專利名稱：合成4－(3－甲磺?；交?－1－n－丙基－哌啶的方法
專利說(shuō)明合成4-(3-甲磺?；交?-1-N-丙基-哌啶的方法
背景技術(shù)：
4-(3-甲磺?；交?-1-n-丙基哌啶用作多巴胺神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑并且具有治療應(yīng)用，例如用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂癥。制備4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶的合成方法描述在PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 01/46145中。
本發(fā)明提供了用于制備4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明主題的方法提供了高產(chǎn)率和純度的4-(3-甲磺?；交?-1-N-丙基哌啶，同時(shí)將合成步驟減少到了最低限度。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及制備式I的4-(3-甲磺?；交?-1-n-丙基哌啶及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及制備用作藥物活性劑的4-(3-甲磺酰基-苯基)-1-n-丙基哌啶的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I的4-(3-甲磺?；交?-1-n-丙基哌啶或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
該方法包含用催化氧化劑和氧化劑氧化式II的硫化物
得到式III的化合物
隨后催化還原式III的化合物； 得到式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的-個(gè)實(shí)施方案涉及制備式(I)的4-(3-甲磺?；交?-1-n-丙基哌啶或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
該方法進(jìn)一步包含用強(qiáng)酸使式Ia的醇脫水
得到式II的硫化物
用催化氧化劑和氧化劑氧化式II的硫化物； 得到式III的化合物
隨后催化還原式III的化合物； 得到的式(I)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的強(qiáng)酸為強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的強(qiáng)酸選自硫酸、鹽酸、氫氟酸、硝酸和三氟乙酸。使用強(qiáng)酸使式VIa的醇脫水任選在溶劑中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的溶劑選自甲苯、二甲苯、己烷或水。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的催化氧化劑諸如鎢、釕、鉬、鋨或鉻氧化劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的催化氧化劑為鎢氧化劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述的鎢氧化劑為鎢酸鈉。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的氧化劑為過(guò)氧化物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述的過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化氫、次氯酸鈉、溴酸鈉、高碘酸鈉、過(guò)氧乙酸或過(guò)氧苯甲酸。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述的過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈉。在該實(shí)施方案中，所述的過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈉的水溶液。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在低于3的pH下進(jìn)行。在該實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在低于2的pH下進(jìn)行。進(jìn)一步地，在該實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在低于1的pH下進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在高于30℃(包括30℃)的溫度下進(jìn)行。在該實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在高于40℃(包括40℃)的溫度下進(jìn)行。進(jìn)一步地，在該實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在40℃-60℃(包括40℃或60℃)的溫度下進(jìn)行。進(jìn)一步地，在該實(shí)施方案中，氧化式II的硫化物的步驟在50℃-55℃(包括50℃或55℃)的溫度下進(jìn)行。
用于對(duì)式II的硫化物進(jìn)行氧化的步驟的優(yōu)選溶劑包含含有有機(jī)溶劑的水溶液，所述的有機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚和甲基叔丁基醚。最優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含催化氫化。在該實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含使用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑的催化氫化。在該實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含使用鈀催化劑的催化氫化。在該實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含使用鈀/炭催化劑的催化氫化。進(jìn)一步地，在該實(shí)施方案中，催化還原式II的化合物的步驟包含使用10％鈀/炭或5％鈀/炭催化劑的催化氫化。
在本發(fā)明的一個(gè)備選的實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含催化轉(zhuǎn)移氫化。在該實(shí)施方案中，催化還原式III的化合物的步驟包含使用銠催化劑或釕催化劑和氫轉(zhuǎn)移源催化轉(zhuǎn)移氫化。在該實(shí)施方案中，銠催化劑可以選自雙((五甲基環(huán)戊二烯基)銠氯化物)和雙((環(huán)戊二烯基)銠氯化物)，任選有交替的(alternate)配體存在。在該實(shí)施方案中，釕催化劑可以選自雙((4-異丙基-亞芐基)釕氯化物)和雙((環(huán)戊二烯基)釕氯化物)，任選有交替地配體存在。在該實(shí)施方案中，氫轉(zhuǎn)移源可以為酸或醇，諸如甲酸、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇或正丁醇。在該實(shí)施方案中，堿任選與氫轉(zhuǎn)移源一起存在。堿可以為無(wú)機(jī)堿，諸如選自氫氧化鉀或氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉、醇鉀或醇鈉等的堿。醇鹽可以來(lái)源于低級(jí)(C1-C5)或高級(jí)(＞C6)伯、仲或叔醇類。
用于對(duì)式III的化合物進(jìn)行催化還原步驟的溶劑包括含有醇的水溶液，所述的醇諸如選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇或正丁醇的醇。在該實(shí)施方案中，所述的醇可以為甲醇。
術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的鹽″意旨由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性堿或酸制備的鹽，所述的無(wú)毒性堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸?？梢杂伤帉W(xué)上可接受的無(wú)毒性酸，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備鹽。這類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸和酒石酸。應(yīng)理解，本文所用的涉及本發(fā)明化合物的含義還包括藥學(xué)上可接受的鹽。
用于本發(fā)明主題方法的原料和試劑為商購(gòu)的或在文獻(xiàn)中已知的或可以按照文獻(xiàn)對(duì)類似化合物所述的方法制備。在進(jìn)行反應(yīng)或純化所得反應(yīng)產(chǎn)物的過(guò)程中需要的技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。純化操作步驟包括結(jié)晶、蒸餾、正相或反相色譜法。
提供下列實(shí)施例僅作為解釋目的，并且絕不意味著以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
在1小時(shí)內(nèi)向在-45℃下的3-Br-茴香硫醚在THF中的溶液中加入Hex-Li，其中在整個(gè)添加過(guò)程中將反應(yīng)溫度維持在＜-35℃。在添加完成時(shí)，檢測(cè)該批量的原料轉(zhuǎn)化成芳基-鋰。將該批量保持在-35至-45℃下直到＜0.5A％的3-Br-茴香硫醚。向-45℃下的該批量中緩慢加入1-丙基-4-哌啶酮，在整個(gè)添加過(guò)程中將反應(yīng)溫度維持在-35℃。在添加完成時(shí)，用THF沖洗加液漏斗并且使反應(yīng)在@＜-35℃下持續(xù)(aged)10分鐘。用5N HCl使反應(yīng)猝滅，在猝滅過(guò)程中將溫度維持在＜20℃。向形成的淤漿中加入MTBE并且將該混合物冷卻至0℃并且保持30分鐘。過(guò)濾該淤漿并且用MTBE洗滌固體(1×5mL/g對(duì)原料Br-茴香硫醚)。在N2環(huán)境中干燥濾餅。
實(shí)施例2
將醇在甲苯中攪拌成淤漿并且加入硫酸。將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱1-2小時(shí)，通過(guò)共沸以除去水。在完成時(shí)，將該反應(yīng)體系冷卻至70℃并且加入水。將該反應(yīng)體系冷卻至RT并且分離各相。向水相中加入甲苯(6L/kg)或5N NaOH(2eq.，～1.6L/Ag，pH＞9)，同時(shí)維持溫度＜30℃。分離各相并且用1N硫酸(1eq.H2SO4，～8L/kg，pH～1)處理有機(jī)相。分離各相并且使水相直接進(jìn)行氧化反應(yīng)。
實(shí)施例3
在0.5-1小時(shí)內(nèi)向硫化物-烯在H2SO4水溶液中的溶液中加入Na2WO4×2H2O.H2O2(30％)，同時(shí)將溫度維持在低于55℃。將所得混合物在50-55℃下保持直至亞砜中間體為＜0.5A％(1-2小時(shí))。將所得混合物冷卻至10℃并且加入甲苯(5L/kg)，隨后加入5N NaOH，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在＜30℃。取下水層并且用1N NaOH洗滌甲苯層，隨后用20％鹽水洗滌。經(jīng)檢測(cè)甲苯層的產(chǎn)率一般為85-90％。將該反應(yīng)體系濃縮至3ml/g總體積(10L)，在此過(guò)程中，砜-烯從溶液中結(jié)晶。將該溶液溫?zé)嶂?0-55℃并且加入庚烷(3mL/g)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度在50-55℃。在1小時(shí)內(nèi)并50-55℃下向所得溶液中再加入庚烷(3ml/g)。在0.5-1小時(shí)內(nèi)將所得淤漿冷卻至23℃，持續(xù)0.5小時(shí)并且在室溫下過(guò)濾。用1∶3甲苯/庚烷(4mL/g，12L)洗滌濾餅且然后在50℃下和用N2吹掃的真空中干燥。一般產(chǎn)率為75-80％，其中純度＞99wt.％和99A％。向在23℃下合并的水層(5N NaOH后，1N NaOH洗滌后，20％鹽水洗滌后的水層)中加入固體Na2SO3，直到通過(guò)Quantofix試驗(yàn)條證實(shí)過(guò)氧化物試驗(yàn)成陰性。出現(xiàn)～3℃的放熱。
實(shí)施例4
向砜-烯在IPA中的淤漿中加入HCO2H(5eq.)。向所得溶液中加入10％Pd/C在水中的混懸液(5ml/g)。將該混懸液在RT下保持16-24小時(shí)，直到砜-烯＜0.10A％。將該批量通過(guò)solka floe墊過(guò)濾并且用1∶1 IPA/水(2mL/g)淋洗濾餅。對(duì)合并的濾液或沖洗物進(jìn)行典型檢測(cè)產(chǎn)率為95-98％。將濾液轉(zhuǎn)至含有預(yù)冷卻至15℃的5N NaOH和MTBE的100L萃取容器中。分離水相并且用H2O洗滌MTBE相(3mL/g)。將MTBE層濃縮至4ml/g總體積(12L)，用IPA(2×5ml/g)沖洗以除去MTBE和水，然后在IPA中稀釋至9ml/g(典型H2O含量＝0.5-1％)。將濾液溫至65℃并且加入在IPA中的5N HCl。將所得淤漿溫?zé)嶂?5-80℃，直到所有固體溶解。緩慢冷卻該溶液并且在65-70℃下接種純的HCl鹽。使該淤漿保持在65-70℃下1小時(shí)，且然后在1小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至23℃。過(guò)濾該淤漿，用IPA(3ml/g)洗滌并且用N2干燥。
盡管描述了本發(fā)明并且參照其某些具體實(shí)施方案進(jìn)行了解釋，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下對(duì)操作步驟和方案進(jìn)行各種改變、變化、修飾、替代、缺省或添加。例如，可以使用非上文所列具體條件的反應(yīng)條件作為由上述本發(fā)明方法制備所述化合物的試劑或方法中的變化形式的結(jié)果。同樣，可以按照和依賴于存在的特定取代基或制備條件的不同改變?cè)系奶禺愋苑磻?yīng)性，并且本發(fā)明的目的或?qū)嵤╆P(guān)注這類預(yù)期的結(jié)果中的變化形式或差別。因此，本發(fā)明意欲由如下的權(quán)利要求的范圍限定且將這類權(quán)利要求解釋為寬范圍是合理的。
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
該方法包含用催化氧化劑和氧化劑氧化式II的硫化物
得到式III的化合物
隨后催化還原式III的化合物；
得到式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含用強(qiáng)酸使式Ia的醇脫水
得到式II的硫化物。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的強(qiáng)酸選自硫酸、鹽酸、氫氟酸、硝酸和三氟乙酸。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中使用強(qiáng)酸使式Ia的醇脫水在選自甲苯、二甲苯、己烷和水的溶劑中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的催化氧化劑為鎢氧化劑。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的鎢氧化劑為鎢酸鈉。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的氧化劑為過(guò)氧化物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈉。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中氧化式II的硫化物的步驟在低于2的pH下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中氧化式II的硫化物的步驟在40℃-60℃的溫度下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中式III的化合物的催化還原包含使用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑的催化氫化。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中式III的化合物的催化還原包含使用鈀催化劑的催化氫化。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中式III的化合物的催化還原包含使用鈀/炭催化劑的催化氫化。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中式III的化合物的催化還原包含使用10％鈀/炭催化劑的催化氫化。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中式III的化合物的催化還原步驟在含有醇的水溶液中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備4－(3－甲磺酰基－苯基)－1－N－丙基哌啶(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包含用催化氧化劑和氧化劑氧化式(II)的硫化物而得到式(III)的化合物；隨后催化還原式(III)的化合物。
文檔編號(hào)C07D211/24GK101056854SQ20058003859
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日
發(fā)明者D·R·高斯?fàn)? R·德斯蒙德, P·N·迪瓦恩 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究瑞典公司