專利名稱：：氨氯地平的光學(xué)拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨氯地平的光學(xué)拆分方法，該方法使用異丙醇溶劑和作為手性試劑的光學(xué)活性的O，(T-二苯甲?；剖?，更具體的說，本發(fā)明涉及的方法包括(a)通過(R，S)-氨氯地平與光學(xué)活性的O，(V-二苯甲?；剖嵩诋惐既軇┲蟹磻?yīng)，形成(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲?；剖猁}或其溶劑化物，和(b)用堿處理(R)-或(S)-氨氯地平鹽，由此獲得光學(xué)活性的氨氯地平。
背景技術(shù)：
：氨氯地平(其是關(guān)于下列式1化合物的通用名稱)作為長(zhǎng)效鉤通道阻斷劑為大家所熟知，由此可有效用于治療心血管病癥，例如心絞痛、高血壓和充血性心力衰竭。式l氨氯地平是具有不對(duì)稱中心的手性化合物。通常，對(duì)于其外消旋混合物，對(duì)映體純的異構(gòu)體顯示了優(yōu)良的藥物活性。其藥理學(xué)活性可根據(jù)其立體構(gòu)象和鹽的種類而有所不同。(S)-(-)-異構(gòu)體是更有效的鈣通道阻斷劑，(R)-(+)-異構(gòu)體還顯示出可有效治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。由此，需要開發(fā)一種從外消旋化合物(例如氨氯地平)獲得對(duì)映體純異構(gòu)體的方法。對(duì)于拆分氨氯地平的方法，報(bào)道了分離非對(duì)映體氮化物酯的方法(a)[J.E.Arrowsimth等人/(1986)291696],分離中間體的一種方法(b)使用辛可尼丁羧酸酯[EP0，331，315]，分離非對(duì)映體酰胺酯的一種方法(c)利用色鐠[S.Goldman等人，/.^ec.CAe邁.(1992)353341]。然而，這些方法都被i/v為不適合于工業(yè)應(yīng)用。最近報(bào)道了一系列具有工業(yè)應(yīng)用性的改進(jìn)技術(shù)。大部分技術(shù)包括形成氨氯地平的非對(duì)映體鹽的方法，所述方法通過使用D-或L-酒石酸、而后用合適的溶劑分離。這些方法可能是有效的，因?yàn)閮H僅通過物理方法進(jìn)行分離是可能的，并且用堿還可以將鹽很容易地裂解。例如，美國專利No.6，046,338公開了一種分離方法，該分離方法是通過在二曱亞砜(DMSO)的存在下形成酒石酸鹽。美國專利6，646，131公開了一種分離方法，該分離方法通過使用氘-取代的二甲亞砜(DMS0-d6)來形成酒石酸鹽。美國專利申請(qǐng)公開出版物No.2003/0130321Al公開了一種分離方法，該方法通過在二甲基乙酰胺的存在下形成酒石酸鹽。上述發(fā)明使用了作為手性試劑的D-酒石酸和L-酒石酸，分別制備(S)-氨氟地平和(R)-氨氯地平。同時(shí)，美國專利申請(qǐng)No.2003/0176706Al和韓國專利No.2004-23474公開了一種方法，該方法通過處理濾液、用L-酒石酸來制備(S)-氨氯地平。盡管這些最近的分離方法顯示了比較高的光學(xué)純度，但它們不容易適合工業(yè)，因?yàn)樗鼈兪褂萌軇├鏒MSO、氖-取代的DMSO和二曱基乙酰胺，這些溶劑相當(dāng)昂貴，具有高沸點(diǎn)，并且在分離過程之后大部分可能會(huì)剩余。本發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究工作，開發(fā)出了從外消旋(R，S)-氨氯地平混合物分離每個(gè)旋光異構(gòu)體的工業(yè)上的合適方法。最終，他們發(fā)(a)R=CH2CH(OCH3)Ph,:X-N3;(b)E=H:X,;(c)R=CH2CH3,X-(lS)-茨棊(camphanoyl)胺現(xiàn)，光學(xué)活性的氨氯地平鹽(其是由(R，S)-氨氯地平和光學(xué)活性的O，O'-二苯甲酰基酒石酸制備的)在常用溶劑(例如異丙醇)中的溶解度顯示了很大的不同，并完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供從(R，S)-氨氯地平分離旋光異構(gòu)體的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及使用異丙醇溶劑和光學(xué)活性的o，o'-二苯曱?；剖釓?R，S)-氨氯地平中光學(xué)拆分光學(xué)活性的氨氯地平的方法。下述內(nèi)容提供了本發(fā)明的詳細(xì)說明。本發(fā)明的方法包括(a)通過使(R，S)-氨氯地平分別與二苯曱?；?L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸手性試劑在異丙醇溶劑中的反應(yīng)，制備光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)或(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，和(b)通過用堿分別處理光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)或(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，制備光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。即，本發(fā)明的方法使用了異丙醇作為反應(yīng)溶劑、光學(xué)活性的O，(V-二苯曱酰基酒石酸作為手性試劑。與常規(guī)溶劑例如DMSO、氘-取代的DMSO和二曱基乙酰胺相比較，異丙醇溶劑便宜，具有低沸點(diǎn)，反應(yīng)之后幾乎不剩余，容易循環(huán)使用或純化，由此在簡(jiǎn)化后處理過程中是非常有用的。進(jìn)一步的，光學(xué)活性的O，(T-二苯曱?；剖崾鞘中曰衔?，并且它們的非對(duì)映體鹽在異丙醇中具有更高的溶解度。由此，通過利用溶解度差異，可以容易地分離兩個(gè)旋光異構(gòu)體，不用任何常用的溶劑例如DMS0。下述內(nèi)容提供了本發(fā)明的方法的更詳細(xì)說明。按照如反應(yīng)路線1所示的一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種方法，其中(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?L-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，獲得(R)一(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，進(jìn)一步將其用堿處理，獲得(R)-(+)-氨氯地平。反應(yīng)路線1二苯甲?；?L-灑石酸減(R，S)-氨氯地平~~:-^(r)—(+)—氛氯地平-半-二笨甲?；?l-酒石酸鹽——(R)-(外氨氯地平*重結(jié)晶堿濾液-!(s)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽一(s)-(-)-氨氯地平獲得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽或其溶劑化物之后，在濾液中存在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物。由此，本發(fā)明包括在獲得其它光學(xué)活性氨氯地平之后、由濾液制備一種光學(xué)活性氨氯地平的方法。具體地說，在通過剩余溶液的重結(jié)晶獲得例如(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物之后，用堿處理該鹽，可以獲得(S)-(-)-氨氯地平。按照如反應(yīng)路線2所示的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種方法，其中(R，S)-氨氯地平與二苯曱?；?D-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，獲得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，進(jìn)一步將其用堿處理，獲得(S)-(-)-氨氯地平。反應(yīng)路線2二苯甲?；?D-酒石酸械(R，S)-氨氯地平~~-^(S卜(-)-:氨氯地平-半-二笨甲?；?d-酒石酸鹽-(S)-(-)-氨氯地平,重結(jié)晶堿濾液-^(RH+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-d-酒石酸鹽-^(R)'(外氨氯地平獲得(S)一(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物之后，在濾液中存在(R)—(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽或其溶劑化物。由此，本發(fā)明包括在獲得其它光學(xué)活性氨氯地平之后、由剩余溶液制備一種光學(xué)活性氛氯地平的方法。具體地說，在通過剩余溶液的重結(jié)晶獲得例如(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物之后，用堿處理該鹽，可以獲得(S)-(-)-氨氯地平。在反應(yīng)路線1和2中，每摩爾(R，S)-氨氯地平，可以使用0.2-0.6摩爾量的二苯甲?；?L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。當(dāng)(R)-或(S)-氨氯地平的任何一個(gè)異構(gòu)體是被分離的目標(biāo)物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選手性試劑的使用量是0.2-0.4摩爾，更優(yōu)選0.2-0.3摩爾。然而，(R)-和(S)-氨氯地平兩個(gè)都是分離的目標(biāo)時(shí)，優(yōu)選手性試劑的使用量是0.4-0.6摩爾，更優(yōu)選O.5-0.6摩爾。同時(shí)，可以按照反應(yīng)路線3和4、由(R，S)-氨氯地平獲得(R)-和(S)-氨氯地平兩者。如反應(yīng)路線3所示，(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，通過過濾獲得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物。剩余溶液與二苯甲酰基-L-酒石酸反應(yīng)，通過過濾獲得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽或其溶劑化物。用堿處理每個(gè)光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物，同時(shí)獲得(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平。反應(yīng)路線3二笨甲?；?D-威(R,s)-氨氯地平~~~^(S)卄氨氯地平-半—二笨曱耽基—d-酒石酸^4-^(s)樸氨氯地平濾,;￡"-1-^(R)-(+)-氨氯地平-半-二笨曱酖基-L-酒石酸鹽-(R卜(+)-氨氯地平如反應(yīng)路線4所示，(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?L-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，通過過濾獲得(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物。剩余溶液與二苯甲?；?D-酒石酸反應(yīng)，通過過濾獲得(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽或其溶劑化物。用堿處理每個(gè)光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物，同時(shí)獲得(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平。反應(yīng)路線4二苯甲?；?L-減氨氯地平~~酒《醉——問-(+)-氨氯地平-半-二笨甲酖基-卜酒石酸鹽-(R)刊-氨氯地平二，曱?；?D-堿濾液——酒^酸_(S)+)-氨氯地平-半-工笨甲?；?D-酒石酸鹽--^(S)卄氨氯地平在反應(yīng)路線3和4中，每摩爾(R，S)-氨氯地平，優(yōu)選使用0.2-0.4摩爾量的二苯曱?；?L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，更優(yōu)選0.2-0.3摩爾。當(dāng)手性試劑的量低于或高于以上范圍時(shí)，很難使光學(xué)活性鹽的產(chǎn)率和光學(xué)純度最佳化。本發(fā)明方法使用異丙醇作為反應(yīng)溶劑。異丙醇溶劑可以是異丙醇本身，或異丙醇與共溶劑的混合物。水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烴類、氯代烴和腈可以用作共溶劑。優(yōu)選的酮的例子包括但不局限于丙酮和曱基乙基酮(MEK)。優(yōu)選的醇例子包括但不局限于d-C7飽和醇，例如異丙醇。優(yōu)選的醚的例子包括但不局限于乙醚和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選的酰胺例子包括但不局限于N，N-二甲基曱酰胺(DMF)，N，N-二曱基乙酰胺(DMAC)和N，N'-二曱基亞丙基脲(DMPU)。優(yōu)選的酯的例子包括但不局限于乙基乙酰胺(EtOAc)。優(yōu)選的烴類的例子包括但不局限于C廣d。烴，例如己烷和甲苯。優(yōu)選的酯的例子包括但不局限于氯仿、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和l，l，l-三氯乙烷。優(yōu)選的腈的例子包括但不局限于C廣C7腈，例如乙腈和丙腈。共溶劑的具體例子包括但不局限于水，丙酮，乙腈，丙腈，二甲亞砜，二曱基乙酰胺，曱基乙基酮，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，己烷，甲苯，曱醇，乙醇，叔丁醇和N，N，-二甲基亞丙基脲。進(jìn)一步的，共溶劑的用量隨其種類而變化，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定?；诋惐嫉捏w積，共溶劑的優(yōu)選使用量小于50%v/v。高于50%v/v的共溶劑的過量使用可以引起光學(xué)純度顯著地降低，這是由于溶解度的輕微差異。在本文的分離期間，產(chǎn)生氨氯地平二苯甲?；剖猁}或其溶劑化物。光學(xué)活性的氨氯地平鹽，特別是(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽，(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽，(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽，和(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通過常規(guī)方法，例如過濾、離心和傾析，由反應(yīng)溶液可以制備氨氯地平鹽。其中，優(yōu)選使用過濾或離心分離，更優(yōu)選使用過濾。如本領(lǐng)域熟知的，分離一種旋光異構(gòu)體的方法也可以用于分離其它的旋光異構(gòu)體。進(jìn)一步的，通過用堿處理光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物，可以獲得光學(xué)純的氨氯地平異構(gòu)體。在用堿處理之前，可以進(jìn)行光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物的重結(jié)晶，以提高光學(xué)純度。對(duì)于重結(jié)晶溶劑，可以使用反應(yīng)溶劑，即單獨(dú)的異丙醇或異丙醇與共溶劑的混合物。對(duì)于堿，可以使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或酰胺。優(yōu)選，可以使用堿金屬的氬氧化物或氧化物，最優(yōu)選氫氧化鈉。進(jìn)一步的，同樣對(duì)于本發(fā)明，通過過濾、離心分離或傾析來制備其它光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物之后，可以從剩余溶液分離并過濾光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物。具體地說，分離或部分分離某些旋光異構(gòu)體之后的剩余溶液中，還包括其旋光對(duì)映體。由此，將所使用的光學(xué)活性O(shè)，(T-二苯曱酰基酒石酸的旋光對(duì)映體加入在剩余溶液中，由此獲得其它光學(xué)活性的氨氯地平二苯甲?；剖猁}或其溶劑化物。用這種方法，可以在本發(fā)明中同時(shí)獲得兩種旋光異構(gòu)體。具體實(shí)施例方式通過下列實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。本文中的實(shí)施例只是想說明本發(fā)明，決不是限制所要求保護(hù)的發(fā)明。在下面實(shí)施例中，光學(xué)純度是通過手性HPLC測(cè)定的。用于該分離的HPLC條件如下-柱UltronES-0VM(OvomucoidCorp.),15cm-流速0.1mlVmin-檢測(cè)波長(zhǎng)360nm-流動(dòng)相磷酸氫二鈉緩沖液(20nM,pH值7)/乙腈(80/20，v/v)-將樣品溶于乙腈/水(50/50，v/v，0.1mg/mL)中。實(shí)施例1:由(R，S)-氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽將163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/異丙醇(l/9)混合物中，并在55C攪拌。向該溶液中加入35.8克(O.25摩爾當(dāng)量)二苯甲?；?D-酒石酸的1L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)溶液，并進(jìn)一步攪拌10分鐘。加入0.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.),并在室溫下攪拌該溶液過夜。過濾固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)混合物洗滌，在5(TC真空干燥過夜，獲得97.6克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(理論收率83%)。m.p.:116—118。C;實(shí)測(cè)值C59.12%，H5.50%,N4.62%，C2。H25N2O5C1.0.5[(:18111408]計(jì)算值C59.23%，H5.49°/，N4.76%;手性HPLC:99.2%d.e.。實(shí)施例2:由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽制備(s)-(-)-氨氯地平將實(shí)施例1中制備的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽溶于90毫升CH2Ch和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并攪拌30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體并收集，在501C真空千燥過夜，獲得5.76克(S)-(-)-氨氯地平(92y。)。m.p.:107-109匸；實(shí)測(cè)值C58.64%,H6.25%,N6.79%，C2。H25N205C1計(jì)算值C58.75%,H6.16%,N6.85%;手性HPLC:99.2%6,6,。實(shí)施例3:由(R，S)-氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽將163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)混合物中，并在55C攪拌。向該溶液中加入溶于1L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)中的71.6克(0.5摩爾當(dāng)量)二苯甲?；?D-酒石酸中，并進(jìn)一步攪拌IO分鐘。加入0.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并使溶液平衡至室溫，保持18小時(shí)。濾出固體，收集并用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌。在5(TC真空干燥固體過夜，獲得96.4克(理論收率78%)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽。手性HPLC:90.0%d.e.。實(shí)施例4:(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽的重結(jié)晶將在實(shí)施例3中制備的96.4克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽溶于4L異丙醇中，同時(shí)加熱。加入O.2克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并使溶液平衡至室溫，保持4小時(shí)。濾出固體，收集并用500毫升異丙醇洗滌。在50。C真空干燥固體過夜，獲得81.8克(理論收率89%)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-D-酒石酸鹽。手性HPLC:99.2%d.e.。實(shí)施例5:從剩余溶液中收集(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-D-酒石酸鹽將收集實(shí)施例3中的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽之后的剩余溶液進(jìn)行如下處理。將0.2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)加入到剩余溶液中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過蒸餾溶劑，將溶液濃縮至大約其原始體積的五分之一。加入2L異丙醇，并使溶液平衡至5t:,保持4小時(shí)。濾出固體，收集并在50。C真空干燥過夜，獲得78.9克(理論收率67%)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽。m.p.:116-118X:;實(shí)測(cè)值C59.15%,H5.54%,N4.58%,C2。H25N2O5C1.0.5[(:18111408]計(jì)算值C59.23%,H5.49%，N4.76%;手性HPLC:97.4%d.e.。實(shí)施例6:由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽制備(R)-(+)-氨氯地平將實(shí)施例5中制備的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽加入到90毫升CH2Cl2和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并攪拌30分鐘。分離出有機(jī)溶液，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在50。C真空干燥過夜，獲得5.69克(產(chǎn)率91%)00-(+)-氨氯地平。手性HPLC:97.4%e.e.。實(shí)施例7:由(R，S)-氨氯地平制備(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽將163.6克(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/異丙醇(1/9,v/v)混合物中，并在55。C攪拌。加入35.8克(0.25摩爾當(dāng)量)二苯曱?；?L-酒石酸的1L乙腈/異丙醇(1/9,v/v)溶液，并攪拌該混合物10分鐘。加入0.2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽099.5%d.e.)，并在室溫下攪拌該溶液過夜。分離出固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌，在50X:真空干燥過夜，獲得90.O克(理論收率77%)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽。m.p.:115-1171C;實(shí)測(cè)值C59.17%,H5.65°/。，N4.64%，C2。H25N2O5C1.0.5計(jì)算值:C59.23%，H5,49%，N4.76%;手性HPLC:98.5%d.e.。實(shí)施例8:由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽制備(R)-(+)-氨氯地平將實(shí)施例7中制備的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-L-酒石酸鹽加入到90毫升012(:12和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并攪拌30分鐘。分離出有機(jī)溶液，并用水洗滌一次。蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在5(TC真空干燥過夜，獲得5.81克(93%)(R)-(+)-氨氯地平。m.p.:108-110。C;實(shí)測(cè)值C58.57%,H6.37%,N6.76%，C2。H25N205C1計(jì)算值C58.75%，H6.16%,N6.85%;手性HPLC:98.7%e.e.。實(shí)施例9:由(R，S)-氨氯地平制備(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽將4.09克(R，S)-氨氯地平溶于100毫升乙腈/異丙醇(l/9，v/v)中，并在50。C攪拌。加入1.79克(0.5摩爾當(dāng)量)二苯甲?；?L-酒石酸的50毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)溶液，并攪拌該混合物10分鐘。加入0.002克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并在室溫下攪拌該溶液18小時(shí)。濾出固體，收集并在50€真空千燥過夜，獲得2.88克(理論收率98%)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽；手性HPLC97.6%d.e.)。實(shí)施例10:由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽制備(R)-(+)-氨氯地平將實(shí)施例9中制備的2克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽溶于20毫升CH2Ch和20毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并攪拌30分鐘。分離出有機(jī)溶液，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在501C真空干燥過夜，獲得1.28克(92%)(R)-(+)-氨氯地平。m.p.:108-110r;手性HPLC:97.8%e.e.。實(shí)施例li:從剩余溶液中收集(s)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽將收集實(shí)施例9中的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽之后的剩余溶液進(jìn)行如下處理。加入0.002克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。通過蒸餾溶劑，將溶液濃縮至大約其原始體積的五分之一。加入50毫升異丙醇，并使溶液平衡至5'C,保持4小時(shí)。濾出固體，收集并在50'C真空干燥過夜，獲得1.76克(理論收率60%)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽。m.p.:114-116°C;實(shí)測(cè)值C59.10%,H5.52%，N4.59%,C2。H25N2O5C1.0.5[CuH"0s]計(jì)算值C59.23%,H5.49%，N4.76%;手性HPLC:97.5%d.e.。實(shí)施例12:由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽制備(S)-(-)-氨氯地平將在實(shí)施例11中制備的1克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽加入到10毫升C仏Ch和10毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并攪拌該溶液30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在50匸真空千燥過夜，獲得0.64克(92%)(S)-(-)-氨氯地平。m.p.:107-109匸；手性HPLC:97.5%e.e.。實(shí)施例13:由(R，S)-氨氯地平同時(shí)制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽和(R)—(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽將163.6克(R，S)-氨氯地平溶于2L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)混合物中，并在55*€攪拌。加入35.8克(0.25摩爾當(dāng)量)二苯曱?；?D-酒石酸的1L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)溶液，并攪拌該混合物10分鐘。加入0.05克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并在室溫下攪拌16小時(shí)，在0-5t:進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。濾出固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌，在50'C真空干燥過夜，獲得114.7克(理論收率97.5%)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽。m.p.:116-118t:;實(shí)測(cè)值C59.17%，H5.51%,N4.70%,C2。H25N2O5C1.0.5[(:18111408]計(jì)算值C59.23%,H5.49%,N4.76%;手性HPLC:>98%d.e.將剩余溶液處理如下。加入35.8克(O.25摩爾當(dāng)量)二苯曱?；?L-酒石酸，并在60。C攪拌該溶液10分鐘。加入0.05克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并攪拌5小時(shí)，同時(shí)從60'C冷卻至30*C。過濾出固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌，在50'C真空干燥過夜，獲得98.9克(理論收率84.1%)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽。m.p.:115-117°C;實(shí)測(cè)值C59.14%,H5.56%，N4.63%,C2。H25N2O5C1.0.5[(:18111408]計(jì)算值C59.23%，H5.49%，N4.76%;手性HPLC:>99%d.e.。實(shí)施例14:由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-D-酒石酸鹽制備(S)-(-)-氨氯地平將實(shí)施例13中制備的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽在90亳升CH2Cl2和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中攪拌30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在501C真空千燥過夜，獲得5.69克(91%)(S)-(-)-氨氯地平。m.p.:107-1091C;手性HPLC:>98%e.e.。實(shí)施例15:由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽制備(R)-(+)-氨氯地平將實(shí)施例13中制備的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽在90毫升CH2Ch和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中攪拌30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在50"C真空干燥過夜，荻得5.63克(90%)(R)-(+)-氨氯地平。m.p.:108-110匸；手性HPLC:〉99%e.e.。實(shí)施例16:由(R，S)-氨氯地平同時(shí)制備(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽和(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽將163.6克(R，S)-氨氯地平溶于2L乙腈/異丙醇(1/9,v/v)中，并在55。C攪拌。向該溶液中加入35.8克(0.25摩爾當(dāng)量)二苯甲?；?L-酒石酸的1L乙腈/異丙醇(1/9，v/v)溶液，并攪拌10分鐘。加入0.05克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽(>〉99.5%d.e.),在室溫下攪拌16小時(shí)，并在0-5*€進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。濾出固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌，在50t:真空干燥過夜，獲得113.2克(理論收率96.2%)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽。將剩余溶液處理如下。加入35.8克(O.25摩爾當(dāng)量)二苯曱酰基-D-酒石酸，并在6(TC攪拌IO分鐘。加入0.05克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(>99.5%d.e.)，并在從60X:冷卻至30匸期間攪拌5小時(shí)。濾出固體，收集，用500毫升乙腈/異丙醇(1/9，v/v)洗滌，在5(TC真空干燥過夜，獲得96.5克(理論收率82.0%)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽。實(shí)施例17:由(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽制備(R)—(+)-氨氯地平將實(shí)施例16中制備的9克(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽在90毫升CH2Cl2和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中攪拌30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12，并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在50X:真空干燥過夜，獲得5.70克(91.1%)(R)-(+)-氨氯地平。實(shí)施例18:由(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽制備(S)-(-)-氨氯地平將實(shí)施例16中制備的9克(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽在90毫升CH2Ch和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中攪拌30分鐘。將得到的有機(jī)層分離，并用水洗滌一次。真空蒸發(fā)出CH2C12,并加入己烷，獲得漿液。濾出固體，收集并在50'C真空干燥過夜，獲得5.65克(90.3%)(S)-(-)-氨氯地平。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例所制備的鹽根據(jù)溶劑和手性試劑的光學(xué)純度重復(fù)實(shí)施例1的制備方法，以獲得氨氯地平鹽，同時(shí)改變?nèi)軇?，如?所示。溶劑的混合比例是指體積％。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表1表明，當(dāng)單獨(dú)使用異丙醇或使用異丙醇與共溶劑的混合物作為反應(yīng)溶劑、且使用二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸作為手性試劑時(shí)，光學(xué)純度相對(duì)保持很高。進(jìn)一步的，還表明，使用乙醇代替異丙醇可顯著地降低光學(xué)純度，其清楚地表明在異丙醇中的溶解度差異明顯地高。由此可以確定，在本發(fā)明中，選擇反應(yīng)溶劑和手性試劑是非常重要的。正如上面所列出的，對(duì)于分離(R，S)-氨氯地平，本發(fā)明使用低沸點(diǎn)的異丙醇和O，(V-二苯曱?；剖岱謩e作為反應(yīng)溶劑和手性試劑，由此利用溶解度差異而有效地分離旋光異構(gòu)體。此外，將所使用的光學(xué)活性O(shè)，(K-二苯甲酰基酒石酸的旋光對(duì)映體加入剩余溶液中，由此進(jìn)一步分離其它光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物。特別是，可以應(yīng)用光學(xué)活性的氨氯地平二苯甲?；剖猁}或其溶劑化物(其是中間產(chǎn)物)進(jìn)行重結(jié)晶，而后進(jìn)行堿處理，以獲得高光學(xué)純度。因此，本發(fā)明的分離(R，S)-氨氯地平的方法非常適合于工業(yè)應(yīng)用。權(quán)利要求1.一種由(R，S)-氨氯地平的光學(xué)拆分來制備光學(xué)活性的氨氯地平的方法，該方法使用異丙醇溶劑和光學(xué)活性的O，O′-二苯甲?；剖?。2.權(quán)利要求l的方法，包括(a)通過(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?L-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，制備光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)通過用堿處理光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，制備光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平。3.權(quán)利要求2的方法，其中相對(duì)每1摩爾(R，S)-氨氯地平的二苯甲?；?L-酒石酸的使用量是0.2-0.6摩爾。4.權(quán)利要求2的方法，其中在(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物重結(jié)晶之后，進(jìn)行堿處理。5.權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括(c)將光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-L-酒石酸鹽或其溶劑化物由濾液中重結(jié)晶，和(d)用堿處理光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，制備光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平。6.權(quán)利要求1的方法，包括(a)通過使(R，S)-氨氯地平和二苯曱酰基-D-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，制備光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)用堿處理光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平鹽或其溶劑化物，制備光學(xué)活性的(S)-(-)-氨氯地平。7.權(quán)利要求6的方法，其中相對(duì)每l摩爾(R，S)-氨氯地平的二苯曱酰基-D-酒石酸的使用量是0.2-0.6摩爾。8.權(quán)利要求6的方法，其中在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物重結(jié)晶之后，進(jìn)行堿處理。9.權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括(c)將光學(xué)活性的(R)—(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物由濾液中重結(jié)晶，和(d)通過用堿處理光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，制備光學(xué)活性的(R)-(+)-氨氯地平。10.權(quán)利要求1的方法，包括(a)使(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?L-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，過濾并制備(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)使濾液與二苯曱酰基-D-酒石酸反應(yīng)，過濾并制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，(c)用堿處理(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，獲得(R)-氨氯地平，和(d)用堿處理(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，獲得(S)-氨氯地平。11.權(quán)利要求10的方法，其中相對(duì)每1摩爾(R，S)-氨氯地平的二苯甲?；?L-酒石酸和二苯甲?；?D-酒石酸的使用量分別是0.2-0.3摩爾。12.權(quán)利要求10的方法，其中在(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽或其溶劑化物和(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物分別重結(jié)晶之后，進(jìn)行堿處理。13.權(quán)利要求1的方法，包括(a)使(R，S)-氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，過濾并制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)使濾液與二苯曱酰基-L-酒石酸反應(yīng)，過濾并制備(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，(c)用堿處理(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物，獲得(S)-氨氯地平，和(d)用堿處理(R)—(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物，獲得0O-氨氯地平。14.權(quán)利要求13的方法，其中相對(duì)每l摩爾(R，S)-氨氯地平的二苯甲?；?D-酒石酸和二苯甲?；?L-酒石酸的使用量分別是0.2-0.3摩爾。15.權(quán)利要求13的方法，其中在(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物和(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物分別重結(jié)晶之后，進(jìn)行堿處理。16.按照權(quán)利要求l、2、6、10和13的任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)溶劑是單一溶劑，包括單獨(dú)的異丙醇，或者是異丙醇與選自下列的共溶劑的混合物水，酮，醇，醚，酰胺，酯，烴，氯代烴和腈。17.權(quán)利要求16的方法，其中共溶劑選自水，丙酮，乙腈，丙腈，二甲亞砜，二曱基乙酰胺，甲基乙基酮，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，己烷，曱苯，曱醇，乙醇，叔丁醇和N，N，-二甲基亞丙基脲。18.按照權(quán)利要求4、5、8、9、12和15的任一項(xiàng)的方法，其中重結(jié)晶是在結(jié)晶溶劑中進(jìn)行的，結(jié)晶溶劑是單一溶劑，包括單獨(dú)的異丙醇，或者是異丙醇與選自下列的共溶劑的混合物水，酮，醇，醚，酰胺，酯，烴，氯代烴和腈。19.按照權(quán)利要求2、4-6、8-10和12-14的任一項(xiàng)的方法，其中堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和酰胺。20.(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱酰基-L-酒石酸鹽或其溶劑化物。21.(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物。22.(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱?；?L-酒石酸鹽或其溶劑化物。23.(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯曱?；?D-酒石酸鹽或其溶劑化物。全文摘要本發(fā)明涉及氨氯地平的光學(xué)拆分方法，該方法使用異丙醇溶劑和作為手性試劑的光學(xué)活性的O，O′-二苯甲?；剖?。更具體地說，本發(fā)明涉及的方法包括(a)通過使(R，S)-氨氯地平與光學(xué)活性的O，O′-二苯甲酰基酒石酸在異丙醇溶劑中反應(yīng)，獲得(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰基酒石酸鹽或其溶劑化物，和(b)用堿處理(R)-或(S)-氨氯地平鹽，由此獲得光學(xué)活性的氨氯地平。文檔編號(hào)C07D211/90GK101111478SQ200580040627公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2005年12月2日優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日發(fā)明者李男奎,金南鎬,金載善申請(qǐng)人:Sk化學(xué)株式會(huì)社