經(jīng)硅膠色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到β-羥基硫化物(hydroxysulfide)產(chǎn)物。
T腈基轉(zhuǎn)化為羧酸
將芐腈(1.0eq)和氫氧化鈉(2.0eq)在H2O中的溶液加熱至120℃，保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用HCl酸化至pH2。過(guò)濾所得固體，得到純酸產(chǎn)物。
U.酚的烷基化 將酚溶于DMF(1.0ml)中。加入碳酸銫(1.0eq.)和烷基溴或烷基碘(1.0-2.0eq.)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)或在50℃下攪拌1-24小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到油狀粗產(chǎn)物，用反相HPLC純化。
V.酰氯與苯胺的酰胺鍵形成 將苯胺溶于THF(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。加入MP-碳酸酯(1.5eq.)和酰氯(1.1eq.)，并將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。用甲醇和二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，過(guò)濾除去MP-碳酸酯。蒸發(fā)母液得到固體，并用反相HPLC純化。
W.從亞氨酸酯生成脒 在室溫下，用伯胺或仲胺(1.5eq.)處理新生成的亞氨酸酯在甲醇中的溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去甲醇，并將殘余物經(jīng)反相HPLC純化。
實(shí)施例2 6-(2-嗎啉代乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-嗎啉代乙胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(2-嗎啉代乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)438.3(M)+。
實(shí)施例3 N，N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-雙[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺
用2-吡啶基溴化鋅(4mL，2.0mmol，0.5M，在THF中)和3-溴-4-氯-硝基苯(236mg，1.0mmol)進(jìn)行方法B。經(jīng)硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，為淡黃色固體。
用2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(122mg，0.52mmol)進(jìn)行方法C，得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺，為淡黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg，0.2mmol)進(jìn)行方法D。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(15-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N，N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-雙[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺，為油性殘余物TLCRf＝0.42(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(m，1H)，7.84(d，2H0，7.77(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.57(d，1H)，7.51(m，3H)，7.33(m，1H)，7.12(dd，1H)，2.78(s，6H)；MS(Q1)579(M)+。
實(shí)施例4 N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺 在方法D中使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg，0.2mmol)和3，5-二甲氧基苯甲酰氯(43mg，0.216mmol)，在23℃下保持2小時(shí)。粗殘余物經(jīng)結(jié)晶(CH2Cl2/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺，為灰白色固體TLC Rf＝0.30(15％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(m，1H)，7.91(m，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.74(dd，1H)，748(d，1H)，7.35(m，1H)，6.96(d，2H)，6.62(t，1H)，3.82(s，6H)；MS(Q1)369(M)+。
實(shí)施例5 5-乙酰基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺 在方法E中使用4-氯-3-碘苯胺(2.5g，9.88mmol)和5-乙酰基噻吩-2-羧酸(1.85g，10.8mmol)，在23℃下保持2小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(20-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到5-乙?；?N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺，為黃色固體。
在方法B中使用5-乙?；?N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(202mg，0.5mmol)與2-吡啶基溴化鋅(2.5mL，1.25mmol，0.5M在THF中的溶液)。經(jīng)硅膠色譜(10-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到5-乙?；?N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，為黃色固體TLC Rf＝0.19(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.96(bs，1H)，8.67(d，1H)，7.79(dt，1H)，7.68(m，3H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(m，1H)，2.58(s，3H)；MS(Q1)357.0(M)+。
實(shí)施例6 N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(142mg，0.32mmol)與6-甲基-2-吡啶基溴化鋅(1.75mL，0.5M，在THF中)。經(jīng)硅膠色譜(5-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.23(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(bs，1H)，7.95(dd，1H)，7.67(m，3H)，7.53(t，2H)，7.38(d，1H)，7.07(d，1H)，2.71(s，3H)，2.43(s，3H)；MS(Q1)406.1(M)+。
實(shí)施例7 N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.34mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(1.7mL，0.5M，在THF中)。經(jīng)硅膠色譜(5-75％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.23(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.62(bs，1H)，8.12(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，3H)，7.18(d，1H)，6.89(d，1H)，2.62(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(Q1)406.3(M)+。
實(shí)施例8 5-乙?；?N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
在方法B中使用5-乙?；?N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(203mg，0.5mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(2.5mL，1.25mmol，0.5M，在THF中)。經(jīng)硅膠色譜(30-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到5-乙?；?N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，為黃色固體TLCRf＝0.25(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ9.52(bs，1H)，8.51(d，1H)，7.60(m，4H)，7.39(s，1H)，7.29(d，1H)，7.14(d，1H)，2.55(s，3H)，2.42(s，3H)；MS(Q1)371(M)+。
實(shí)施例9 N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(440mg，1.0mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(5mL，0.5M，在THF中)進(jìn)行方法B。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(5-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.43(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(bs，1H)，8.11(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.61(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(m，3H)，2.66(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(Q1)406.1(M)+。
實(shí)施例10 N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3，5-二甲基異噁唑-4-甲酰胺
在方法E中使用4-氯-3-碘苯胺(1.01g，4mmol)與3，5-二甲基-4-異噁唑羧酸(0.565g，4mmol)、EDC(1.32g，6.8mmol)、TEA(0.5mL)、DMAP(50mg，0.4mmol)，在23℃下保持過(guò)夜。粗反應(yīng)物經(jīng)硅膠色譜(0-15％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到3，5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)異噁唑-4-甲酰胺，為白色固體。
用3，5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)異噁唑-4-甲酰胺(190mg，0.5mmol)和3-甲基-2-吡啶基溴化鋅(2.5mL，0.5M，在THF中)進(jìn)行方法B。粗反應(yīng)物經(jīng)硅膠色譜(5-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3，5-二甲基異噁唑-4-甲酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.43(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(bs，1H)，7.68(m，2H)，7.48(m，3H)，2.70(s，3H)，2.49(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(Q1)342.3(M)+。
實(shí)施例11 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 將在甲苯(2.1mL)中的N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(220mg，0.5mmol)、2-氨基吡啶(40mg，0.42mmol)、叔丁醇鉀(66mg，0.59mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.21mmol)、dppf(24mg，0.042mmol)加熱至100℃，保持1.5天。將溶液冷卻至23℃，用乙醚稀釋，濾過(guò)硅藻土，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.53(s，1H)，9.68(s，1H)，8.05(m，2H)，7.85(m，2H)，7.55(d，1H)，7.26(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.91(t，1H)，6.88(d，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)407.0(M)+。
實(shí)施例12 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和N-甲基哌嗪進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)408.4(M)+。
實(shí)施例13 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁氨基)吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-甲基丙胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁氨基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)381.1(M)+。
實(shí)施例14 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-嗎啉代吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和嗎啉進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-嗎啉代吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)401.3(M)+。
實(shí)施例15 6-(芐氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和芐胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(芐氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)415.1(M)+。
實(shí)施例16 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯氨基)吡啶-3-甲酰胺 使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和苯胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯氨基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)401.0(M)+。
實(shí)施例17 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 使用1-氯-2-碘-4-硝基苯(283mg，1mmol)進(jìn)行方法C，生成4-氯-3-碘苯胺，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
用4-氯-3-碘苯胺(225mg，0.889mmol)和6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-碳酰氯(237mg，0/93mmol，1.05eq)進(jìn)行方法D，在0℃下30分鐘。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(2-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。
使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(88mg，0.2mmol)與2-吡啶基溴化鋅(1mL，0.5mmol，0.5M，在THF中)進(jìn)行方法B。經(jīng)硅膠色譜(10-80％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，為黃色固體TLC Rf＝0.28(35％乙酸乙酯/己烷)；TLC Rf＝0.28(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz) 8.88(bs，1H)，8.41(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，4H)，7.52(d，1H)，7.22(m，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)392(M)+。
另外的合成方法如下。將75g(435mmol)2-氯-5-硝基苯胺加入于配有機(jī)械攪拌的3L三頸燒瓶中的水(600mL)和濃硫酸(60mL)溶液中。將溶液冷卻至0℃，緩慢加入亞硝酸鈉(34.2g，496mmol)在水(130mL)中的溶液。將混合物攪拌半小時(shí)，然后在半小時(shí)內(nèi)保持溫度低于15℃逐滴加入碘化鉀(130g，783mmol)在水(520mL)中的溶液。將溶液攪拌2小時(shí)，然后用EtOAc(3×500mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和Na2S2O3(2×500mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗碘化物溶于熱iPrOH(500mL)中，并加入己烷(200mL)。使反應(yīng)物在攪拌下冷卻，在0℃下攪拌2小時(shí)后抽吸過(guò)濾，得到90g(318mmol，73％)2-氯-5-硝基-碘苯，為淡褐色結(jié)晶固體。
將2-氯-5-硝基-碘苯(5g，17.6mmol)溶于烤箱干燥的燒瓶中的5mL DMA中，加入0.5M 2-吡啶基溴化鋅溶液(53mL，26.5mmol，0.5M，在THF中)。用氮?dú)鈱⑷芤好摎獍胄r(shí)，加入PPh3(0.185g，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.825g，0.7mmol)，用幾毫升THF洗滌，將溶液再脫氣10分鐘，然后在氮?dú)庀录訜嶂?0℃。經(jīng)TLC確定反應(yīng)在～8h內(nèi)完成，冷卻至室溫，傾至1∶1 EtOAc/2.5N NaOH的混合物(500mL)中。將該溶液攪拌10分鐘，使通過(guò)含硅藻土的多孔玻璃漏斗除去固體，然后萃取。用鹽水洗滌有機(jī)物并濃縮，得到棕色固體。將合并的水層用Et2O(1×200mL)反萃取。將其用于懸浮粗產(chǎn)物，用1N HCl(1×200mL，3×100mL)萃取。將合并的含水萃取液冷卻至0℃，用EtOAc(250mL)稀釋，并用10N NaOH(100mL)堿化。分離該溶液，用乙酸乙酯萃取水層，并將合并的有機(jī)層用硫酸鈉和木炭在攪拌下干燥。將該溶液濾過(guò)硅藻土并濃縮，得到純4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(2.47g，10.5mmol，60％收率)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。
將4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(1.47g，6.26mmol)懸浮于EtOH(35mL)中，加入SnCl2(3.87g；20.4mmol)和濃HCl(5mL)，再用5mLEtOH洗滌。將溶液置于40℃油浴中，并加熱至60℃。將溶液在60℃下攪拌1.5小時(shí)，冷卻至室溫，用1N HCl(100mL)稀釋。將該溶液傾至Et2O/1N HCl溶液(100mL∶150mL)中，并萃取。水層用EtOAc(250mL)稀釋，冷卻至0℃，用10N NaOH(50mL)堿化。將該溶液萃取(EtOAc，2x)，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉和木炭干燥。經(jīng)硅藻土抽吸過(guò)濾得到澄清無(wú)色溶液，濃縮得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g，5.93mmol，94％收率)，為米色結(jié)晶固體，未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
在0℃下，將在3mL THF中的6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-碳酰氯(1.68g，7.51mmol)逐滴加入4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g，5.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中。將該溶液攪拌10分鐘，傾至EtOAc中，用飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并濃縮。將粗產(chǎn)物懸浮于iPrOAc/Et2O(10mL，1∶1)中，在0℃下攪拌半小時(shí)，經(jīng)抽吸過(guò)濾收集，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(2.04g，5.21mmol，88％收率)，為白色固體TLC Rf＝0.28(35％EtOAc/Hex)；1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.88(bs，1H)，8.41(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，4H)，7.52(d，1H)，7.22(m，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)392(M)+。
實(shí)施例18 6-(2-羥基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和乙醇胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(2-羥基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)369.0(M)+。
實(shí)施例19 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺?；?苯甲酰胺 將4-(三氟甲硫基)苯甲酸(200mg，0.9mmol)溶于水(2mL)和乙酸(4mL)中，并用高錳酸鉀(711mg，4.5mmol)在室溫下處理。使反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層并濃縮，得到4-(三氟甲基砜)苯甲酸。
使用4-(三氟甲基砜)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺進(jìn)行一般方法G。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)440.95(M)+。
實(shí)施例20 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯甲酰胺
使用4-(乙硫基)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺進(jìn)行一般方法G，生成N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲酰胺。
將冷卻至0℃的在MeOH(3mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲酰胺(40mg，0.11mmol)用過(guò)硫酸氫鉀制劑(133mg，0.22mmol)處理，并移去冰浴。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。用水洗滌有機(jī)溶劑，干燥(MgSO4)并濃縮。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+。
實(shí)施例21 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺 使用一般方法G將4-(BOC-氨甲基)-2-氯-苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(BOC-氨甲基)-苯甲酰胺。用粗反應(yīng)混合物處理TFA和微量的水1小時(shí)，然后濃縮至干，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(氨甲基)-苯甲酰胺。
將2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨甲基)苯甲酰胺(80mg，0.20mmol)溶于DMF(5mL)中，用AcOH(10uL)、低聚甲醛(43mg，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(125mg，0.59mmol)處理。攪拌16小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)層用1N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)400.0(M)+。
實(shí)施例22 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺 將6-甲基煙酸(100mg 0.14mmol)溶于10％AcOH/苯(1mL)中，用NBS(117mg，0.18mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(18mg，0.07mmol)處理。將反應(yīng)混合物在密封微波反應(yīng)器中在120℃下加熱1分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并經(jīng)硅膠色譜純化，得到6-(溴甲基)吡啶-3-羧酸。
如一般方法E所述，6-(溴甲基)吡啶-3-羧酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)，得到6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。
將6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于DMSO(1mL)中，用嗎啉(33uL)處理1小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)409.3(M)+。
實(shí)施例23 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺 如一般方法E所述，將4-(溴甲基)苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)，得到4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
將4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(0.5mL)中，并用2-氨基吡啶(59mg)在150℃下在密封微波反應(yīng)器中處理5分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+。
實(shí)施例24 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺 將6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于1mL DMSO中，與N-甲基哌嗪一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺，為純產(chǎn)物。MS(Q1)422.3(M)+。
實(shí)施例25 4-((4-乙?；哙?1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 將6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中，與N-乙?；哙阂黄饠嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-((4-乙?；哙?1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+。
實(shí)施例26 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎啉代甲基)苯甲酰胺 將4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中，與硫代嗎啉一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎啉代甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)424.0(M)+。
實(shí)施例27 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎啉代甲基)苯甲酰胺
將4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中，與嗎啉一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎啉代甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)408.4(M)+。
實(shí)施例28 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺 將4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中，并與哌啶一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.4(M)+。
實(shí)施例29 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
將4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中，并與甲基哌嗪一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
實(shí)施例30 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺 使用方法G將BOC-4-(氨甲基)苯甲酸(48mg)與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(35mg)偶聯(lián)。用含有微量水的TFA(1mL)處理粗反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
將4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(80mg)溶于DMF(5mL)中，并用AcOH(10μL)、低聚甲醛(48mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(125mg)處理16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗殘余物溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)365.0(M)+。
實(shí)施例31 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺 進(jìn)行方法H將3-(氯磺?；?苯甲酸與仲丁基胺偶聯(lián)，生成3-(仲丁基氨磺酰基)苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將3-(仲丁基氨磺?；?苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(28mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+。
實(shí)施例32 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-嗎啉基磺?；?-苯甲酰胺 使用方法H將4-(氯磺酰基)苯甲酸與嗎啉偶聯(lián)，得到4-(嗎啉代氨磺?；?苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將4-(嗎啉代氨磺?；?苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(34mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-嗎啉基磺?；?-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+。
實(shí)施例33 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎啉基磺?；?-苯甲酰胺
使用方法H使3-(氯磺酰基)苯甲酸與嗎啉偶聯(lián)，得到3-(嗎啉代氨磺?；?苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將3-(嗎啉代氨磺?；?苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(25mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+。
實(shí)施例34 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-苯甲酰胺 使用方法H將4-(氯磺酰基)苯甲酸與乙醇胺偶聯(lián)，得到4-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將4-(2-羥基乙基氨磺?；?苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羥基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)431.9(M)+。
實(shí)施例35 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-苯甲酰胺 使用方法H將3-(氯磺?；?苯甲酸與乙醇胺偶聯(lián)，得到3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將3-(2-羥基乙基氨磺?；?苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-苯甲酰胺。MS(Q1)432.0(M)+。
實(shí)施例36 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎啉基磺?；?-苯甲酰胺 使用方法H將3-(氯磺?；?苯甲酸與哌嗪偶聯(lián)，得到3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰基)苯甲酸，將其經(jīng)反相HPLC純化。
使用方法G將3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰基)苯甲酸與4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)471.0(M)+。
實(shí)施例37 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯-4-甲基磺?；郊姿崤悸?lián)，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+。然后將產(chǎn)物溶于1N HCl溶液中，用0.5N NaOH溶液處理使堿游離(pH至11)。過(guò)濾所得沉淀物，并真空干燥。
還使用方法D將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰氯偶聯(lián)，生成2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，將其經(jīng)抽吸過(guò)濾收集，并將該HCl鹽用Et2O(或用MTBE)洗滌。用EtOAc/aq.NaHCO3處理使堿游離，將有機(jī)物干燥并濃縮，得到固體游離堿。然后將該物質(zhì)從丙酮∶EtOAc(80∶20，約10mL/g)中結(jié)晶，然后將其從iPrOAc熱漿狀物中重結(jié)晶。2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺鹽酸鹽也可以溶于蒸餾水中，然后用0.5N NaOH溶液處理使堿游離(pH至11)，過(guò)濾并將沉淀物真空干燥。
實(shí)施例38 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)377.0(M)+。
實(shí)施例39 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-苯甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯甲酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲氨基)磺?；鵠-苯甲酰胺。MS(Q1)416.0(M)+。
實(shí)施例40 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酰胺
使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和5-(甲基磺?；?噻吩-2-羧酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)393.0(M)+。
實(shí)施例41 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(30mg)和4-羧基苯磺酰胺偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)388.0(M)+。
實(shí)施例42 2，6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2，6-二氯煙酸偶聯(lián)，得到2，6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)378.1(M)+。
實(shí)施例43 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯苯甲酸偶聯(lián)，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)343.1(M)+。
實(shí)施例44 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氟煙酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)328.1(M)+。
實(shí)施例45 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和3-甲基-2-噻吩羧酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)329.0(M)+。
實(shí)施例46 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺?；?苯甲酰胺
使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和2-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)420.95(M)+。
實(shí)施例47 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與3-(甲磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)387.2(M)+。
實(shí)施例48 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氨基煙酸偶聯(lián)，得到2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)325.2(M)+。
實(shí)施例49 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺 使用方法G將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和4-甲氧基1苯甲酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。MS(Q1)341.2(M)+。
實(shí)施例50 N-芐基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 將2-(溴乙?；?吡啶氫溴酸(100mg，0.36mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用1-芐基-2-硫脲(90mg，0.54mmol)處理。將所得的黃色溶液濃縮，粗殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-芐基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
將N-芐基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(60mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液冷卻至0℃，用N-氯琥珀酰亞胺(33mg，0.25mmol)處理，并將反應(yīng)混合物暖至室溫。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-芐基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。MS(Q1)302.2(M)+。
實(shí)施例51 4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 將3-溴-4-氯苯甲酸(250mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液用PyBop(550mg，1.1mmol)和DIPEA(370uL，2.1mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘后，加入3，5-二甲氧基苯胺(105mg，0.69mmol)，并將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N HCl、0.1N氫氧化鈉和鹽水依次洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(MgSO4)并濃縮，粗3-溴-4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
將3-溴-4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺溶于0.5M 2-吡啶基溴化鋅(2.5mL)中，并用Pd(PPh)3)4(20mg，0.02mmol)處理。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在155℃下于密封試管中加熱20分鐘。將所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)并濃縮，粗殘余物經(jīng)硅膠色譜部分純化。經(jīng)反相HPLC再純化，得到純4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。MS(Q1)369.1(M)+。
實(shí)施例52 N-(3-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺 將3，5-雙(三氟甲基)氫化肉桂酸(1.0g，3.5mmol)和TEA(0.46g，4.5mmol)在THF(16mL)中的溶液冷卻至-40℃(乙醇-水/干冰浴)。向該混合物中逐滴加入氯甲酸異丁酯(0.56g，4.1mmol)，另外攪拌1.5小時(shí)，將冰浴溫度保持在-40℃至-20℃下。加入固體NaBH4(0.53g，14mmol)，然后加入H2O(1.3mL)。將渾濁混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)暖至室溫。真空濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。用37％HCl將水層酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮。所得油狀物經(jīng)閃蒸硅膠色譜(6∶4乙醚-己烷)純化，得到3-[3’，5’-雙(三氟甲基)苯基]-1-丙醇。
將3-[3’，5’-雙(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(0.88g，3.2mmol)和CBr4(1.3g，4.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，并冷卻至0℃。在半小時(shí)內(nèi)將三苯基膦(1.3g，4.8mmol)分三份加入。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后用戊烷(30mL)和飽和NaHCO3(30mL)稀釋。分離水層，用乙醚洗滌，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)閃蒸硅膠色譜(99∶1乙醚-己烷)純化，得到0.8g(74％)3-[3’，5’-雙(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷。
將4-氯-3-(2’-吡啶基)苯胺(10mg，0.05mmol)、3-[3’，5’-雙(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷(34mg，0.1mmol)和K2CO3(14mg，0.1mmo1)在DMF(1mL)中的溶液在100℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl(aq.)酸化，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化，得到N-(3-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。
實(shí)施例53 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(N-(4-chloro-3-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)(～0.5mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(113mg，0.5mmol)。經(jīng)硅膠色譜(5-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色泡沫狀物TLC Rf＝0.30(15％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)460(M)+。
實(shí)施例54 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺 在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(～1.0mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(226mg，1mmol)。經(jīng)硅膠色譜(0-10％丙酮/二氯甲烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，為白色固體MS(Q1)455(M)+。
實(shí)施例55 N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法I中使用5-氯吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(4.12mmol)和氯化三甲基錫，得到5-氯-2-(三甲基甲錫烷基)吡啶。將粗產(chǎn)物(～4mmol)與N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(2mmol)用于方法K中。經(jīng)硅膠色譜(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.48(25％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)427(M)+。
實(shí)施例56 N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法I中使用6-氯吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(4.12mmol)與氯化三甲基錫，得到2-氯-6-(三甲基甲錫烷基)吡啶。將粗產(chǎn)物(～4mmol)與N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(2mmol)用于方法K中。經(jīng)硅膠色譜(5-45％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.45(25％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)426(M)+。
實(shí)施例57 N-(4-氯-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法J中使用3-(三異丙基甲硅氧基)吡啶(2.66mmol)與六甲基二錫烷，得到5-(三異丙基甲硅氧基)-2-(三甲基甲錫烷基)吡啶。將粗產(chǎn)物(～0.55mmol)與N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(0.17mmol)用于方法K中。經(jīng)硅膠色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-(三異丙基甲硅氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為黃色油狀物。在23℃下，用TBAF(2mL，1M，在THF中)在THF(1mL)中的溶液處理N-(4-氯-3-(5-(三異丙基甲硅氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(1mmol)30分鐘，濃縮，再溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗固體經(jīng)硅膠色譜(0-10％異丙醇/二氯甲烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.59(10％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)408(M)+。
實(shí)施例58 N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(0.12mmol)和過(guò)量碘代甲烷。經(jīng)硅膠色譜(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.57(50％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)423(M)+。
實(shí)施例59 N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(0.05mmol)和過(guò)量碘代乙烷。經(jīng)硅膠色譜(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.64(50％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)436(M)+。
實(shí)施例60 N-(4-氯-3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(0.12mmol)與過(guò)量三氟乙基碘。經(jīng)硅膠色譜(0-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體TLC Rf＝0.64(40％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)490(M)+。
實(shí)施例61 N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(～1mmol)和4-乙基-2-溴吡啶(1mmol)。經(jīng)硅膠色譜(0-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為褐色固體MS(Q1)419(M)+。
實(shí)施例62 N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(～1mmol)和5-氟-2-溴吡啶(1mmol)。經(jīng)硅膠色譜(5-45％乙酸乙酯/己烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為褐色固體。MS(Q1)409(M)+。
實(shí)施例63 N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-煙酰胺 在方法J中使用5-苯基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.5mmol)和氯化三甲基錫，得到5-苯基-2-(三甲基甲錫烷基)吡啶。將粗產(chǎn)物(～1.25mmol)與N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(1mmol)用于方法K中。經(jīng)硅膠色譜(1％丙酮/二氯甲烷)純化，得到N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為褐色固體TLCRf＝0.15(1％丙酮/二氯甲烷)；MS(Q1)467(M)+。
實(shí)施例64 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在0.75mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg(S)-2-甲基哌嗪進(jìn)行方法F，在160℃下60分鐘。經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)408(M)+。
實(shí)施例65 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在0.75mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg(R)-2-甲基哌嗪進(jìn)行方法F，在160℃下60分鐘。經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)408(M)+。
實(shí)施例66 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在1mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(75mg)和114mg 2，6-二甲基哌嗪進(jìn)行方法F，在160℃下60分鐘。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
實(shí)施例67 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G將320mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與400mg 4-(甲氧羰基)苯甲酸偶聯(lián)，得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。然后通過(guò)方法M將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸酯水解，得到550mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與3-氨基吡啶偶聯(lián)。將有機(jī)層蒸發(fā)至干，經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)429(M)+。
實(shí)施例68 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G將50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-甲氧基-5-氨基吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
實(shí)施例69 N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與2，5-二氨基吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
實(shí)施例70 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-(氨甲基)吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+。
實(shí)施例71 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-異丙基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與異丙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-異丙基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+。
實(shí)施例72 N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與叔丁基胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)408(M)+。
實(shí)施例73 N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺 將67mL 2-氯-1，4-二甲基苯和356g高錳酸鉀在1.5L H2O中回流幾小時(shí)，經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)原料的消失。濾出高錳酸鉀，將反應(yīng)混合物酸化并過(guò)濾，得到2-氯對(duì)苯二甲酸。用在甲醇中的飽和HCl氣體溶液在室溫下處理46.8g 2-氯對(duì)苯二甲酸過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)堿處理并干燥，得到2-氯對(duì)苯二甲酸二甲酯。將20g 2-氯對(duì)苯二甲酸二甲酯在DCM中冷卻至0℃，在幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)逐滴加入87mL 1MBBr3在DCM中的溶液。然后將反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫，攪拌直至反應(yīng)完成。堿處理后，將2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸經(jīng)ISCOCombi-Flash純化。通過(guò)方法G使959mg 2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸與750mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M將1g 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與叔丁基胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)443.2(M)+。
實(shí)施例74 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N-(2-羥基乙基)哌嗪偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)499(M)+。
實(shí)施例75 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1-甲基哌嗪偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
實(shí)施例76 4-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1-乙?；哙号悸?lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)497(M)+。
實(shí)施例77 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與1-磺?；哙号悸?lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)533(M)+。
實(shí)施例78 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與嗎啉偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)456(M)+。
實(shí)施例79 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2，6-二甲基哌嗪偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
實(shí)施例80 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與3-(氨甲基)吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+。
實(shí)施例81 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-(氨甲基)吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+。
實(shí)施例82 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與4-氨基吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
實(shí)施例83 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與3-氨基吡啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
實(shí)施例84 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺(S-氧化硫代嗎啉) 通過(guò)方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與硫代嗎啉偶聯(lián)。通過(guò)方法R使粗2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺反應(yīng)以氧化硫代嗎啉的硫，經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯甲酰胺(其中硫代嗎啉的硫被氧化為SO2)。MS(Q1)504(M)+。
實(shí)施例85 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(S-氧化噻唑烷) 通過(guò)方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與噻唑烷偶聯(lián)。通過(guò)方法R使粗2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺反應(yīng)，經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(其中噻唑烷的硫被氧化為SO2)。MS(Q1)490(M)+。
實(shí)施例86 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與5-氨基-1-甲基吡唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)466(M)+。
實(shí)施例87 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(異噁唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與5-氨基異噁唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(異噁唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
實(shí)施例88 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氫噻唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-氨基-4，5-二氫噻唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氫噻唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+。
實(shí)施例89 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-氨基咪唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)452(M)+。
實(shí)施例90 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與4-氨基-1，2，4-三唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+。
實(shí)施例91 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-氨基噻唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
實(shí)施例92 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與3-氨基-1，2，4-三唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+。
實(shí)施例93 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與噻唑啉偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
實(shí)施例94 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氫噁唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-氨基-4，5-二氫噁唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氫噁唑-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)456(M)+。
實(shí)施例95 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與1，4，5，6-四氫嘧啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)454(M)+。
實(shí)施例96 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與3-氧代哌嗪偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+。
實(shí)施例97 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N-甲基羥胺鹽酸鹽偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)417(M)+。
實(shí)施例98 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羥基對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與羥胺鹽酸鹽偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羥基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)403(M)+。
實(shí)施例99 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與吡咯烷偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)441(M)+。
實(shí)施例100 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺
根據(jù)J.Med.Chem.1989，vol.32，no.11，p2436中所述方法將乙磺酰氯還原為乙亞磺酸鈉。簡(jiǎn)言之，將2.5ml乙磺酰氯逐滴加入3.67g碳酸鈉和5.51g硫酸鈉在13mL水中的溶液中。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)水，將固體懸浮于乙醇中，加熱至80℃，保持1小時(shí)，然后濾出固體。然后將濾液蒸發(fā)，得到2.5g乙亞磺酸鈉。將293mg乙亞磺酸鈉與在2mL DMF中的230mg(4-溴乙基)苯甲酸甲酯混合，在微波反應(yīng)器中加熱至120℃，保持5分鐘。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物，用鹽水洗滌，蒸發(fā)有機(jī)層后得到250mg 4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M將200mg 4-(乙基磺?；谆?苯甲酸甲酯水解，得到119mg4-(乙基磺?；谆?苯甲酸。
通過(guò)方法G使50mg 4-(乙基磺?；谆?苯甲酸與67mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。將該產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
實(shí)施例101 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；谆?苯甲酰胺
使用與N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；谆?苯甲酰胺相同的方法制備N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；谆?苯甲酰胺，只是丙烷-2-磺酰氯被乙磺酰氯取代。產(chǎn)品經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)429(M)+。
實(shí)施例102 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與乙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
實(shí)施例103 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((四氫呋喃-2-基)甲基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與(S)-(+)-四氫呋喃胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((四氫呋喃-2-基)甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+。
實(shí)施例104 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與3-甲氧基丙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
實(shí)施例105 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羥基丙基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與3-羥基丙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羥基丙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
實(shí)施例106 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羥基丙-2-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(S)-2-氨基-1-丙醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羥基丙-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
實(shí)施例107 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(S)-1-甲氧基-2-丙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
實(shí)施例108 N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1-(3-氨基丙基)咪唑偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)495(M)+。
實(shí)施例109 N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-)苯基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與組胺(hystamine)偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到1 N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)481(M)+。
實(shí)施例110 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與甲胺鹽酸鹽偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
實(shí)施例111 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二乙基對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與二乙胺鹽酸鹽偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二乙基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+實(shí)施例112 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基丙基)-對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與(S)-1-氨基-2-丙醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基丙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
實(shí)施例113 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-甲氧基乙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
實(shí)施例114 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與4-氨基-1-甲基哌啶偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
實(shí)施例115 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙氨基)丙基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N，N-二乙基亞丙基二胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙氨基)丙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)499(M)+。
實(shí)施例116 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與N-(2-氨基乙基)吡咯烷偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
實(shí)施例117 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4，2-三甲基對(duì)苯二甲酰胺
在密封的試管中，將1.94g 2-溴對(duì)苯二甲酸二甲酯溶解于4mLHMPA，用氮?dú)饷摎猓缓蠹尤?.1mL四甲基錫和0.077g四三苯基膦鈀。密封試管后，將反應(yīng)物在65℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)物在乙醚與水之間分配并萃取。有機(jī)層用5％的氫氧化銨、1N HCl、再次用5％氫氧化銨、最后用水洗滌。將溶劑濾過(guò)硫酸鈉并蒸發(fā)，得到1.44g粗2-甲基對(duì)苯二甲酸二甲酯。通過(guò)方法M將210mg 2-甲基對(duì)苯二甲酸二甲酯水解得到4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。進(jìn)行硅膠色譜(0％-70％EtOAc在己烷中梯度)得到115mg 4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。然后通過(guò)方法G使4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸與二甲胺鹽酸鹽偶聯(lián)。通過(guò)方法M使粗4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯水解得到110mg 4-(二甲基氨基甲?；?-2-甲基苯甲酸。通過(guò)方法G使4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與110mg 4-(二甲基氨基甲?；?-2-甲基苯甲酸偶聯(lián)，得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4，2-三甲基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+。
實(shí)施例118 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與丙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)430(M)+。
實(shí)施例119 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基乙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與丙醇胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+。
實(shí)施例120 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與氯化銨偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)386(M)+。
實(shí)施例121 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)與4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸偶聯(lián)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+。
實(shí)施例122 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1-乙基哌嗪偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
實(shí)施例123 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與Boc-哌嗪偶聯(lián)。將有機(jī)層蒸發(fā)至干，并用TFA處理。1小時(shí)后除去TFA，并將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)455(M)+。
實(shí)施例124 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與2，2，2-三氟乙胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
實(shí)施例125 6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)與100mg組胺進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺。MS(Q1)419(M)+。
實(shí)施例126 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺 使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.12mL乙?；哙哼M(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺。MS(Q1)436(M)+。
實(shí)施例127 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和125mg 1-(3-氨基丙基)咪唑進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺。MS(Q1)433(M)+。
實(shí)施例128 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基)煙酰胺 使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.42mL1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮在丁醇(0.5mL)中的溶液進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基)煙酰胺。MS(Q1)450(M)+。
實(shí)施例129 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-嗎啉代丙基氨基)煙酰胺
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.14mL N-(3-氨基丙基)嗎啉進(jìn)行方法F。粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-嗎啉代丙基氨基)煙酰胺。MS(Q1)452(M)+。
實(shí)施例130 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與苯并-1，2，3-噻二唑-5-羧酸偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺。MS(Q1)367(M)+。
實(shí)施例131 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+。
實(shí)施例132 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+。
實(shí)施例133 N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基乙基)-對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與2-(芐氨基)乙醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)520(M)+。
實(shí)施例134 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+。
實(shí)施例135 N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N-甲基-1-苯基甲胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+。
實(shí)施例136 N4-(2-氨基芐基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N1-苯基乙-1，2-二胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-(2-氨基芐基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+。
實(shí)施例137 N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與芐胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-芐基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)476(M)+。
實(shí)施例138 (R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基-1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(R)-2-氨基-2-苯基乙醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基-1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+。
實(shí)施例139 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)煙酰胺
通過(guò)方法F使50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺與1-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷反應(yīng)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422(M)+。
實(shí)施例140 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)煙酰胺 通過(guò)方法F使50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺與1，4-二氮雜環(huán)庚烷反應(yīng)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)煙酰胺。MS(Q1)408(M)+。
實(shí)施例141 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯氨基)乙基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與N1-苯基乙-1，2-二胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯氨基)乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)505.1(M)+。
實(shí)施例142 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基-1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與(S)-2-氨基-2-苯基乙醇偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基-1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+。
實(shí)施例143 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺
通過(guò)方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1-苯基乙胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+。
實(shí)施例144 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲基磺?；?芐基)-對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(4-(甲基磺?；?苯基)甲胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲基磺?；?芐基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)554(M)+。
實(shí)施例145 N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)芐基)吡啶酰胺
通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-2-氯苯甲酸偶聯(lián)，得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基氨基甲酸叔丁酯。然后用在二噁烷中的4N HCl處理3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基氨基甲酸叔丁酯以除去Boc保護(hù)基，生成4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽。通過(guò)方法G使54mg粗4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽與吡啶甲酸偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基)吡啶酰胺。MS(Q1)477.3(M)+。
實(shí)施例146 N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基)吡啶酰胺 通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸偶聯(lián)，得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基氨基甲酸叔丁酯。然后用于二噁烷中的4N HCl處理4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基氨基甲酸叔丁酯以除去Boc保護(hù)基，生成4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽。通過(guò)方法G使50mg粗4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽與吡啶甲酸偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基)吡啶酰胺。MS(Q1)443.3(M)+。
實(shí)施例147 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-異丙基吡啶-2，5-二甲酰胺 通過(guò)方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸與異丙胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M使粗6-(異丙基氨基甲?；?煙酸甲酯水解，得到227mg6-(異丙基氨基甲酰基)煙酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(異丙基氨基甲酰基)煙酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-異丙基吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)395.1(M)+。
實(shí)施例148 N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺
通過(guò)方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸與叔丁基胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M使粗6-(叔丁基氨基甲?；?煙酸甲酯水解，得到250mg6-(叔丁基氨基甲酰基)煙酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(叔丁基氨基甲?；?煙酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)409(M)+。
實(shí)施例149 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2，5-二甲酰胺 通過(guò)方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸與吡啶-2-基甲胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M使粗6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)煙酸甲酯水解，得到250mg 6-(吡啶-2-基甲基氨基甲?；?煙酸。通過(guò)方法G使60mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)煙酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)444.1(M)+。
實(shí)施例150 N2-芐基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺
通過(guò)方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸與芐胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M使6-(芐基氨基甲?；?煙酸甲酯水解，得到300mg 6-(芐基氨基甲酰基)煙酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(芐基氨基甲?；?煙酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N2-芐基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)443.1(M)+。
實(shí)施例151 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺 通過(guò)方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸與6-甲氧基吡啶-3-胺偶聯(lián)。通過(guò)方法M使6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲?；?煙酸甲酯水解，得到196mg 6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲?；?煙酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)煙酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到純N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)460(M)+。
實(shí)施例152 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-對(duì)苯二甲酰胺 在室溫下，將2.5mL在1.5mL THF中的偶氮二羧酸二異丙酯逐滴加入在無(wú)水THF中的250mg(6-甲基吡啶-2-基)甲醇、2.8g三苯基膦和1.6g異吲哚啉-1，3-二酮中。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，并用TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成時(shí)，濃縮溶劑，將粗產(chǎn)物用水和氯仿萃取三次，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)ISCO Combi-Flash純化，得到2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮。用在乙醇中的440μL肼-水合物處理350mg 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮，并回流幾個(gè)小時(shí)，得到(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。將粗(6-甲基吡啶-2-基)甲胺蒸發(fā)，并通過(guò)方法G將其直接與50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)491.1(M)+。
實(shí)施例153 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羥基丙基磺?；?甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法Q使1g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與1-巰基丙-2-醇反應(yīng)。在-78℃下將1g 4-((2-羥基丙硫基)甲基)苯甲酸甲酯用2g在DCM中的MCPBA氧化，生成粗4-((2-羥基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯。將反應(yīng)物蒸發(fā)，并經(jīng)ISCO Combi-Flash純化，得到567mg純4-((2-羥基丙基磺?；?甲基)苯甲酸甲酯，然后通過(guò)方法M將其水解得到328mg 4-((2-羥基丙基磺?；?甲基)苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-((2-羥基丙基磺?；?甲基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羥基丙基磺?；?甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+。
實(shí)施例154 (R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基丙基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與(R)-2-氨基-2-苯基乙醇偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基丙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)444.3(M)+。
實(shí)施例155 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙基磺?；?甲基)-苯甲酰胺 通過(guò)方法E使500mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(溴甲基)苯甲酸偶聯(lián)。通過(guò)方法Q使170mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與2-(二甲氨基)乙硫醇鹽酸鹽反應(yīng)。通過(guò)方法R使140mg粗N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙硫基)甲基)苯甲酰胺與過(guò)硫酸氫鉀制劑反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙基磺?；?甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)458.3(M)+。
實(shí)施例156 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸與6-甲氧基吡啶-3-胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)493(M)+。
實(shí)施例157 N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與吡啶-2，5-二胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)478(M)+。
實(shí)施例158 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與6-氯吡啶-3-胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)497(M)+。
實(shí)施例159 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與吡啶-2-胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
實(shí)施例160 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與哌啶-4-基甲胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
實(shí)施例161 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)480(M)+。
實(shí)施例162 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與2-(甲基磺?；?乙胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)492(M)+。
實(shí)施例163 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-異丙基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯甲酸與異丙胺偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-異丙基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+。
實(shí)施例164 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺 向5g在100mL EtOH中的2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯中分批加入20g氯化錫(II)。將反應(yīng)物加熱至55℃，用TLC監(jiān)測(cè)直至反應(yīng)完全。濃縮溶劑，用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取以降低乳化。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到3.9g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯。將1g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯與485μL吡啶在DCM中冷卻至0℃，然后逐滴加入甲磺酰氯。將反應(yīng)物暖至室溫，并攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鹽溶液萃取，然后用鹽水萃取。將粗產(chǎn)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.54g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。將107uL 1-溴-2-甲氧基乙烷和556mg碳酸銫加入150mg在DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中，在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽溶液萃取兩次，并用鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使182mg 2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解，得到169mg粗2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸。通過(guò)方法G使65mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)494(M)+。
實(shí)施例165 4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 將200μL 1-(2-溴乙基)-1H-吡咯和556mg碳酸銫加入150mg在DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中，在室溫下攪拌16小時(shí)。將在乙酸乙酯中的反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鹽萃取兩次，用鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使230mg4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯水解，得到221mg粗4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸。
通過(guò)方法G使64mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)529(M)+。
實(shí)施例166 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)-苯甲酰胺 將175μL 1-碘-2-甲基丙烷和740mg碳酸銫加入200mg在2mLDMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中，在微波中在140℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中用水萃取兩次，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，經(jīng)ISCO Combi-Flash純化，得到2-氯-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使120mg 2-氯-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解，得到110mg粗2-氯-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-異丁基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)492(M)+。
實(shí)施例167 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺
將1.2g 4-(2-氯乙基)嗎啉和2.5g碳酸銫加入334mg在7mLDMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中，在微波中在150℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中用水萃取兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗2-氯-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使476mg 2-氯-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解并經(jīng)反相HPLC純化，得到460mg粗2-氯-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)549(M)+。
實(shí)施例168 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法M使410mg 2-甲基對(duì)苯二甲酸二甲酯水解，并經(jīng)ISCOCombi-Flash純化，得到4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。將255mg 4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸在2mL THF中冷卻至0℃，然后逐滴加入2.6mL在THF中的1M BH3-THF復(fù)合物。然后移去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌直至經(jīng)TLC判定反應(yīng)停滯在完成～50％處。將反應(yīng)物再次冷卻至0℃，并逐滴加入另外2.6mL BH3-THF，然后移去冰浴。完成時(shí)，將反應(yīng)物再次冷卻至0℃，逐滴加入3N HCl終止反應(yīng)。水層用乙酸乙酯萃取2次，然后有機(jī)層用碳酸氫鹽水溶液和鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，得到4-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。將220mg 4-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯在5mL DCM中冷卻至0℃，然后加入260mg三苯基膦和395mg NBS。將反應(yīng)物濃縮，并直接經(jīng)ISCO Combi-Flash純化，得到純4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。通過(guò)方法O使255mg 4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸甲酯。然后通過(guò)方法M將250mg 2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸甲酯加熱至45℃保持1小時(shí)來(lái)水解，得到2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸。通過(guò)方法G使202mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
實(shí)施例169 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺 將78μL碘代甲烷和447mg碳酸銫加入300mg在3mL DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽溶液萃取兩次，并用鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使295mg 2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解，得到249mg 2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)450(M)+。
實(shí)施例170 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 在45℃下使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與于9mL DMF中的480mg 3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1g碳酸銫反應(yīng)。反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽溶液萃取兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-(4-(甲氧羰基)芐基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)方法M使613mg 4-(4-(甲氧羰基)芐基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯水解，得到4-((4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸。通過(guò)方法G使200mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-((4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸偶聯(lián)。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽水溶液萃取兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)芐基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后將4NHCl加入粗4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯中并濃縮，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺HCl鹽。將反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
實(shí)施例171 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 向200mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺HCl鹽中加入在于DMF中的1mL 2％AcOH中的55mg低聚甲醛和185mg三乙酰氧基硼氫化鈉中。反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)物在乙酸乙酯中用飽和碳酸氫鹽溶液萃取一次，用鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.3(M)+。
實(shí)施例172 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
在微波中在150℃下將100mg粗4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽與在500μL DMF中的72mg 1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑和100μL DIPEA反應(yīng)5分鐘。將粗產(chǎn)物濃縮至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)440(M)+。
實(shí)施例173 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺 在微波中在150℃下將100mg粗4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl鹽與在1mL DMF中的80mg 1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑和110μL DIPEA反應(yīng)5分鐘。將粗產(chǎn)物濃縮至干，經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406(M)+。
實(shí)施例174 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺?；?甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與吡啶-2-硫醇反應(yīng)。通過(guò)方法R使260mg 4-((吡啶-2-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-((吡啶-2-基磺?；?甲基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使275mg 4-((吡啶-2-基磺?；?甲基)苯甲酸甲酯水解，得到4-((吡啶-2-基磺?；?甲基)苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
實(shí)施例175 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺 將500mg 4-(甲氨基)苯甲酸甲酯與270μL吡啶在DCM中冷卻至0℃，然后逐滴加入260μL甲磺酰氯。將反應(yīng)物暖至室溫，并攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，并用0.1N NaOH溶液萃取兩次。將粗產(chǎn)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使698mg 4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解，得到4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+。
實(shí)施例176 2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法N將1.2g 2-溴-4-甲基苯甲酸溴化。通過(guò)方法E使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與160mg 2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸偶聯(lián)。通過(guò)方法O使213mg 2-溴-4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺反應(yīng)，得到2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到純2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)481.2(M)+。
實(shí)施例177 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通過(guò)方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與4H-1，2，4-三唑-3-硫醇反應(yīng)。然后通過(guò)方法R使542mg 4-((4H-1，2，4-三唑-3-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到約1∶9的4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯與4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸甲酯的混合物。通過(guò)方法M使467mg該混合物水解，得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?甲基)苯甲酸和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸。通過(guò)方法G使107mg 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)苯甲酸與4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸的混合物與75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。將混合物經(jīng)反相HPLC分離，得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)438.1(M)+。
實(shí)施例178 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-苯甲酰胺
通過(guò)方法G使107mg 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物與75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。將混合物經(jīng)反相HPLC分離，得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.3(M)+。
實(shí)施例179 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?-甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇反應(yīng)。然后通過(guò)方法R使804mg 4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到約1∶9的4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?甲基)苯甲酸甲酯與4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸甲酯的混合物。通過(guò)方法M使740mg該混合物水解，得到4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物。通過(guò)方法G使114mg 4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸的混合物與75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。將混合物經(jīng)反相HPLC分離，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)452.3(M)+。
實(shí)施例180 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?-甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使114mg 4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酸的混合物與75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶聯(lián)。將混合物經(jīng)反相HPLC分離，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)468.1(M)+。
實(shí)施例181 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法O使300mg 3-(溴甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使230mg 3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到3-(甲基磺?；谆?苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與3-(甲基磺?；谆?苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
實(shí)施例182 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法N使900mg 2-甲氧基-4-甲基苯甲酸溴化，得到4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸。通過(guò)方法E使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與132mg 4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸偶聯(lián)。通過(guò)方法O使211mg4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺反應(yīng)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+。
實(shí)施例183 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲基磺?；?乙基)苯甲酰胺
通過(guò)方法E使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與93mg 4-(1-溴乙基)苯甲酸偶聯(lián)。通過(guò)方法O使153mg 4-(1-溴乙基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺反應(yīng)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲基磺?；?乙基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.3(M)+。
實(shí)施例184 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基(甲基)次磷酸乙酯 在微波中在120℃下將90mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與45μL甲基次磷酸二乙酯反應(yīng)5分鐘。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?芐基(甲基)次磷酸乙酯。MS(Q1)429(M)+。
實(shí)施例185 N-(4-氯-3-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法B使75mL(5-甲基吡啶-2-基)溴化鋅(II)與4g 1-氯-2-碘-4-硝基苯反應(yīng)。向在5mL硫酸中的935mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-甲基吡啶中緩慢加入2.25g氧化鉻(III)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌幾個(gè)小時(shí)直至反應(yīng)完成。加入冰水稀釋反應(yīng)物，并將水層用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到6-(2-氯-5-硝基苯基)煙酸。用在20mL MeOH中的3.1mL于二噁烷中的4N HCl將704mg 6-(2-氯-5-硝基苯基)煙酸酯化。濃縮反應(yīng)物，進(jìn)行堿處理，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到6-(2-氯-5-硝基苯基)煙酸甲酯。用在25mL EtOH中的2.1 g氯化錫(II)和1mL HCl處理681mg 6-(2-氯-5-硝基苯基)煙酸甲酯。反應(yīng)完成時(shí)，濃縮乙醇，用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取反應(yīng)物以減少乳化。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗6-(5-氨基-2-氯苯基)煙酸甲酯。通過(guò)方法G使296mg 6-(5-氨基-2-氯苯基)煙酸甲酯與266mg 4-(甲基磺?；谆?苯甲酸偶聯(lián)。向0℃的于20mL EtOH中的518mg 6-(2-氯-5-(4-(甲基磺?；谆?苯甲酰氨基)苯基)煙酸甲酯中緩慢加入硼氫化鈉。然后將反應(yīng)物回流1小時(shí)直至反應(yīng)完成，用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)431.1(M)+。
實(shí)施例186 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)煙酸酯 通過(guò)方法D用255μL 2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氯處理200mg6-(5-氨基-2-氯苯基)煙酸甲酯，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)煙酸酯。MS(Q1)450(M)+。
實(shí)施例187 N-(4-氯-3-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 向0℃的于5mL EtOH中的110mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)煙酸甲酯中緩慢加入148mg硼氫化鈉。然后將反應(yīng)物回流1小時(shí)直至反應(yīng)完成，用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
實(shí)施例188 N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 通過(guò)方法M使120mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)煙酸酯水解。通過(guò)方法G使112mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)煙酸與甲胺鹽酸鹽偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺。MS(Q1)449(M)+。
實(shí)施例189 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。
向24.9g 2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸和2mL在350mL DCM中的硫酸中加入-78℃的異丁烯氣體直至溶劑飽和，并安全加蓋。使之在室溫下進(jìn)行數(shù)日，再次冷卻至-78℃，然后移去蓋子。濃縮溶劑，用乙酸乙酯和碳酸氫鹽萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到31.4g1-叔丁基4-甲基2-氯對(duì)苯二甲酸酯。通過(guò)方法M使3.35g 1-叔丁基4-甲基2-氯對(duì)苯二甲酸酯水解。將2.5g 4-(叔丁氧羰基)-3-氯苯甲酸在25mL THF中冷卻至0℃，然后逐滴加入19.5mL 1M在THF中的BH3-THF復(fù)合物。然后移去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌，直至經(jīng)TLC判定反應(yīng)停滯在完成～50％處。將反應(yīng)物再次冷卻至0℃，再次逐滴加入19.5mL BH3-THF，然后移去冰浴。完成時(shí)，將反應(yīng)物再次冷卻至0℃，并通過(guò)逐滴加入3N HCl終止反應(yīng)物反應(yīng)。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，然后有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水萃取一次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-4-(羥基甲基)苯甲酸叔丁酯。將564mg 2-氯-4-(羥基甲基)苯甲酸叔丁酯在5mL DCM中冷卻至0℃，然后加入665mg三苯基膦和417mg NBS。將反應(yīng)物濃縮，直接經(jīng)ISCO Combi-Flash純化，得到純2-氯-4-(羥基甲基)苯甲酸叔丁酯。通過(guò)方法P使147mg 4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯與在DMSO中的2，2，2-三氟乙胺反應(yīng)。在45℃下用在二噁烷中的4N HCl處理141mg 2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸叔丁酯并濃縮，得到2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與75mg 2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.6(M)+。
實(shí)施例190 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法O使3.01g 4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到2-氯-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸叔丁酯。在45℃下用在二噁烷中的4NHCl處理1.2g 2-氯-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸叔丁酯，當(dāng)完成時(shí)濃縮，得到2-氯-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸。通過(guò)方法G使775mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與1g 2-氯-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+。
實(shí)施例191 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)煙酰胺
通過(guò)方法F使100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺與甲磺酰胺和108μL 2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮膦雜苯(diazaphosphorine)反應(yīng)。將粗反應(yīng)物濃縮至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)煙酰胺。MS(Q1)403(M)+。
實(shí)施例192 4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 通過(guò)方法P使88mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與45mg 1H-1，2，4-三唑偶聯(lián)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390(M)+。
實(shí)施例193 4-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通過(guò)方法P使88mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與40μL 1H-1，2，3-三唑偶聯(lián)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到4-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390.1(M)+。
實(shí)施例194 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法P使70mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與50mg 3，5-二甲基-1H-吡唑偶聯(lián)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)417.3(M)+。
實(shí)施例1954-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通過(guò)方法P使70mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與36mg 1H-吡唑偶聯(lián)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，經(jīng)反相HPLC純化，得到4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)389.3(M)+。
實(shí)施例196 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺?；谆?煙酰胺 通過(guò)方法N將1.2g 6-甲基煙酸溴化，得到6-(溴甲基)煙酸。通過(guò)方法E使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與87mg 6-(溴甲基)煙酸偶聯(lián)。通過(guò)方法O使145mg 6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺反應(yīng)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺?；谆?煙酰胺。MS(Q1)402(M)+。
實(shí)施例197 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基甲脒基)苯甲酰胺
通過(guò)方法G使240mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與207mg 4-氰基苯甲酸偶聯(lián)。向在10mL EtOH中的445mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺和2.5mL DIPEA中加入793mg羥胺鹽酸鹽，并加熱至60℃，保持直至反應(yīng)完成。然后蒸發(fā)溶劑，用水在乙酸乙酯中萃取兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗反應(yīng)物經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)367.4(M)+。
實(shí)施例198N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺 將100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基甲脒基)苯甲酰胺在1.5mL二噁烷中冷卻至0℃。緩慢加入5mL 2N NaOH，然后逐滴加入33μL硫酸二甲酯。移去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)物，用水在乙酸乙酯中萃取兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到純N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)381(M)+。
實(shí)施例199 N-(4-氯-3-(4-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺 通過(guò)方法B使75mL(4-甲基吡啶-2-基)溴化鋅(II)與4g 1-氯-2-碘-4-硝基苯反應(yīng)。向300mg在1.5mL硫酸中的2-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基吡啶中緩慢加入362mg氧化鉻(III)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌幾個(gè)小時(shí)直至反應(yīng)完成。加入冰水稀釋反應(yīng)物，將水層用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-(2-氯-5-硝基苯基)異煙酸。在55℃下用在10mL MeOH中的750μL于二噁烷中的4N HCl酯化300mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)異煙酸。將反應(yīng)物濃縮，進(jìn)行堿處理，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-(2-氯-5-硝基苯基)異煙酸甲酯。用在10mL EtOH中的200mg氯化錫(II)和500μL HCl處理259mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)異煙酸甲酯。反應(yīng)完成時(shí)，濃縮乙醇，用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取反應(yīng)物以減少乳化。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗2-(5-氨基-2-氯苯基)異煙酸甲酯。通過(guò)方法D用204μL 2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氯處理240mg2-(5-氨基-2-氯苯基)異煙酸甲酯。向0℃的在5mL EtOH中的100mg2-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氨基)苯基)異煙酸甲酯中緩慢加入135mg硼氫化鈉。然后將反應(yīng)物回流1小時(shí)直至完成，用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，并經(jīng)反相HPLC純化，得到純N-(4-氯-3-(4-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
實(shí)施例200 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基酰胺)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使300mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與270mg 4-硝基苯甲酸偶聯(lián)。向在10mL EtOH中的520 mg于2.5mL HCl中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺中加入1.3g氯化錫(II)，并在55℃下攪拌。完成后，將反應(yīng)物濃縮，并用在含有TEA的水中的乙酸乙酯萃取以減少乳化。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。將100mg 4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與在500μL DCM中的30μL甲磺酰氯和90μL DIPEA反應(yīng)。將反應(yīng)物蒸發(fā)，進(jìn)行堿處理，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；０?苯甲酰胺。MS(Q1)402(M)+。
實(shí)施例201 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯甲酰胺
將151mg 4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺與在500μL DCM中的105μL丙烷-2-磺酰氯和205μL DIPEA反應(yīng)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，進(jìn)行堿處理，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)430(M)+。
實(shí)施例202 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法O使1g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)。通過(guò)方法M使2.77g 4-(甲基磺?；谆?苯甲酸甲酯水解。通過(guò)方法G使1g 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與1.15g 4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行堿處理，并用1∶1的乙酸異丙酯和乙醚重結(jié)晶，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
實(shí)施例203 4-(4-乙?；哙?1-基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺?；?苯甲酸與646μL 1-(哌嗪-1-基)乙酮反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與125mg 4-(4-乙?；哙?1-基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)499.4(M)+。
實(shí)施例204 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸與615μL 2-(哌嗪-1-基)乙醇反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與125mg4-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)501.3(M)+。
實(shí)施例205 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羥基哌啶-1-基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸與506μL哌啶-4-醇反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與114mg 4-(4-羥基哌啶-1-基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羥基哌啶-1-基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)472.3(M)+。
實(shí)施例206 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2，6-二甲基嗎啉代磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸與616μL 2，6-二甲基嗎啉反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與120mg 4-(2，6-二甲基嗎啉代磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2，6-二甲基嗎啉代磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)486.3(M)+。
實(shí)施例207N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺
通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸與570mg 2，6-二甲基哌嗪反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與119mg 4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)485.4(M)+。
實(shí)施例208 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺?；?苯甲酸與570mg 1-乙基哌嗪反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)。MS(Q1)485(M)+。
實(shí)施例209 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺?；?苯甲酸與931mg哌嗪-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與150mg4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行堿處理，用TFA處理以除去Boc基團(tuán)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)457.1(M)+。
實(shí)施例210 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法H使1g 4-(氯磺?；?苯甲酸與500μL 2，2，2-三氟乙胺反應(yīng)。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與92mg4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺?；?苯甲酸偶聯(lián)，并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+。
實(shí)施例211 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺 將818mg在13mL水中的亞硝酸鈉逐滴加入0℃的2g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯在5mL HCl和15mL AcOH中的溶液中。將反應(yīng)物從冰浴中移出，并在室溫下攪拌15分鐘。同時(shí)將460mg氯化銅II二水合物在1mL水中的溶液加入0℃的二氧化硫氣體在10mL AcOH中的飽和溶液中。將含有氯化銅的冷溶液和二氧化硫氣體緩慢加入再次冷卻的含有亞硝酸鈉的起始溶液中。將反應(yīng)物暖至室溫，并攪拌直至不再有氣體生成。將反應(yīng)物濾過(guò)硅藻土，傾入含有攪拌的冰水的燒杯中，直至有黃橙色固體析出。將冰水溶液濾過(guò)Buchner漏斗收集2-氯-4-(氯磺?；?苯甲酸甲酯沉淀，并真空干燥24小時(shí)。將1g 2-氯-4-(氯磺?；?苯甲酸甲酯加入2mL 2M于MeOH中的氨溶液和970μL DIPEA在5mL MeOH中的溶液中。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)物濃縮，用飽和碳酸氫鹽溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-4-氨磺?；郊姿峒柞?。通過(guò)方法M使777mg 2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸甲酯水解，得到粗2-氯-4-氨磺?；郊姿?。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與91mg粗2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨磺?；郊柞０?。MS(Q1)422(M)+。
實(shí)施例212 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與125mg 4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物用在二噁烷中的4NHCl處理，蒸發(fā)并經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.1(M)+。
實(shí)施例213 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺 通過(guò)方法M使4.2g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解。通過(guò)方法G使1g 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與1.35g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)436.1(M)+。
實(shí)施例214 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與78mg 4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)375.3(M)+。
實(shí)施例2152-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺?；?-苯甲酰胺 將8g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯溶于16mL MeOH、8mL H2O和8mL濃鹽酸中，然后冷卻至0℃。然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入3.9g亞硝酸鈉在15mL H2O中的溶液。將反應(yīng)物在0℃下另外攪拌1小時(shí)。在50～60℃下將該冷的重氮化混合物加入13.8g乙基黃原酸鉀在10mL H2O中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至65℃，保持2小時(shí)，并用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至完全。將混合物冷卻至25℃，用乙酸乙酯萃取。將合并有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)硅膠色譜(0-10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-氯-4-(乙氧硫代羰基硫基)(2-chloro-4-ethoxycarbonothioythio)苯甲酸甲酯。將2.6g氫氧化鈉在20mL H2O中的溶液加入5.9g在40mL EtOH中的2-氯-4-(乙氧硫代羰基硫基)苯甲酸甲酯中。將反應(yīng)混合物加熱至70℃，保持1小時(shí)。反應(yīng)完成時(shí)，將混合物冷卻至25℃，然后加入10N HCl酸化至pH3。濾出固體，并用水洗滌，得到2-氯-4-巰基苯甲酸。將3.8g在40mL 5％硫酸甲醇中的2-氯-4-巰基苯甲酸在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，加入10mL H2O，用碳酸氫鈉使所得混合物為堿性，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯。通過(guò)方法S使80mg 1，2-二甲基環(huán)氧乙烷與2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使190mg 2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯水解，得到2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使160mg 2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)479.1(M)+。
實(shí)施例216 (R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法S使150mg(R)-氧化苯乙烯與2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使190mg(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使170mg(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(R)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)527.2(M)+。
實(shí)施例217 (S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法S使119mg(S)-氧化苯乙烯與2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)反應(yīng)M使230mg(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。通過(guò)反應(yīng)R使180mg(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(S)-2-氯-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)527.0(M)+。
實(shí)施例218 (R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
通過(guò)方法S使140mg(R)-環(huán)氧丙烷與2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使435mg(R)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯水解，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使403mg(R)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到(R)-2-氯-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使298mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(R)-2-氯-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)465.1(M)+。
實(shí)施例219(S) -2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺酰基)-苯甲酰胺 通過(guò)方法S使86mg(S)-環(huán)氧丙烷與2-氯-4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使275mg(S)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯水解，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使220mg(S)-2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到(S)-2-氯-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使70mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(S)-2-氯-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+實(shí)施例220 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法S使100mg(R)-環(huán)氧丙烷與4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(R)-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法R使169mg(R)-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(R)-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使179mg(R)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到(R)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使45mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(R)-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)431.2(M)+。
實(shí)施例221 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺
通過(guò)方法S使150mg(S)-環(huán)氧丙烷與4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(S)-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法R使650mg(S)-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到(S)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使350mg(S)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到(S)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使45mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與(S)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+。
實(shí)施例222 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法Q使1g氫溴酸3-(溴甲基)吡啶與4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法R使980mg 4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(吡啶-3-基甲基磺?；?苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使760mg 4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯水解，得到4-(吡啶-3-基甲基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(吡啶-3-基甲基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
實(shí)施例223 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法Q使1g氫溴酸2-(溴甲基)吡啶與4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法R使500mg 4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使470mg 4-(吡啶-2-基甲基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到4-(吡啶-2-基甲基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
實(shí)施例224 4-(2-氨基-2-氧代乙基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 通過(guò)方法Q使2.5g 2-溴乙酰胺與4-巰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(2-氨基-2-氧代乙硫基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法R使2.6g 4-(2-氨基-2-氧代乙硫基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使1g 4-(2-氨基-2-氧代乙基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使150mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-氨基-2-氧代乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)430.2(M)+。
實(shí)施例225 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酰胺 通過(guò)方法Q使2g 2-氯-4-氟芐腈與1-巰基-2-丙醇反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使2.5g 2-氯-4-(2-羥基丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使2.1g 2-氯-4-(2-羥基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)465.2(M)+。
實(shí)施例226 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?-2-甲基苯甲酰胺
通過(guò)方法Q使2g 4-溴-2-甲基芐腈與1-巰基-2-丙醇反應(yīng)，得到4-(2-羥基丙硫基)-2-甲基芐腈。通過(guò)方法T使950mg 4-(2-羥基丙硫基)-2-甲基芐腈反應(yīng)，得到4-(2-羥基丙硫基)-2-甲基苯甲酸。通過(guò)方法R使1.0g 4-(2-羥基丙硫基)-2-甲基苯甲酸反應(yīng)，得到4-(2-羥基丙基磺?；?-2-甲基苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-羥基丙基磺?；?-2-甲基苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基丙基磺?；?-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+。
實(shí)施例227 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰胺 在方法Q中使用5g 4-氟芐腈與2-巰基乙醇，得到4-(2-羥基乙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使900mg 4-(2-羥基乙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(2-羥基乙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1.0g 4-(2-羥基乙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使80mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-羥基乙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)417.0(M)+。
實(shí)施例228 4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 通過(guò)方法R使4g 4-(2-羥基乙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(2-羥基乙基磺?；?芐腈。將3.0g三苯基膦加入0℃的在二氯甲烷中的2g 4-(2-羥基乙基磺?；?芐腈和4.7g四溴化碳中。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(0-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(2-溴乙基磺?；?芐腈。在方法P中使用250mg 4-(2-溴乙基磺?；?芐腈和咪唑，得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?芐腈。通過(guò)方法T使300mg 4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)芐腈反應(yīng)，得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.1(M)+。
實(shí)施例229 4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
在方法P中使用250mg 4-(2-溴乙基磺?；?芐腈和吡唑，得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)芐腈。通過(guò)方法T使300mg 4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺?；?芐腈反應(yīng)，得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.0(M)+。
實(shí)施例230 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酰胺 在方法P中使用270mg 4-(2-溴乙基磺?；?芐腈和4-甲基咪唑，得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?芐腈。通過(guò)方法T使320mg 4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?芐腈反應(yīng)，得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸。
通過(guò)方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)481.0(M)+。
實(shí)施例231 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺 向10g氨基硫脲在100mL吡啶中的攪拌混懸液中緩慢加入0℃的7.8ml乙酰氯。在整個(gè)加入過(guò)程中保持該溫度(0℃-4℃)。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)得到1-乙?；被螂?。將粗1-乙酰基氨基硫脲溶于70mL MeOH和12g甲醇鈉中，并回流10小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于水中，然后加入1N HCl酸化至pH2。將所得固體濾出，并用水洗滌，得到3-甲基-1，2，4-三唑-5-硫醇。將1g 3-甲基-1，2，4-三唑-5-硫醇加入0℃的61mg亞硝酸鈉在3ml硝酸和6mLH2O中的溶液中。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用飽和碳酸鈉溶液堿化，并濃縮。將殘余物溶于MeOH并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，得到3-甲基-1，2，4-三唑。在方法P中使用230mg 4-(2-溴乙基磺?；?芐腈和3-甲基-1，2，4-三唑，得到4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺?；?芐腈。通過(guò)方法T使310mg 4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺?；?芐腈反應(yīng)，得到4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酸。
通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)482.1(M)+。
實(shí)施例232 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥基丙基磺酰基)苯甲酰胺 在方法Q中使用5g 4-氟芐腈和3-巰基-1-丙醇，得到4-(3-羥基丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使1.8g 4-(3-羥基丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(3-羥基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1.2g 4-(3-羥基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到4-(3-羥基丙基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(3-羥基丙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+。
實(shí)施例233 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酰胺 將500mg 4-巰基苯甲酸甲酯、1.6g碳酸鉀、1.2g 2-溴乙基甲基醚和329mg四丁基碘化銨在10mL丙酮中的混合物回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌并濃縮。經(jīng)硅膠色譜(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(2-甲氧基乙硫基)苯甲酸酯。通過(guò)方法R使240mg 4-(2-甲氧基乙硫基)苯甲酸酯反應(yīng)，得到4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酸酯。通過(guò)方法M使120mg 4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酸酯水解，得到4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)431.0(M)+。
實(shí)施例234 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺?；?苯甲酰胺 在方法Q中使用1g 4-氟芐腈和1-丙烷硫醇，得到4-(丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使860mg 4-(丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使700mg 4-(丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到4-(丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+。
實(shí)施例235 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基乙基磺酰基)苯甲酰胺
在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟芐腈和2-巰基乙醇，得到2-氯-4-(2-羥基乙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使1g 2-氯-4-(2-羥基乙硫基)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基乙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1g 2-氯-4-(2-羥基乙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)451.0(M)+。
實(shí)施例2362-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥基丙基磺酰基)苯甲酰胺 在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟芐腈和3-巰基-1-丙醇，得到2-氯-4-(3-羥基丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使1g 2-氯-4-(3-羥基丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(3-羥基丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1.2g 2-氯-4-(3-羥基丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-羥基丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(2-羥基丙基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+。
實(shí)施例2374-(烯丙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺 通過(guò)方法R使7.3g 4-(3-羥基丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(3-羥基丙基磺?；?芐腈。將1.9g NBS加入0℃的2g 4-(3-羥基丙基磺?；?芐腈和2.8g三苯基膦在10mL二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0～5℃下攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(10-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(3-溴丙基磺?；?芐腈。通過(guò)方法T使300mg 4-(3-溴丙基磺?；?芐腈反應(yīng)，得到4-(烯丙基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使40mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(烯丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(烯丙基磺?；?-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)413.2(M)+。
實(shí)施例2384-(烯丙基磺?；?-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
將115mg NBS加入0℃的200mg 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥基丙基磺?；?苯甲酰胺和169mg三苯基膦在3mL二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0～5℃下攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)制備TLC板(60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(3-溴丙基磺?；?-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。將在0.5mL DMF中的60mg 4-(3-溴丙基磺?；?-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和111mg碳酸銫在密封的微波反應(yīng)器中加熱至100℃，保持20分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到4-(烯丙基磺?；?-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)448.0(M)+。
實(shí)施例239 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-嗎啉代丙基磺?；?-苯甲酰胺 在方法P中使用120mg 4-(3-溴丙基磺?；?-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和嗎啉，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-嗎啉代丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)534.0(M)+。
實(shí)施例240 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺 在密封的微波反應(yīng)器中將在5mL DMF中的500mg 2-氯-4-氟芐腈、821mg 2-吡咯烷酮和3g碳酸銫混合物加熱至100℃，保持15分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(20-80％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐腈。通過(guò)方法T使890mg 2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸。通過(guò)方法G使80mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)426.2(M)+。
實(shí)施例241 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺
在密封的微波反應(yīng)器中將1g 4-碘苯甲酸甲酯、399mg 2-噁唑烷酮、1.1g碳酸鉀、34mg N，N’-二甲基乙二胺和73mg碘化銅在10mL甲苯中的混合物加熱至150℃，保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(20-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使530mg 4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯水解，得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸。通過(guò)方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺。MS(Q1)394.2(M)+。
實(shí)施例242 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?-2-甲基苯甲酰胺 在方法Q中使用4g 4-溴-2-甲基芐腈和乙硫醇，得到4-(乙硫基)-2-甲基芐腈。通過(guò)方法R使2g 4-(乙硫基)-2-甲基芐腈反應(yīng)，得到4-(乙基磺?；?-2-甲基芐腈。通過(guò)方法T使2.5g 4-(乙基磺?；?-2-甲基芐腈反應(yīng)，得到4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+。
實(shí)施例243 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯甲酰胺 在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟芐腈和乙硫醇，得到2-氯-4-(乙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使2g 2-氯-4-(乙硫基)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(乙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1.5g 2-氯-4-(乙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(乙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(乙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.1(M)+。
實(shí)施例244 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；?苯甲酰胺 在方法Q中使用2g 2-氯-4-氟芐腈和2-丙烷硫醇，得到2-氯-4-(異丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使1.6g 2-氯-4-(異丙硫)芐腈反應(yīng)，得到2-氯-4-(異丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使1g 2-氯-4-(異丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-氯-4-(異丙基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(異丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+。
實(shí)施例245 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；?苯甲酰胺 在方法Q中使用2g 4-氟芐腈和2-丙烷硫醇，得到4-(異丙硫基)芐腈。通過(guò)方法T使900mg 4-(異丙硫基)芐腈反應(yīng)，得到4-(異丙硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使730mg 4-(異丙硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到4-(異丙基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(異丙基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)實(shí)施例246 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺
將在3mL DMF中的500mg 4-溴-2-甲基芐腈和268mg甲硫醇鈉溶液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2-甲基-4-(甲硫基)芐腈。通過(guò)方法T使400mg 2-甲基-4-(甲硫基)芐腈反應(yīng)，得到2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。通過(guò)方法R使430mg 2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸反應(yīng)，得到2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+。
實(shí)施例247 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺?；?煙酰胺 通過(guò)方法O使1g 6-氯煙酸甲酯反應(yīng)，得到6-(甲基磺酰基)煙酸甲酯。通過(guò)方法M使1g 6-(甲基磺?；?煙酸甲酯水解，得到6-(甲基磺?；?煙酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(甲基磺?；?煙酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺?；?煙酰胺。MS(Q1)388.1(M)+。
實(shí)施例248 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺
通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-甲基-2-苯基-5-嘧啶羧酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺。MS(Q1)401.1(M)+。
實(shí)施例249 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺 通過(guò)方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS(Q1)407.0(M)+。
實(shí)施例250 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺
將在10mL二氯甲烷中的450mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺、427mg6-氯煙酰氯和1.9g PS-DIEA混合物在搖床上震搖3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺。MS(Q1)344.2(M)+。
實(shí)施例251 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和93μL 1-乙基哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.0(M)+。
實(shí)施例252 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)煙酰胺
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和90μL 1-(2-羥基乙基)哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)438.0(M)+。
實(shí)施例253 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和57μL R-1-氨基-2--丙醇進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)煙酰胺。MS(Q1)383.4(M)+。
實(shí)施例254 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和57μL S-1-氨基-2--丙醇進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)煙酰胺。MS(Q1)383.4(M)+。
實(shí)施例255 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基嗎啉代)煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和90μL 2，6-二甲基嗎啉進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基嗎啉代)煙酰胺。MS(Q1)423.4(M)+。
實(shí)施例256 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和74mg 4-羥基哌啶進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)煙酰胺。MS(Q1)409.3(M)+。
實(shí)施例257 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)煙酰胺 將21mg氫化鈉加入84mg 3，5-二甲基吡唑在2mL DMF中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺。將反應(yīng)物加熱至140℃，保持16小時(shí)。用甲醇終止混合物反應(yīng)并蒸發(fā)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)煙酰胺。MS(Q1)404.3(M)+。
實(shí)施例258 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)煙酰胺
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)煙酰胺和29mg哌嗪-2-酮進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)煙酰胺。MS(Q1)408.3(M)+。
實(shí)施例259 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺 在密封的微波反應(yīng)器中將在10mL甲苯中的1g 4-碘苯甲酸甲酯、920mg 4-Boc-哌嗪酮、1.1g碳酸鉀、32mg N，N’-二甲基乙二胺和70mg碘化銅混合物加熱至150℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(20-80％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)方法M使500mg 4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯水解，得到4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸偶聯(lián)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。將300mg粗4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯用含有微量水的TFA(2mL)處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)407.3(M)+。
實(shí)施例260N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺 將120mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺溶于2mL DMF中，然后用53mg低聚甲醛、187mg三乙酰氧基硼氫化鈉和0.2mL AcOH處理。攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
實(shí)施例261 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺 通過(guò)方法C使2.2g 4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到2-氨基-4-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使500mg 2-氨基-4-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到2-氨基-4-(甲基磺?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氨基-4-(甲基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)402.0(M)+。
實(shí)施例262 2-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺 將20μL乙酰氯加入0℃的90mg 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺在2mL吡啶中的溶液中。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌2小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)物反應(yīng)，并蒸發(fā)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+。
實(shí)施例263 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺 將600mg 2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯加入4mL H2O和1mL濃硫酸溶液中。將溶液冷卻至0℃，緩慢加入在1mL H2O中的206mg亞硝酸鈉溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后在0℃下逐滴加入在2mL H2O中的782mg碘化鉀溶液。將反應(yīng)物暖至室溫，攪拌5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和Na2S2O3洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(5-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通過(guò)方法M使160mg2-碘-4-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯水解，得到2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。通過(guò)方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-碘-4-(甲基磺?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺。MS(Q1)513.0(M)+。
實(shí)施例264 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基煙酰胺 將化學(xué)計(jì)算量(0.04mol)的丙炔酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯加熱至140℃，保持1小時(shí)。將1g在4mL DMF中的粗(2E，4Z)-4-(1-氨基亞乙基)-5-氧代辛-2-烯酸甲酯在密封的微波反應(yīng)器中加熱至230℃，保持40分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗6-羥基-2-甲基煙酸乙酯。將800mg在4mL磷酰氯中的粗6-羥基-2-甲基煙酸乙酯混合物在密封的微波反應(yīng)器中加熱至150℃，保持15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/水中，用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(0-20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到6-氯-2-甲基煙酸乙酯。通過(guò)方法M使400mg 6-氯-2-甲基煙酸乙酯水解，得到6-氯-2-甲基煙酸。通過(guò)方法G使300mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-氯-2-甲基煙酸偶聯(lián)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和128mg2，6-二甲基哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)436.3(M)+。
實(shí)施例265 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和112mg S-(-)-2-甲基哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
實(shí)施例266 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和112mg R-(+)-2-甲基哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
實(shí)施例267 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和112mg 2-甲基哌嗪進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
實(shí)施例268 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-2-甲基煙酰胺 通過(guò)方法G使100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)煙酰胺與乙醇酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)466.3(M)+。
實(shí)施例269 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)煙酰胺 將1.3mL甲磺酰氯緩慢加入0℃的在6mL二氯甲烷中的2g1-Boc-哌嗪和1.3mL吡啶溶液中。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌2小時(shí)，同時(shí)用TLC監(jiān)測(cè)。完成時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(20-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。用4N在二噁烷中的HCl處理930mg 4-(甲基磺?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到1-(甲基磺?；?哌嗪HCl鹽。使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺、69mg 1-(甲基磺?；?哌嗪和DIEPA(1eq)進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)486.3(M)+。
實(shí)施例270 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎啉代煙酰胺
使用在1mL BuOH中的90mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和78μL硫代嗎啉進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎啉代煙酰胺。MS(Q1)425.3(M)+。
實(shí)施例271 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺?；鶈徇鸁燉０?通過(guò)方法R使100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎啉代煙酰胺反應(yīng)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺?；鶈徇鸁燉０?。MS(Q1)457.3(M)+。
實(shí)施例272 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-煙酰胺
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和70μL 1-(2-氨基乙基)吡咯烷進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)煙酰胺。MS(Q1)436.0(M)+。
實(shí)施例273 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和66μL N，N，N’-三甲基乙二胺進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)424.0(M)+。
實(shí)施例274 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)煙酰胺
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和84mg哌嗪-2-酮進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
實(shí)施例275 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)煙酰胺 將在2mL DMF中的57mg 3-甲基-1，2，4-三唑和16mg氫化鈉混合物攪拌10分鐘。加入80mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。將反應(yīng)物加熱至140℃，保持16小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)混合物反應(yīng)，并蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)煙酰胺。MS(Q1)405.3(M)+。
實(shí)施例276 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)煙酰胺
將在2mL DMF中的41mg 1，2，4-三唑和14mg氫化鈉混合物攪拌10分鐘。加入70mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。將反應(yīng)物加熱至140℃，保持6小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)混合物反應(yīng)，并蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)煙酰胺。MS(Q1)391.4(M)+。
實(shí)施例277 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)煙酰胺 將在2mL DMF中的52mg吡唑和18mg氫化鈉混合物攪拌10分鐘。加入90mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。將反應(yīng)物加熱至140℃，保持5小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)混合物反應(yīng)，并蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)煙酰胺。MS(Q1)390.0(M)+。
實(shí)施例278 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)煙酰胺 使用在1mL BuOH中的80mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和209mg 1-Boc-哌嗪進(jìn)行方法F。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。將150mg 4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯用含有微量水的TFA(1mL)處理2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)煙酰胺。MS(Q1)408.3(M)+。
實(shí)施例279 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和116μL R-(-)-1-氨基-2-丙醇進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)397.4(M)+。
實(shí)施例280 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和116μL S-(+)-1-氨基-2-丙醇進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥基丙基氨基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)397.4(M)+。
實(shí)施例281 6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和93mg組胺進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)433.0(M)實(shí)施例282 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和99mg 1-乙?；哙哼M(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)450.4(M)+。
實(shí)施例283 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基嗎啉代)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和95mg 2，6-二甲基嗎啉進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基嗎啉代)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)436.2(M)+。
實(shí)施例284 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基煙酰胺
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和78mg 4-氫哌啶進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
實(shí)施例285 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺 使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和92μL 1-(3-氨基丙基)-咪唑進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)446.1(M)+。
實(shí)施例286 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁基氨基)-2-甲基煙酰胺
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺和70μL異丁胺進(jìn)行方法F。經(jīng)反相HPLC純化，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁氨基)-2-甲基煙酰胺。MS(Q1)395.4(M)+。
實(shí)施例287 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二甲基對(duì)苯二甲酰胺 通過(guò)方法G使290mg二甲胺鹽酸鹽與1g 4-(叔丁氧羰基)-3-氯苯甲酸偶聯(lián)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N HCl、0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2-氯-4-(二甲基氨基甲?；?苯甲酸叔丁酯。將1.1g 2-氯-4-(二甲基氨基甲?；?苯甲酸叔丁酯用含有微量水的TFA(1mL)處理2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后加入0.1N HCl。將所得固體濾出，并用水洗滌，得到2-氯-4-(二甲基氨基甲?；?苯甲酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯-4-(二甲基氨基甲?；?苯甲酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二甲基對(duì)苯二甲酰胺。MS(Q1)414.1(M)+。
實(shí)施例288 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)煙酰胺 通過(guò)方法G使63mg嗎啉與120mg 5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸偶聯(lián)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到6-(嗎啉-4-羰基)煙酸甲酯。通過(guò)方法M使180mg 6-(嗎啉-4-羰基)煙酸甲酯水解，得到6-(嗎啉-4-羰基)煙酸。通過(guò)方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺與6-(嗎啉-4-羰基)煙酸偶聯(lián)。將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)煙酰胺。MS(Q1)423.4(M)+。
實(shí)施例289 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺
將3-羥基-4-甲基苯甲酸(6.86g，45.1mmol)溶于甲醇(200ml)中。加入在1，4-二噁烷中的4N HCl(34ml，0.135mmol HCl)，并將溶液加熱至55℃，保持18小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮溶劑，然后在水和乙酸乙酯之間分配。含水部分用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯萃取液，并用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯，為粗褐色固體(6.66g)，其未進(jìn)一步純化即使用。將3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.66g，40.1mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，用吡啶(4.3ml，60.2mmol)處理，并在冰水浴中冷卻。逐滴加入乙酰氯(3.6ml，50.1mmol)。將溶液暖至室溫，攪拌18小時(shí)。用1N HCl水溶液將溶液洗滌兩次、用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，為粗褐色油狀物(6.93g)，其未進(jìn)一步純化即使用。將3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.38g，30.6mmol)溶于四氯化碳(130ml)中，用過(guò)苯甲酸酐(benzoic peroxyanhydride，200mg，0.83mmol)和NBS(5.45g，30.6mmol)處理，然后加熱至85℃，保持3小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液濾過(guò)硅藻土545，并蒸發(fā)。得到粗黃色固體，經(jīng)硅膠閃蒸色譜(5％二氯甲烷/己烷增至35％二氯甲烷/己烷)純化，得到3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，為灰白色固體(4.18g)。在方法O中使用3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.00g，6.97mmol)，得到3-乙酰氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸甲酯，為白色固體(1.67g)，未進(jìn)一步純化即使用。通過(guò)方法M使3-乙酰氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸甲酯(1.67g，5.83mmol)皂化，得到3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸，為白色固體(1.05g)，未進(jìn)一步純化即使用。將3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酸(860mg，3.74mmol)溶于1，4-二噁烷(25ml)中，用亞硫酰氯(8ml)和DMF(5滴)處理，然后加熱至50℃，保持2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，并蒸發(fā)，得到油狀物。將油狀殘余物溶于二氯甲烷(40ml)中，在冰水浴中冷卻，逐滴加入在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(767mg，3.74mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，暖至室溫。將反應(yīng)物用二氯甲烷(40ml)稀釋，用水(50ml)劇烈攪拌，同時(shí)用1M檸檬酸酸化至pH6。分離二氯甲烷部分，加入足量甲醇溶解沉淀的固體。將溶液用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到固體，將其用二氯甲烷研磨，過(guò)濾，并空氣干燥，得到909mg粗產(chǎn)物。一部分(20mg)經(jīng)反相HPLC純化，得到16mg純化的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺，為白色固體MS(Q1)417(M)+。
實(shí)施例290 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-異丁氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法U將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(26μl，0.24mmol)處理，得到19mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-異丁氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)473(M)+。
實(shí)施例291 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法U將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用碘代甲烷(7.5μl，0.12mmol)處理，得到12mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+。
實(shí)施例292 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法U將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用碘代乙烷(10μl，0.12mmol)處理，得到22mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
實(shí)施例293 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺
將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(1.00g，2.40mmol)溶于DMF(20ml)中。加入碳酸銫(1.56g，4.8mmol)和1，2-二溴乙烷(0.83ml，9.6mmol)，并將反應(yīng)物在50℃下攪拌18小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，用10％NaOH水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗油狀物，經(jīng)色譜(25％己烷，在乙酸乙酯中)純化，得到490mg 3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺，為黃色固體。將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)溶于DMF(2.0ml)中，并加入碳酸銫(32mg，0.23mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38mg，0.21mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)，用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷(1ml)中，并用三氟乙酸(3ml)處理1小時(shí)。將反應(yīng)物蒸干，粗固體經(jīng)反相HPLC純化，得到63mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺，為白色固體。將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(30mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和THF(1.0ml)中。加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18μl，0.10mmol)和甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌72小時(shí)。加入另外的N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(9μl，0.051mmol)和甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)，并將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。加入另外的甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)后，將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)，得到粗固體，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到8mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)607(M)+。
實(shí)施例294 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺 將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中，用碳酸鉀(18mg，0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg，0.11mmol)處理18小時(shí)。將反應(yīng)物在50℃下加熱2小時(shí)，加入另外的碳酸鉀(18mg，0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg，0.11mmol)。2小時(shí)后，用5％NaOH終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并經(jīng)反相HPLC純化，得到16mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)558(M)+。
實(shí)施例295 3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺
將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中，并用碳酸鉀(18mg，0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.11mmol)處理18小時(shí)。將反應(yīng)物在50℃下加熱2小時(shí)，加入另外的碳酸鉀(18mg，0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.11mmol)。2小時(shí)后，用5％NaOH終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并經(jīng)反相HPLC純化，得到18mg3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺。MS(Q1)543(M)+。
實(shí)施例296 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2，6-二甲基嗎啉代)乙氧基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中，用碳酸鉀(18mg，0.13mmol)和2，6-二甲基嗎啉(14μl，0.11mmol)處理，并在室溫下攪拌18小時(shí)。用5％NaOH終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并經(jīng)反相HPLC純化，得到20mgN-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2，6-二甲基嗎啉代)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)571(M)+。
實(shí)施例297 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺 將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)中，用碳酸鉀(16mg，0.12mmol)和嗎啉(10μl，0.11mmol)處理，并在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物在50℃下加熱8小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀物，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)530(M)+。
實(shí)施例298 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺 將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，用三乙胺(20μl，0.15mmol)和哌啶(11μl，0.11mmol)處理，并在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙腈(0.25ml)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(25μl，0.19mmol)，將反應(yīng)物另外攪拌45小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取兩次。用水、鹽水將二氯甲烷萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到固體，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到17mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)528(M)+。
實(shí)施例299 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺 將3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(40mg，0.076mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)中，用碳酸鉀(16mg，0.12mmol)和吡咯烷(7μl，0.084mmol)處理，并在室溫下攪拌18小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水將乙酸乙酯萃取液各洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀物，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)514(M)+。
實(shí)施例300 3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺 將4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸(2.00g，7.69mmol)溶于甲醇(20ml)中，用一滴濃硫酸處理，然后在室溫下攪拌72小時(shí)。再加入3滴濃硫酸，并將反應(yīng)物在50℃下攪拌24小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用飽和NaHCO3洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到1.82g黃色油狀物4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，未純化即使用。在方法O中使用4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.82g，6.64mmol)，得到1.66g 4-(甲基磺?；谆?-3-硝基苯甲酸甲酯，為固體，未純化即使用。通過(guò)方法M使4-(甲基磺?；谆?-3-硝基苯甲酸甲酯(1.66g，6.07mmol)皂化，得到1.21g4-(甲基磺?；谆?-3-硝基苯甲酸，為橙色固體，未純化即使用。將4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸(639mg，2.46mmol)溶于1，4-二噁烷(15ml)中，用亞硫酰氯(1.0ml)和DMF(1滴)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在50℃下攪拌8小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在50℃下另外攪拌4小時(shí)后，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑和過(guò)量的亞硫酰氯，將殘余物溶于二氯甲烷(25.0ml)中，用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.7ml，9.8mmol)和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(503mg，2.46mmol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，期間有固體沉淀。加入水，將混合物過(guò)濾，并空氣干燥，得到797mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-硝基苯甲酰胺，為褐-黃色固體。將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-硝基苯甲酰胺(786mg，1.76mmol)溶于乙醇(74ml)和濃鹽酸(12ml)中。加入氯化錫(II)二水合物(1.31g，5.82mmol)，并將反應(yīng)物加熱至55℃，保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻，加入三乙胺(10ml)以堿化溶液。將反應(yīng)物蒸發(fā)，得到黃色固體，用乙酸乙酯制漿。將漿狀物濾過(guò)硅藻土545，母液用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到552mg黃色固體粗，將20mg該固體經(jīng)反相HPLC純化，得到13mg純化的3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416(M)+。
實(shí)施例301 3-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺 通過(guò)方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)與乙酰氯(5.6μl，0.079mo1)反應(yīng)，得到19mg 3-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)458(M)+。
實(shí)施例302 N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺
通過(guò)方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)與2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰氯(19mg，0.079mmol)反應(yīng)，得到16mg N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?-2-(甲基磺?；谆?苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺，為白色固體MS(Q1)603(M)+。
實(shí)施例303 3-苯甲酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺 通過(guò)方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)與苯甲酰氯(9μl，0.079mmol)反應(yīng)，得到17mg 3-苯甲酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺，為白色固體。MS(Q1)520(M)+。
實(shí)施例304 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
將3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)溶于1，4-二噁烷(5.0ml)中，用三乙胺(274μl，1.97mmol)和2-溴乙酰溴(121μl，1.39mmol)處理。將反應(yīng)物加熱回流10分鐘，并在室溫下攪拌18小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次。將乙酸乙酯萃取液過(guò)濾，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到158mg粗棕色油狀物3-(2-溴乙酰氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?苯甲酰胺，其未純化即使用。將粗3-(2-溴乙酰氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?甲基)苯甲酰胺(158mg)溶于DMF中，用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(61μl，0.35mmol)和吡咯烷(27μl，0.32mmol)處理，并在室溫下攪拌18小時(shí)。用水終止反應(yīng)物反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取兩次。將乙酸乙酯萃取液用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到褐色固體，將其經(jīng)反相HPLC純化，得到27mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；谆?-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺，為白色粉末。MS(Q1)527(M)+。
實(shí)施例305 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
將4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(687mg，3.36mmol)溶于二氯甲烷(8.0ml)和THF(8.0ml)中，用吡啶(0.33ml，4.0mmol)處理，并冷卻至0℃。加入4-氰基苯甲酰氯(612mg，3.7mmol)，并將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，加入甲醇將所有固體溶解。溶液用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到橙色固體，將其經(jīng)硅膠閃蒸柱色譜(50％乙酸乙酯/50％己烷)純化，得到908mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺，為黃色固體。將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(500mg，1.5mmol)用乙醇(75ml)制漿，并加熱直至剛好溶解。將溶液在冰浴中冷卻，并用HCl氣體飽和。將溶液簡(jiǎn)短地加熱至70℃以溶解沉淀的固體，在冰浴中冷卻，再次用HCl氣體飽和。將溶液在0℃下儲(chǔ)存18小時(shí)。再次用HCl氣體飽和溶液，加熱至70℃，保持直至全部固體溶解，冷卻至0℃，再次用HCl氣體飽和，在0℃下儲(chǔ)存18小時(shí)。最后，向溶液中鼓入氮?dú)?小時(shí)，將溶液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于甲醇，用MP-碳酸酯(2.57g)處理，并攪拌30分鐘。將溶液過(guò)濾，得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯的中性甲醇溶液，用足量甲醇稀釋得到0.075M溶液。
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺(27μl，0.23mmol)處理，得到83mg 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
實(shí)施例306 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-(吡咯烷-2-基)乙胺(28μl，0.23mmol)處理，得到90mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)448(M)+。
實(shí)施例307 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用(四氫呋喃-2-基)甲胺(23μl，0.23mmol)處理，得到76mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+。
實(shí)施例308 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(25mg，0.23mmol)處理，得到90mg 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
實(shí)施例309 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2，2，2-三氟乙胺(18μl，0.23mmol)處理，得到56mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+。
實(shí)施例310 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，6-二甲基嗎啉代)(亞氨基)甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2，6-二甲基嗎啉(28μl，0.23mmol)處理，得到74mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，6-二甲基嗎啉代)(亞氨基)甲基)-苯甲酰胺。MS(Q1)449(M)+。
實(shí)施例311 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用3-甲氧基丙-1-胺(23μl，0.23mmol)處理，得到68mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺。MS(Q1)423(M)+。
實(shí)施例312 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-甲氧基乙胺(19μl，0.23mmol)處理，得到50mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)409(M)+。
實(shí)施例313 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-環(huán)己基甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用環(huán)己胺(26μl，0.23mmol)處理，得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-環(huán)己基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+。
實(shí)施例314 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用1-甲基哌嗪(23mg，0.23mmol)處理，得到35mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)4-(亞氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)434(M)+。
實(shí)施例315 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用丙-1-胺(18μl，0.23mmol)處理，得到39mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)393(M)+。
實(shí)施例316 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺
通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲?；?苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用吡咯烷(19μl，0.23mmol)處理，得到25mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)405(M)+。
實(shí)施例317 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺 通過(guò)方法W將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用苯胺(21μl，0.23mmol)處理，得到7mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)427(M)+。
實(shí)施例318 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(嗎啉代)甲基)苯甲酰胺
將N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(300mg，0.899mmol)用45ml乙醇制漿，并用HCl飽和的10ml乙醇處理。將反應(yīng)物在0℃下儲(chǔ)存3天，然后加熱至75℃，保持3小時(shí)，冷卻至室溫，保持18小時(shí)。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻，用HCl氣體飽和。在0℃下再儲(chǔ)存3天后，將溶液用氮?dú)夤呐?小時(shí)，并用足量乙醇稀釋溶液，得到0.0155M的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯溶液。將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(17.5ml，0.0155M乙醇溶液，0.27mmol)用嗎啉(1.0ml，11.4mmol)處理3天。蒸發(fā)乙醇，殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(嗎啉代)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421(M)+。
實(shí)施例319 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺 將4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亞氨酸乙酯(17.5ml，0.0155M溶液，0.27mmol)用哌啶(1.0ml，10.0mmol)處理3天。蒸發(fā)乙醇，將殘余物經(jīng)反相HPLC純化，得到26mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)419(M)+。
實(shí)施例320 Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制測(cè)定小鼠報(bào)告子細(xì)胞系- 10T1/2-GliLuc[S12]細(xì)胞(來(lái)自細(xì)胞系C3H10T1/2 ATCC#CCL-226)；小鼠胚胎成纖維細(xì)胞)；生長(zhǎng)培養(yǎng)基，補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)、10單位/mL青霉素、100 ug/mL鏈霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)。
人報(bào)告子細(xì)胞系-HEPM-GliLuc[MZ24]-細(xì)胞(來(lái)自HEPM人胚顎突間充質(zhì)ATCC#CRL-1486)；生長(zhǎng)培養(yǎng)基補(bǔ)充有10-20％胎牛血清S)、10單位/mL青霉素、100ug/mL鏈霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH7.2的極限必需培養(yǎng)基(MEM；含Earle氏鹽)。
Sonic hedgehog-重組人SHh N末端辛基化綴合物微量滴定板(MTP)-對(duì)于熒光素酶測(cè)定法，將細(xì)胞鋪板于96孔MTP(白色，平底，視覺(jué)透明)中。
熒光素酶測(cè)定培養(yǎng)基-補(bǔ)充有0.5％FBS、10單位/mL青霉素、100ug/mL鏈霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH7.2的DMEM。
PBS/Ca/Mg混合物-補(bǔ)充有0.5mM CaCl2和1mM MgCl2的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
測(cè)定方法將經(jīng)基因修飾以含有被hedgehog反應(yīng)性Gli啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶報(bào)告基因的S12和MZ24細(xì)胞在37℃和5％CO2下用生長(zhǎng)培養(yǎng)基保持在組織培養(yǎng)皿中。將細(xì)胞培養(yǎng)物每隔3-4天以亞融合狀態(tài)進(jìn)行傳代(對(duì)于s12為1∶20至1∶40；對(duì)于MZ24為1∶3至1∶10)。收集細(xì)胞并用生長(zhǎng)培養(yǎng)基稀釋，使得它們?cè)谖⒘康味ò逯幸悦靠酌?00ul10000-20000細(xì)胞(s12)或20000-30000細(xì)胞(MZ24)鋪板，將細(xì)胞在37℃和5％CO2下進(jìn)一步培養(yǎng)24-48小時(shí)。
培養(yǎng)約24-48小時(shí)后，用含有或不含有0.1-0.3ug/ml(S12)或0.5-1.0ug/ml(MZ24)的Sonic hedgehog-辛基綴合物的熒光素酶測(cè)定培養(yǎng)基以及測(cè)試化合物代替于微量滴定板中的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(100ul/孔)。然后將細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)24小時(shí)。
然后用熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定試劑盒(LucLiteTM)對(duì)微量滴定板進(jìn)行測(cè)定，對(duì)廠商的方法進(jìn)行了改良，其中去除培養(yǎng)基并用1∶1PBS/Ca/Mg裂解緩沖液而不是直接裂解緩沖液重溶底物。簡(jiǎn)言之，將PBS/Ca/Mg與裂解緩沖液以1∶1混合，將10mL加入(1000份測(cè)定試劑盒的)每個(gè)底物管中。然后棄去微量滴定板中的測(cè)定培養(yǎng)基，向每孔中加入100ul該底物混合物。將板在室溫下溫育20-30分鐘，然后用Topcount reader(Packard)或Analyst reader(Molecular Devices)測(cè)定代表熒光素酶報(bào)告基因相對(duì)表達(dá)水平的相對(duì)光單位(RLUS)。證明了在這些測(cè)定中測(cè)試的本發(fā)明的化合物降低了報(bào)告子細(xì)胞系中的Gli表達(dá)，表明hedgehog途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽和溶劑合物 其中A是碳環(huán)或雜環(huán)；X是亞烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)；Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4；R1選自烷基、碳環(huán)或雜環(huán)，其各自任選被羥基、鹵素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、?；⑼榛?、鹵代烷基、磺?；?、亞磺?；?、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺?；?、磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)取代；其中所述氨基、脒基、烷基、?；⒒酋；喕酋；?、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺?；?、磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、羰基或者任選被羥基、羧基、羰基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、亞磺酰基、?；⑻辑h(huán)或雜環(huán)取代的氨基、烷基、烷氧基、?；?、磺?；?、亞磺?；?、次磷酸酯、碳環(huán)或雜環(huán)取代；R2是鹵素、羥基、烷基、?；蛲檠趸?，其中烷基、?；屯檠趸髯匀芜x被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；?、烷基磺?；蛲檠趸〈籖3是鹵素、羥基、羧基、烷基、?；?、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基硫、亞磺?；⒒酋；?、碳環(huán)或雜環(huán)，其中烷基、?；?、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基硫、亞磺?；⒒酋；?、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；⒒酋；蛲檠趸〈?；R4是H或烷基；m是0-3；n是0-3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的環(huán) 其中Z1是O、S或NR5，其中R5是H或烷基；Z2是CH、CR2’或N；R2是鹵素、羥基、烷基或烷氧基；R2’是H、鹵素、羥基、烷基或烷氧基；且n是0-3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是環(huán)A1，其中Z1是S，且Z2是CH或N。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中A是環(huán)A2。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2或R2’是Cl。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NR4C(O)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NR4SO2。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是H或Me。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4是H。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是Me或F。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是Me，且m是1或2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是F，且m是1或2。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自式IIa-IIo 其中W是O、S或NR7，其中R7是H、烷基、酰基、碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被1-3個(gè)氨基、鹵素、羥基和鹵代烷基取代；R6在每種情況下獨(dú)立地是羥基、鹵素、氨基、羰基、硝基、氰基、?；⑼榛?、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷氧基、烷基氨基甲?；⑼轷；被?、烷基氨磺?；⑼榛酋０?、碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述氨基、烷基、羰基、?；?、磺?；?、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺?；?、烷基磺酰胺、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被氨基、鹵素、羥基、羰基或者任選被羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳環(huán)或雜環(huán)取代；且o是0-3。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是式IIa。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R6是烷氧基，且o是1或2。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R1選自式IIa1-IIa28 IIa1IIa2IIa3IIa4IIa5 IIa6IIa7IIa8IIa9IIa10 IIa11IIa12IIa13IIa14IIa15 IIa16IIa17IIa18IIa19IIa20 IIa21IIa22IIa23IIa24IIa25 IIa26IIa27IIa28。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中A是環(huán)A1或A2。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中A是環(huán)A2a。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是Me或F。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中m是0。
23.權(quán)利要求3的化合物，其中X是NR4C(O)。
24.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是式IIb。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R6是烷基或鹵代烷基。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中R1是式IIb1
27.權(quán)利要求24的化合物，其中A是環(huán)A1或A2。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中A是環(huán)A2’。
29.權(quán)利要求24的化合物，其中R3是H、Me或F。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中R3是H。
31.權(quán)利要求24的化合物，其中X是NR4C(O)。
32.一種組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
33.治療哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述癌癥是基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、胰腺腺癌、小細(xì)胞肺癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌、膽道癌。
35.抑制哺乳動(dòng)物中的血管發(fā)生的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
36.抑制細(xì)胞中的hedgehog途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1的化合物接觸。
37.式Ib”的化合物的制備方法 其中環(huán)B是碳環(huán)或雜環(huán)；R3是鹵素、羥基、羧基、烷基、?；?、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛?、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、碳環(huán)或雜環(huán)，其中烷基、?；⑼檠趸?、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、碳環(huán)和雜環(huán)各自任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、?；⑼榛酋；蛲檠趸〈?；R6在每種情況下獨(dú)立地是羥基、鹵素、氨基、羰基、硝基、氰基、?；⑼榛?、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺?；?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲?；?、烷?；被⑼榛被酋；⑼榛酋０?、碳環(huán)和雜環(huán)取代基任選被氨基、鹵素、羥基、羰基或者任選被羥基、氨基、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基或?；〈奶辑h(huán)或雜環(huán)取代；o是0-3，且m是0-3；所述方法包括-使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)，得到式(c)的化合物 其中Q是Cl、Br或I； 其中L是Br、I或OTf； -將所述式(c)的化合物還原，得到式(d)的化合物 (d)和-使所述式(d)的化合物與式(e)的化合物反應(yīng)，得到所述式Ib”的化合物 其中Q’是鹵素、OH、OR，其中R是活化基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供用作治療劑用于治療惡性腫瘤的hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新的抑制劑，其中所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)，其中A、X、Y、R
文檔編號(hào)C07D401/12GK101072755SQ200580037734
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月2日
發(fā)明者珍妮特·甘茲納爾, 丹尼爾·薩瑟林, 馬克·斯坦利, 鮑涼, 喬吉特·卡斯塔涅多, 麗貝卡·拉隆德, 王淑梅, 馬克·雷諾茲, 斯科特·薩維奇, 金伯利·梅爾斯凱, 邁克爾·迪納 申請(qǐng)人:遺傳技術(shù)研究公司, 庫(kù)里斯公司