專利名稱：甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽的純化方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明是關(guān)于從甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽(benzphetamine hydrochloride)中除去甲基苯丙胺(methamphetamine)的方法，由此通過(guò)采用有機(jī)溶劑和水的方便的液相萃取(liquid extraction)方法提供高純度的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽。
甲基苯異丙基芐胺的制備已有相當(dāng)一段時(shí)間，其公開于US 2,789,138(Heinzelman等)。生理活性物質(zhì)-甲基苯異丙基芐胺的化學(xué)名稱為d-N-甲基-N-芐基-β-苯基異丙基胺。根據(jù)此專利，在堿(一般為碳酸鈉)存在的情況下，芐基氯與甲基苯丙胺反應(yīng)。該反應(yīng)一般在非反應(yīng)性有機(jī)溶劑如苯、甲苯、二甲苯等中進(jìn)行。通過(guò)將反應(yīng)混和物與水混合，用溶劑萃取將產(chǎn)物回收，隨后通過(guò)添加鹽酸使甲基苯異丙基芐胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。隨后將所得到的酸鹽在溫度范圍為約155℃到約165℃的真空中分級(jí)蒸餾以得到胺。所述純化方法有一些缺點(diǎn)，包括將產(chǎn)物暴露于高溫，和需要昂貴的真空泵及真空蒸餾器達(dá)到所需的低壓。
在此制備甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽的方法中最多涉及的雜質(zhì)為甲基苯丙胺。任何藥物應(yīng)該盡可能的純化以及將雜質(zhì)藥物如甲基苯丙胺減少到經(jīng)濟(jì)可行的程度是不證自明的。
甲基苯丙胺的萃取為本領(lǐng)域的研究題目。US 5,976,812中顯示了活性甲基苯丙胺。有活性的甲基苯丙胺是活性物質(zhì)典型為甲基苯丙胺-p-羧基丁基-順丁烯二酰亞胺基乙基酰胺的一族衍生物。在這種化合物的純化方法中，將衍生物于氫氧化鈉水溶液中振蕩以形成油狀物，該油狀物用甲苯萃取3次。US 4,056,922公開甲基苯丙胺可于pH值為2或9時(shí)用選自硅膠和硅藻土的濃縮試劑萃取。
雖然有大量可用于除去如甲基苯丙胺物料的分析性基礎(chǔ)的純化方案，但方便的大規(guī)模生產(chǎn)高純度的，基本無(wú)甲基苯丙胺的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽的制備方法除真空蒸餾外無(wú)商業(yè)上可用的。至今沒(méi)有可用的，方便的大規(guī)模制備甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽的方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述根據(jù)本發(fā)明提供的一種新穎的，有效的及大規(guī)模的從甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽中分離甲基苯丙胺的方法。如上所述，一般將芐基氯和甲基苯丙胺的反應(yīng)產(chǎn)物酸化以制備甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽。在甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)一定量的甲基苯丙胺是不可避免的?，F(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種方便且有效的從甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽除去甲基苯丙胺的液相萃取方法。
更獨(dú)特地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在pH值從約6.0到約8.0的窄范圍內(nèi)，這兩種胺在有機(jī)相和水相中有高分離度，使得叔胺，甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閴A，其分配進(jìn)入有機(jī)相，而仲胺，甲基苯丙胺鹽酸鹽將不轉(zhuǎn)化為堿且因此分配進(jìn)入水相。特別在pH值從約6.0到約6.5的范圍內(nèi)，胺在有機(jī)相和水相中幾乎完全分離。在此pH值范圍，通過(guò)從水相中分離有機(jī)相，將甲基苯異丙基芐胺堿方便地從有機(jī)相中回收。用酸處理有機(jī)相，一般為鹽酸，一般所提供的pH值可使甲基苯異丙基芐胺堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗猁}，一般為鹽酸鹽。這樣的將堿轉(zhuǎn)化為酸鹽的pH值一般在約4以下，且更優(yōu)選的為約1。眾所周知，鹽酸鹽不溶于有機(jī)相且可用適當(dāng)?shù)姆椒ɑ厥?。在本領(lǐng)域眾所周知，甲基苯異丙基芐胺堿在室溫下一般為油狀物且可在真空下蒸餾出來(lái)。
發(fā)明詳述本方法控制系統(tǒng)pH值以利用甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽和甲基苯丙胺在堿度常數(shù)，Kb上的不同。本發(fā)明方法中，兩種堿都是弱堿。甲基苯異丙基芐胺為叔胺，及甲基苯丙胺為仲胺。文獻(xiàn)表明叔胺和仲胺的Kb值相差2倍。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芐胺(甲基苯異丙基芐胺)和甲胺(甲基苯丙胺)的區(qū)別很大。甲基苯異丙基芐胺的Kb值約為甲基苯丙胺Kb值的1/20th。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，甲基苯異丙基芐胺在有機(jī)溶劑中的濃度大約為其在水中溶解度的70到700倍。因?yàn)榧谆奖符}酸鹽不分配到如甲苯的有機(jī)溶劑中，因此可以通過(guò)溶劑萃取完成甲基苯異丙基芐胺的幾乎完全的分離。
根據(jù)本發(fā)明，將粗制的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽添加到裝有機(jī)溶劑和水的容器中。在劇烈攪拌的同時(shí)，通過(guò)加入適合的酸或堿，調(diào)節(jié)水相的pH值范圍為約6.0到約8.0。在此pH值范圍，甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽將轉(zhuǎn)變?yōu)閴A，且甲基苯丙胺將轉(zhuǎn)變?yōu)樗猁}。對(duì)混和物的劇烈的攪動(dòng)保證了包含甲基苯丙胺雜質(zhì)的粗制甲基苯異丙基芐胺堿的兩相充分接觸。通過(guò)接觸，甲基苯異丙基芐胺分配到有機(jī)相中，且甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽分配到水相中。此操作在環(huán)境溫度和壓力下進(jìn)行。僅有的設(shè)備要求是適合的容器和適當(dāng)?shù)臄嚢杵鳌Ｈ芜x地，本發(fā)明方法可在制備甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽反應(yīng)器中進(jìn)行。
可選擇地，此方法可以反方向進(jìn)行?？稍谌芙庥跈C(jī)溶劑的甲基苯丙胺堿和甲基苯異丙基芐胺堿的混合物中加入水，在攪拌的同時(shí)以適合的酸和堿調(diào)整pH值范圍為約6.0到約8.0。甲基苯異丙基芐胺堿保留在有機(jī)相中，而甲基苯丙胺鹽酸鹽分配到水相中。
本發(fā)明的方法能使用任何數(shù)量的有機(jī)溶劑。這些溶劑必須為非反應(yīng)性的且對(duì)于甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽有足夠的溶解度。一般有機(jī)溶劑包括芳香族溶劑，如苯、甲苯、二甲苯等；或脂肪族或脂肪環(huán)族溶劑，如己烷、庚烷、環(huán)己烷等。在本發(fā)明的方法中，對(duì)于有機(jī)相優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲苯，因?yàn)槠鋵?duì)于甲基苯異丙基芐胺堿是惰性的且對(duì)于此堿有足夠的溶解能力。
一般地，用堿調(diào)整水相的pH值，因?yàn)辂}酸鹽提供了低pH值。可以使用所提供的任何數(shù)量的堿，該堿不與混和物中的胺反應(yīng)且應(yīng)為比每種胺都更強(qiáng)的堿。這些堿包括碳酸鈉、堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽如碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。
通常，通過(guò)加入酸鹽，甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽導(dǎo)致水相為酸性。然而，要求水相的pH更低，可以添加任何數(shù)量的酸以降低pH值到所要求的范圍。一般地，將在水相中加入鹽酸以降低pH值，因?yàn)槠洳粫?huì)在此過(guò)程中提供任何除必須出現(xiàn)外的其他元素?？墒褂闷渌?，包括無(wú)機(jī)酸，如硫酸、磷酸等；和有機(jī)酸如醋酸等。
如本發(fā)明的方法所使用的容器，有機(jī)相和水相的體積一般是相等的。然而相等的比例不是必需的，且有機(jī)相與水相的比例可以為從1∶3至3∶1；優(yōu)選為從1∶2至2∶1，且更優(yōu)選為1∶1。
在用有機(jī)溶劑和pH范圍約為約6到約8的水萃取粗制的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽后，甲基苯異丙基芐胺在有機(jī)相中，且甲基苯丙胺在水相中。水相和有機(jī)相是分離的，且使用例如鹽酸可將甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽從有機(jī)相中萃取。應(yīng)用加熱有機(jī)相可以蒸餾使有機(jī)相脫水，其在與本文具有相同指定約束力的同時(shí)提交待審的U.S.Prov.Appl.中有更詳細(xì)的描述，題目為“甲基苯異丙基芐胺的結(jié)晶方法”，其與相同的分配證書同時(shí)存檔。
優(yōu)選實(shí)施方案實(shí)施例1在一適合的盛有50ml去離子水的燒瓶中加入4g粗制的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽(呈褐色)，和50ml甲苯。劇烈攪拌下，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的pH值到6.30。將燒瓶中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到分液漏斗及使其沉降分為兩相。將水層倒出。用25ml去離子水洗滌保留在漏斗中的甲苯且加入1.02當(dāng)量37％的鹽酸。通過(guò)劇烈振蕩將漏斗中的內(nèi)容物混合。用試紙條測(cè)定水層的pH值后，再加入幾滴鹽酸使水層的pH值為0-1。將甲苯/酸混和物轉(zhuǎn)移到，由適合的蒸餾釜、加熱套、磁力攪拌器、回流冷凝器和Dean Stark分水器(trap)組成的蒸餾設(shè)備中。收集作為餾出物的水以后，將設(shè)備冷卻。蒸餾釜中的內(nèi)容物保持為液態(tài)(無(wú)固體形成)且形成一層甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽。從Dean Stark分水器排除水層且返回甲苯層在蒸餾釜中。隨后通過(guò)加熱到沸點(diǎn)，固體溶解或融化，且隨蒸餾繼續(xù)，形成足夠的沉淀物使磁力攪拌器停止。將甲苯/甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽混和物冷卻到室溫，過(guò)濾及用另外的甲苯洗滌。收集到2.76g表觀呈白色的純化的甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽。通過(guò)HPLC方法分析上述實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)的幾個(gè)方面，如下表1所示。
表1
上述方法產(chǎn)物的總產(chǎn)率為83％，而通過(guò)所述萃取的產(chǎn)率為97.8％。在重結(jié)晶產(chǎn)物中沒(méi)有可檢測(cè)的甲基苯丙胺，且在水層中僅有微量的甲基苯異丙基芐胺。以上描述的方法表明以高產(chǎn)率將甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽與甲基苯丙胺進(jìn)行液體分配(liquid partition)且改進(jìn)了顏色。
甲基苯異丙基芐胺和甲基苯丙胺的分配系數(shù)列于下表2中。分配系數(shù)的定義為在有機(jī)層中物質(zhì)平衡濃度與在水層中物質(zhì)平衡濃度的比例。
表2
如上表2中的數(shù)據(jù)所示，在pH值為6時(shí)的最有利于物質(zhì)達(dá)到最大分配系數(shù)。
而關(guān)于多種具體實(shí)施例和實(shí)施方案已在發(fā)明中描述，可以理解本發(fā)明不僅限于此。
權(quán)利要求
1.從粗制甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽中除去甲基苯丙胺鹽酸鹽的方法，包括將所述的粗制鹽酸鹽用有機(jī)溶劑和pH范圍為約6至約8的水進(jìn)行液相萃取，其中將甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N堿并分離到有機(jī)相中，且甲基苯丙胺鹽酸鹽保留在水相中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述pH范圍為約6至約6.5。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶液選自苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述水的pH值用酸調(diào)節(jié)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和醋酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述酸為鹽酸。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述水的pH值用堿調(diào)節(jié)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述堿為碳酸鈉。
11.從粗制甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽中除去甲基苯丙胺的方法，包括下列步驟A.將粗制甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽用有機(jī)溶劑和pH范圍約為約6至約8的水進(jìn)行液相萃??；B.將所述水和所述有機(jī)溶劑分離并回收甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽溶液；及C.從有機(jī)溶劑中分離甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟C通過(guò)從有機(jī)溶劑中過(guò)濾甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽而進(jìn)行。
13.權(quán)利要求11的方法，其中步驟C通過(guò)從有機(jī)溶劑中萃取甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽而進(jìn)行。
14.權(quán)利要求11的方法，其中步驟A中水的pH值范圍為約6到約6.5。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、庚烷和環(huán)己烷。
16.權(quán)利要求15的方法，其中有機(jī)溶劑為甲苯。
17.權(quán)利要求11的方法，其中所述水的pH值用酸調(diào)節(jié)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和醋酸。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述酸為鹽酸。
20.權(quán)利要求11的方法，其中所述水的pH值用堿調(diào)節(jié)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述堿為碳酸鈉。
24.從粗制甲基苯異丙基芐胺堿中除去甲基苯丙胺鹽酸鹽的方法，包括將粗制甲基苯丙胺堿和甲基苯異丙基芐胺堿，用有機(jī)溶劑和pH范圍為約6到約8的水進(jìn)行液相萃取，其中甲基苯異丙基芐胺堿保留在有機(jī)相中并將甲基苯丙胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}且保留在水相中。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述pH值范圍為約6到約6.5。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷。
27.權(quán)利要求26的方法，其中有機(jī)溶劑為甲苯。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所述水的pH值用酸調(diào)節(jié)。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和醋酸。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述酸為鹽酸。
31.權(quán)利要求24的方法，其中所述水的pH值用堿調(diào)節(jié)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述堿選自堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述堿為碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于通過(guò)液相萃取經(jīng)濟(jì)地分離甲基苯異丙基芐胺鹽酸鹽和甲基苯丙胺。采用適宜的有機(jī)溶劑和pH范圍約為6至約8的水的萃取方法使得甲基苯丙胺很好的除去，由于其在水相中溶解，而甲基苯異丙基芐胺溶解于有機(jī)相中。兩相簡(jiǎn)單的分離導(dǎo)致兩種胺的分離。
文檔編號(hào)C07C211/27GK101061091SQ200580039910
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者基思·G·托馬齊 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司