專利名稱：血小板生成素活性調(diào)節(jié)化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一種或多種血小板生成素活性和/或結(jié)合血小板生成素受體的化合物；本發(fā)明還涉及制備和使用這些化合物的方法。
背景血小板生成素(TPO)也被稱為c-Mp1配體、mp1配體、巨核細胞生成素(megapoietin)、以及巨核細胞生長和成長因子，它是已被證實為涉及血小板生成的糖蛋白。參見例如，Wendling，F(xiàn).等人，Biotherapy10(4)269-77(1998)；Kuter D.J.等人，The Oncologist，198-106(1996)；以及Metcalf，Nature 369519-520(1994)。TPO已被克隆并且其氨基酸序列和編碼cDNA序列已被描述。參見例如，U.S.5,766,581；Kuter，D.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，9111104-11108(1994)；de Sauvage F.V.等人，Nature，369533-538(1994)；Lok，S.等人，Nature369565-568(1994)；以及Wending，F(xiàn).等人，Nature，369571-574(1994)。
在某些情況下，TPO活性來自于TPO與TPO受體(也稱為MPL)的結(jié)合。所述的TPO受體已被克隆并且其氨基酸序列已被描述。參見例如，Vigon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，895640-5644(1992)。
在某些情況下，TPO調(diào)節(jié)劑可以用于治療許多造血性疾病狀態(tài)，包括但不限于血小板減少癥。參見例如，Baser等人，Blood893118-3128(1997)；Fanucchi等人，New Engl.J.Med.336404-409(1997)。例如，經(jīng)歷包括但不限于用于治療癌癥的化學療法和/或放射療法等某些化學療法的患者可能具有降低的血小板水平。在某些情況下，使用選擇性TPO調(diào)節(jié)劑治療這些患者以提高血小板水平。在某些情況下，選擇性TPO調(diào)節(jié)劑刺激神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生成，其可以促使被損壞的神經(jīng)細胞的修復。
之前已描述了某些TPO模擬物。參見例如，WO
發(fā)明概述在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥， 其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；
R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；Y為1-4原子間隔基，包括一個或多個選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、以及任選取代的脂環(huán)基的基團，前提是Y不是-N＝CR6-定向的以形成二氫吡唑；Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、以及任選取代的C1-C6鹵代脂族基的1-5原子間隔基；m為0、1、或2；以及n為0或1。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及 的羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或任選取代的非芳香環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基；Y為1-4原子間隔基，包括一個或多個選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的環(huán)烯基的基團；以及Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基、以及任選取代的C2-C6雜烷基的1-5原子間隔基。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式II的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，
其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基、以及環(huán)；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；Q選自O和S；X選自O、S、NR10、以及CR10R11；Y選自 和 Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、以及任選取代的C1-C6鹵代脂族基的1-5原子間隔基；m為0、1、或2；以及n為0或1。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式II的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及
的羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；或R2和R3中的一個不存在；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基和非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4雜鹵代烷基、以及環(huán)；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或任選取代的非芳香環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基；以及Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基、以及任選取代的C2-C6雜烷基的1-5原子間隔基。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式III的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥， 其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；
R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及C1-C4雜鹵代脂族基；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；m為0、1、或2；以及n為0或1。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式III的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及 的羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；
R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及C1-C4雜鹵代烷基；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或非芳香環(huán)，且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；以及R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基。
在某些實施方案中，式I、II或III的化合物為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，式I、II或III的化合物為TPO模擬物。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性TPO受體激動劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性TPO受體拮抗劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性TPO部分激動劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性TPO受體結(jié)合化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了TPO模擬物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了組織選擇性的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)TPO活性的方法。某些這樣的方法包括使細胞與一種或多種本發(fā)明化合物接觸。這樣的方法包括但不限于使TPO和/或TPO受體與一種或多種本發(fā)明化合物接觸。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了鑒別能夠調(diào)節(jié)TPO活性的化合物的方法，該方法包括使能夠產(chǎn)生TPO活性的細胞與本發(fā)明化合物接觸并監(jiān)測對該細胞的作用。在某些這樣的實施方案中，該細胞表達TOP受體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療患者的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物對該患者給藥。在某些實施方案中，這樣的患者患有血小板減少癥。在某些實施方案中，在化學療法、骨髓移植、和/或放射療法之前、期間或之后，將一種或多種本發(fā)明化合物對患者給藥。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物對患有再生障礙性貧血、骨髓衰竭、和/或原發(fā)性血小板減少癥的患者給藥。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物對患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者給藥。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物對患有肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、或多發(fā)性營養(yǎng)障礙的患者給藥。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物對具有神經(jīng)損傷(包括但不限于脊髓損傷)的患者給藥。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含一種或多種本發(fā)明化合物和生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑的藥物組合物。
優(yōu)選實施方案的詳細描述應理解，以上的概述和以下的詳細說明僅僅是示例性的和解釋性的，并不限制本發(fā)明。在本文中，除非另有具體說明，單數(shù)的使用包括了復數(shù)。在本文中，除非另有說明，使用“或”意味著“和/或”。此外，使用術(shù)語“包括(including)”以及諸如“includes”和“included”等其它形式并不是限制性的。
在本文中，所使用的各個部分的標題僅僅是用于組織目的并且不能將其解釋為對所述主題的限制。出于任何目的，將本申請引證的包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、手冊和論文在內(nèi)的全部文件或文件的一部分以其整體明確地引入本文。
定義除非提供明確的定義，本文所述的分析化學、合成有機化學以及醫(yī)學與藥物化學的實驗操作和技術(shù)以及其中使用的命名法是本領(lǐng)域公知的。標準的化學符號可與這些符號所代表的全名互換使用。因此，例如可以理解術(shù)語“氫”和“H”具有相同的意義。標準技術(shù)可以用于化學合成、化學分析、藥物制備、制劑和輸送以及患者治療。標準技術(shù)可用于重組DNA、寡核苷酸合成、以及組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化(例如電穿孔，脂轉(zhuǎn)染)。例如可以按照生產(chǎn)商的說明書使用試劑盒或按照本領(lǐng)域通常的方法或本文所述的方法來完成反應與純化技術(shù)。通?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法以及貫穿本說明書所引用和討論的多種一般參考文獻和具體參考文獻中所述的方法進行上述的技術(shù)與操作。例如參見Sambrook等人，Molecular CloningA Laboratory Manual(分子克隆實驗室手冊)(2d ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989))，出于任何目的在此引入該文章作為參考。
除非另有明確說明，用在本文時下列術(shù)語具有以下含義。
術(shù)語“選擇性結(jié)合化合物”指選擇性地與一個或多個靶的任意部分結(jié)合的化合物。
術(shù)語“選擇性TPO受體結(jié)合化合物”指選擇性地與TPO受體的任意部分結(jié)合的化合物。
術(shù)語“選擇性結(jié)合”指與對非靶受體的結(jié)合相比，選擇性結(jié)合化合物以更高親和力與靶受體結(jié)合的能力。在某些實施方案中，特異性結(jié)合指與對非靶的親和力相比，對靶的結(jié)合的親和力高至少10、50、100、250、500或1 000倍。
術(shù)語“靶受體”指能被選擇性結(jié)合化合物結(jié)合的受體或受體的一部分。在某些實施方案中，靶受體為TPO受體。
術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”指改變或引起活性的化合物。例如，與不存在調(diào)節(jié)劑時的活性量值相比，存在調(diào)節(jié)劑可以引起某種活性量值的增加或減少。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑是降低一種或多種活性量值的抑制劑。在某些實施方案中，抑制劑完全阻止了一種或多種生物活性。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑是提高至少一種活性的量值的活化劑。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑的存在引起在不存在調(diào)節(jié)劑時不出現(xiàn)的活性。
術(shù)語“選擇性調(diào)節(jié)劑”指選擇性調(diào)節(jié)靶活性的化合物。
術(shù)語“選擇性TPO調(diào)節(jié)劑”指選擇性調(diào)節(jié)至少一種TPO活性的化合物。術(shù)語選擇性TPO調(diào)節(jié)劑包括但不限于“TPO模擬物(mimic)”，其指當它存在時引起至少一種TPO活性的化合物。
術(shù)語“選擇性調(diào)節(jié)”指與對非靶活性的調(diào)節(jié)相比，選擇性調(diào)節(jié)劑以更大程度調(diào)節(jié)靶活性的能力。
術(shù)語“靶活性”指能夠被選擇性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于結(jié)合親和力；信號轉(zhuǎn)導；酶活性；一種或多種基因轉(zhuǎn)錄；細胞增殖和/或分化，包括但不限于祖細胞；血小板生成；以及疾病或疾病狀況的癥狀減輕。
術(shù)語“TPO活性”指由于TPO的存在而直接或間接產(chǎn)生的生物活性。示例性TPO活性包括但不限于祖細胞增殖和或分化以產(chǎn)生血小板；血細胞生成；神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長和/或發(fā)育；神經(jīng)細胞的修復；以及血小板減少癥的減輕。
術(shù)語“血小板減少癥”指患者血液中的血小板濃度低于對健康患者而言被認為正常的血小板濃度的疾病狀態(tài)。在某些實施方案中，血小板減少癥是血小板計數(shù)低于450,000、400,000、350,000、300,000、250,000、200,000、150,000、140,000、130,000、120,000、110,000、100,000、75,000、或50,000血小板/微升血液。
術(shù)語“受體介導的活性”指由于配體和受體結(jié)合而直接或間接產(chǎn)生的任意生物活性。
術(shù)語“激動劑”指這樣的化合物，其導致受體產(chǎn)生的生物活性與該受體天然存在的配體的存在所導致的生物活性相同。
術(shù)語“部分激動劑”指這樣的化合物，其導致受體產(chǎn)生的生物活性與該受體天然存在的配體的存在所導致的生物活性的類型相同，但是量值較小。
術(shù)語“拮抗劑”指其存在導致受體生物活性量值降低的化合物。在某些實施方案中，拮抗劑的存在導致受體生物活性的完全抑制。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“脂族基(aliphatic)”指含有至少一個碳原子的直鏈或支鏈。脂族基包括烷基、烯基、以及炔基。在某些實施方案中，脂族基是任選取代的。脂族基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基等，它們中的每一個可以是任選取代的。用在此處時，脂族基不包括環(huán)狀基團。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“烷基”指完全飽和的脂族基。在某些實施方案中，烷基是任選取代的。在某些實施方案中，烷基包含1至20個碳原子(本文中無論什么時候出現(xiàn)，諸如“1至20”或“C1-C20”的數(shù)字范圍指該給定范圍中的每一整數(shù)；例如，“C1-C20烷基”表示包含僅1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至以及包含20個碳原子的烷基基團)。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“烯基”指含有一個或多個碳-碳雙鍵的脂族基。在某些實施方案中，烯基是任選取代的。烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“炔基”指含有一個或多個碳-碳叁鍵的脂族基。在某些實施方案中，炔基是任選取代的。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“鹵代脂族基”指其中至少一個氫原子被鹵素原子取代的脂族基。在某些兩個或更多氫原子被鹵素原子取代的實施方案中，所述鹵素原子均是相同的。在某些這樣的實施方案中，所述鹵素原子不全是相同的。鹵代脂族基包括鹵代烷基、鹵代烯基、以及鹵代炔基。在某些實施方案中，除了氫/鹵素取代外，鹵代脂族基是任選取代的。術(shù)語“鹵代脂族基”也包括全鹵代脂族基，其中所有脂族基中的氫原子被鹵素原子所取代。全鹵代脂族基的實例包括三氯甲基、五氯乙基等。
單獨或聯(lián)合使用的術(shù)語“雜脂族基”指包括脂族基和一個或多個雜原子的基團。某些雜脂族基是?；寤渲幸粋€或多個雜原子不在脂肪鏈中。雜脂族基包括雜烷基、雜烯基、以及雜炔基。雜烷基包括但不限于酰基烷基；雜烯基包括但不限于?；┗?；雜炔基包括但不限于?；不?。
雜脂族基的實例包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3NHCH2-等。在某些實施方案中，雜脂族基是任選取代的。
術(shù)語“雜鹵代脂族基”指其中至少一個氫原子被鹵素原子取代的雜脂族基。雜鹵代脂族基包括雜鹵代烷基、雜鹵代烯基、以及雜鹵代炔基。在某些實施方案中，雜鹵代脂族基是任選取代的。
術(shù)語“鏈烯(olefin)”指C＝C鍵。術(shù)語“合在一起形成鏈烯”指兩個基團與同一個碳原子連接，并且這兩個基團中的一個為＝C，而這兩個基團中的另一個不存在的情況。例如，如果以下結(jié)構(gòu)中的R’和R”合起來形成鏈烯 所得的結(jié)構(gòu)為 其中Rcc和R′代表氫。鏈烯可以是任選取代的，這種情況下R和R′獨立地選自氫和任選的取代基。
術(shù)語“碳環(huán)”指包含共價閉合環(huán)的基團，其中形成所述環(huán)的每一原子均為碳原子?？梢杂?個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個碳原子形成碳環(huán)。碳環(huán)可以是任選取代的。
術(shù)語“雜環(huán)”指包含共價閉合環(huán)的基團，其中至少一個形成所述環(huán)的原子為碳原子并且至少一個形成所述環(huán)的原子為雜原子。可以由3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個原子形成雜環(huán)環(huán)。任何數(shù)目的這些原子可以為雜原子(即雜環(huán)環(huán)可以含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個雜原子)。本文中，無論何時指明雜環(huán)中的碳原子數(shù)目(例如C1-C6雜環(huán))，至少一個其它原子(雜原子)必需存在于環(huán)中。指明例如“C1-C6雜環(huán)”僅指環(huán)中碳原子的數(shù)目而不是環(huán)中碳原子的總數(shù)。可理解雜環(huán)在環(huán)中具有額外的雜原子。在含有兩個或多個雜原子的雜環(huán)中，這兩個或多個雜原子可以相同或不同。雜環(huán)可以是任選取代的?？梢栽陔s原子上或通過碳原子與雜環(huán)結(jié)合。雜環(huán)的實例包括但不限于下列基團
其中D、E、F、以及G獨立地代表雜原子。每一D、E、F、以及G可以相同或不同。
術(shù)語“雜原子”指除了碳或氫以外的原子。雜原子通常獨立地選自氧、硫、氮、以及磷，但不限于上述原子。在存在兩個或多個雜原子的實施方案中，所述兩個或多個雜原子可以是全部相同的，或者所述兩個或多個雜原子中的一些或全部各不相同。
術(shù)語“芳族基”指包含具有離域π-電子體系的共價閉合平面環(huán)的基團，該離域π-電子體系含有4n+2π電子，其中n為整數(shù)?？梢杂?個、6個、7個、8個、9個、或多于9個原子形成芳香環(huán)。芳族基可以是任選取代的。芳族基團的實例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚基、以及茚滿基。術(shù)語芳族基例如包括苯環(huán)型基團，其通過一個成環(huán)碳原子連接并且任選地帶有一個或多個選自下列基團的取代基芳基、雜芳基、環(huán)烷基、非芳香雜環(huán)、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨磺?；?、或三氟甲基。在某些實施方案中，芳族基團在一個或多個對位、間位、和/或臨位被取代。具有取代基的芳族基團的實例包括但不限于苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲苯基、萘基、羥基萘基、羥甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基。
術(shù)語“芳基”指成環(huán)的每一個原子均為碳原子的芳香環(huán)?？梢杂?個、6個、7個、8個、9個、或多于9個碳原子形成芳基環(huán)。芳基可以是任選取代的。
術(shù)語“雜芳基”指芳香雜環(huán)?？梢杂?個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個原子形成雜芳基環(huán)。雜芳基可以是任選取代的。雜芳基基團的實例包括但不限于包含1個氧或硫原子或多達4個氮原子、或1個氧或硫原子和多達2個氮原子的組合的芳香C3-8雜環(huán)基團，以及例如通過一個成環(huán)碳原子連接的其取代的以及苯并和吡啶稠合的衍生物。在某些實施方案中，使用一個或多個獨立地選自下列基團的取代基任選取代雜芳基基團鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、?；?、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羥基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；?、或三氟甲基。雜芳基基團的實例包括但不限于下列化合物的未取代的和一取代的或二取代的衍生物呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、以及喹喔啉。在一些實施方案中，取代基為鹵素、羥基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、以及氨基-C1-6-烷基。
術(shù)語“非芳香環(huán)”指含有不具有芳香性的共價閉合環(huán)的基團。
術(shù)語“脂環(huán)基”指包含每一個成環(huán)原子均為碳原子的非芳香環(huán)的基團?？梢杂?個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個碳原子形成脂環(huán)。在某些實施方案中，脂環(huán)基是任選取代的。在某些實施方案中，脂環(huán)基含有一個或多個不飽和鍵。脂環(huán)基包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、以及環(huán)炔基。脂環(huán)烴的實例包括但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、以及環(huán)庚烯。在某些實施方案中，脂環(huán)是任選取代的。
術(shù)語“非芳香雜環(huán)”指包含一個或多個成環(huán)原子為雜原子的非芳香環(huán)的基團。可以由3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或多于9個原子形成非芳香雜環(huán)。非芳香雜環(huán)可以是任選取代的。在某些實施方案中，非芳香雜環(huán)含有一個或多個羰基或硫代羰基基團，例如含有氧和硫的基團。非芳香雜環(huán)的實例包括但不限于內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀亞胺、環(huán)狀硫代亞胺、環(huán)狀氨基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二氧芑(dioxin)、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯(oxathiin)、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二噁哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯酮、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊烷、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫戊環(huán)(dithiolane)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、以及1，3-氧硫雜戊環(huán)。
術(shù)語“芳基烷基”指含有與烷基基團相連的芳基基團的基團。
術(shù)語“環(huán)”指任何共價閉合結(jié)構(gòu)。環(huán)包括，例如碳環(huán)(例如芳基和脂環(huán)基)、雜環(huán)(例如雜芳基和非芳香雜環(huán))、芳族基(例如芳基和雜芳基)、以及非芳族基(例如脂環(huán)基和非芳香雜環(huán))。環(huán)可以是任選取代的。環(huán)可以形成環(huán)狀體系的一部分。
術(shù)語“環(huán)體系”指兩個或多個環(huán)，其中兩個或多個環(huán)是稠合的。
術(shù)語“不存在”指從基團不存在于結(jié)構(gòu)中。例如在結(jié)構(gòu) 中，其中在某些X為N的實例中，如果X為N，那么R’或R”中的一個不存在，意味著僅有三個基團與N連接。
術(shù)語“羧酸生物電子等排體(carboxylic acid bioisostere)”指在生物學上與羧酸等效的基團。例如羧酸生物電子等排體包括但不限于四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、以及1-氧雜-2，4-二唑烷(diazolidine)-3，5-二酮。在某些實施方案中，羧酸生物電子等排體包括以下結(jié)構(gòu) 其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N。
術(shù)語“間隔基”指以期望數(shù)量的原子使兩個或多個基團彼此分隔的原子或原子團。例如，在某些實施方案中，可能期望以1個、2個、3個、4個、5個、6個、或多于6個原子分隔兩個或多個基團。在這些實施方案中，任何原子或原子團可以期望數(shù)量的原子使這些基團分隔。在某些實施方案中，間隔基是任選取代的。在某些實施方案中，間隔基包含脂族基。在某些實施方案中，間隔基包含作為環(huán)的一部分的原子。
僅出于說明目的而不限制上述定義，提供一些間隔基的實例。1-原子間隔基包括但不限于以下基團 其中A和B代表被期望數(shù)量的原子分隔的基團。2-原子間隔基的實例包括但不限于以下基團 其中A和B代表被期望數(shù)量的原子分隔的基團。3-原子間隔基的實例包括但不限于
其中A和B代表被期望數(shù)量的原子分隔的基團。
在某些實施方案中，間隔基在環(huán)中分隔原子。例如，在Q為1-原子間隔基的以下結(jié)構(gòu) 中，所得的環(huán)為含有A、B以及Q的三元環(huán)，這里Q可以是任選取代的。這種結(jié)構(gòu)的實例包括但不限于 如果Q為2-原子間隔基，那么得到四元環(huán)；如果Q為3原子間隔基，那么得到五元環(huán)；如果Q為4原子間隔基，那么得到六元環(huán)；如果Q為5原子間隔基，那么得到七元環(huán)；如果Q為6原子間隔基，那么得到八元環(huán)，等等。在某些實施方案中，由于環(huán)中的間隔基含有環(huán)，使得由間隔基形成的環(huán)以及間隔基含有的環(huán)稠合。例如，參考上述結(jié)構(gòu)，其中Q為含有稠合環(huán)的3-原子間隔基，其包括但不限于諸如下面的結(jié)構(gòu) 其中稠合環(huán)可以在間隔基的任何鍵上被稠合。這種稠合環(huán)可以是任選取代的并且可以是雜環(huán)或碳環(huán)。
從上述實例中顯而易見，產(chǎn)生需要的間隔的間隔基原子本身可以是基團的一部分。這種基團例如可以是脂族基、雜脂族基、鹵代脂族基、雜鹵代脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、非芳族雜環(huán)、或取代的烷基，所以這些基團可以是任選取代的。因此，術(shù)語“1-5原子間隔基”指用1、2、3、4或5個原子分隔兩個基團的間隔基，而不表示構(gòu)成間隔基的基團的總大小。
術(shù)語“連接以形成環(huán)”指這樣的情況，其中鍵合到單一原子或最終自身鍵合的數(shù)個原子的兩個原子分別與連接基團鍵合，使得所得的結(jié)構(gòu)形成環(huán)。該所得的環(huán)包含所述的兩個原子、先前與這些原子相連的原子、以及連接物。例如，如果以下A和B為“連接以形成環(huán)” 那么所得的環(huán)包括A、B、A和B同時鍵合的碳原子、以及連接基團。除非另有說明，該連接基團可以是任意長度的并且可以是任選取代的。參考上述實例，得到的結(jié)構(gòu)包括但不限于 等。
在某些實施方案中，被連接以形成環(huán)的兩個原子不與相同的原子鍵合。例如，如果以下A和B被連接以形成環(huán) 那么所得的環(huán)包含A、B、已經(jīng)連接A和B的3個碳原子、以及連接基團。所得結(jié)構(gòu)的實例包括但不限于 ，等。
單獨出現(xiàn)并且不帶數(shù)字標記的取代基“R”指選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合的)以及非芳族雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合的)的取代基。
術(shù)語“O-羧基”指式RC(＝O)O-的基團。
術(shù)語“C-羧基”指式-C(＝O)OR的基團。
術(shù)語“乙?；敝甘?C(＝O)CH3的基團。
術(shù)語“三鹵代甲烷磺酰基”指式X3CS(＝O)2-的基團，其中X為鹵素。
術(shù)語“氰基”指式-CN的基團。
術(shù)語“異氰酸根合(isocyanao)”指式-NCO的基團。
術(shù)語“硫代氰酸根合(thiocyanato)”指式-CNS的基團。
術(shù)語“異硫代氰酸根合(isothiocyanato)”指式-NCS的基團。
術(shù)語“磺?；敝甘?S(＝O)-R的基團。
術(shù)語“S-磺酰胺基”指式-S(＝O)2-NR的基團。
術(shù)語“N-磺酰胺基”指式RS(＝O)2-NH-的基團。
術(shù)語“三鹵代甲磺酰胺基”指式X3CS(＝O)2NR-的基團。
術(shù)語“O-氨基甲?；敝甘?OC(＝O)-NR的基團。
術(shù)語“N-氨基甲?；敝甘絉OC(＝O)NH-的基團。
術(shù)語“O-硫代氨基甲?；?O-thiocarbamyl)”指式-OC(＝S)-NR的基團。
術(shù)語“N-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)”指式ROC(＝S)NH-的基團。
術(shù)語“C-酰胺基”指式-C(＝O)-NR2的基團。
術(shù)語“N-酰胺基”指式RC(＝O)NH-的基團。
術(shù)語“酯”指具有通式-(R)n-COOR’的化學部分，其中R和R’獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合的)以及非芳香雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合的)，其中n為0或1。
術(shù)語“酰胺”指具有通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化學部分，其中R和R’獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合的)以及雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳鍵合的)，其中n為0或1。在某些實施方案中，酰胺可以為氨基酸或肽。
術(shù)語“胺”、“羥基”、以及“羧基”包括脂化或酰胺化的這些基團。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，用于實現(xiàn)脂化和酰胺化的操作和特定的基團是已知的并且容易從諸如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999的參考文獻中找到，本文引入其全部內(nèi)容。
除非另有說明，術(shù)語“任選取代的”指其中氫原子不被取代，一個或多于一個的氫原子被一個或多個獨立地選自下列基團的基團所取代的基團烷基、雜烷基、鹵代烷基、雜鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、非芳香雜環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、硫代氰酸根合、異硫代氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代磺?；?、以及包括單取代和二取代的氨基基團以及被保護的氨基基團的衍生物在內(nèi)的氨基。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這種保護衍生物(以及可以形成這種保護衍生物的保護基)并且可以從諸如上述的Greene and Wuts的參考文獻中找到。在其中兩個或多個氫原子被取代的實施方案中，取代基基團可以連接以形成環(huán)。
術(shù)語“載體”指有助于另一種化合物進入細胞或組織的化合物。例如，二甲基亞砜(DMSO)是改善某些有機化合物進入細胞或組織的常用載體。
術(shù)語“藥劑”指能夠在患者中誘導期望的療效的化學化合物或組合物。在某些實施方案中，藥劑含有誘導期望的療效的活性劑。在某些實施方案中，藥劑包含前藥。在某些實施方案中，藥劑包含非活性成分，例如載體、賦形劑等。
術(shù)語“藥物組合物”指藥劑連同一種或多種用于藥物給藥的非活性成分，例如載體、賦形劑等。
術(shù)語“治療有效量”指藥劑或藥物組合物足以實現(xiàn)期望療效的量。
術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)從較弱活性形式轉(zhuǎn)化為相應的更強活性形式的藥劑。
術(shù)語“藥物可接受的”指當將配制的化合物對患者給藥時，該化合物的制劑不顯著消除該化合物的生物活性、藥物活性、和/或其它性質(zhì)。在某些實施方案中，藥物可接受的制劑不對患者引起顯著的刺激。
術(shù)語“共給藥”指將多于一種的藥劑對患者給藥。在某些實施方案中，共給藥的藥劑在單一劑量單位中一起給藥。在某些實施方案中，共給藥的藥劑獨立給藥。在某些實施方案中，共給藥的藥劑同時給藥。在某些實施方案中，共給藥的藥劑在不同時間給藥。
術(shù)語“患者”包括人和動物個體。
術(shù)語“基本上純的”意思是目標種(例如化合物)是所存在的優(yōu)勢種(即基于摩爾數(shù)，在組合物中其高于其它任何個別物質(zhì))。在某些實施方案中，基本上純的部分為組合物，其中目標種構(gòu)成至少約50％(基于摩爾比)的存在的全部種。在某些實施方案中，基本上純的組合物構(gòu)成高于存在于組合物中的全部種的約80％、85％、90％、95％、或99％。在某些實施方案中，將目標種純化至基本同質(zhì)(通過常規(guī)測量方法檢測不出污染物)，其中該組合物基本上由單一種組成。
術(shù)語“組織選擇性的”指化合物在一組織中調(diào)節(jié)生物活性的能力高于或低于其在另一組織中調(diào)節(jié)生物活性的能力。在不同組織中的生物活性可以是相同的或不同的?？梢酝ㄟ^相同類型的靶受體調(diào)節(jié)不同組織中的生物活性。例如，在某些實施方案中，組織選擇性的化合物可以在一組織中調(diào)節(jié)受體介導的生物活性而在另一組織類型中不能調(diào)節(jié)受體介導的生物活性，或較低程度地調(diào)節(jié)受體介導的生物活性。
術(shù)語“監(jiān)測”指觀察是否存在任何效果。在某些實施方案中，在細胞與本發(fā)明化合物接觸后監(jiān)測所述細胞?？梢员O(jiān)測的效果的實例包括但不限于在細胞表型、細胞增殖、受體活性的變化或受體與已知的與受體結(jié)合的化合物間的相互作用。
術(shù)語“細胞表型”指細胞的物理或生物性質(zhì)。構(gòu)成表型的特性的實例包括但不限于細胞大小、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、細胞凋亡(細胞死亡)、或代謝營養(yǎng)物的利用(例如葡萄糖攝取)。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)易于監(jiān)測在細胞顯型中是否存在某些變化。
術(shù)語“細胞增殖”指細胞分裂的速度。在某些實施方案中，細胞原位處于生物體中。在某些實施方案中，細胞在容器中體外生長。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定容器中生長的細胞數(shù)量(例如通過使用光學顯微鏡或通過使用測量合適培養(yǎng)基中細胞密度的實驗室裝置對確定區(qū)域內(nèi)的細胞計數(shù))。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過兩次或多次確定細胞數(shù)目來計算細胞增殖。
術(shù)語“接觸”指使兩種或多種物質(zhì)充分靠近至它們可以相互作用。在某些實施方案中，接觸可以在諸如試管、petri培養(yǎng)皿等的容器中完成。在某些實施方案中，接觸可以在其它物質(zhì)存在下進行。在某些實施方案中，接觸可以在細胞存在下進行。在某些實施方案中，接觸的一種或多種物質(zhì)可以在細胞內(nèi)。細胞可以是存活的或死亡的。細胞可以是完整的或不完整的。
一些化合物調(diào)節(jié)一種或多種TPO活性和/或與TPO受體結(jié)合的某些化合物對健康起重要作用。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病或疾病狀態(tài)中的任一種。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供選擇性TPO受體結(jié)合劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供制備選擇性TPO調(diào)節(jié)劑和/或選擇性TPO受體結(jié)合劑的方法以及使用選擇性TPO調(diào)節(jié)劑和/或選擇性TPO受體結(jié)合劑的方法。在某些實施方案中，選擇性TPO調(diào)節(jié)劑是TPO受體的激動劑、部分激動劑、和/或拮抗劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式I、II、或III的化合物
或其藥物可接受的鹽、脂、酰胺、或前藥。
在某些實施方案中，R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體。在R1為羧酸生物電子等排體的實施方案中，R1選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、以及1-氧雜-2，4-二唑烷-3，5-二酮。
在某些實施方案中，R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、(CH2)mR14、任選取代的環(huán)、以及不存在。在某些這樣的實施方案中，R2和R3各自獨立地選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基。在某些實施方案中，R2和R3合在一起形成取代的鏈烯。在某些實施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、或任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、或任選取代的非芳香雜環(huán)基。
在某些實施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的芳基。在某些實施方案中，R2和R3連接以形成芳基。
在某些實施方案中，R4選自氫、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、以及任選取代的環(huán)。在某些實施方案中，R4選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、以及任選取代的C1-C4雜烷基。
在某些實施方案中，R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H。
在某些實施方案中，R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、以及任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R6選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、以及任選取代的C1-C4雜烷基。在某些實施方案中，R6選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R6選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、或任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R6選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R6選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R6為芳基。
在某些實施方案中，R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14。在某些這樣的實施方案中，R7選自任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、以及任選取代的C1-C8雜鹵代烷基。在某些實施方案中，R7選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R7選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R7選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R7選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R7選自任選地與一個或多個其它環(huán)稠合的芳基環(huán)。在某些實施方案中，R7為芳基。在某些實施方案中，R7為任選取代的苯基環(huán)。
在某些實施方案中，R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基、以及任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R8和/或R9獨立地選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、以及任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實施方案中，R8和/或R9選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香基環(huán)。在某些這種實施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R8和/或R9為芳基。
在某些實施方案中，R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R10選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、以及任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實施方案中，R10選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R10選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R10選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R10選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R10選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R10為芳基。
在某些實施方案中，R11選自氫、SO2R15、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基、以及任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R11選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、以及任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實施方案中，R11選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R11選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R11選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R11選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R11選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R11為芳基。
在某些實施方案中，R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14。在某些這樣的實施方案中，R12和/或R13獨立地選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、以及任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實施方案中，R12和/或R13選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)基。在某些這樣的實施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R12和/或R13為芳基。在某些實施方案中，R12和/或R13中的一個為環(huán)且R12和/或R13中的另一個為氫。
在某些實施方案中，R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8雜環(huán)。在某些實施方案中，R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8雜芳基。在某些實施方案中，R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8非芳香雜環(huán)。
在某些實施方案中，R14選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R14選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、以及任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R14選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R14選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R14為芳基。
在某些實施方案中，R15選自氫、任選取代的C1-C3脂族基、任選取代的C1-C3鹵代脂族基、以及任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R15選自任選取代的C1-C3烷基、以及任選取代的C1-C3鹵代烷基。在某些實施方案中，R15為任選取代的芳基。在某些實施方案中，R15選自烷基、鹵代烷基、脂環(huán)基、以及芳基。在某些實施方案中，R15選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R15選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、以及任選取代的芳族基、以及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實施方案中，R15選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)基、以及任選取代的非芳香雜環(huán)基。在某些實施方案中，R15選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實施方案中，R15選自任選取代的芳基。在某些實施方案中，R15為芳基。
在某些實施方案中，Y為1、2、3、4、5、7、或8原子間隔基。在某些實施方案中，Y為選自任選取代的C1-C6脂族基和任選取代的C1-C6雜脂族基的1-4原子間隔基。在某些這樣的實施方案中，Y為選自下列基團的1-4原子間隔基任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、以及任選取代的C2-C6雜烯基。
在某些實施方案中，Y為包含環(huán)的1-4原子間隔基。在某些這樣的實施方案中，Y選自任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、以及任選取代的脂環(huán)基，該脂環(huán)基包括但不限于任選取代的環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烯基。
在某些實施方案中，Y為2-6原子間隔基，其包含(1)選自下列基團的環(huán)任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、以及任選取代的脂環(huán)基，以及(2)選自任選取代的C1-C6脂族基和任選取代的C1-C6雜脂族基的1-4原子。
在某些實施方案中，Y不是-N＝CR6-定向的以形成二氫吡唑。因此，在這樣的實施方案中，包括Y的環(huán)不可以是 在某些實施方案中，Y選自 和
在某些實施方案中，Q選自O和S。
在某些實施方案中，X選自O、S、NR10、以及CR10R10；在某些實施方案中，Z為1至5原子間隔基。在某些實施方案中，Z為選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基。在某些實施方案中，Z為選自下列基團的1-5原子間隔基任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基、以及任選取代的C2-C6雜烷基。
在某些實施方案中，m為0、1、或2。
在某些實施方案中，n為0或1。在n為0的實施方案中，如果適合的話，R1直接與Z鍵合并且R2和/或R3不存在。例如，如果Z為苯環(huán)且n為0，那么R1直接與苯環(huán)鍵合并且R2和R3不存在。
在存在兩個或多個具體基團的實施方案中，所述兩個或多個具體基團的取值(identity)被獨立地選擇，因而它們可以是相同的或不同的。例如，本發(fā)明的某些化合物包括兩個或多個R14基團。所述兩個或多個R14基團的取值各自被獨立地選擇。因此，在某些實施方案中，所述R14基團彼此均相同；在某些實施方案中，所述R14基團各不相同；以及在某些實施方案中，所述R14基團的一些是相同的，而一些是不同的。不止一次將這種獨立的選擇應用于化合物中存在的任何基團。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，以上列出的每一基團(所有的R基團、Y、Q、Z、m、以及n)的可能的取值的完整列表可以被縮小以提供可能的取值的較短列表。例如，由于在某些實施方案中，R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體，因而可以理解，在某些實施方法中，R1可以選自CO2R10、CONR10R11、以及SO3R10，因為這些可能的取值的每一個都被包括在較長的可能的取值的列表中。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會意識到，范圍較寬的術(shù)語包括范圍較窄的術(shù)語的組合，其可以被替換或選擇。例如，在某些實施方案中，R2選自任選取代的C1-C4脂族基。因為脂族基包括但不限于烷基和烯烴，在某些實施方案中，R2可以選自任選取代的C1-C4烷基和任選取代的C1-C4烯基。類似地，在某些實施方案中，R2選自任選取代的C2-C3烷基和任選取代的C2-C4烯基，因為這些烷基和烯基被包括在C1-C4脂族基的定義中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會理解，以上列出的基團可以以任何組合被選擇。例如，在某些實施方案中，R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、(CH2)mR14、任選取代的環(huán)、以及不存在。因此，在某些實施方案中，R1可以選自氫和CO2R10；而同時R2可以選自氫、OR12、NR12R13、以及任選取代的C1-C4脂族基，因為這些可能的取值的列表被包括在前述的可能取值的列表中。本文所有的基團均可采用這種組合選擇。
在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是選擇性TPO受體激動劑。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是選擇性TPO受體拮抗劑。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是選擇性TPO受體部分激動劑。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是組織特異性的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是選擇性TPO受體結(jié)合化合物。在某些實施方案中，式I、II、或III的化合物是TPO模擬物。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供下列化合物以及這些化合物的藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，這些化合物包括但不限于3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物101)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物102)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物103)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物104)；3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物105)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物106)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物107)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物108)；3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物109)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物110)；3’-[N’-(1-芐基-5-氯-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物111)；3’-[N’-(1-芐基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物112)；3’-[N’-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物113)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物114)；3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物115)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物116)；3’-{N’-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物117)；3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物118)；3’-{N’-[3-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物119)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物120)；3’-{N’-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物121)；3’-{N’-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物122)；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物123)；3’-{N’-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物124)；3’-{N’-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物125)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-間甲苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物126)；3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物127)；3’-[N’-(1-芐基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物128)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物129)；3’-{N’-[5-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物130)；3’-{N’-[6-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物131)；3’-{N’-[5-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物132)；3’-{N’-[5-甲氧基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物133)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物134)；3’-{N’-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物135)；3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物136)；3’-{N’-[1-(4-丙基-苯基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物137)。在某些實施方案中，這些化合物為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供下列化合物以及這些化合物的藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥，該化合物包括但不限于(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物138)；(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物139)；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物140)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物141)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物142)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物143)；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物144)；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物145)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物146)；3’-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物147)；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物148)；5-(4-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物149)；
3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-丙烯酸(化合物150)；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物151)；1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物152)；5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物153)；3’-{N’-[5-氯-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物154)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物155)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物156)；(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物157)；3’-{N’-[5-氟-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二一氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物158)；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物159)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物160)；3’-{N’-[6-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物161)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物162)；3’-{N’-[6-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物163)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物164)；
3’-{N’-[4，5-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物165)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-哌啶-4-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物166)；3’-{N’-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物167)；2’-羥基-3’-[N’-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物168)；3’-[N’-(1-環(huán)戊基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物169)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物170)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物171)；3’-[N’-(6-氟-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物172)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物173)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物174)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物175)；5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物176)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-6-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物177)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物178)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-3-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物179)；
3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-2-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物180)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物181)；5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物182)；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物183)；3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物184)；3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物185)；3-[(3’-羧基-5-氯-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物186)；3’-{N’-[1-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸化合物187)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物188)；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物189)；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-氰基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物190)；5’-氯-3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物191)；3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物192)；(±)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-3’-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-基]-亞肼基}-6-甲磺?；?1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物193)；3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物194)；
3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物195)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲磺酰基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物196)；3’-{N’-[6-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物197)；3’-{N’-[1-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物198)；3’-[N’-(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物199)；3’-[N’-(1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)(dioxol)-5-基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物200)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物201)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物202)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物203)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物204)；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物205)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物206)；3’-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物207)；3’-{N’-[5，7-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物208)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物209)；
3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物210)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物211)；3’-{N’-[5-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物212)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物213)；2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物214)；(-)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215)和(+)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215a)；(±)-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物216)；(±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物217)；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物218)；5-(4-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物219)；5-(4-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物220)；5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物221)；5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-5，7-二氟-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物222)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物223)；
5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物224)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物225)；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物226)；3’-{N’-[1-(4-乙基-3-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物227)；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物228)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物229)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物230)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物231)；4，5’-二氟-2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物232)；3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物233)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物234)；3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物235)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物236)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物237)；3’-{N’-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物238)；
5’-氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物239)；4，5’-二氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物240)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物241)；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物242)；3’-{N’-[1-(4-環(huán)己基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物243)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物244)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物245)；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物246)；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物247)；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1-H-吲哚-5-羧酸甲酯(化合物248)；3’-{N’-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物249)；5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物250)；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(4，4，4，-三氟-丁基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物251)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物252)；3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物253)；
3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物254)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-溴-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物255)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物256)；3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物257)；3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物258)；3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物259)；3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物260)；3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物261)；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-7-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物262)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲氧基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物263)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物264)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物265)；3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物266)；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-苯基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物267)；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物268)；
3’-{N’-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物269)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物270)；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物271)；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物272)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-氯-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物273)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物274)；3’-{N’-[6-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物275)；3’-{N’-[5-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物276)；3’-{N’-[5-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物277)；3’-{N’-[6-氯-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物278)；4-氟-3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物279)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供下列化合物以及這些化合物的藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，該化合物包括但不限于3’-{N’-[1-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物280)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-4-氟-3-羧酸(化合物281)；3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物282)；
3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-氟-3-羧酸(化合物283)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-羥基-3-羧酸(化合物284)；3’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物285)；3’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物286)；3’-{N’-[7-氮雜-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物287)；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-6-三氟甲基-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-(2-甲基-2-丙酸)(化合物288)；3’-{N’-[1，3-N，N-二甲基巴比妥酸-5-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物289)；3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物290)；3’-{N’-[1-N-(4-甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物291)；3’-{N’-[1-N-芐基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物292)；3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物293)；3’-{N’-[1-N-(3-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物294)；3’-{N’-[1-N-(3，5-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物295)；3’-{N’-[1-N-苯基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物296)；3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物297)；
3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-氟聯(lián)苯-3-羧酸(化合物298)；3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸(化合物299)；3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸(化合物300)；5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基亞芐基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物301)；2-氯-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物302)；2-乙基-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物303)；1-N-甲基-5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物304)；5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物305)；2-氟-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物306)；(±)-2-甲氧基-3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丙酸(化合物307)；4-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)丁酸(化合物308)；3-(2-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯氧基)丙酸(化合物309)；4-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丁酸(化合物310)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選自任何以上列出的化合物的單一化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了選自以上列出的化合物任意數(shù)目和任意組合的化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以以包括旋光異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體的形式存在。本公開旨在包括所有立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及單個對映體，該單個對映體可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法拆分或可以通過本領(lǐng)域已知的相對于一種對映體主要產(chǎn)生另一種對映體的合成方案將單個對映體排除。
一些合成方法在某些實施方案中，可使用以下的方案合成本發(fā)明的某些化合物。
方案I 方案I的方法是多步合成步驟，其由鈀催化的諸如結(jié)構(gòu)2的苯基硼酸和諸如結(jié)構(gòu)1的芳基溴化物的交叉偶聯(lián)以形成聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)3開始。在甲酯脫保護后為硝化和氫化，以得到諸如結(jié)構(gòu)4的聯(lián)苯基氨基酸。然后在標準條件下，將所述的氨基基團重氮化，并使用合適的偶聯(lián)配偶體(coupling partner)處理，以得到結(jié)構(gòu)6的終產(chǎn)物。
方案II 方案II的方法是多步合成步驟，其由銅催化諸如結(jié)構(gòu)7的羥吲哚和芳基或烷基溴化物的交叉偶聯(lián)以得到結(jié)構(gòu)8的N-取代的羥吲哚開始。然后通過N-取代的羥吲哚與諸如結(jié)構(gòu)4的聯(lián)苯基氨基酸的重氮鹽偶聯(lián)以得到結(jié)構(gòu)9的終產(chǎn)物。
方案III 方案III的方法是多步合成步驟，其由苯甲醛對諸如結(jié)構(gòu)10的苯胺的還原胺化以及通過氯乙酰氯而轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)11的氯乙酰苯胺開始。鈀催化的環(huán)閉合提供諸如結(jié)構(gòu)12的N-芐基羥吲哚，然后其與結(jié)構(gòu)4的聯(lián)苯基氨基酸的重氮鹽偶聯(lián)得到結(jié)構(gòu)9的終產(chǎn)物。
方案IV 方案IV的方法是多步合成步驟，其由雙(羧甲基)三硫代碳酸酯將結(jié)構(gòu)13的胺轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)14的N-芳基繞丹寧(rhodanine)開始。然后該繞丹寧與諸如結(jié)構(gòu)4的聯(lián)苯基氨基酸的重氮鹽偶聯(lián)得到結(jié)構(gòu)15的終產(chǎn)物。
方案V 在方案V中，諸如結(jié)構(gòu)16的羥基硝基苯甲醛被轉(zhuǎn)化為諸如結(jié)構(gòu)17的肉桂酸脂或結(jié)構(gòu)19的噻唑烷二酮衍生物。所需的硝基基團被還原，然后轉(zhuǎn)化為重氮鹽，并與結(jié)構(gòu)8相應的N-芳基羥吲哚偶聯(lián)得到結(jié)構(gòu)20的終產(chǎn)物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到類似的合成方案可用于合成類似的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到使用其它合成方案可以合成本發(fā)明的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了本文提供的任意化合物對應的鹽。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了對應于選擇性TPO調(diào)節(jié)劑的鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了對應于選擇性TPO受體結(jié)合劑的鹽。在某些實施方案中，通過使化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等的酸反應而得到鹽。在某些實施方案中，通過使化合物與堿反應以生成鹽，例如銨鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽，諸如膽堿、二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、4-(2-羥乙基)-嗎啉、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、乙醇胺的有機堿的鹽以及與諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸的鹽。在某些實施方案中，通過使游離酸形式的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑或選擇性TPO結(jié)合劑與多種摩爾當量的諸如雙鈉、雙乙醇胺等堿反應以得到鹽。
在某些實施方案中，對應于本發(fā)明的化合物的鹽選自醋酸鹽、銨鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、膽堿酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、二磷酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、hydrabanine、氫溴化物、氫氯化物、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽、氨基丁三醇鹽、三甲基銨鹽、以及戊酸鹽。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物的一個或多個碳原子被硅取代。參見，例如WO 03/037905A1；Tacke和Zilch，Endeavour，Zew Series，10，191-197(1986)；以及Bains和Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.Jul6(4)526-43(2003)。在某些實施方案中，含有一個或多個硅原子的本發(fā)明化合物具有某些期望的性質(zhì)，包括但不限于，當與沒有碳原子被硅原子取代的相同的化合物相比，其在患者中具有更高的穩(wěn)定性和/或更長的半衰期。
一些測定在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用在許多測定中。例如，在諸如Lamb等人的Nucleic Acids Research，233283-3289(1995)和/或Seidel等人的Proc.Nat.Acad.Sci.USA；923041-3045(1995)中描述的熒光素酶測定中，本發(fā)明的化合物可被測試作為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑的效力。
本發(fā)明的某些化合物可以用在體外增殖和/或分化測定，例如Bartley等人的Cell，771117-1124(1994)和/或Cwirla等人的Science，2761696-1699(1997)中所描述的測定。
一些藥物組合物在某些實施方案中，至少一種選擇性TPO調(diào)節(jié)劑、或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、和/或前藥與一種或多種藥物可接受的載體組合形成藥物組合物。用于本發(fā)明化合物的配制和給藥的技術(shù)可以在諸如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(“雷明頓藥物科學”)，MackPublishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990中找到。
在某些實施方案中，使用包括但不限于混合、溶解、造粒、制造錠劑、研磨、乳化、包被、截留(entrapping)或壓片操作等已知技術(shù)制備含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物是液體(例如懸浮液、酏劑和/或溶液)。在某些這樣的實施方案中，使用包括但不限于水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、以及著色劑等本領(lǐng)域已知的原料制備含有一種或多種本發(fā)明化合物的液體藥物組合物。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物是固體(例如粉末、片劑、和/或膠囊)。在某些這樣的實施方案中，使用包括但不限于淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、以及崩解劑等本領(lǐng)域已知的原料制備含有一種或多種本發(fā)明化合物的固體藥物組合物。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物配制成儲庫型(depot)制劑。某些這樣的儲庫型制劑通常比非儲庫型制劑具有更長的作用時間。在某些實施方案中，通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射將這樣的制劑給藥。在某些實施方案中，使用合適的聚合物原料或疏水原料(例如可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂制備儲庫型制劑、或?qū)⑵渲苽錇橹T如微溶的鹽等微溶的衍生物。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物制劑包含輸送系統(tǒng)。輸送系統(tǒng)的實例包括但不限于脂質(zhì)體和乳劑。某些輸送系統(tǒng)可用于制備某些藥物組合物，其包括那些包含疏水化合物的藥物組合物。在某些實施方案中，使用諸如二甲亞砜等的某些有機溶劑。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物含有一種或多種設計為將一種或多種本發(fā)明化合物輸送至特定組織或細胞類型的組織特異性輸送分子。例如，在某些實施方案中，藥物組合物包括用組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物含有共溶劑系統(tǒng)(co-solvent system)。某些這樣的共溶劑系統(tǒng)包含諸如苯甲醇、非極性表面活性劑、可與水混融的有機聚合物、以及水相。在某些實施方案中，這樣的共溶劑系統(tǒng)被用于疏水化合物。這樣的共溶劑系統(tǒng)的非限制性實例為VPD共溶劑系統(tǒng)，其為包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑山梨醇酯80TM、以及65％w/v聚乙二醇300的無水乙醇溶液。在不顯著改變其溶解度和毒性特征的條件下，可以將這樣的共溶劑系統(tǒng)的比例進行相當大的改變。此外，可改變共溶劑成分的取值例如，可以使用其它的表面活性劑代替聚山梨醇酯80TM；可以改變聚乙二醇的片段大?。恢T如聚乙烯吡咯烷酮等其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖也可以代替葡萄糖。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物含有緩釋系統(tǒng)。這樣的緩釋系統(tǒng)的非限制性實例是固體疏水聚合物的半滲透基質(zhì)。在某些實施方案中，根據(jù)其化學性質(zhì)，緩釋系統(tǒng)可以在數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)星期、或數(shù)月內(nèi)釋放化合物。
在某些實施方案中，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物被制備為用于口服給藥。在某些這樣的實施方案中，通過將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種藥物可接受的載體混合配制藥物組合物。某些這樣的載體能夠?qū)⒈景l(fā)明化合物配制為片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、混懸液等，以便于患者口服。在某些實施方案中，通過將一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種固體賦形劑混合制備用于口服使用的藥物組合物。合適的賦形劑包括但不限于填充劑、例如包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇在內(nèi)的糖；諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等纖維素制劑。在某些實施方案中，這樣的混合物被任選地研磨并且任選地加入輔料。在某些實施方案中，形成藥物組合物以獲得片劑核或錠劑核。在某些實施方案中，加入崩解劑(例如，交聯(lián)的聚乙稀吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉)。
在某些實施方案中，提供具有包衣的錠劑核。在某些這樣的實施方案中，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、紫膠漆(lacquer)溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入到片劑包衣或錠劑包衣中。
在某些實施方案中，用于口服給藥的藥物組合物是明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊。某些這樣的推入配合石膠囊包含一種或多種本發(fā)明化合物，其與一種或多種諸如乳糖等的填充劑、諸如淀粉等的粘合劑、和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的等潤滑劑以及任選的穩(wěn)定劑混合。在某些實施方案中，用于口服給藥的藥物組合物是由明膠和諸如甘油或山梨醇等增塑劑制成的軟的密封膠囊。在某些軟膠囊中，一種或多種本發(fā)明化合物溶解或懸浮于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、或液體乙二醇。另外，還可以加入穩(wěn)定劑。
在某些實施方案中，制備用于口腔給藥的藥物組合物。某些這樣的藥物組合物是以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑。
在某些實施方案中，制備用于注射給藥的藥物組合物(例如，靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射等)。在某些這樣的實施方案中，藥物組合物包含載體并且被配制為水溶液，例如水或生理相容的緩沖液，如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。在某些實施方案中，包括其它成分(例如促進溶解或作為防腐劑使用的成分)。在某些實施方案中，使用合適的液體載體、混懸劑等制備可注射混懸液。用于注射的某些藥物組合物以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中。用于注射的某些藥物組合物是在油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液或乳液，并且可以含有諸如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制劑(formulatory agent)。適合用于注射用藥物組合物的某些溶劑包括但不限于親脂溶劑和脂肪油，如芝麻油，諸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，以及脂質(zhì)體。水性注射混懸液可以含有增加該混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。任選地，這樣的混懸液還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加所述化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的試劑。
在某些實施方案中，制備用于跨粘膜給藥的藥物組合物。在某些這樣的實施方案中，可以在制劑中使用適于待穿透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領(lǐng)域中通常是公知的。
在某些實施方案中，制備用于吸入給藥的藥物化合物。將某些這樣的用于吸入的藥物組合物制備成增壓包或噴霧器中的氣溶膠噴霧劑。某些這樣的藥物組合物包含噴射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。在使用增壓氣溶膠的某些實施方案中，可通過輸送計量量的閥來確定劑量單位。在某些實施方案中，可以配制在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(cartridge)。某些這樣的制劑包含本發(fā)明化合物與諸如乳糖或淀粉等合適粉末基質(zhì)的粉末混合物。
在某些實施方案中，制備用于直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑或保留灌腸劑。某些這樣的藥物組合物包含已知的成分，例如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些實施方案中，制備用于局部給藥的藥物組合物。某些這樣的藥物組合物包含溫和增濕基質(zhì)，例如軟膏或乳膏。示例性的合適的軟膏基質(zhì)包括但不限于凡士林、凡士林加揮發(fā)性硅酮、羊毛脂以及油包水型乳劑，例如可以從Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)得到的EucerinTM。示例性的合適的乳膏基質(zhì)包括但不限于可以從Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)得到的NiveaTMCream、冷膏(USP)、可以從Johnson&Johnson(New Brunswick，New Jersey)得到的Purpose CreamTM、可以從Pfizer(Morris Plains，NewJersey)得到的親水軟膏(USP)和LubridermTM。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物含有藥物有效量的活性成分。在某些實施方案中，治療有效量足以阻止、減輕或改善疾病癥狀或延長治療個體的存活時間。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定治療有效量。
在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物配制為前藥。在某些實施方案中，進行體內(nèi)給藥時，前藥被化學轉(zhuǎn)換成為在生物上、制藥上或治療上具有更高活性形式的化合物。在某些實施方案中，前藥是有利的，因為它們比起對應的活性形式更易于給藥。例如，在某些情況下，前藥比其對應的活性形式更加是生物可利用的(例如通過口服給藥)。在某些實施方案中，與其對應的活性形式相比，前藥可以具有改善的溶解度。在某些實施方案中，前藥比其對應的活性形式具有更小的水溶性。在某些情況下，這樣的前藥具有優(yōu)良的細胞膜透過性，這時水溶不利于移動性。在某些實施方案中，前藥是脂。在某些這樣的實施方案中，給藥時該脂被代謝水解為羧酸。在某些情況下，含有羧酸的化合物是對應的活性形式。在某些實施方案中，前藥含有與酸基團結(jié)合的短肽(聚氨基酸)。在某些這樣的實施方案中，所述肽在給藥時裂解以形成對應的活性形式。
在某些實施方案中，通過修飾藥物活性化合物以生產(chǎn)前藥，使該活性化合物在體內(nèi)給藥時再生?？梢栽O計所述前藥以改變藥物的代謝穩(wěn)定性或傳輸性、掩蔽副作用或毒性、改善藥物的味道或改變藥物的其它特征或性質(zhì)。根據(jù)藥效學方法和藥物體內(nèi)代謝的知識，在藥物活性化合物已知的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠設計化合物的前藥(參見例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，pages 388-392)。
在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物可用于治療哺乳動物的疾病狀態(tài)或病癥，尤其是治療人類患者的疾病狀態(tài)或病癥。合適的給藥途徑包括但不限于口服、直腸、跨粘膜、腸內(nèi)、經(jīng)腸、局部、栓劑、吸入、鞘膜內(nèi)、心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)和腸胃外(例如靜脈、肌內(nèi)、髓內(nèi)和皮下)途徑。在某些實施方案中，藥物鞘膜內(nèi)給藥以實現(xiàn)局部接觸而非全身接觸。例如，可以直接在期望實現(xiàn)效果的區(qū)域注射藥劑(例如在腎臟區(qū)域或心臟區(qū)域)。
在某些實施方案中，將包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物以單元劑量的形式給藥(例如片劑、膠囊、大丸劑等)。在某些實施方案中，這樣的單元劑量含有約1μg/kg體重至50mg/kg體重的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，這樣的單元劑量含有約2μg/kg體重至25mg/kg體重的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，這樣的單元劑量含有約10μg/kg體重至5mg/kg體重的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，根據(jù)需要將藥劑每天一次、每天兩次、每天三次、或每天四次或更多次給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應認識到，特定的給藥劑量、頻率、以及持續(xù)期間取決于許多因素，其包括但不限于期望的生物活性、患者的疾病狀態(tài)、以及對藥物組合物的耐受性。
在某些實施方案中，可以根據(jù)特定的患者疾病狀態(tài)來選擇本發(fā)明藥物組合物的制劑、給藥途徑以及劑量。(例如參見Fingl等人，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(“治療的藥理學基礎(chǔ)”)，Ch.1 p.1)。在某些實施方案中，以單次劑量將藥物組合物給藥。在某些實施方案中，在一天或數(shù)天內(nèi)以兩次或多次劑量將藥物組合物給藥。
在某些實施方案中，對患者以約0.1至500％的確立的人用劑量將本發(fā)明藥物組合物給藥，優(yōu)選以約25％至75％的確立的人用劑量將本發(fā)明藥物組合物給藥。但沒有確立的人用劑量時，合適的人用劑量可以從ED50或ID50值，或來自體外或體內(nèi)研究的其它合適的值進行推斷。
在某些實施方案中，患者的每日給藥方案包括0.1mg至2000mg的本發(fā)明化合物的口服劑量。在某些實施方案中，以每日單一劑量的每日給藥方案給藥。在某些實施方案中，以兩次、三次、四次、或多于四次的每日給藥方案給藥。
在某些實施方案中，通過連續(xù)的靜脈輸注將本發(fā)明的藥物組合物給藥。在某些這樣的實施方案中，每天將0.1mg至500mg的本發(fā)明組合物給藥。
在某些實施方案中，將本發(fā)明的藥物組合物在連續(xù)治療期間給藥。例如，可以在數(shù)天、數(shù)星期、數(shù)月、或數(shù)年內(nèi)將本發(fā)明的藥物組合物給藥。
可以調(diào)整劑量、用藥間隔、以及治療持續(xù)時間以達到期望的效果。在某些實施方案中，可以調(diào)整劑量和用藥間隔以在患者中維持化合物的期望濃度。例如，在某些實施方案中，可以調(diào)整劑量和用藥間隔以提供一定量的本發(fā)明化合物的血漿濃度，使其足以達到期望效果。在某些這樣的實施方案中，血漿濃度維持在最低有效濃度(MEC)以上。在某些實施方案中，設計用于在10-90％的時間內(nèi)，在30-90％的時間內(nèi)，或在50-90％的時間內(nèi)將血漿水平維持在MEC以上的給藥方案將本發(fā)明的藥物組合物給藥。
在某些將藥物組合物局部給藥的實施方案中，可以調(diào)整給藥方案以達到本發(fā)明化合物的期望的局部濃度。
在某些實施方案中，可以將藥物組合物置于包裝裝置或分配裝置中，該包裝裝置或分配裝置可以包含一種或多種含有活性成分的單位劑型。所述包裝可以例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝(blister pack)。所述包裝或分配裝置還可以帶有給藥說明書。所述包裝或分配裝置還可以帶有與所述容器相相關(guān)的注意事項，該注意事項是由管理藥物生產(chǎn)、使用、或銷售的政府機構(gòu)規(guī)定的，該注意事項反映了所述藥物形式已經(jīng)由該機構(gòu)批準用于人類或獸類給藥。這樣的注意事項，例如，可以是由美國食品和藥物管理局批準的用于處方藥的標簽，或者是批準的產(chǎn)品說明書。還可以在合適的容器中制備、放置在相容的藥物載體中配制的包含本發(fā)明化合物的組合物，并對其標記以用于指定的疾病狀態(tài)的治療。
在某些實施方案中，藥物組合物是粉末形式的，用于在使用前與諸如滅菌無熱原水等合適的載體重建。
一些聯(lián)合治療在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明藥物組合物與一種或多種其他藥劑共給藥。在某些實施方案中，這樣的一種或多種其他藥劑被設計為治療的疾病或疾病狀態(tài)與一種或多種本發(fā)明藥物組合物的相同。在某些實施方案中，這樣的一種或多種其他藥劑被設計為治療的疾病或疾病狀態(tài)與一種或多種本發(fā)明藥物組合物的不同。在某些實施方案中，這樣的一種或多種其他藥劑被設計為治療本發(fā)明的一種或多種藥劑引起的不期望的作用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明藥物組合物與另一種藥劑共給藥以治療其他藥劑引起的不期望的作用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明藥物組合物與一種或多種其他藥劑同時給藥。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明藥物組合物與一種或多種其他藥劑在不同時間給藥。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明藥物組合物和一種或多種其他藥劑在單一制劑中一起制備。在某些實施方案中，分別制備一種或多種本發(fā)明藥物組合物和一種或多種其他藥劑。
可以與本發(fā)明藥物組合物共給藥的藥劑實例包括但不限于，包括但不限于化學療法和放射療法的抗癌治療、包括但不限于潑尼松的皮質(zhì)激素、包括但不限于靜脈免疫球蛋白(IVIg)的免疫球蛋白類、鎮(zhèn)痛藥(例如撲熱息痛)、包括但不限于非甾體抗炎藥(例如例如布洛芬、COX-I抑制劑和COX-2抑制劑)的抗炎藥劑、水楊酸鹽、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗糖尿病劑(例如雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、磺酰脲類以及噻唑烷二酮類)、腎上腺改性劑、利尿劑、激素(例如促同化激素類、雄激素、雌激素、降血鈣素、黃體酮、生長抑素、以及甲狀腺激素)、免疫調(diào)節(jié)劑、肌松劑、抗組胺劑、骨質(zhì)疏松劑(例如雙磷酸鹽、降血鈣素、以及雌激素)、前列腺素、抗腫瘤劑、精神治療劑、鎮(zhèn)靜劑、毒葛(poison oak)或毒漆(poisonsumac)產(chǎn)物、抗體、以及疫苗。
某些適應癥在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包括將一種或多種本發(fā)明化合物進行給藥的治療患者的方法。在某些實施方案中，這些患者患有血小板減少癥。在某些這樣的實施方案中，血小板減少癥由化學療法和/或放射療法引起。在某些實施方案中，血小板減少癥導致由骨髓移植和/或再生障礙性貧血引起的骨髓衰竭。在某些實施方案中，血小板減少癥是先天性的。在某些實施方案中，結(jié)合采集外周血祖細胞和/或結(jié)合血小板血漿分離置換法，將一種或多種本發(fā)明化合物對患者給藥。可以在這種采集之前、期間、和/或之后進行這樣的給藥。
在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物對患有影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)的患者給藥，該疾病狀態(tài)包括但不限于影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。這樣的疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、以及多發(fā)性營養(yǎng)障礙。對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷包括但不限于脊髓損傷或外周神經(jīng)損害，所述的脊髓損傷或外周神經(jīng)損害包括但不限于由創(chuàng)傷或中風引起的損傷。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物用于促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長和/或發(fā)育。這樣的神經(jīng)膠質(zhì)細胞可以修復神經(jīng)細胞。在某些實施方案中，將本發(fā)明化合物用于治療包括但不限于認知障礙等的心理障礙。在某些實施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物給藥以增強運動機能。
實施例提供包括完成的實驗以及所得到的結(jié)果在內(nèi)的下列實施例僅僅是出于說明的目的，不能將其理解為限制本發(fā)明。
實施例1 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物101) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.03(s，1H)，9.26(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.3Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.18(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例22’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物102)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.03(s，1H)，9.27(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1 H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，1.66(sext，J＝7.3Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例32’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物103) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，13.03(s，1H)，9.27(s，1H)，8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.19(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例42’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物104) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，9.30(s，1H)，8.11(t，J＝1.8Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.8，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.8，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.22(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)。
實施例53’-{N’-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物105)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，9.28(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝12.3，2.2Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.0 Hz，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，3.93(s，3H)。
實施例6 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物106) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，12.96(s，1H)，9.30(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.27(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.18(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例72’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物107) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，12.96(s，1H)，9.31(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例82’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物108)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.21(s，1H)，8.47(s，1H)，8.1 1(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例93’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物109) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 13.22(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.74(m，3H)，7.64(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，1.38(s，9H)。
實施例102’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物110) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(dt，J＝7.7，1.5 Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)。
實施例113’-[N’-(1-芐基-5-氯-2-氧代-1.2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物111)
根據(jù)方案III中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.10(s，1H)，13.03(s，1H)，9.36(s，1H)，8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.32(m，4H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，5.05(s，2H)。
實施例123’-[N’-(1-芐基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物112) 根據(jù)方案III中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，13.03(s，1H)，9.25(s，1H)，8.13(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.27(m，1H)，7.10(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，2.33(s，3H)。
實施例13 3’-[N’-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物11 3) 根據(jù)方案III中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.04(s，1H)，9.28(s，1H)，8.13(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dm，J＝7.7Hz，1H)，7.80(dm，J＝7.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.29-7.24(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，5.05(s，2H)。
實施例142’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物114)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，12.96(s，1H)，9.36(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.7，0.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)7.04(dd，J＝7.7，0.7Hz，1H)。
實施例153’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物115) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，13.01(s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.75(ddd，J＝7.6，1.0，0.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(td，J＝7.6，1.0Hz，1 H)，7.22(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，6.98(ddd，J＝7.6，0.8，0.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)。
實施例162’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物116)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，13.02(s，1H)，9.30(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.92(dm，J＝7.7Hz，1H)，2.54(q，J＝1.4Hz，3H)。
實施例173’-{N’-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物117) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6δ 13.04(s，1H)，13.01(s，1H)，9.35(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝11.8，1.5Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.25(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，1.0 Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)。
實施例183’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物11 8) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，12.99(s，1H)，9.34(s，1H)，8.38-8.37(m，2H)，8.27(m，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.7，1.3，0.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.25(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.02(ddd，J＝7.7，1.0，0.6Hz，1H)。
實施例19 3’-{N’-[3-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物119)
根據(jù)方案IV中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.83(s，1H)，10.76(s，1H)，9.35(s，1H)，8.15(t，J＝1.5Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.79(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14-6.96(m，4H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例202’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物120) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，9.27(s，1H)，8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝I.7，1.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，3.00(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例213’-{N’-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物121) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.95(s，1H)，9.34(s，1H)，8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.24(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.86(dm，J＝7.6Hz，1H)。
實施例223’-{N’-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物122)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.99(s，1H)，9.29(s，1H)，8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.3，1.4Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.25(dm，J＝8.0Hz，1H)，7.21(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.71(dm，J＝7.7Hz，1H)，2.43(s，3H)。
實施例233’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物123) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.99(s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(m，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03-7.00(m，2H)。
實施例243’-{N’-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物124) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.22(s，1H)，8.19(t，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7，1.0Hz，1H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例253’-{N’-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物125)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，9.31(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.6，1.2，0.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.5，8.0，6.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(ddd，J＝9.9，2.6，2.0Hz，1H)7.42(ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz，1H)，7.36(tdd，J＝8.5，2.6，0.8Hz，1H)，7.3 1(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.96(ddd，J＝7.6，0.8，0.6Hz，1H)。
實施例262’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-間甲苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物126) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.22(s，1H)，8.20(t，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.76(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝1.6Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.19(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，2.44(s，3H)。
實施例273’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物127) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，9.28(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.63-7.57(m，3H)，7.44(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.20(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)。
實施例283’-[N’-(1-芐基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物128)
根據(jù)方案III中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.10(s，1H)，9.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.32(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.79(s，3H)。
實施例292’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物129) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95-7.91(m，4H)，7.81-7.73(m，3H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)。
實施例303’-{N’-[5-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物130) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.09(s，2H)，9.35(s，1H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(t，1H)，7.46(q，J＝6.0Hz，4H)，7.30(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.00(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，8H)。
實施例313’-{N’-[6-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物131)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，9.30(s，1H)，8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(qn，J＝2.3Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，4H)，7.24(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.11(t，1H)，7.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，3.00(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。
實施例323’-{N’-[5-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物132) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.12(s，1H)，13.04(s，1H)，9.34(s，1H)，8.11(t，1H)，7.94(t，1H)，7.78(dt，J＝9.1，5.2Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.46(m，4H)，7.09-7.09(m，2H)，7.03(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，3.00(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。
實施例333’-{N’-[5-甲氧基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物133)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.09(s，1H)，13.03(s，1H)，9.26(s，1H)，8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(dt，J＝9.9，5.5Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(q，J＝5.4Hz，4H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(t，1H)，7.00(dd，J＝7.6，1.7 Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.00(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。
實施例343’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物134) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，13.03(s，1H)，9.33(s，1H)，8.12(t，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dt，J＝4.8，3.8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，7.03(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.85(q，J＝4.2Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例353’-{N’-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物135) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，13.00(s，1H)，9.31(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，4.4，2.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.3Hz，1H)，7.80-7.72(m，4H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.22(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.94(ddd，J＝7.7，1.0，0.6Hz，1H)。
實施例363’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物136)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.02(s，1H)，12.99(s，1H)，9.33(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，7.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.76-7.72(m，4H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，0.7Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.7 Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)。
實施例373’-{N’-[1-(4-丙基-苯基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物137) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.02(s，1H)，9.32(s，1H)，8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.7，8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，6.8 1(d，J＝1.9Hz，1H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例38(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物138) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.03(s，1H)，9.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76-7.70(m，4H)，7.62-7.59(m，3H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(m，1H)，3.17(d，J＝5.3Hz，1H)。
實施例39(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物139)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，13.03(s，1H)，9.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.68(m，4H)，7.60(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，5.22(q，J＝6.7Hz，1H)，3.42(s，3H)。
實施例402’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物140) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.02(s，1H)，9.28(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.62-7.56(m，5H)，7.30(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.8，1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8，1H)，3.79(q，J＝11.5Hz，2H)。
實施例413’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物141) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.57(m，1H)，2.72(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)。
實施例423’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物142)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝7,3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.06(t，J＝9.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，2.63(brs，3H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例433’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物143) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9.28(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.6，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.74(d，J＝5.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)。
實施例445-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物144)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.13(s，1H)，12.57(s，1H)，10.88(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(br s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.16(brs，1H)，6.96(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例455-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物145) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.00(s，1H)，12.54(s，1H)，10.74(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，7.19(t，J＝7.5，1H)，7.15(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例463’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物146) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMS0-d6)δ 13.37(s，1H)，13.05(s，1H)，9.49(s，1H)，8.12(t，J＝1.6 Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例473’-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物147)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.45(s，1H)，13.06(s，1H)，9.51(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.89(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例485-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物148) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.26(s，1H)，12.57(s，1H)，10.91(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.51(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，6.80(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例495-(4-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物149)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.33(s，1H)，12.58(s，1H)，10.94(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例503-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-丙烯酸(化合物150) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.12(s，1H)，12.33(s，1H)，10.68(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.53-7.52(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.26(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例511-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物151) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.81(s，1H)，13.14(s，1H)，10.90(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.55(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(m，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例521-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物152)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.81(s，1H)，13.27(s，1H)，10.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52(d，J＝9.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.26(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.81(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例535-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物153) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.53(d，J＝7.7，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.95(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例543’-{N’-[5-氯-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物154)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.09(s，1H)，13.02(s，1H)，9.35(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4 Hz，1 H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66(sext，J＝7.4 Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例552’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物155) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.03(s，1H)，9.28(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.20(td，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，2.55(s，3H)。
實施例562’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物156) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.03(s，1H)，9.28(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.73(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.29(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.20(td，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.36(s，3H)。
實施例57(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氧化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物157)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMS0-d6)δ 13.06(s，1H)，13.03(s，1H)，9.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.72(m，5H)，7.62-7.58(m，3H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，1.76(s，3H)。
實施例583’-{N’-[5-氟-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物158) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.03(s，1H)，9.37(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81-7.75(m，3H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，2.54(s，3H)。
實施例592’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物159) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.02(s，1H)，9.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.81-7.72(m，5H)，7.68-7.65(m，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，3.24(s，3H)，1.85(s，3H)。
實施例603’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物160) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，12.99(s，1H)，9.27(s，1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.5，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.5，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.66(dd，J＝9.3，2.2 Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例613’-{N’-[6-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物161) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.02(s，1H)，12.98(s，1H)，9.28(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.75(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，3.01(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例623’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物162)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.12(s，1H)，12.99(s，1H)，9.38(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.8，1.6，1.1Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.5 Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例633’-{N’-[6-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物163) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 12.98(s，1H)，9.28(s，1H)，8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例642’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物164) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.11(s，1H)，12.99(s，1H)，9.38(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，1.67(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例653’-{N’-[4，5-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物165)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.25(s，1H)，13.01(s，1H)，9.39(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(dt，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，3.00(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H)。
實施例662’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-哌啶-4-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物166) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.15(s，1H)，8.13(t，J＝1.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.26(m，2H)，2.84(m，2H)，2.45(m，2H)，1.76(m，2H)。
實施例673’-{N’-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物167) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.02(s，1H)，9.37(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.7，1.3Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.78(dd，.J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.3，1.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(ddd，J＝9.2，8.7，2.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H，6.72(ddd，J＝8.7，4.1，1.0Hz，1H)，2.43(s，3H)。
實施例682’-羥基-3’-[N’-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物168)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，13.03(s，1H)，9.24(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，3.28(s，3H)。
實施例693’-[N’-(1-環(huán)戊基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物169) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.12(s，1H)，13.00(s，1H)，9.23(s，1H)，8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.7，1.1Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.6，1.7，1.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.13(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，4.76(qn，J＝8.5Hz，1H)，2.10(m，2H)，1.97-1.89(m，4H)，1.68(m，2H)。
實施例703’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物170) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.98(s，2H)，9.22(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.98(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.65(m，1H)，2.31(s，6H)，2.30(s，3H)。
實施例712’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物171)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.04(s，1H)，9.28(s，1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.6，1.5，1.1Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.6，1.5，1.1Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(td，J＝7.4，1.0Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4，1.0Hz，2H)，7.50(tt，J＝7.4，1.0Hz，1H)，7.30(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6，0.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)。
實施例723’-[N’-(6-氟-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物172) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，12.98(s，1H)，9.30(s，1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.5，0.9Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.5，0.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.64-7.55(m，5H)，7.51(t，J＝7.3 Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.71(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)。
實施例733’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物173) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，1H)，13.00(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.68(d，J＝1.2Hz，1H)，2.89(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.31(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
實施例743’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物174)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.22(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.98(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，3.99(m，1H)，2.3 1(s，3H)，2.30(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例753’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物175) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.22(s，1H)，9.44(s，1H)，8.01(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例765’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氫代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物176) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.38(s，1H)，13.11(s，1H)，9.70(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.5，4.6，2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例773’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-6-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物177)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.19(s，1H)，13.13(s，1H)，9.56(s，1H)，7.98(m，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例783’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物178) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，13.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(dt，J＝11.1，8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.5，3.2Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例793’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-3-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物179)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.23(s，1H)，12.83(s，1H)，9.43(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.59(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例803’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-2-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物180) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，13.19(s，1H)，9.58(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例81 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物181) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.36(s，1H)，8.00(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.66(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例825’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物182)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.38(s，1H)，13.22(s，1H)，9.78(s，1H)，8.01(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.6，4.2，2.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.5，8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例833-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1 H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物183) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.26(s，1H)，13.05(s，1H)，9.42(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1 H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1 H)，7.81(dd，J＝7.9，1.4 Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝1.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(s，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.38(s，6H)。
實施例843-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物184)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.35(s，1H)，13.24(s，1H)，9.43(s，1H)，8.01(dd，J＝7.2，2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8 1(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.3Hz，1H)，7.1 8(s，1H)，7.16(s，2H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.37(s，6H)。
實施例853-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物185) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，13.24(s，1H)，9.43(s，1H)，8.01(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.79(m，1H)，7.77(m，1H)，7.41(dd，J＝10.5，8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例863-[(3’-羧基-5-氯-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物186) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 8.05(dd，J＝6.7，1.2Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.40(s，1H)，7.29(dd，J＝10.3，8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.09(s，2H)，6.97(d，J＝1.7 Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.41(s，6H)。
實施例87 3’-{N’-[1-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物187) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 8.05(t，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.7，1.5，1.0Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.6，1.1，0.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.56(ddd，J＝7.7，1.5，1.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，7.28(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.93(ddd，J＝7.8，0.8，0.6Hz，1H)。
實施例882’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物188) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 8.15(t，J＝1.6Hz，1H)，7.99(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.71(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.9，2.7 Hz，1H)，7.28(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.18(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
實施例893-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物189)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ 13.25(s，1H)，13.05(s，1H)，9.42(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝1.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例903’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-氰基-2-氫代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物190) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.20(s，1H)，13.02(s，1H)，9.49(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.66(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
實施例915’-氯-3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物191) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，13.14(s，1H)，9.74(s，1H)，8.01(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.5，4.6，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1 H)，7.64(dd，J＝7.8，1.3Hz，1 H)，7.49(d，J＝9.1Hz，2H)，7.47(d，J＝9.1Hz，2H)，7.42(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝1.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，3.01(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例923’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物192)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD-d4)δ 7.91(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.5，4.6，2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.0Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，3.02(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例93(±)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-3’-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-基]-亞肼基}-6-甲磺酰基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮(化合物193) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58(m，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.10(q，J＝7.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.37(s，3H)。
實施例943’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物194) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 8.06(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，2.94(sept，J＝7.0Hz，1 H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
實施例953’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物195) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.10(s，1H)，12.93(s，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.10(t，J＝1.6Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(S，3H)。
實施例963’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲磺?；?2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物196) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ 8.43(s，2H)，8.11(t，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.14(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.31(s，6H)。
實施例973’-{N’-[6-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物197)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(t，J＝1.5Hz，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，2.27(s，6H)。
實施例983’-{N’-[1-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物198) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.91(m，1H)，8.85(m，0.5H)，8.72(m，0.5H)，8.43(t，J＝2.0Hz，0.5H)，8.30(t，J＝2.1Hz，0.5H)，8.06(m，0.5H)，8.02(t，J＝1.5Hz，0.5H)，7.90(t，J＝1.6Hz，0.5H)，7.73(m，0.5H)，7.72-7.53(m，3H)，7.37(t，J＝7.6Hz，0.5H)，7.30(t，J＝7.7Hz，0.5H)，7.12(m，1H)，7.03(m，0.5H)，6.95-6.61(m，3.5H).
實施例993’-[N’-(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物199) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD-d4)δ 8.07(s，1H)，7.90(m，2H)，7.66-7.59(m，4H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)。
實施例1003’-[N’-(1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-1 2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物200)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ 13.02(s，1H)，8.09(t，J＝1.6Hz，1H)，7.92(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.07(m，3H)，6.99-6.96(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.13(s，2H)?；旌衔铩?0∶10實施例1012’-羥基-3’-{N’-[1-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物201) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.94(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.63-7.54(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，2.01(s，3H)。
實施例1022’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物202)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 12.96(s，1H)，9.33(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.63(dd，J＝5.5，1.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.6，1.2 Hz，1H)。
實施例1032’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物203) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.23(s，1H)，13.04(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝1.1Hz，1H)，3.01(sept，J＝6.8 Hz，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)。
實施例1042’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(-丙基-苯基)-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物204) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 13.23(s，1H)，13.04(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.98(m，1H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，1.67(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4 Hz，3H)。
實施例1053’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物205)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.15(s，1H)，13.03(s，1H)，9.40(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(ddd，J＝11.6，9.7，2.3Hz，1H)7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例1063’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物206) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.16(s，1H)，12.99(s，1H)，9.40(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.7，2.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)。
實施例1073’-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物207) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 13.15(s，1H)，13.03(s，1H)，9.40(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，2.4 Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(ddd，J＝11.6，9.7，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，1.65(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例1083’-{N’-[5，7-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物208)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 13.15(s，1H)，13.04(s，1H)，9.41(s，1H)，8.11(t，J＝1.6 Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.7 Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，1.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.21(ddd，J＝11.8，9.5，2.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1 H)，7.05(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，2.98(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例1093’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物209) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.22(s，1H)，13.02(s，1H)，9.41(s，1H)，8.10(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.37(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.25(dd，J＝8.0，1.9 Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.8，1.5 Hz，1H)，6.94(m，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例1103’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物210) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 13.04(s，1H)，12.99(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.6，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.6，1.6，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，2.0 Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，6.67(m，1H)，2.6 1(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例1113’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物211)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 12.85(s，1H)，9.16(s，1H)，8.09(t，J＝1.7Hz，1H)，7.91(ddd，J＝7.6，1.7，1.2Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7.6，1.7，1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.33(d，J＝2.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例1123’-{N’-[5-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物212) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.25(s，1H)，13.01(s，1H)，9.49(s，1H)，8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.77(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，8.0Hz，1H)，7.31(d，2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.02(s，1H)。
實施例1133’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物213) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，12.94(s，1H)，9.17(s，1H)，8.10(t，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，1.62(s，3H)。
實施例114 2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物214)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.23(s，1H)，12.39(s，1H)，9.35(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.7Hz，1 H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，6.96(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.52(s，6H)。
實施例115(-)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215)和(±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215a) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.23(s，1H)，12.36(s，1H)，9.34(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.96(m，1H)，3.73(q，J＝7.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例116(±)-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物216) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.21(s，1H)，12.34(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，3.73(q，J＝7.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例117(±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物217)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.13(s，1H)，12.37(s，1H)，9.26(s，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.53(dd，J＝9.7，3.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.86(dd，J＝9.4，3.1Hz，1H)，3.74(q，J＝7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)1.40(d，J＝7.1Hz，3H)。
實施例1185-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物218) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 13.03(s，1H)，12.56(s，1H)，10.86(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.46(dd，J＝7.6，2.3Hz，1H)，7.30-7.18(m，5H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例1195-(4-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物219) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.03(s，1H)，12.56(s，1H)，10.87(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.14(s，1 H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例1205-(4-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物220)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 13.03(s，1H)，12.56(s，1H)，10.87(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.46(dd，J＝7.7，2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.1 4(d，J＝1.6Hz，1H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，1.65(q，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例1215-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物221) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.03(s，1H)，12.57(s，1H)，10.89(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.02(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例1225-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氫代-5，7-二氟-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物222)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.05(s，1H)，12.56(s，1H)，10.87(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.48(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，2.99(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。
實施例1233’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物223) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.14(s，1H)，13.08(s，1H)，9.35(s，1H)，8.15(m，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.92(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1245’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物224) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.12(s，1H)，13.09(s，1H)，9.68(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.81(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1 H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.32(s，3H)，2.3 1(s，3H)。
實施例1253’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物225)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.22(s，1H)，13.04(s，1H)，9.16(s，1H)，8.11(t，J＝1.6 Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.89(d，J＝1.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例126 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物226) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.20(s，1H)，13.06(s，1H)，9.48(s，1H)，8.12(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98-7.94(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.8 1-7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)。
實施例1273’-{N’-[1-(4-乙基-3-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物227)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.24(s，1H)，13.05(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1 H)，7.34-7.30(m，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例1283’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物228) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.16(s，1H)，13.05(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，8.01-7.93(m，4H)，7.81-7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)。
實施例1293’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物229) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.14(s，1H)，13.09(s，1H)，9.35(s，1H)，8.16(t，J＝1.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.8，1.6，1.0Hz，1H)，7.82(ddd，J＝7.8，1.6，1.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.5，3.1Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，2H)，6.98(s，1H)，6.92(dd，J＝9.3，3.1Hz，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1303’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物230) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.37(s，1H)，13.11(s，1H)，9.35(s，1H)，8.04(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.41(t，J＝10.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.3 1(s，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.91(dd，J＝2.5，9.5 Hz，1H)，2.29(s，6H)。
實施例1313’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物231) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.37(s，1H)，13.11(s，1H)，9.35(s，1H)，8.04(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.41(t，J＝10.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，2.35(s，6H)。
實施例1324，5’-二氟-2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物232)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.37(s，1H)，13.07(s，1H)，9.39(s，1H)，8.04(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.42(t，J＝9.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.92(dd，J＝3.0，9.5Hz，1H)。
實施例1333’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物233) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.20(s，1H)，13.04(s，1H)，9.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.59(t，J＝13Hz，1H)，7.52(d，J＝13.5Hz，1H)，7.30(d，J＝10.5Hz，1H)，7.12(t，J＝13Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.0，12.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，2.29(s，6H)。
實施例1342’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物234) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.21(s，1H)，13.04(s，1H)，9.41(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(dd，J＝7.5，12Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.84(s，3H)。
實施例1353’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物235) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.19(s，1H)，13 04(s，1H)，9.43(s，1H)，8 10(s，1H)，7.93(t，J＝6.0Hz，2H)，7.78(t，J＝6.0Hz，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.59(t，J＝7.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)。
實施例1363’-{N’-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物236) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.21(s，1H)，13.04(s，1H)，9.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，10.5Hz，2H)，7.78(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.73(s，2H)，6.66(s，1H)，3.79(s，6H)。
實施例137 3’-{N’-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物237) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.23(s，1H)，13.04(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(dd，J＝7.5，14.0Hz，2H)，7.78(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.04(m，5H)，6.96(s，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)。
實施例1383’-(N’-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物238) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.16(s，1H)，13.04(s，1H)，9.48(s，1H)，8.11(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.60(t，J＝7.5，Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.44(m，3H)，7.22(s，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)。
實施例1395’-氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物239)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.11(s，1H)，13.07(s，1H)，9.34(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(dd，J＝7.5，16.0Hz，2H)，7.81(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5，Hz，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.31(d，J＝6.0Hz，2BL)，6.98(s，1H)，6.91(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，2.29(s，6H)。
實施例1404，5’-二氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物240) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.37(s，1H)，13.10(s，1H)，9.35(s，1H)，8.04(dd，J＝2.0，7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝6.5Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.91(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，2.29(s，6H)。
實施例1412’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物241)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.21(s，1H)，13.03(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(dd，J＝8.0，15.0Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1 H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(s，2H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，3.73(s，3H)，2.29(s，6H)。
實施例1422’-羥基-3’-{N’-[1-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)基-3-羧酸(化合物242) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.22(s，1H)，13.03(s，1H)，9.39(s，1H)，8.69(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，2H)，7.03(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.21(s，6H)。
實施例1433’-{N’-[1-(4-環(huán)己基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物243) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，9.27(s，1H)，8.11(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，4H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.85(m，4H)，1.72(m，1H)，1.44(m，4H)，1.26(m，1H)。
實施例144 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物244)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.08(s，1H)，9.34(s，1H)，8.66(ddd，J＝4.9，1.9，0.9Hz，1H)，8.13(t，J＝1.6Hz，1H)，8.07(ddd，J＝7.6，8.0，1.9Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.89(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.81(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.6，4.9，1.0Hz，1H)，7.34(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.25(td，J＝7.8，0.9 Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
實施例145 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物245) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.02(s，1H)，9.33(s，1H)，8.81(s，1H)，8.69(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.2，2.0，1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.82-7.73(m，3H)，7.67(m，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)。
實施例1463’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物246)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.21(s，1H)，13.04(s，1H)，9.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.80-7.74(m，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，4H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1 H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6 Hz，3H)。
實施例1473’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物247) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.36(s，1H)，13.05(s，1H)，9.50(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(s，4H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例1483-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1-H-吲哚-5-羧酸甲酯(化合物248) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ 13.07(s，1H)，13.05(s，1H)，9.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.83-7.77(m，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，4H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.72(q，J＝7.5 Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例1493’-{N’-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物249)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.19(s，1H)，13.05(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.6，1.7，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.6，1.7，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.56(dq，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.04(m，1H)，2，44(s，3H)。
實施例1505-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(化合物250) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，12.57(s，1H)，10.88(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.54(dq，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.17-7.15(m，3H)，6.97(m，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1512’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(4，4，4，-三氟-丁基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物251)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.02(s，1H)，9.26(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(m，2H)，1.88(m，2H)。
實施例1523’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物252) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.37(s，1H)，13.06(s，1H)，9.49(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.16(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1533’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物253) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.23(s，1H)，13.05(s，1H)，9.44(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(dq，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.01(q，J＝0.8Hz，1H)，1.36(s，9H)。
實施例1543’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物254)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ 8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)。
實施例1553’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧化-6-溴-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物255) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.08(s，1H)，13.04(s，1H)，9.33(s，1H)，8.12(m，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.91(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1563’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物256) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.27(s，1H)，13.22(s，1H)，9.59(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.81(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1573’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物257)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 8.24(s，2H)，8.11(s，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)。
實施例1583’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氫代-6-三氟甲基-1，2-二氫，化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物258) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.17(s，1H)，13.05(s，1H)，9.47(s，1H)，8.12(t，J＝1.7，Hz，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.64(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)。
實施例1593’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物259)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 8.13(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.54-7.47(m，2H)，7.1 6-7.02(m，3H)。
實施例1603-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物260) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.14(s，1H)，12.45(s，1H)，10.61(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.18(s，1H)，7.16(s，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.98(s，1H)，2.37(s，6H)，2.08(d，J＝1.0Hz，3H)。
實施例1613-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物261) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.13(s，1H)，12.45(s，1H)，10.61(s，1H)，7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.39(m，1H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.13-7.08(m，，2H)，6.96(s，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.08(s，3H)。
實施例1622’-羥基-3’-[N’-(2-氫代-7-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物262) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，10.91(s，1H)，8.15(t，J＝1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.8，1.4，1.2Hz，1 H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.4，1.2Hz，1 H)，7.72(dd，J＝7.9，1.5 Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.41(m，1H)，7.26(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)。
實施例1633’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲氧基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基1-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物263) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，13.02(s，1H)，9.39(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.42-7.24(m，4H)，7.22-7.11(m，2H)，7.04(m，1H)，6.89(m，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例1643’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物264)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO)δ 13.07(s，1H)，13.04(s，1H)，9.33(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.78(tt，J＝52.1，3.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例1653’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物265) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，2H)，9.26(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.9，Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.99(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例1663’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物266)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.03(s，2H)，9.26(s，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(m，1H)，6.99(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.00(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例1673’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-苯基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物267) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，13.05(s，1H)，9.30(s，1H)，8.13(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.48(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.30(dd，J＝7.8，2.2 Hz，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1683’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物268) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.19(s，1H)，13.05(s，1H)，9.47(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.93-7.86(m，2H)，7.80(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dq，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝0.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
實施例1693’-{N’-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物269)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.10(s，1H)，13.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(dq，J＝9.0，0.9Hz，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(ddq，J＝8.6，2.1，0.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)。
實施例1703’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物270) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.24(s，1H)，13.05(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(dq，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37(s，3H)。
實施例1713’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物271) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，13.03(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.57(s，1H)，2.65(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例1723’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二甲基-2-氫代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物272)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，12.91(s，1H)，9.25(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.90-7.84(m，3H)，7.79(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)。
實施例1733’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氫代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’羥基-5’-氯-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物273) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.39(s，1H)，13.11(s，1H)，9.69(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.5，4.6，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(dq，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，2H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，2.37(s，6H)。實施例1743’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物274) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，13.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.01(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1 H)，7.79(ddd，J＝8.6，4.6，2.4Hz，1 H)，7.79(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.54(dq，J＝8.0，0.8 Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.7，8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，2H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1753’-{N’-[6-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物275)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.06(s，1H)，13.00(s，1H)，9.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(m，1H)，7.81-7.70(m，3H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8，1H)，6.79(m，1H)，2.31(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1763’-{N’-[5-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物276) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，丙酮-d6)δ 8.19(t，J＝1.5Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.59(t，J＝1.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.92(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，2.69(dd，J＝7.9，7.3Hz，2H)，1.71(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例1773’-{N’-[5-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物277)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，甲醇-d6)δ 8.46(s，1H)，8.14(m，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.25(s，1H)，7.19(m，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.99(m，1H)，2.36(s，6H)。
實施例1783’-{N’-[6-氯-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物278) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，丙酮-d6)δ 13.22(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19(t，J＝1.6Hz，1H)，8.04(ddd，J＝7.7，1.6，1.2 Hz，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，2.40(s，6H)。
實施例1794-氟-3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物279) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(300 MHz，丙酮-d6)δ 8.09(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.5，4.5，2.4 Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，7.20(m，1H)，7.15(t，J＝7.8，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，2.37(d，J＝1.9Hz，3H)。
實施例1803’-{N’-[1-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物280) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，MHz，CDCl3)7.75(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.39(m，1H)，7.09(m，1H)，3.25(t，J＝7.3，2H)，3.03(t，J＝7.3，2H)，1.81(sext，J＝7.3，2H)，1.63(sext，J＝7.3，2H)，1.12(t，J＝7.3，3H)，1.01(t，J＝7.3，3H)。
實施例1813’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-4-氟-3-羧酸(化合物281) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.35(s，1H)，8.01(dd，J＝7.1，2.4，1H)，7.78(ddd，J＝8.5，4.5，2.4，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.50(d，J＝9.4，1H)，7.41(dd，J＝10.7，8.5，1H)，7.18(s，1H)，7.15(s，2H)，7.14(t，J＝7.9，1H)，7.07(dd，J＝7.9，1.6，1H)，6.83(q，J＝0.7，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1823’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物282)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.21(s，1H)，13.05(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.6，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.6，1.2，1H)，7.92(d，J＝7.8，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.6，1.2，1H)，7.78(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(t，J＝7.7，1H)，7.54(dq，J＝7.8，0.8，1H)，7.18(d，J＝2.1，1H)57.14(d，J＝8.2，1H)，7.14(t，J＝7.9，1H)，7.06(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.03(dd，J＝8.2，2.1，1H)，6.98(q，J＝0.6，1H)，6.16(s，2H)。
實施例183 3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-氟-3-羧酸(化合物283) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.35(s，1H)，13.19(s，1H)，9.45(s，1H)，8.01(dd，J＝7.2，2.5，1H)，7.91(d，J＝7.9，1H)，7.79(ddd，J＝8.5，4.6，2.5，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.6，1 H)，7.54(dq，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.7，8.5，1H)，7.18(d，J＝2.1，1H)，7.14(d，J＝8.2，1H)，7.13(t，J＝7.8，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.03(dd，J＝8.2，2.1，1H)，6.98(q，J＝0.9，1H)，6.16(s，2H)。
實施例1843’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-羥基-3-羧酸(化合物284)
根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ1 3.23(s，1H)，9.31(s，1H)，7.97(d，J＝2.3，1H)，7.92(d，J＝7.9，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.54(dq，J＝7.9，0.7，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，2H)，7.10(t，J＝7.8，1H)，7.06(d，J＝8.6，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.5，1H)，6.98(d，J＝0.9，1H)，2.37(s，6H)。
實施例1853’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物285) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ 13.20(s，1H)，13.05(s，1H)，9.45(s，1H)，8.15(t，J＝1.7，1H)，8.12(t，J＝1.7，1H)，8.10(ddd，J＝7.8，1.7，1.2，1H)，7.95(m，2H)，7.90(m，1H)，7.80(t，J＝7.8，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.8，1H)，7.57(dq，J＝7.9，0.8，1H)，7.15(t，J＝7.8，1H)，7.08(m，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.6，1H)，以及3.90(s，3H)。
實施例1863’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物286) 根據(jù)方案II中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，9.30(s，1H)，8.12(t，J＝1.7，1H)，8.12(t，J＝1.7，1H)，8.06(ddd，J＝7.8，1.7，1.2，1H)，7.94(ddd，J＝7.8，1.7，1.2，1H)，7.88(m，1H)，7.80(ddd，J＝7.8，1.7，1.2，1H)，7.77(t，J＝7.8，1H)，7.76(dd，J＝7.6，0.8，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(td，J＝7.6，1.3，1H)，7.22(td，J＝7.6，0.8，1H)，7.12(t，J＝7.8，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.6，1H)，6.95(d，J＝7.6，1H)，4.11(s，1H)以及3.90(s，3H)。
實施例1873’-{N’-[7-氮雜-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物287)
根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 13.10(s，1H)，13.04(s，1H)，9.36(s，1H)，8.16(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.7，1.6，1.2 Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.8Hz，1 H)，7.21(dd，J＝7.4，5.1Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例1883’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-6-三氟甲基-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-(2-甲基-2-丙酸)(化合物288) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，12.39(s，1H)，9.35(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，7.17(s，3H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.99(q，J＝0.7Hz，1H)，2.37(s，6H)，1.52(s，6H)。
實施例1893’-{N’-[1，3-N，N-二甲基巴比妥酸-5-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物289)
根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)8.14(t，J＝1.3Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8 1(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.13(m，1H)，3.22(s，6H)。
實施例1903’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物290) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)14.24(s，1H)，13.06(s，1H)，9.49(s，1H)，8.36(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.6 1(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，5.28(s，2H)。
實施例1913’-{N’-[1-N-(4-甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物291) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)14.28(s，1H)，13.06(s，1H)，9.49(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15-8.12(m，2H)，7.96(dm，J＝7.8Hz，1H)，7.87(dm，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(td，J＝7.7，0.9 Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，5.16(s，2H)，2.25(s，3H)。
實施例1923’-{N’-[1-N-芐基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物292) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)14.28(s，1H)，13.06(s，1H)，9.49(s，1H)，8.35(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.95(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.21(s，2H)。
實施例1933’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物293) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)14.11(s，1H)，13.05(s，1H)，9.41(s，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15-8.11(m，2H)，7.95(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.90(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.0，7.6，1.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)。
實施例1943’-{N’-[1-N-(3-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物294)
根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)14.11(s，1H)，13.05(s，1H)，9.41(s，1H)，8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15-8.11(m，2H)，7.95(dm，J＝7.7Hz，1H)，7.92-7.83(m，4H)，7.81-7.77(m，2H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)。
實施例1953’-{N’-[1-N-(3，5-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物295) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)14.18(s，1H)，13.06(s，1H)，9.38(s，1H)，8.38(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.94(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.82(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.08(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.96(s，2H)，2.32(s，6H)。
實施例1963’-{N’-[1-N-苯基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物296) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)14.16(s，1H)，13.04(s，1H)，9.38(s，1H)，8.40(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.94(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.83(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，2H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)。
實施例1973’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物297) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)14.19(s，1H)，13.04(s，1H)，9.39(s，1H)，8.41(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.94(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.85(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.08(dd，J＝7.8，1.2 Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.95(s，3H)。
實施例1983’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-氟聯(lián)苯-3-羧酸(化合物298) 根據(jù)方案I中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)13.06(s，1H)，8.13(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.85(m，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(dq，J＝7.9，0.7 Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.95(q，J＝0.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例1993-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸(化合物299)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.26(s，1H)，8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(dq，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例2003-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸(化合物300) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)13.39(s，1H)，8.13(d，J＝9.6 Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例2015-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基亞芐基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物301) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.29(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.17-7.14(m，2H)，6.80(q，J＝0.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例2022-氯-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物302) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.13(s，1H)，10.74(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.96(m，1H)，2.33(s，3H)，2.3 1(s，3H)。
實施例2032-乙基-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物303) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)13.32(s，1H)，10.78(s，1H)，9.52(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.31(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，2.61(q，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例2041-N-甲基-5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物304)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.17(s，1H)，13.13(s，1H)，11.43(s，1H)，11.35(s，1H)，10.64(s，1H)，10.58(s，1H)，7.92-7.88(m，3H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.16(s，4H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.95(s，1H)，6.59(s，1H)，6.35(s，1H)，3.10(s，3H)，2.93(s，3H)，2.37(s，1 2H)。
實施例2055-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物305) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.14(s，1H)，11.21(s，1H)，10.57(s，1H)，10.48(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5 1(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.14(s，2H)，7.05(s，1H)，6.96(s，1H)，6.32(s，1H)，2.35(s，6H)。
實施例2062-氟-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸(化合物306) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.56(s，1H)，13.12(s，1H)，10.69(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(br s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.95(d，J＝36.7Hz，1H)，6.95(m，1H)，2.33(s，3H)，2.3 1(s，3H)。
實施例207(±)-2-甲氧基-3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丙酸(化合物307)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.10(s，1H)，10.43(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dq，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.15(s，2H)，6.97(q，J＝0.6Hz，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.91(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，2.80(dd，J＝14.2，8.0Hz，1H)，2.37(s，6H)。
實施例2084-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)丁酸(化合物308) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)13.18(s，1H)，12.08(s，1H)，9.26(s，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.52(dq，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，2H)，6.96(rn，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.25(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(qn，J＝7.6Hz，2H)。
實施例2093-(2-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯氧基)丙酸(化合物309)
根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)13.0(s，1H)，12.4(s，1H)，10.1(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1 H)，7.18(s，1H)，7.15(s，2H)，6.99(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.30(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28-4.26(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.37(s，6H)。
實施例2104-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丁酸(化合物310) 根據(jù)方案V中所述的方法制備該化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)7.84(d，J＝.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.09(s，2H)，6.99(s，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，2.60-2.57(m，2H)，2.41(s，6H)，2.29-2.26(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥， 其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；Y為1-4原子間隔基，其包含一個或多個選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、以及任選取代的脂環(huán)基的基團，前提是Y不是-N＝CR6-定向的以形成二氫吡唑；Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、以及任選取代的C1-C6鹵代脂族基的1-5原子間隔基；m為0、1、或2；以及n為0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及 的羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或任選取代的非芳香環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基；Y為1-4原子間隔基，其包含一個或多個選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的環(huán)烯基的基團；以及Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基、以及任選取代的C2-C6雜烷基的1-5原子間隔基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為1-4原子間隔基，其包含下列基團的至少一種任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、以及任選取代的C2-C6雜烯基；以及下列基團中的至少一種任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的環(huán)烯基。
4.式II的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥， 其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基、以及環(huán)；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；Q選自O和S；X選自O、S、NR10、以及CR10R10；Y選自 和 Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、以及任選取代的C1-C6鹵代脂族基的1-5原子間隔基；m為0、1、或2；以及n為0或1。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及 均羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；或R2和R3中的一個不存在；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基和非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4雜鹵代烷基、以及環(huán)；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或任選取代的非芳香環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的CA3-C8環(huán)；R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基；以及Z選自選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基的2-5原子間隔基，和選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基、以及任選取代的C2-C6雜烷基的1-5原子間隔基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y為1-4原子間隔基，其包含下列基團中的至少一種任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、以及任選取代的C2-C6雜烯基；以及下列基團中的至少一種任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的環(huán)烯基。
7.式III的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥， 其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及羧酸生物電子等排體；R2和R3各自獨立地選自不存在、氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R5選自氫、OR10、SR10、NHR11、以及CO2H；R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基；R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及C1-C4雜鹵代脂族基；R10選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、以及環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R14選自任選取代的芳基和任選取代雜芳基；R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基、以及環(huán)；m為0、1、或2；以及n為0或1。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10、以及選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、以及 的羧酸生物電子等排體，其中A、B、以及C各自獨立地選自O、S、以及N；R2和R3各自獨立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、任選取代的環(huán)、以及(CH2)mR14；或R2和R3合在一起形成任選取代的鏈烯；或R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R7選自氫、任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基、任選取代的C1-C8雜鹵代烷基、任選取代的芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；R8和R9各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基、以及C1-C4雜鹵代烷基；R10選自氫、任選取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基以及非芳香環(huán)；R11選自氫、SO2R15、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、以及C1-C4雜烷基、以及非芳香環(huán)；R12和R13各自獨立地選自氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基、非芳香環(huán)、以及(CH2)mR14；或R12和R13中的一個為任選取代的C2-C6烷基或非芳香環(huán)，并且R12和R13中的另一個不存在；或R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8環(huán)；以及R15選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、以及芳基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Y為1-4原子間隔基，其包含下列基團中的至少一種任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基、以及任選取代的C2-C6雜烯基；以及下列基團中的至少一種任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的環(huán)烯基。
1O.選自下列化合物的的化合物3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-芐基-5-氯-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-芐基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[3-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-間甲苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-芐基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-甲氧基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-丙基-苯基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
11.選自下列化合物的化合物(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-丙烯酸；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮；1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫化-吲哚-2-酮；5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；3’-{N’-[5-氯-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；(±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氟-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-5-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[4，5-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-哌啶-4-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-環(huán)戊基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(6-氟-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-異丙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-6-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-3-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-2-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫化-1H-吲哚-3-基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；3-[(3’-羧基-5-氯-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；3’-{N’-[1-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-氰基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5’-氯-3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；(±)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-3’-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-基]-亞肼基}-6-甲磺?；?1，3-二氫化-吲哚-2-酮；3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲磺?；?2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-[N’-(1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫環(huán)-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5，7-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸；(-)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸；(+)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸；(±)-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸；(±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸；5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-5，7-二氟-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-乙基-3-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；4，5’-二氟-2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5’-氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2--二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；4，5’-二氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-環(huán)己基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-2-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-3-基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫化-1-H-吲哚-5-羧酸甲酯；3’-{N’-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(4，4，4，-三氟-丁基)-苯基]-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-溴-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸；3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸；2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-7-苯基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲氧基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-苯基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-氯-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[5-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[6-氯-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；4-氟-3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、或前藥。
12.選自下列化合物的化合物3’-{N’-[1-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-4-氟-3-羧酸；3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-氟-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-羥基-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[7-氮雜-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫化吲哚-6-三氟甲基-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-(2-甲基-2-丙酸)；3’-{N’-[1，3-N，N-二甲基巴比妥酸-5-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(4-甲基芐基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-芐基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(3-三氟甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(3，5-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-苯基-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2，8-二氧代-1，2，7，8-四氫化異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2’-氟聯(lián)苯-3-羧酸；3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸；3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙酸；5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基亞芐基)噻唑烷-2，4-二酮；2-氯-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸；2-乙基-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸；1-N-甲基-5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮；5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基亞芐基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮；2-氟-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙酸；(±)-2-甲氧基-3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丙酸；4-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)丁酸；3-(2-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯氧基)丙酸；以及4-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫化吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丁酸；或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
13.權(quán)利要求1、4、或7的化合物，其為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其為TPO模擬物。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其為選擇性TPO受體激動劑。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其為選擇性TPO受體部分激動劑。
17.如權(quán)利要求13所述的化合物，其為選擇性TPO受體拮抗劑。
18.權(quán)利要求1、4、或7的化合物，其為選擇性TPO受體結(jié)合化合物。
19.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述化合物為組織特異性調(diào)節(jié)劑。
20.在細胞中調(diào)節(jié)TPO活性的方法，其包括使細胞與權(quán)利要求1、5、或9的化合物接觸。
21.鑒別調(diào)節(jié)TPO活性的化合物的方法，其包括使表達TPO受體的細胞與權(quán)利要求1、4、或7的化合物接觸；以及監(jiān)測所述化合物對所述細胞的作用。
22.以權(quán)利要求1、4、或7的化合物治療患者的方法。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述患者患有血小板減少癥。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述血小板減少癥由放射或化學療法引起。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，還包括從所述患者采集細胞。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述治療是預防性的。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述患者患有影響其神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述患者患有選自肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、以及多發(fā)性營養(yǎng)障礙的疾病。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述患者遭受神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述患者遭受脊髓損傷。
31.藥物組合物，其包括生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑；以及權(quán)利要求1、4、或7的化合物。
32.權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其用于治療選自血小板減少癥和影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)的疾病狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明公開了取代的芳基肼基化合物、包括所述芳基肼基化合物的藥物組合物、使用所述芳基肼基化合物調(diào)節(jié)血小板生成素受體活性的方法、鑒別化合物為血小板生成素受體調(diào)節(jié)劑的方法、以及通過將本發(fā)明化合物對有需要的患者給藥以治療疾病的方法。
文檔編號C07D405/04GK101087768SQ200580040506
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者陳全興, 杰克萊恩·E·達爾加德, 亞當·E·卡萊爾, 托馬斯·勞, 馬修·H·麥克尼爾, 托德·A·米勒, 鮑·N·努因, 理查德·J·佩扭萊爾, 迪安·P·飛利浦, 丹尼爾·A·魯帕爾, 智林 申請人:利亙制藥公司