專利名稱：：結(jié)合趨化因子的雜環(huán)化合物鹽及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)合趨化因子的雜環(huán)化合物鹽、其應(yīng)用方法及其制備方法。
背景技術(shù)：
：趨化性細(xì)胞因子，即遒眾茵ff一類尺寸約為8-10kDa的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)至少部分地通過調(diào)節(jié)復(fù)合物和使一組生物活性物質(zhì)同時(shí)作用而發(fā)揮功能，這些復(fù)合物和生物活性物質(zhì)對(duì)于通過響應(yīng)刺激性試劑而發(fā)生的淋巴樣細(xì)胞的活動(dòng)以及白細(xì)胞的外滲和組織滲透是很重要的(例如參見P.Ponath，￡印./m^"Drwgs,7:1-18,1998).用于這些蛋白質(zhì)的細(xì)胞受體基于趨化因子天然配體分類。e-趨化因子的受體通過加上前綴"CCR"來表示，a-趨化因子的受體通過加上前綴"CXCR"來表示。用于CXCR4受體的天然趨化因子配體是衍生自基質(zhì)細(xì)胞的因子-l(SDF-l)。在一種模型中，已經(jīng)顯示出使用特定的小分子抑制劑來抑制SDF-1與CXCR4的結(jié)合可以減輕骨膠原II誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度的作用(P.Matthys,S.Hatse,K.Vermiere,A.Wuyts，G.Bridger,G.W.Henson,E.DeClercq,A.BilliauandD,Schols，J./wwm"o/.107:4686-4692，2001)。這種模型被用作人體類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的研究模型，該模型顯示SDF-1對(duì)小鼠骨膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理中扮演著重要的角色。類似地，在小鼠模型中，已經(jīng)顯示出使用小分子CXCR4抑制劑可以減小與變應(yīng)素誘導(dǎo)的炎癥中的哮喘類炎癥相關(guān)的病理參數(shù)值(N.W.Lukacs，A.Berlin,D.Schols,R.T.Skerlj，G.J.Bridger,爿肌J.尸a^o/ogy，160(4):1353-1360,2002)。兩種特定的趨化因子受體，CXCR4禾口CCR5，與艾滋病毒(HIV)感染的病因?qū)W相關(guān)。要實(shí)現(xiàn)感染，HIV的T細(xì)胞系向性(T-向性)病毒表型需要與CXCR4受體相結(jié)合，該受體在免疫系統(tǒng)某些細(xì)胞的表面內(nèi)表達(dá)(Carroll等人，ScZe打ce,276:274-276,1997).具體來說，膜融合需要HIV和CXCR4受體之間的相互作用，膜融合是宿主免疫細(xì)胞感染所必需的步驟。美國專利第5,583，131號(hào)、美國專利第5,698,546號(hào)和美國專利第5,817,807號(hào)所揭示的雜環(huán)化合物選擇性地與CXCR4受體相結(jié)合，抑制天然SDF-1配體的結(jié)合。這種結(jié)合可以表現(xiàn)出抗炎作用。這種結(jié)合還可以競爭性地阻止T-向性HIV與受體的結(jié)合，從而產(chǎn)生具有抗HIV感染的預(yù)防效果。在WO03055876中揭示并要求了式I的化合物(S)-(N，-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-N，-5，6,7，8-四氫喹啉-8-基-l,4-丁二胺，及其鹽、前體藥物形式和立體異構(gòu)形式的權(quán)利，該文獻(xiàn)全文參考結(jié)合入本文中。較佳的是，在WO03055876所揭示的藥學(xué)上可接受的鹽中，僅有的由其制備的鹽的形式是氫溴酸鹽。式I的化合物可以用作治療HIV感染的口服藥劑，現(xiàn)有的式I的鹽存在與吸濕有關(guān)的問題。引用上述文獻(xiàn)并非是承認(rèn)上述內(nèi)容是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。所有關(guān)于這些文獻(xiàn)日期的聲明或關(guān)于這些文獻(xiàn)內(nèi)容的陳述都是基于申請(qǐng)人可以得到的信息，而不會(huì)構(gòu)成任何對(duì)這些文獻(xiàn)的日期或內(nèi)容的正確性的承認(rèn)。另外，本申請(qǐng)中所提及的所有文獻(xiàn)都全文參考結(jié)合入本文中。本發(fā)明提供了式I的新的藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。本發(fā)明還提供了本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽的使用方法。一方面，本發(fā)明提供了一種使用有機(jī)酸作為抗衡離子制備式I的晶體鹽的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制備式I的鹽的方法，該方法包括使式I的化合物在溶劑中與一種酸接觸以制備式I的化合物的鹽，所述鹽是檸檬酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)苯二甲酸鹽，取代的或未取代的苯甲酸鹽，乳清酸鹽，取代的苯磺酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)特殊實(shí)施例中，所述酸是苯甲酸，其任選地用本領(lǐng)域已知的有機(jī)或無機(jī)取代基取代。例如，所述酸可以是被羥基或氨基取代的苯甲酸。在上述方法中，所述有機(jī)酸與式I的化合物之比可約為1:1。或者所述有機(jī)酸與式I的化合物之比可約為2:1或3:1。在上述方法中，所述溶劑可以包括醇，還可包括水性介質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)所述式I的化合物和酸的溶液進(jìn)行濃縮，直至所得的溶液與濃縮之前的溶液相比開始變渾為止。另外，可以使用鹽在式I的化合物和所述酸的溶液中接晶種。在特定的實(shí)施方式中，所述酸是溶于包含醇和水的溶劑中的4-羥基苯甲酸。可以首先對(duì)醇進(jìn)行加熱，然后加水，可以一直加水，直至所得的溶液相對(duì)于加水之前的溶液變渾為止?？捎糜诒景l(fā)明的方法的醇的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合物。在特定的例子中，所述醇是甲醇。在特定的例子中，式I的化合物可以與4-羥基苯甲酸相接觸，以提供體積摩爾濃度約為0.5M的甲醇溶液。所述甲醇溶液可以加熱至30-80'C，優(yōu)選45-6(TC,更優(yōu)選約5(TC。在特定的例子中，將大約三體積的水加入所述甲醇溶液中，將所得的溶液加熱至大約5(TC?？梢允褂蒙倭康氖絀化合物的晶體4-羥基苯甲酸鹽對(duì)該甲醇溶液接晶種?？梢詫?duì)該甲醇溶液進(jìn)行冷卻，以沉淀出晶體4-羥基苯甲酸鹽形式的式I的化合物。本發(fā)明提供了制備式I的鹽的方法，該方法制得的鹽在工業(yè)制造之前，例如制成片劑之前大量儲(chǔ)存的時(shí)候更加穩(wěn)定。另外，本發(fā)明的方法避免了在儲(chǔ)存的時(shí)候吸收水分發(fā)生的吸濕相關(guān)的問題。由于這種藥物在小劑量時(shí)也可以是有效的，因此劑量精確度特別重要。減小了吸濕的趨勢之所以重要，是因?yàn)樵诠I(yè)制造和分析的時(shí)候，特別是在制造片劑的時(shí)候，如果化合物的重量有一部分是由水合的水造成的，則會(huì)對(duì)稱取大量化合物的精度造成影響。因此，需要持續(xù)進(jìn)行化驗(yàn)以確保提供了適量的活性藥物。本發(fā)明還提供了化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性高于其它的鹽的藥學(xué)鹽。在特定的例子中，本發(fā)明提供了式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽，所述鹽是檸檬酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)苯二甲酸鹽，取代的或未取代的苯甲酸鹽，乳清酸鹽，取代的苯磺酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。在特定的例子中，所述鹽是4-羥基苯甲酸鹽、4-氨基苯甲酸鹽、4-羥基苯磺酸鹽、4-氨基苯磺酸鹽、苯甲酸鹽或乳清酸鹽。在另一個(gè)特殊的例子中，所述鹽是4-羥基苯甲酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽或4-^^泉嫁^^。在另外的特殊例子中，所述鹽是4-羥基苯甲酸鹽。本發(fā)明還提供了包含式I的化合物的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明提供了式I的化合物的苯甲酸鹽，這種鹽的吸濕性小于所述式I的化合物的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。所述苯甲酸鹽的貯存穩(wěn)定性高于所述式I化合物的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。在約等于或高于3(TC、或者約等于或高于4(TC的溫度下測量的時(shí)候，所述苯甲酸鹽的穩(wěn)定性還高于游離堿的穩(wěn)定性。在一個(gè)特定的例子中，所述苯甲酸鹽可以是4-羥基苯甲酸鹽。另外，本發(fā)明還提供了用來對(duì)CXCR4受體、CCR5受體、或者這二者進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法，該方法包括使具有所述受體的細(xì)胞與包含上述式I的化合物的鹽以及藥學(xué)可接受的稀釋劑的有效量的藥物組合物相接觸。在特定的例子中，本發(fā)明提供了一種治療CXCR4受體、CCR5受體、或這二者介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行這種治療的對(duì)象有效量的本發(fā)明藥學(xué)鹽和組合物。CXCR4或CCR5受體介導(dǎo)的病癥的例子包括但不限于血管發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化或急性血栓，HIV之類的反轉(zhuǎn)錄病毒感染，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之類的關(guān)節(jié)炎，過敏癥，嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合癥之類的炎癥以及哮喘病之類的慢性病局部缺血/再灌注損傷，或腫瘤(實(shí)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤)，這些腫瘤包括但不限于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，與血液相關(guān)的惡性癌腫瘤，例如淋巴腺瘤(霍奇金淋巴腺瘤和非霍奇金淋巴腺瘤)，骨髓瘤，纖維瘤，星形細(xì)胞瘤，急性和慢性白血病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的腫瘤，即epenymoglioma，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(oHgodendoglioma)和惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤。所述腫瘤可以是腦瘤、卵巢瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺腫瘤或生血組織瘤。CXCR4或CCR5受體介導(dǎo)的病癥的其它例子包括過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)性過敏癥、間質(zhì)性肺病、全身過敏或過敏性反應(yīng)，藥物變態(tài)反應(yīng)，昆蟲蜇傷過敏，自身免疫疾病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼發(fā)型糖尿病，腎小球性腎病，自發(fā)免疫性甲狀腺炎(autoimmunethroiditis)，移植排斥，例如同種異體移植物的排斥或移植物抗宿主??；炎癥性腸病，克羅恩氏(Crohn)病,潰瘍性結(jié)腸炎，脊椎關(guān)節(jié)病，硬皮病，牛皮癬，皮炎，濕疹，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性接觸性皮炎，蕁麻疹，血管炎，嗜酸性細(xì)胞肌收縮(eosinphilicmyotis),嗜酸性細(xì)胞筋膜炎(eosiniphilicfasciitis),或者與免疫抑制相關(guān)的病癥。在上述治療方法中，所述對(duì)象可以是人或動(dòng)物。在特定的例子中，所述對(duì)象可以正在經(jīng)歷化療、放療、傷口愈合、燒傷治療或自身免疫疾病治療。發(fā)明詳述本發(fā)明揭示了制備新穎的式I的化合物的鹽的方法。一般來說，其步驟包括將式I的堿性化合物與酸性的抗衡離子相混合，然后分離出鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了形成式I的化合物與一系列無機(jī)酸之間的鹽的簡單方法。可以改變所述酸與式I化合物的化學(xué)計(jì)量比。以下列出了合適的無機(jī)離子的非限制性的列表，其表示了適合用來與式I的化合物形成鹽的酸，所述鹽包括例如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、溴化物、氟化物、碘化物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明揭示了一種形成有機(jī)酸和式I的化合物之間的鹽的方法。以下的無機(jī)離子的非限制性列表顯示了適于用來根據(jù)本發(fā)明所述的步驟形成鹽的酸，所述鹽包括例如乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽,乙二胺四乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，D-酒石酸鹽，L-酒石酸鹽，對(duì)苯二甲酸鹽，4-羥基苯甲酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，乳清酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽，4-氨基苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽，甲苯磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明揭示了一種用來形成有機(jī)酸和式I的化合物之間的晶體鹽的新穎的方法。合適的有機(jī)陰離子包括例如，但不限于4-羥基苯甲酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，4-氨基苯磺酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，乳清酸鹽。通過形成式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽來說明該方法。在一個(gè)例子中，將式I的化合物溶解在合適的溶劑中。合適的溶劑通常是醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、或它們的混合物。其它合適的溶劑的非限制性例子包括二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷，乙二醇。優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇。4-羥基苯甲酸以固體或溶于相同溶劑的溶液的形式加入。所用的酸與式I的化合物的摩爾比通常為1.0:1至1.2:1。選定的溶劑中式I的化合物的濃度通常約為0.5摩爾/升，或約有4.5重量當(dāng)量(weightequivalent)溶劑。然后對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌和加熱以使其溶解，溶解過程通常在30-80。C、優(yōu)選約45-6(TC下進(jìn)行。然后加入第二溶劑，這種溶劑通常是水。通常加入約8-10重量當(dāng)量以使其略微混濁。此時(shí)可以任選地用氫氧化鈉水溶液和/或鹽酸水溶液將該溶液的pH值調(diào)節(jié)到7-8。然后在攪拌下冷卻該混合物，使所述鹽沉淀，沉淀出的鹽通常是晶體。冷卻過程中可以對(duì)該混合物接晶種。通過過濾分離鹽。與晶體游離堿相比，通過上述步驟制備的鹽具有所需的特征，例如獲得提高的化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。實(shí)用性和給藥本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物。所述趨化因子受體包括但不限于CCR1，CCR2，CCR3,CCR4,CCR5,CXCR3和CXCR4。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物，它們通過與趨化因子受體特定地結(jié)合，影響了天然配體與耙細(xì)胞的CCR5和/或CXCR4的結(jié)合，從而對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出抗HIV感染的保護(hù)效果。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可有效地用作影響CCRl,CCR2,CCR3,CCR4，CCR5,CXCR3,CXCR4之類的趨化因子受體的藥劑，這些趨化因子受體對(duì)于許多炎癥以及免疫調(diào)節(jié)疾病是很重要的介體。其它的涉及用趨化因子作為介體的疾病包括血管發(fā)生以及腫瘤發(fā)生，例如腦瘤和乳腺瘤。因此，調(diào)節(jié)這些趨化因子受體的活性的化合物對(duì)于這些疾病的治療或預(yù)防是很有效的。在本文中，術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"包括拮抗劑、促效劑，部分拮抗劑或部分促效劑，即抑制劑和活化劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物通過抑制HIV與靶細(xì)胞的趨化因子受體(例如CCR5和/或CXCR4)的結(jié)合，從而表現(xiàn)出抗HIV感染的保護(hù)作用。這種調(diào)節(jié)是通過一種方法完成的，該方法包括靶細(xì)胞與一定量的能夠有效抑制病毒與趨化因子受體相結(jié)合的化合物相接觸。本發(fā)明的可以抑制趨化因子受體的活性和功能的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可用來治療與炎癥相關(guān)的疾病，包括但不限于炎癥或過敏性疾病，例如哮喘，過敏性鼻炎,過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)性過敏癥、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維化，或者與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，強(qiáng)直性脊柱炎，系統(tǒng)性硬化，修格連氏(Sjogren)綜合癥(口眼干燥綜合癥)，多肌炎或皮肌炎)；全身過敏或過敏性反應(yīng)，藥物變態(tài)反應(yīng)，昆蟲蜇傷過敏；自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼發(fā)型糖尿?。荒I小球性腎病，自發(fā)免疫性甲狀腺炎(autoimmunethroiditis),移植排斥，包括同種異體移植物的排斥或移植物抗宿主??；炎癥性腸病，例如克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，脊椎關(guān)節(jié)病，硬皮病，牛皮癬(包括T-細(xì)胞介導(dǎo)的牛皮癬)，以及炎癥性皮膚病，例如皮炎，濕疹，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性接觸性皮炎，蕁麻疹；血管炎(例如壞死性血管炎，皮膚血管炎和過敏性血管炎)；嗜酸性細(xì)胞肌收縮(eosi叩hilicmyotis),嗜酸性細(xì)胞筋膜炎(eosiniphilicfasciitis);以及癌癥。另外，本發(fā)明的能夠?qū)吇蜃邮荏w的功能進(jìn)行活化或促進(jìn)的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可用來治療與免疫抑制相關(guān)的疾病，例如正在進(jìn)行以下治療的個(gè)體化療、放療、強(qiáng)化傷口愈合、燒傷治療、自身免疫疾病治療或這其它藥物治療(例如皮質(zhì)甾類治療)或常規(guī)的用來治療自身免疫病和植入/移植物排斥的藥物的組合，它們會(huì)造成免疫抑制；由于受體先天缺陷或其它原因造成的免疫抑制；傳染病，例如寄生蟲病，包括但不限于蠕蟲感染，例如線蟲；鞭蟲病，蟯蟲病，蛔蟲病，鉤蟲，類圓線蟲病，旋毛蟲病，絲蟲?。晃x；內(nèi)臟蠕蟲，內(nèi)臟幼蟲移行癥(larvamigtran)(例如弓蛔蟲)，嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(例如海獸胃線蟲(Anisakispp.),Phocanemassp.),皮膚幼蟲移行癥(larvamigran)(巴西鉤口線蟲(Ancylostonabraziliense),犬鉤口線蟲(Ancylostomacanin腿))；造成疸疾的原生動(dòng)物間日瘧原蟲，人巨細(xì)胞病毒，松鼠猴皰疹病毒(Herpesvirussaimiri)以及卡波氏(Kaposi)肉瘤皰疹病毒(也被稱為人皰疹病毒8)和傳染性軟疣(Moluscumcontagiosum)。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可以與任意的其它活性藥劑或藥物組合物結(jié)合使用，這些結(jié)合療法可用來調(diào)節(jié)趨化因子受體活性，從而防止和治療炎性疾病以及免疫調(diào)節(jié)疾病。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物還可用來與一種或多種可用來預(yù)防或治療mv的藥劑結(jié)合使用。這些藥劑的例子包括(1)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如泰諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate);拉米夫定(lamivudine)/齊多夫定(zidovudine);阿巴卡韋(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)/齊多夫定；恩曲他濱(emtricitabine);amdoxovir;阿洛夫定(alovudine);DPC-817;SPD-756;SPD-754;GS7340;ACH國26，443(beta)-L-Fd4C;去羥肌苷(didanosine),扎西他濱(zalcitabine)，司他夫定(stavudine),阿德福韋(adefovir),阿德福韋酉旨(adefovirdipivoxil)，fozivudinetodoxil等；(2)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性的藥劑，例如怡妙康(immunocal),奧替普拉(oltipraz)等)，例如奈韋拉平(nevirapine),地拉韋定(delavirdine),依法韋倫(efavirenz),洛韋胺(loviride),怡妙康(immunocal),奧替普拉(oltipraz)，TMC-125;DPC-083;capravarine;胡桐素(calanolide)A;SJ-3366系列等；(3)蛋白酶抑制劑，例如沙奎那維(saquinavir)，洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir),阿扎那韋(atazanavir),福沙那韋(fosamprenavir),替拉那韋(tipranavir),TMC-114,DPC-684,茚地那韋(indinavir),奈非那韋(nelfmavir)，安普那韋(amprenavir)，帕利那韋(palinavir)，lasinavir等；(4)侵入抑制劑，例如T-20;T-1249;PRO-542;PRO-140;TNX-355;BMS-806系列；和5-Helix;(5)CCR5-受體抑制劑，例如Sch-C(或SCH351125);Sch-D,和SCH350634;TAK779;UK427,857TAK449;以及GSK-873，140(ONO-4128)(6)整合酶抑制劑，例如L-870,810;GW-810781(S-1360);(7)出芽抑制劑，例如PA-344;禾口PA-457。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽和組合物與HIV藥物的組合不限于(l),(2)和/或(3),而是包括任意可用來治療HIV的藥物的組合?？梢詥为?dú)或結(jié)合地給以本發(fā)明的化合物與其它HIV藥物的組合。一種藥物的給由可以在其它藥物的給藥之前或之后進(jìn)行，也可以同時(shí)進(jìn)行。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可通過以下方式給藥口服給藥，肌肉內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，靜脈給藥，腦池內(nèi)注射或注入給藥，皮下注射給藥，經(jīng)皮給藥或轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)給藥，或通過植入給藥。它們也可通過以下方式給藥吸入噴霧，鼻內(nèi)給藥，陰道給藥，直腸給藥，舌下給藥，或局部路徑給藥，可以單獨(dú)配制或同與合適劑量單位制劑一起配置，所述制劑包含適用于各種給藥方式的常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和賦形劑。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽和組合物用來治療動(dòng)物，這些動(dòng)物包括小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓和猴。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物也可有效地用于人。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可以單獨(dú)給藥，或與能夠口服給藥或非口服給藥的藥學(xué)上可接受的載體(例如片劑、膠囊、微粒、粉末等之類的固體制劑；糖漿、注射液等之類的液體制劑)的混合物的形式給藥。非口服制劑的例子包括注射液、滴液、栓劑、陰道栓劑。'在需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的疾病的治療或預(yù)防中，合適的劑量通常約為0.01-500毫克/千克對(duì)象體重*天，這些劑量可以一次性或多次給藥。較佳的是，所述劑量約為0.1-250毫克/千克'天。應(yīng)當(dāng)理解特定病人的特定劑量以及給藥頻率是可變的，將會(huì)取決于許多的因素，這些因素包括所用的具體化合物的活性，該化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度，年齡，體重，總體健康狀況，性別，飲食，給藥方式和給藥時(shí)間，排泄速度，藥物聯(lián)用，特定病癥的嚴(yán)重程度，以及進(jìn)行治療的患者。通過上文大體描述本發(fā)明，通過參照以下實(shí)施例可以更容易地了解本發(fā)明，以下實(shí)施例用來進(jìn)行說明，除非有具體說明，否則這些實(shí)施例不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施例以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但不會(huì)限制本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可以對(duì)制備和分離所述鹽的反應(yīng)條件進(jìn)行的改變和變化，這是顯而易見的。這些改變和變化包括在本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)。在實(shí)施例中使用以下縮寫g二克mg=毫克=微升mL-毫升L=升mmol-毫摩爾equiv.=化學(xué)計(jì)量比當(dāng)量N=常規(guī)ee-對(duì)映異構(gòu)過量HPLC-高效液相色譜GC-氣相色譜mp=熔點(diǎn)DSC=差示掃描量熱法NMR=核磁共振波譜rt-室溫(環(huán)境溫度)EtOAc-乙酸乙酯MeOH=甲醇Et20=乙醚"BuOH-正丁醇/PrOH=異丙醇1.式I的化合物的鹽酸鹽應(yīng)當(dāng)注意所有的鹽酸鹽都是使用相同的一般步驟，改變鹽酸的當(dāng)量來制備的。在50毫升的圓底燒瓶中，將式I的化合物(0.258克，0.738毫摩)溶解在試劑純的甲醇(5毫升)中，以制得無色溶液。該溶液用水(15毫升)稀釋，然后一次性加入鹽酸水溶液(0.0978N,7.56毫升，I當(dāng)量)。制得的混合物在70。C攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，將制得的透明玻璃狀殘余物溶解在水中(5毫升)，轉(zhuǎn)移到30毫升的塑料瓶中。該溶液用液氮冰凍，然后冷凍干燥兩天，制得絨毛狀白色固體，然后將該固體研磨成式I的化合物的鹽酸鹽的細(xì)小白色粉末(0.280克，98M)。HPLC:98%(>99%GC:CH2C12(5ppm),EtOAc(4ppm),MeOH(0ppm).分析，C21H27N5'1.1HC1.1.4H20的計(jì)算值C，60.81;H,7.51;N,16.88;Cl，9.40。實(shí)測值C,60.80;H,7.20;N,16,81;Cl，9.40。2.式I的化合物的硫酸鹽在50毫升的圓底燒瓶中，將式I的化合物(0.513克，1.47毫摩)溶解在試劑純的甲醇(5毫升)中，以制得無色溶液。然后一次性加入硫酸水溶液(2N,0.735毫升，l當(dāng)量)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌50分鐘。真空除去溶劑，將制得的透明玻璃狀殘余物溶解在甲醇中(3毫升)，在室溫下(在15分鐘內(nèi))滴加到乙醚(150毫升)中。制得的白色漿液攪拌20分鐘，(在穩(wěn)定的氮?dú)饬飨?抽濾分離白色固體。迫使氮?dú)馔ㄟ^濾餅10分鐘，然后用角匙使該固體粉碎，然后轉(zhuǎn)移到熱氮?dú)庠O(shè)備中。使熱氮?dú)?75。C)吹過裝有白色固體的腔室72小時(shí)，制得細(xì)小的白色粉末(0.637克，97%)。式I的化合物的硫酸鹽的譜學(xué)數(shù)據(jù)如下HPLC:98%(>99%ee)。GC:Et20(1839卯m),CH2C12(11ppm)，MeOH(0ppm)。WifC21H27N5UH2S04.1.3HP的計(jì)算值:C，52.46;H，6.67;N,14.57;S,7.34。實(shí)測值C，52.60;H，6.67;N，14.62;S,7.19。使用與上文所述相同的步驟，但是加入三當(dāng)量的硫酸，可以合成三硫酸鹽。3.式I的化合物的磷酸鹽在一個(gè)50毫升的圓底燒瓶中，將式I的化合物(0.393克，1.13毫摩)溶解在試劑級(jí)甲醇(3毫升)中以制備無色溶液。該溶液用水(2毫升)稀釋，然后一次性加入磷酸水溶液(14.7N,77微升，l當(dāng)量)，然后加入水(15毫升)。制得的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。真空除去溶劑，將制得的透明的玻璃狀殘余物重新溶解在水中(5毫升)，然后再次真空除去溶劑(再重復(fù)兩次)。將最終的無色玻璃狀殘余物研磨成細(xì)小的粉末，在4(TC真空干燥過夜，制得式I的化合物的磷酸鹽(0.441克，87%)。HPLC:99%(>99%ee)。GC:CH2C12(3ppm),MeOH(0ppm)。分析C21H27N51.0H3P04.0.61120的計(jì)算值C,55.04;H,6.86;N，15.28。實(shí)測值C,55.16;H,6.66;N,15.03。4.式I的化合物的苯甲酸鹽向式I的化合物(1.40克，4.01毫摩)在甲醇中(25毫升)的溶液中加入苯甲酸(0.488克，4.00毫摩)。然后向該溶液中加入水(25毫升)。制得的溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空濃縮至略微混濁。然后加入少量的甲醇(約0.2毫升)使溶液澄清。然后使該溶液在環(huán)境條件下緩慢蒸發(fā)。此時(shí)任選地接晶種。在48小時(shí)內(nèi)形成晶體。過濾分離晶體。式I的化合物的苯甲酸鹽的產(chǎn)率0.995克(51%:C2IH27N5.C7H602.H20)，灰白色固體(mp90°C(DSC)):'HNMR(300MHz，CD3OD,5ppm)1.35-1.70(m,5H)，1.80-2.04(m,2H),2.25(m,1H),2.46(m,1H),2.60-2.90(m,5H)，3.95(d，1H，J=15.6Hz)，4.00(d,1H,J=15.6Hz),4.11(m,1H),7.15-7.21(m，3H)，7.35-7.45(m，3H),7.50-7.54(m,3H),7.75-7.95(m，2H),8.49(d，1H,J=4.5Hz);13CNMR(75.5MHz,CD3OD,Sppm)22.57,23.79,26.65，26.86,30.27，40.59，51.19,52.04，63.49，115.81，123.55，123.77，128.89，130.37,131.50,137.00,139.00，139.36,139.59,147.87,156.26，157.97，175.50;分析(:28113^502'1120計(jì)算值C,68.69;H,7.20;N,14.30;S;實(shí)測值C,68.64;H,7.18;N,14.35。5.式I的化合物的苯磺酸鹽將式I的化合物(2.43克，6.95毫摩)溶解在乙醇(20毫升)中。加入苯磺酸(1.10克，6.95毫摩)，制得的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙醇(10毫升)，將該溶液冷卻至0。C。加入水，直至溶液變成乳狀。將該混合物升溫至40。C，直至完全溶解，然后在攪拌下緩慢冷卻至(TC。在此過程中，當(dāng)溫度達(dá)到3(TC的時(shí)候，用大約10毫克式I的化合物的晶體苯甲酸鹽對(duì)該溶液接晶種。對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌，在(TC再保持1小時(shí)，過濾收集固體。最后所述固體在4(TC下真空干燥1天，制得式I的化合物的晶體苯磺酸鹽(2.58克，74%,C21H27N5C6H603S0.5H20)灰白色固體(mp87°C(DSC)):'HNMR(300MHz,CD3OD,5ppm)1.35-1.60(m,4H),1.70(m，1H),1.80-2.10(m，2H),2.25(m,1H),2.46(m,1H),2.60-2.卯(m，5H)，3.95(d，1H，J=15.5Hz)，4.02(d,1H，J=15.5Hz),4.14(m，1H),7.15-7.30(m,3H)，7.35-7.45(m，2H),7.50-7.60(m，3H),7.75-7.85(m，2H),8.49(d,1H，4.5Hz);,3C畫R(75.5MHz,CD3OD,Sppm)22.84,24.04,26.89,27.03,30.54,40.85,51.41，52.30，63.76，116.00,123.86，124.09，127.31,129.73，131.71,137.32,139.70，146.74,148.13，156,46，158.21;分析C2H27NrC6H603S0.5H20計(jì)算值C，62.77;H,6.63;N,13.56;S,6.21;實(shí)測值C,62.93;H,6.66;N,13.61;S，6.10。6.式I的化合物的4-氨基苯甲酸鹽向式I的化合物(2.80克，8.01毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液中加入4-氨基苯甲酸(1.00克，8.01毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液。然后加入水(50毫升)，然后將該混合物置于真空之下，濃縮至溶液開始變渾為止。然后加入少量的甲醇使溶液澄清，然后用濾紙過濾該溶液。然后用少量4-氨基苯甲酸鹽晶體對(duì)該溶液接晶種，將其冷卻至0。C保持30分鐘。然后對(duì)該混合物進(jìn)行過濾，濾餅在室溫下真空干燥。制得式I的化合物的4-氨基苯甲酸鹽的灰白色晶體(mp139°C(DSC)):3.15克(81%)。NMR(300MHz,CD3OD,5ppm)1.35-1.65(m,5H),1.80-2.10(m,2H),2.18(m,1H)，2.40(m,1H),2.57-2.85(m，5H),3.92(d,1H,J=15.5Hz)，4.02(d，1H,15.5Hz),4.05(m,1H),6.58(d,2H,J=8.4Hz),7.18(m,3H),7.48-7.54(m，3H)，7.72(d，2H，7=8.4Hz),8.49(d,1H，J=3.6Hz);13CNMR(75.5MHz,CD3OD,5卯m)22.56，23.78,26.67,27.03,30.27,40.57，51.21,52.03，63,47,114.80,115.81,123.53,123.74,127.16,132.20,136.98,139.32,139.60,147.86,152.00，156.27,157.97,176.07;分析C2IH27N5.C7H7N02'0.5H2O計(jì)算值C,67.86;H,7.12;N,16.96;實(shí)測值C，68.02;H，7.04;N,16.96。7.式I的化合物的4-羥基苯磺酸鹽向式I的化合物(1.40克，4.01毫摩)溶于甲醇(30毫升)的溶液中加入4-羥基苯磺酸溶于甲醇的溶液(40毫升0.10M的溶液，4.0毫摩)。這種淺粉色的溶液用濾紙過濾，然后將該混合物置于真空之下，濃縮至溶液開始變渾。用少量晶體4-羥基苯磺酸鹽對(duì)該溶液接晶種，然后將該溶液冷卻至0。C保持2小時(shí)。然后對(duì)該混合物進(jìn)行過濾，濾餅在室溫下真空干燥。制得式I的化合物的4-羥基苯磺酸鹽的略帶粉紅色的晶體(mp152°C(DSC)):1.11克(50%).'HNMR(300MHz,CD3OD,Sppm)1.38-1.57(m，4H)，1.65(m，1H)，1.80-2.10(m，2H),2.21(m,1H),2.43(m,1H)，2.62-2.85(m,5H),3.92(d，1H,/=15.5Hz)，4.00(d，1H，/=15.5Hz),4.12(m,1H),6.75(d,2H，/=8.4Hz),7.18-7.24(m，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.64(d,2H，《/=8.4Hz)，8.47(d,1H,</=4.2Hz);13C雨R(75.5MHz，CD3OD,Sppm)22.56，23.78,26.62，26.76,30.27,40.58,51.12,52.05，63,49,115.85，123.59,123.80，128.87，137.03，137.39，139.40,147.86,156.18，157.93,160.72;分析C21H27N5'C6H7S04.1.51120計(jì)算值C,58.89;H,6.59;N，12.72;S,5.82;實(shí)測值C,58.84;H，6.62;N,12.69;S,5.76。8.式I的化合物的4-氨基苯磺酸鹽向式I的化合物(2.00克，5.72毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液中加入4-氨基苯磺酸(0.991克，5.72毫摩)。然后加入水(25毫升)。然后將該混合物置于真空之下，濃縮至溶液變渾。該溶液對(duì)環(huán)境敞開，使其在室溫下緩慢蒸發(fā)以引發(fā)結(jié)晶。24小時(shí)之后，過濾該混合物，濾餅在室溫下真空干燥。收集母液，對(duì)其接晶種，使其蒸發(fā)而制得第二次生長的晶體。制得式I的化合物的4-氨基苯磺酸鹽灰白色晶體(mp137-139°C):2.21克(71%，合并兩次得到的產(chǎn)物)。'HNMR(300MHz,CD3OD,5ppm)1.38-1.54(m,4H),1.65(m，1H),1.80-2.10(m,2H),2.18(m，1H),2.46(m,1H),2.62-2.85(m,5H),3.92(d,1H，/=15.5Hz)，4.00(d,1H，/=15.5Hz),4.12(m，1H)，6.61(d,2H,J=8.1Hz),7.18(m,3H),7.52-7.54(m，5H),8.47(d,1H,J=4.2Hz);13C雨R(75.5MHz,CD3OD,Sppm)22.57，23,78,26.62,26.78，30.26,40.58，51.12,52.05,63.47，114.76，115.93,123.57,123.79，128.43,134.59,137.03,139.37,147.87,151.68,156.21,157.94;分析C2,H27N5.C6H7NS03.1120計(jì)算值C,59.98;H,6.71;N,15.54;S，5.93;實(shí)測值:C,60.06;H,6.65;N,15.59;S,5.79。9a.式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽(步驟A):向式I的化合物(6.99克，20.0毫摩)溶于甲醇(50毫升)的溶液中加入4-羥基苯甲酸(2.76克，20.0毫升)。然后加入水(30毫升)。然后將該混合物置于真空之下，濃縮至溶液開始變渾。加入少量甲醇(約l毫升)，以使溶液重新變澄清，然后使用濾紙過濾該溶液。然后使用少量4-羥基苯甲酸鹽晶體對(duì)該溶液接晶種，然后將其冷卻至0。C保持30分鐘，在此時(shí)間內(nèi)形成白色晶體。然后過濾該混合物。然后再次過濾母液，兩次收獲式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽晶體(mp151°C(DSC)):8.86g(91%,合并兩次得到的產(chǎn)物)。'HNMR(300MHz，CD3OD，5ppm)1.38-1.54(m,4H),1.65(m,1H),1.84-2.05(m,2H),2.18(m,1H),2.46(m,1H),2.62-2.85(m，5H)，3.93(d,1H，J-15.6Hz)，4.03(d，1H,>/=15.5Hz),4.12(dd,1H,J=10.8,3.0Hz)，6.70(d，2H，/=8.7Hz)，7.17-7.22(m,3H)，7.52-7.54(m,3H)，7.80(d,2H,/=8.4Hz)，8.47(d,1H，/=4.2Hz);13C雇R(75.5MHz,CD3OD,Sppm)22.56,23.74，26.65,26.94,30.28，40.57,51.22,52.04，63.51,115.48,115.81，123.56，123.79，129.83，132.43,137.03，139.38，47.86，156.26，157.95,161.15,175.60;分析計(jì)算值C21H27N5'C7H603.0.4H2O:C，67.97;H，6.88;N,14.15;實(shí)測值C,68.02;H,6.93;N,14.24。9b.式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽(步驟B):在室溫下將式I的化合物(37.2克，130毫摩)溶解在MeOH(260亳升)中。加入4-羥基苯甲酸(17.94克，以理論產(chǎn)量計(jì)算為0.9當(dāng)量)，用NMR檢驗(yàn)其比例。加入額外的4-羥基苯甲酸，以確保酸過量510%。用濕潤的pH試紙檢測混合物的pH值，如果需要的話，另外加入酸或NaOH以使pH值為78。將該混合物加熱至50。C并加入水(720毫升)。將該混合物緩慢冷卻，在約4(TC接晶種。開始形成晶體。在室溫下攪拌過夜之后，過濾該混合物，用冰冷卻的MeOH水溶液清洗(3:l的水-MeOH，兩次清洗500毫升)濾餅。該固體在N2氣流下干燥，然后在高真空下進(jìn)一步干燥過夜，制得淺灰白色粉末最終產(chǎn)物43.3克(71%)。用HPLC測得純度99.9%;手性純度(HPLC):97.1%e.e。mp151°C(DSC)。譜學(xué)數(shù)據(jù)與步驟9a中所列的數(shù)據(jù)相符。9"式I化合物的4-羥基苯甲酸鹽(步驟CV.使用兩份正丁醇(每份2.3升)對(duì)pH值二9-I0的式I的化合物(560克，1.6摩爾)的水溶液(2.3升)迸行萃取。將兩份包含式I的化合物的正丁醇合并起來，在大約35。C的溫度下減壓濃縮至約1.5升。然后加入異丙醇(3.5升)，在大約35T下將該溶液減壓濃縮至最終體積為1.5升。然后分析水含量(等于或小于0.1%為合格如果水含量大于0.1%重量/重量，則再加入一份異丙醇，再次進(jìn)行蒸餾)。再向該溶液中加入3.5升異丙醇。在一個(gè)獨(dú)立的容器中，將4-羥基苯甲酸(110克，0.8摩爾，0.5當(dāng)量)溶解在異丙醇(3.5升)中，將該酸溶液加入式I的化合物的異丙醇溶液中。用^NMR檢測4-羥基苯甲酸與式I的化合物的相對(duì)比例，加入額外的份數(shù)(0.1當(dāng)量)，直至達(dá)到最終的100-110摩爾％的4-羥基苯甲酸與式I的化合物之比。然后在30-50。C之下將該溶液減壓濃縮至約1.5升的最終體積，用'HNMR檢測正丁醇與異丙醇的溶劑比例(期望正丁醇相對(duì)于異丙醇約為25%)。然后過濾該溶液，然后加入異丙醇(0.75升)。將該溶液升溫至50-55。C,然后緩慢地加入水(9升)，同時(shí)將溫度保持在50-55。C。然后使用10X重量/重量的氫氧化鈉將該溶液的pH值調(diào)節(jié)到7.5-8。將該溶液冷卻至38-40。C,然后加入籽晶(3.8克)以引發(fā)結(jié)晶。在大約38-40。C攪拌大約45分鐘之后，在2-3小時(shí)內(nèi)將該混合物冷卻至0-5。C。然后該漿液在0-5。C下攪拌1小時(shí)。通過過濾分離產(chǎn)物式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽,在真空烘箱中在40-5(TC下千燥濾餅，直至水含量<2.0%重量/重量。分離得到620克(77%)式1的化合物的4-羥基苯甲酸鹽絨毛狀灰白色固體結(jié)晶純度96.8Q/。(通過HPLC以無水化合物為基準(zhǔn)計(jì)進(jìn)行重量/重量分析總雜質(zhì)含量為0.14%重量/重量)；手性純度>99%e.e。譜學(xué)數(shù)據(jù)與步驟9a所列的數(shù)據(jù)相符合。10.式I的化合物的乳清酸鹽在一個(gè)50毫升的圓底燒瓶中，將式I的化合物(2.00克，5.73毫摩)溶解在試劑純的甲醇(20毫升)中以制備無色溶液。該溶液用水(5毫升)稀釋，然后加入一水合乳清酸(1.00克，5.73毫摩)，所得的混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。真空除去溶劑，將制得的淺黃色玻璃狀殘余物懸浮在乙酸乙酯(30毫升)中。將該淺黃色漿液加熱至80。C，緩慢加入甲醇，直至固體完全溶解(一共18毫升MeOH)。然后向酸中加入五滴水以幫助結(jié)晶，將此淺黃色的溶液緩慢冷卻至室溫，從而形成白色固體結(jié)晶。在室溫下保持18小時(shí)之后，用角匙破碎該固體，通過抽濾分離白色微晶固體，然后在5(TC下真空干燥16小時(shí)(2.75克，95%)。HPLC:99.7%(〉99%ee)。GC:EtOAc(45ppm),MeOH(11ppm)。11.#-(1//-苯并咪唑-2-基甲基)-^'-(5,6,7,8-四氫-喹啉-8-基)-丁烷-1，4-二胺游離堿和晶態(tài)鹽(列于表l)穩(wěn)定樣品制備和貯存條件將大約100毫克的材料置于透明的4毫升管瓶中。手工在該管瓶上緊密地蓋上蓋子，該管瓶在25。C/60。/。RH,40。C〃5。/。RH和70。C下在干燥器中儲(chǔ)存。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出約0.3-0.6毫克的樣品，將其溶解在l:l的0.1M的HCl:MeOH中以制備0.5毫克/毫升的溶液。用HPLC分析這些樣品，用化合物#-(1//-苯并咪唑-2-基甲基)-#-(5,6,7,8-四氫-喹啉-8-基)-丁烷-1,4-二胺和降解產(chǎn)物的峰面積百分?jǐn)?shù)表示穩(wěn)定性。表1顯示了^-(1//-苯并咪唑-2-基甲基)-7^-(5,6，7,8-四氫-喹啉-8-基)-丁垸-1,4-二胺的鹽在各種溫度下的穩(wěn)定性曲線。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>應(yīng)當(dāng)理解上面的詳述和所附的實(shí)施例僅僅是說明性的，不會(huì)對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。對(duì)所揭示的實(shí)施方式的各種改變和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的?？梢赃M(jìn)行這些改變和修改，包括但不限于涉及中間體、合成、制劑和/或本發(fā)明的應(yīng)用方法，而不會(huì)背離本發(fā)明的精神和范圍。本文所引用的美國專利和公開參考結(jié)合入本文中。權(quán)利要求1.一種制備式I的化合物的鹽的方法該方法包括使溶劑中的式I的化合物與酸接觸以制得式I的化合物的鹽，所述的鹽是檸檬酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)苯二甲酸鹽，取代的或未取代的苯甲酸鹽，乳清酸鹽，取代的苯磺酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述酸與所述式I的化合物之比約為l:l;.1:1;2:1;或3:1。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述酸是任選取代的苯甲酸或苯磺酸。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酸任選地用羥基或氨基取代。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的鹽是4-羥基苯甲酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽，4-氨基苯磺酸鹽或乳清酸鹽。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的鹽是4-羥基苯甲酸鹽。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括醇，任選包括水性介質(zhì)。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或其混合物。9.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，對(duì)式I的化合物與所述酸的混合物進(jìn)行濃縮，直至所得的混合物相對(duì)于濃縮之前的混合物變得混濁；或者加入水，直至所得的混合物與加入水之前相比變得混濁。10.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，使用鹽向所述式I的化合物與所述酸的混合物接晶種。11.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述4-羥基苯甲酸與溶劑中的所述式I的化合物相接觸以形成混合物，任選將所述混合物的pH值調(diào)節(jié)到大約7-8。12.如權(quán)利要求n所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括醇，任選包括水性介質(zhì)。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或其混合物。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述的醇是異丙醇。15.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，對(duì)所述混合物進(jìn)行加熱，將水加入所述加熱過的混合物中。16.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，加入水，直至所述制得的混合物相對(duì)于加入水之前的混合物變得混濁。17.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述4-羥基苯甲酸與所述式I的化合物的比例約為l:l。18.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，對(duì)所述酸以及式I的化合物的醇和水的溶液進(jìn)行濃縮，直至制得的溶液相對(duì)于濃縮之前的溶液變混。19.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，該方法包括使4-羥基苯甲酸與異丙醇中的所述式I的化合物相接觸，以制備體積摩爾濃度約為0.7M的溶液。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，將所述異丙醇溶液加熱至30-8CTC;45-60。C;或者約50。C。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，向所述異丙醇溶液中加入相對(duì)于醇溶液體積約四體積的水，任選將溶液的pH值調(diào)節(jié)到7-8，將所得的溶液加熱至大約50'C。22.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，使用式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽對(duì)所述異丙醇溶液接晶種，和/或任選地冷卻，以沉淀出式I的化合物的4-羥基苯甲酸鹽。23.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，使式I的化合物的醇溶液與所述酸的醇溶液相接觸，所述各醇溶液任選包含水性介質(zhì)。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，各種醇溶液是異丙醇。25.式I的化合物的一種藥學(xué)上可接受的鹽所述鹽是檸檬酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)苯二甲酸鹽，取代的或未取代的苯甲酸鹽，乳清酸鹽，取代的苯磺酸鹽萘甲酸鹽，萘磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。26.如權(quán)利要求25所述的鹽，其特征在于，所述的鹽是4-羥基苯甲酸鹽,4-氨基苯甲酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽，4-氨基苯磺酸鹽或乳清酸鹽。27.如權(quán)利要求26所述的鹽，其特征在于，所述的鹽是4-羥基苯甲酸鹽。28.—種藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求25所述的藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑。29.如權(quán)利要求28所示的組合物，其特征在于，所述鹽是4-羥基苯甲酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，4-羥基苯磺酸鹽，4-氨基苯磺酸鹽或乳清酸鹽。30.如權(quán)利要求29所示的組合物，其特征在于，所述鹽是4-羥基苯甲酸±卜jm。31.—種式I的化合物的苯甲酸鹽其吸濕性小于式I的化合物的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。32.如權(quán)利要求31所述的鹽，其特征在于，所述苯甲酸鹽是4-羥基苯甲酸外xni。33.如權(quán)利要求31所述的鹽，其特征在于，所述鹽的貯存穩(wěn)定性高于所述式I化合物的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。34.如權(quán)利要求31所述的鹽，其特征在于，所述鹽相對(duì)于游離堿，在大約等于或高于30。C;約等于或高于4(TC;或者約等于或高于7(TC下具有更高的穩(wěn)定性。35.—種調(diào)節(jié)CXCR4受體、CCR5受體或者這二者的方法，該方法包括使包含所述受體的細(xì)胞與有效量的如權(quán)利要求25所述的藥學(xué)上可接受的鹽或者其藥物組合物相接觸，從而調(diào)節(jié)所述受體。36.—種治療由CXCR4受體、CCR5受體、或者這二者所介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行該治療的對(duì)象以有效量的如權(quán)利要求25所述的藥學(xué)上可接受的鹽或者其藥物組合物，從而治療所述病癥。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象是人或動(dòng)物。38.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述病癥是血管發(fā)生、HIV、關(guān)節(jié)炎、過敏癥、炎癥、哮喘癥或腫瘤。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是腦瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺腫瘤或生血組織瘤。40.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)炎是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。41.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述病癥是過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)性過敏癥、間質(zhì)性肺病、全身過敏或過敏性反應(yīng)，藥物變態(tài)反應(yīng)，昆蟲蜇傷過敏，自身免疫疾病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼發(fā)型糖尿病，腎小球性腎病，自身免疫性甲狀腺炎，移植排斥，炎癥性腸病，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，脊椎關(guān)節(jié)病，硬皮病，牛皮癬，皮炎，濕疹，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性接觸性皮炎，蕁麻疹，血管炎，嗜酸性細(xì)胞肌收縮或嗜酸性細(xì)胞筋膜炎；或者所述病癥是與免疫抑制相關(guān)的病癥。42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象正在經(jīng)歷化療、放療、傷口愈合、燒傷治療或自身免疫疾病治療。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)合趨化因子的雜環(huán)化合物鹽、其使用方法及其制備方法。文檔編號(hào)C07D215/12GK101111249SQ200580038106公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2005年9月26日優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日發(fā)明者G·陳,I·R·貝爾德,J·B·克勞福德,R·斯科爾,Y·朱申請(qǐng)人:阿諾麥德股份有限公司